Cardioxane

Laboratório

zodiac

Apresentação CARDIOXANE

Pó Liófilo Injetável

APRESENTAÇÃO
500 mg. Embalagem contendo 1 frasco-ampola

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de CARDIOXANE® pó liófilo injetável contém:
Dexrazoxano (equivalente a 589 mg de cloridrato de dexrazoxano………………………. 500 mg

CARDIOXANE – Indicações

CARDIOXANE® é indicado para a redução da incidência e gravidade das cardiomiopatias associadas com a administração da doxorrubicina ou epirrubicina em pacientes sob tratamento quimioterápico.
CARDIOXANE® não está indicado para previnir outros efeitos adversos da doxorrubicina ou da epirrubicina além das cardiomiopatias, nem a cardiotoxicidade produzida por outros agentes oncológicos.

Contra indicações de CARDIOXANE

CARDIOXANE® é contra indicado em pacientes com hipersensibilidade ao cloreto de dexrazoxano, somente deve ser utilizado nos esquemas terapêuticos quimioterápicos com um citotático antracíclico (doxorrubicina ou epirrubicina).

Advertências

Recomendam-se controles rotineiros da função hepática em pacientes que recebam dexrazoxano, pois foram reportadas alterações da função hepática após a administração de uma dose do dexrazoxano que exceda em 4 a 5 vezes a dose recomendada como cardioprotetor.
A insuficiência renal pode reduzir a fração de eliminação do dexrazoxano, portanto, os pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados em relação à toxicidade hematológica.
Os pacientes devem ser submetidos a controle hematológico regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para monitorizar o possível desenvolvimento de neutropenia e trombocitopenia.
Nos casos em que a neutropenia ou a plaquetopenia determinem a necessidade de modificar a dose da antraciclina, a relação risco/benefício da aplicação de dexrazoxano deve ser novamente avaliada e, caso necessário, o tratamento deverá ser interrompido. A leucopenia e a trombocitopenia desaparecem rapidamente após a interrupção do mesmo.
O uso combinado de dexrazoxane e quimioterapia pode acarretar em risco aumentado de
tromboembolismo, sendo necessário monitoramento após exposições significativas.
Necessidade de monitoramento dos seguintes parâmetros laboratoriais/médicos após exposições significativas: PT, PTT ou INR, níveis séricos de cálcio e testes de função, ECG e monitorização cardíaca contínua para avaliar a hipocalcemia (prolongamento QTc, disritmias ventriculares) após uma sobredosagem significativa.
Pacientes recebendo Cardioxane® em associação à antraciclinas, devem ter sua função cardíaca monitorizada para cardiotoxicidade, com ECG realizado antes de cada novo ciclo.
Para assegurar um efeito cardioprotetor máximo, é essencial que o tratamento com dexrazoxano se inicie desde a administração da primeira dose da doxorrubicina/ epirrubicina.
A administração do dexrazoxano, assim como de outros fármacos citotóxicos, deve ser efetuada sob a cuidadosa orientação e acompanhamento de um médico com ampla experiência no manejo de drogas oncológicas.

Idosos: Não é necessário o ajuste de dose para idosos.

Uso durante a gravidez e amamentação
A relação risco/benefício durante este período deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagênico, teratogênico e carcinogênico desta classe de medicamentos. Portanto, CARDIOXANE® não deve ser administrado a mulheres grávidas, durante a amamentação e a pacientes em idade fértil que não utilizem um método contraceptivo eficaz.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.”
Categoria de risco na gravidez: Categoria D.
O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano, no entanto os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco como, por exemplo, em casos de doenças graves ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras.

Carcinogênese, mutagênese
Os estudos realizados demonstraram que o fármaco possui atividade mutagênica e que a forma racêmica do dexrazoxano está associada ao desenvolvimento de tumores secundários após a administração prolongada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
É improvável que dexrazoxano afete a capacidade de dirigir ou utilizar máquinas, pois efeitos do fármaco sobre o sistema nervoso central não têm sido observados.

Interações medicamentosas de CARDIOXANE

O dexrazoxano pode potencializar a toxicidade induzida pela quimioterapia ou radiação, requerendo um controle cuidadoso dos parâmetros hematológicos durante os primeiros ciclos do tratamento.
Não são conhecidas incompatibilidades com outros fármacos ou materiais. No entanto, dexrazoxano não deve ser misturado a outros fármacos durante a infusão.

Reações adversas / efeitos colaterais de CARDIOXANE

As doses recomendadas de CARDIOXANE® para a cardioproteção não determinam aumento na incidência ou gravidade dos sinais clínicos de toxicidade de um esquema quimioterápico padrão com antraciclinas, com exceção de uma pequena, porém definida, acentuação da leucopenia e trombocitopenia, porém a níveis não inferiores a 3.000 – 4.000 leucócitos e a 100.000 -150.000 plaquetas.
Em doses muito mais elevadas, chegando à Dose Máxima Tolerada de 4.500 mg/m2, tem-se observado leucopenia passageira leve à moderada, trombocitopenia transitória leve, náuseas, vômitos, alopecia e elevações transitórias dos valores da função hepática.
Reações adversas foram notificadas durante o uso de Cardioxane®:
• Infecções: infecções do sistema respiratório, infecção do trato respiratório superior, sepse.
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade.
• Alterações vasculares: tromboembolismo venoso, flebite, embolia pulmonar.
• Alterações gastrointestinais: diarreia, diminuição do apetite, náusea, vômitos, aumento da amilase sérica.
• Alterações hepáticas: aumento transitório de AST, ALT e bilirrubinas.
• Alterações neurológicas: tonturas.
• Distúrbio renal: aumento da creatinina sérica.
• Distúrbio hematológico: anemia, leucopenia, trombocitopenia, mielossupressão. Alterações da coagulação.
• Alterações endócrinas/ metabólicas: diminuição do zinco e do cálcio séricos, aumento do ferro sérico elevação transitória dos níveis séricos de triglicerídeos.
• Alterações dermatológicas: alopecia, dor no local de injeção, eritema, prurido, flebite e necrose da pele.
• Outras alterações: fadiga, febre, mal estar.

CARDIOXANE – Posologia

Recomenda-se que seja administrada uma dose de 1000mg/m2 quando for utilizada doxorrubicina na dose de 50mg/m2 (1:20) ou epirrubicina na dose de 100mg/m2 (1:10).

Nos pacientes pediátricos é recomendada dose na proporção de 10:1 de Cardioxane® para
doxorrubicina, por exemplo: 500 mg/m2 de Cardioxane® para 50 mg/m2 de doxorrubicina.
O tratamento com dexrazoxano deve ser iniciado simultaneamente com a primeira dose da antraciclina e deve ser repetido a cada administração da antraciclina.
Nos pacientes com insuficiência renal moderada à grave (clearence de Cr < 40 ml/min), a dose de dexrazoxano deve ser diminuída em 50%.
Nos pacientes com insuficiência hepática a dose de dexrazoxane deve manter a relação de proporcionalidade, sendo ajustada de acordo com a dose da antraciclina.
Não existem recomendações especiais de dose para pessoas idosas.

Super dosagem

Os sinais e sintomas mais característicos de superdosagem são: leucopenia, trombicitopenia, náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas e alopecia.
Não existe antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático.

Caracteristicas farmalogicas

CARDIOXANE® (cloridrato de dexrazoxano para preparações injetáveis) é um produto liofilizado estéril, apirogênico para administração intravenosa. Trata-se de um agente cardioprotetor para uso simultâneo com a doxorrubicina.
A denominação química do cloridrato de dexrazoxano é cloridrato de (S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-Piperazinediona, 4,4’-propilendil; é um derivado cíclico do EDTA (ácido etinildiaminotetracético), e desenvolve potente ação quelante intracelular.

Farmacodinâmica
Importantes evidências sugerem que o efeito cardiotóxico dose-dependente da doxorrubicina pode ser atribuído à sobrecarga oxidativa dos radicais livres, cuja geração é mediada pelos íons ferro mediante a formação do complexo ferro-doxorrubicina e consequente liberação dos radicais livres no músculo cardíaco, particularmente susceptível à ação lesiva dos mesmos.
A administração de CARDIOXANE® diminui os efeitos adversos da doxorrubicina sobre o miocárdio, pois CARDIOXANE® é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares, sofrendo hidrólise na fibra muscular cardíaca e transformando-se em um agente quelante de anel aberto, que estabelece ligações com os íons metálicos. A captação e sucessiva hidrólise de CARDIOXANE® protege o miocárdio da cardiotoxicidade da doxorrubicina, evitando a formação do complexo Fe3+ – doxorrubicina e a liberação dos radicais livres reativos.
Como a ação terapêutica e os efeitos tóxicos desenvolvidos pela doxorrubicina são mediadas por diferentes mecanismos, a presença de CARDIOXANE® não altera a eficácia antitumoral da
doxorrubicina como importante agente antineoplásico.

Farmacocinética
A farmacocinética do CARDIOXANE® após a administração intravenosa, pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental aberto, com eliminação de primeira ordem. Os valores médios de sua meia-vida alfa e beta são de aproximadamente 15 e 140 minutos.
A disposição cinética do dexrazoxano é dose-independente, obedecendo a uma relação linear entre as áreas sob as curvas concentração plasmática-tempo, com doses administradas variando entre 60-900 mg/m2. A concentração-pico média do dexrazoxano plasmático é de 36,5 μg/ml após 15 minutos de infusão de uma dose de 500 mg/m2 de CARDIOXANE® administrados 15 a 30 minutos antes de uma dose de 50 mg/m2 da doxorrubicina.

Os importantes parâmetros farmacocinéticos do dexrazoxano encontram-se resumidos na tabela abaixo:

O volume aparente de distribuição é de 1,1 L/Kg. Após uma distribuição rápida nos tecidos (~ 0,2 a 0,3 horas), o dexrazoxano alcança um equilíbrio pós-distribuição dentro de duas a quatro horas, e as concentrações mais altas do fármaco inalterado e do produto de hidrólise aparecem no fígado e rins. A via de eliminação mais importante do fármaco é a urinária. A recuperação urinária total do dexrazoxano inalterado é da ordem de 40%. A depuração do fármaco pode diminuir em pacientes com baixa depuração de creatinina. O dexrazoxano não penetra no líquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.
Os estudos in vitro demonstraram que CARDIOXANE® não se apresenta significativamente ligado às proteínas séricas: menos de 2% do dexrazoxano se acoplam às mesmas. A farmacocinética do dexrazoxano ainda não foi avaliada em crianças e em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Um estudo cruzado realizado em pacientes com câncer demonstrou que não houve alteração significativa nos parâmetros farmacocinéticos da doxorrubicina (50 mg/m2) e seu metabólito predominante, doxorrubicinol, na presença do dexrazoxano (500 mg/m2).

Resultados de eficacia

Adultos
Em estudo multicêntrico randomizado fase III1 observou-se o efeito de cardioproteção de CARDIOXANE® em pacientes com câncer metastático/avançado de mama tratados com antraciclina (doxorrubicina e epirrubicina). O estudo1 envolveu 164 pacientes previamente tratadas com antraciclinas que receberam concomitantemente (n=85) cloridrato de dexrazoxano ou não (controle n=79).
Os resultados indicam que pacientes tratatos com CARDIOXANE® tiveram uma significativa diminuição dos efeitos cardiotóxicos (39% sobre 13%, P<0,001) e uma menor incidência de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) (11% sobre 1% P<0,005).
Os dados mostram que no grupo que recebeu CARDIOXANE®, 10 pacientes (13%, 95% CI, 6% to
22%) apresentaram efeitos cardiotóxicos contra 29 pacientes (39%, 95% CI 28% to 51%) do grupo controle, ou seja, houve uma redução de 68% do risco de eventos cardíacos com a administração concomitante de CARDIOXANE® (Figura 1A).
Também houve significativa redução nos casos de ICC nos pacientes tratados com CARDIOXANE® (P=0,015). Um paciente (1%, 95%CI, 0,032% to 7%) no grupo com CARDIOXANE® desenvolveu ICC (NYHA grade 2) e 8 pacientes (11%, 95% CI, 5% to 20%) no grupo controle (1NYHA grade 2, 3 NYHA grade 3 e 4, NYHA grade 4) ou seja uma redução de 88% no risco de ICC.

Pediatria
Em estudo realizado com crianças, o dexrazoxano também se mostrou eficaz na redução da incidência e gravidade de cardiomiopatias associadas com a administração da doxorrubicina. O estudo randomizado foi feito com 101 crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) que receberam apenas doxorrubicina (30 mg/m2) e 105 crianças que receberam dexrazoxano (300 mg/m2) imediatamente antes da administração de doxorrubicina. Foram medidas as concentrações de troponina T cardíaca nesses pacientes (76 dos 101 pacientes do grupo que usou apenas doxorrubicina e 82 dos 105 pacientes que receberam doxorrubicina e dexrazoxano).
Ocorreram elevações da troponina T cardíaca em 35% dos pacientes. Pacientes tratados apenas com doxorrubicina apresentaram 50% desse aumento. O grupo que recebeu doxorrubicina e dexrazoxano, 21%. Níveis extremamente elevados foram observados em 32% do primeiro grupo e 10% no grupo que recebeu dexrazoxano.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Informação não disponível para esta bula.

Armazenagem

Conserve o produto em temperatura ambiente (15°-30°C). Proteger da luz e umidade. Produto em sua embalagem fechada é válido por 24 meses.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Lote, fabricação e validade: vide cartucho.

Reg. MS-1.2214.0029
Resp. Téc.: Dra. Maria Rita Maniezi – CRF-SP nº 9.960-SP

Fabricado por:
Thissen Laboratories S.A.
Rue de la Papyrée 2-6, 1420
Braine L’Alleud – Bélgica

Licenciando por:
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Camberley, Surrey – Reino Unido
Importado e Distribuído por:

ZODIAC PRODUTOS FARMACÊUTICOS S/A.,
Sede: Rodovia Vereador Abel Fabricio Dias, 3.400
Pindamonhangaba – SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27
SAC: 0800-166575

CARDIOXANE – Bula para o paciente

AÇÃO DO MEDICAMENTO
CARDIOXANE® é um medicamento cardioprotetor para utilização simultânea com doxorrubicina/ epirrubicina. A administração de CARDIOXANE® diminui os efeitos adversos de doxorrubicina e epirubicina sobre o miocárdio, pois o dexrazoxano é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares, sofrendo uma reação na fibra muscular cardíaca, evitando a formação do complexo Fe3+- doxorrubicina/ epirrubicina e a liberação de radicais livres reativos. Como a ação terapêutica e os efeitos tóxicos desenvolvidos pela doxorrubicina/ epirrubicina são mediadas por diferentes mecanismos, a presença do dexrazoxano não altera a eficácia antitumoral de doxorrubicina/epirrubicina como importante agente oncológico.

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
CARDIOXANE® é indicado para a prevenção da cardiotoxicidade cumulativa crônica causada pelo uso de doxorrubicina ou epirrubicina em pacientes com câncer em fase avançada e / ou câncer metastático após prévio tratamento com antraciclinas (doxorrubicina/ epirrubicina).

RISCOS DO MEDICAMENTO
Contraindicações
CARDIOXANE® é contra indicado em pacientes com hipersensibilidade a algum componente da fórmula.
CARDIOXANE® não está indicado para prevenir outros efeitos adversos da doxorrubicina/ epirrubicina além das cardiomiopatias, nem a cardiotoxicidade produzida por outros agentes oncológicos. CARDIOXANE® somente deve ser utilizado nos esquemas terapêuticos quimioterápicos com um citostático antracíclico (doxorrubicina/ epirrubicina).
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de grávidez.”

Precauções e Advertências
Recomendam-se controles rotineiros da função hepática em pacientes que recebam dexrazoxano, pois foram reportadas alterações da função hepática após a administração de uma dose do dexrazoxano que exceda em 4 a 5 vezes a dose recomendada como cardioprotetor.
A insuficiência renal pode reduzir a fração de eliminação do dexrazoxano, portanto os pacientes com função renal comprometida devem ser monitorizados em relação à toxicidade hematológica.
Os pacientes devem ser submetidos a controle hematológico regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para monitorizar o possível desenvolvimento de neutropenia e trombocitopenia.
Nos casos em que a neutropenia ou a plaquetopenia determinem a necessidade de modificar a dose do citostático antracíclico (doxorrubicina/epirrubicina), a relação risco/benefício da aplicação de dexrazoxano deve ser novamente avaliada e, caso necessário, o tratamento deverá ser interrompido.
A leucopenia e a trombocitopenia desaparecem rapidamente após a interrupção do mesmo.
O uso combinado de dexrazoxane e quimioterapia pode acarretar em risco aumentado de tromboembolismo, sendo necessário monitoramento após exposições significativas.
Necessidade de monitoramento dos seguintes parâmetros laboratoriais/médicos após exposições significativas: PT, PTT ou INR, níveis séricos de cálcio e testes de função, ECG e monitorização cardíaca contínua para avaliar a hipocalcemia (prolongamento QTc, disritmias ventriculares) após uma sobredosagem significativa.
Pacientes recebendo Cardioxane® em associação à antraciclinas devem ter sua função cardíaca monitorizada para cardiotoxicidade, com ECG realizado antes de cada novo ciclo.
Para assegurar um efeito cardioprotetor máximo, é essencial que o tratamento com dexrazoxano se inicie desde a administração da primeira dose da doxorrubicina/ epirrubicina.

Idosos: Não é necessário o ajuste de dose para idosos.

Uso durante a gravidez: Estudos realizados em animais relataram efeitos teratogênicos e morte fetal. Até o momento não foram efetuados estudos controlados em grávidas. A relação risco/benefício durante este período deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagênico, teratogênico e carcinogênico desta classe de medicamentos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação: Não há estudos se dexrazoxane é excretado no leite humano logo, informe seu médico se estiver amamentando.

Interações Medicamentosas
O cloridrato de dexrazoxano pode potencializar a toxicidade induzida pela quimioterapia ou radiação, requerendo um controle cuidadoso dos parâmetros hematológicos durante os primeiros ciclos do tratamento. Não são conhecidas incompatibilidades com outros fármacos ou materiais. No entanto, dexrazoxano não deve ser misturado a outros fármacos durante a infusão.
Não há contraindicação relativa a faixas etárias.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

MODO DE USO
CARDIOXANE® é um produto liofilizado, estéril, apirogênico, com aparência de pó branco ou amarelado.
CARDIOXANE® é um medicamento de uso restrito a hospitais e administrado por infusão intravenosa.
O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados pelo seu médico, de acordo com a necessidade do paciente. Para mais informações sobre a posologia deste medicamento, consulte seu médico ou a bula específica para profissional de saúde.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

REAÇÕES ADVERSAS
As doses recomendadas de cloridrato de dexrazorano para a cardioproteção não determinam aumento na incidência ou gravidade dos sinais clínicos de toxicidade de um esquema quimioterápico padrão composto por 5-fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida, com exceção de uma pequena, porém definida, acentuação da leucopenia e trombocitopenia em níveis não inferiores a 3.000 – 4.000 leucócitos e a 100.000 -150.000 plaquetas.
Em doses muito mais elevadas, chegando à Dose Máxima Tolerada de 4.500 mg/m2, tem-se observado leucopenia passageira leve à moderada, trombocitopenia transitória leve, náuseas, vômitos, alopecia e elevações transitórias dos valores da função hepática.

Reações adversas foram notificadas durante o uso de Cardioxane®:
• Infecções: infecções do sistema respiratório, infecção do trato respiratório superior, sepse.
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade.
• Alterações vasculares: tromboembolismo venoso, flebite, embolia pulmonar.
• Alterações gastrointestinais: diarreia, diminuição do apetite, náusea, vômitos, aumento da amilase sérica.
• Alterações hepáticas: aumento transitório de AST, ALT e bilirrubinas.
• Alterações neurológicas: tonturas.
• Distúrbio renal: aumento da creatinina sérica.
• Distúrbio hematológico: anemia, leucopenia, trombocitopenia, mielossupressão, alterações da coagulação.
• Alterações endócrinas/ metabólicas: diminuição do zinco e do cálcio séricos, aumento do ferro sérico elevação transitória dos níveis séricos de triglicerídeos.
• Alterações dermatológicas: alopecia, dor no local de injeção, eritema, prurido, flebite e necrose da pele.
• Outras alterações: fadiga, febre, mal estar.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Os sinais e sintomas mais característicos de superdosagem são leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas e alopecia.
Não existe antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conservar o produto em temperatura ambiente (15ºC a 30°C). Proteger da luz e da umidade .
A validade do medicamento é de 24 meses.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Data da bula

15/08/2013