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Aclasta - Bula do remédio

Aclasta com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Aclasta têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Aclasta devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Aviso importante

Todas as bulas constantes em nosso portal são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Obs.: A MedicinaNET não vende nenhum tipo de medicamento.

Laboratório

Novartis

Apresentação de Aclasta

sol. para infusão intravenosa 5 mg/100 mL em fr. plásticos, pronta para uso. emb. contendo 1 fr. de 100 mL.

Aclasta - Indicações

Aclasta é indicado para o tratamento da doença óssea de Paget.

Contra-indicações de Aclasta

Aclasta é contra-indicado em casos de hipersensibilidade ao ácido zoledrônico ou a qualquer um dos excipientes do produto ou a qualquer bisfosfonato; hipocalcemia (vide Advertências e precauções); gravidez e lactação (vide Gravidez e lactação).

Advertências

Gerais A dose de 5 mg de ácido zoledrônico deve ser administrada em pelo menos 15 minutos. O Aclasta contém o mesmo princípio ativo do Zometa (ácido zoledrônico), usado para indicações oncológicas, e um paciente que está sendo tratado com Zometa não deve ser tratado com Aclasta. Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta. Isso é especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia diurética. Hipocalcemia pré-existente deve ser tratada por administração adequada de cálcio e vitamina D antes do início da terapia com Aclasta (vide “Contra-indicações”). Outros distúrbios de metabolismo mineral também devem ser eficazmente tratados (por exemplo, hipoparatiroidismo; má absorção intestinal de cálcio). Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para esses pacientes. Disfunção Renal Não se recomenda o uso de Aclasta em pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 35 mL/min para garantir uma margem de segurança contra disfunção renal em pacientes que recebem o medicamento fora do ambiente de estudo clínico. Os pacientes devem ter a creatinina sérica avaliada antes de receber Aclasta. Suplementação de cálcio e vitamina D Tratamento de osteoporose pós-menopausa A ingestão adequada de cálcio e vitamina D também é importante em mulheres com osteoporose caso a ingestão na dieta seja inadequada. Tratamento da doença de Paget do osso O remodelamento ósseo elevado é uma característica da doença de Paget do osso. Devido ao rápido início do efeito do ácido zoledrônico no remodelamento ósseo, hipocalcemia transiente, algumas vezes sintomática, pode se desenvolver e atingir o máximo geralmente em dez dias após a infusão de Aclasta (vide “Reações Adversas”). Ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação com a administração de Aclasta. Adicionalmente, é altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam suplementação adequada de cálcio correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes ao dia, durante os 10 dias iniciais após a administração de Aclasta. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de hipocalcemia. Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco. Dor músculo-esquelética Foi relatado não freqüentemente dor muscular e/ou, dor nas articulações e nos ossos, grave e ocasionalmente incapacitante em pacientes tomando bisfosfonatos, incluindo Aclasta. Osteonecrose de mandíbula (ONM) A osteonecrose de mandíbula foi relatada predominantemente em pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico. Muitos desses pacientes também estavam recebendo quimioterápicos e corticoesteróides. A maioria dos casos relatados foram associados com procedimentos dentais como extração dentária. Muitos apresentavam sinais de infecção local, incluindo osteomielite. Um exame dentário associado com uma odontologia preventiva apropriada deve ser considerada antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia, corticoesteróides, higiene bucal precária). Durante o tratamento, estes pacientes, se possível, devem evitar procedimentos dentários invasivos. Para pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar esta condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que demostrem se a descontinuação do tratamento com bisfosfonato reduz o risco de osteonecrose de mandíbula. A avaliação clínica do médico que está tratando o paciente deve seguir o plano de conduta de cada paciente baseado na avaliação do risco/benefício individual. Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas Não existem dados que sugiram que o Aclasta afete a capacidade de dirigir ou operar

Uso na gravidez de Aclasta

Não existem dados sobre o uso de ácido zoledrônico em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram efeitos toxicológicos reprodutivos (vide “Dados de segurança préclínicos”). O risco potencial para humanos é desconhecido. O Aclasta é contra-indicado durante a gravidez e amamentação (vide “Contra-indicações”).

Interações medicamentosas de Aclasta

Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido zoledrônico. O ácido zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não afeta as enzimas do citocromo P450 humano in vitro (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). O ácido zoledrônico não possui alta afinidade às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43 – 55%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes de deslocamento de fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal. Recomenda-se cautela quando da administração conjunta do Aclasta com fármacos que podem ter impacto significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar desidratação).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Aclasta

Nos estudos sobre a doença de Paget, as reações adversas ao Aclasta foram geralmente leves e transitórias. Compatível com a administração intravenosa dos bisfosfonatos, o Aclasta foi mais comumente associado com os seguintes sintomas, ocorridos em sua maioria dentro de 3 dias após a administração do Aclasta, com suspeita de estarem associados à administração do fármaco em estudo: Sintomas similares ao da gripe (9,6%), febre (7,3%), cefaléia (6,8%), náusea (5,6%), dores nos ossos (5,1%), mialgia (7,3%) e artralgia (4,5%). A maioria desses sintomas foram solucionados dentro de 4 dias a partir do início do evento. As reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem relacionadas ao fármaco ocorridas mais de uma vez em pacientes com doença de Paget recebendo ácido zoledrônico (infusão intravenosa única de 5 mg), por um período de estudo de 6 meses, encontram-se listadas por classe de sistemas orgânicos na Tabela 1. Tabela 1 Reações adversas comuns (>= 1/100, < 1/10) suspeitas* de estarem relacionadas ao fármaco ocorridas mais de uma vez em pacientes com doença de Paget, recebendo ácido zoledrônico (infusão intravenosa única de 5 mg) durante um período de acompanhamento de 6 meses. Infecções e infestações Vírus da gripe Distúrbios do metabolismo e nutricionais Hipocalcemia Distúrbios do sistema nervoso Cefaléia e letargia Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispnéia Distúrbios gastrintestinais Diarréia, náusea e dispepsia Distúrbios músculo-esquelético e do tecido conjuntivo Dor nos ossos, artralgia e mialgia Distúrbios gerais e condições no local de administração Sintomas semelhantes ao da gripe, pirexia, rigidez, fadiga, dores, astenia. * Avaliação do investigador Reações locais no local de infusão tais como vermelhidão, inchaço e/ou dor foram observadas após a administração do ácido zoledrônico embora nenhum caso tenha sido relatado nos estudos clínicos para Doença de Paget

Aclasta - Posologia

A dose recomendada é de 5 mg de ácido zoledrônico (anidro) em solução aquosa de 100 mL administrada intravenosamente por meio de uma via de infusão, com taxa de infusão constante. O tempo de infusão não deve ser menor do que 15 minutos. Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta. Isso é especialmente importante para pacientes recebendo terapia diurética. O turnover ósseo elevado é uma característica da doença óssea de Paget. É altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam a complementação da dose diária recomendada de cálcio e vitamina D. Isso deve ser garantido durante os 10 dias iniciais após a administração de Aclasta. Retratamento da doença de Paget: Após o tratamento da doença de Paget com o Aclasta, observa-se um período de remissão prolongado. No momento, dados específicos de retratamento não estão disponíveis. Entretanto, um retratamento com Aclasta pode ser considerado nos seguintes casos: - pacientes recidivados, com base nos aumentos da fosfatase alcalina sérica; • pacientes que não obtiveram uma normalização da fosfatase alcalina sérica; • pacientes com sintomas após 12 meses da dose inicial, conforme ditado pelas práticas médicas. Pacientes com insuficiência renal Não se recomenda o uso de Aclasta em pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 30 mL/min em razão da falta de experiência clínica adequada nessa população. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com depuração (clearance) de creatinina >= 30 mL/min. Pacientes com insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário (vide Farmacocinética-). Idosos (>= 65 anos) Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram similares em pacientes idosos e mais jovens. Crianças e adolescentes O Aclasta não foi testado em crianças e adolescentes e, portanto, não deve ser usado nesses grupos etários.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Bisfosfonato (Código ATC: M05B A08). Mecanismo de ação O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonato contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de alto turnover ósseo. O principal alvo molecular do ácido zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A relativa ação de longa duração do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao sítio ativo da farnesil pirofostato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao mineral ósseo. Efeitos farmacodinâmicos Osteoporose O tratamento com Aclasta reduz rapidamente o turnover ósseo elevado da pós-menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e para os marcadores de formação óssea na décima segunda semana. Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve redução progressiva dos marcadores de turnover ósseo com doses anuais repetidas. Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos de longo prazo em ratos e macacos demonstraram a resposta típica do osso a um agente anti-reabsorção com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e na freqüência da ativação de novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteóide e nenhuma formação óssea desorganizada nos animais tratados. Doença de Paget do osso A Doença de Paget do osso é uma doença óssea crônica e focal caracterizada pelo remodelamento ósseo aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica excessiva é seguida pela neoformação óssea osteoblástica, levando a uma substituição da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea desorganizada, aumentada e enfraquecida. As manifestações clínicas da Doença de Paget variam de assintomática à morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas patológicas, complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, índice bioquímico de atividade da doença mais freqüentemente usado, fornece uma medida objetiva da gravidade da doença e da resposta à terapia. Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em pacientes com Doença de Paget, o Aclasta demonstrou uma resposta superior e mais rápida comparado ao risedronato. Além disso, os marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização do turnover ósseo em mais pacientes tratados com Aclasta comparado aos pacientes tratados com risedronato (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”). Propriedades Farmacocinéticas Infusões únicas ou múltiplas de 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita serem independentes da dose. Após o início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de infusão, seguido de um rápido declínio a < 10% do pico após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um período subseqüente prolongado de concentrações muito baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo trifásico: desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t½a de 0,24 e t½ß de 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t½? de 146 horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representa presumivelmente uma rápida absorção no osso e excreção pelos rins. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de forma muito lenta para a circulação sistêmica e é então eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e intra-paciente para a depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser de 36 e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de infusão de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, porém não teve efeito na área sob a concentração no plasma versus a curva de tempo. Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido zoledrônico. Uma vez que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma capacidade como atuante direto e/ou inibidora dependente de metabolismo irreversível das enzimas P450, é improvável que o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são metabolizadas através dos sistemas de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43 – 55%) e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis. Populações especiais A depuração (clearance) renal do ácido zoledrônico foi correlacionada à depuração (clearance) de creatinina, a depuração (clearance) renal representando 75 ± 33% da depuração (clearance) de creatinina, demonstrou uma média de 84 ± 29 mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados na AUC(0-24 h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal leve a moderada, comparada a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do fármaco com doses múltiplas independente da função renal, sugeriu que os ajustes de doses do ácido zoledrônico na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. Não se recomenda o uso de Aclasta em pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 35 mL/min para garantir uma margem de segurança contra disfunção renal naqueles pacientes que recebem o medicamento fora do ambiente de estudo clínico (vide “Advertências e Precauções”). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com depuração (clearance) de creatinina = 35 mL/min. Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade aguda A dose intravenosa única não letal mais alta foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos. Em estudos de infusão de dose única em cães, 1,0 mg/kg (6 vezes a exposição recomendada em humanos baseada na AUC) administrada durante 15 minutos foi bem tolerada sem efeitos renais. Toxicidade crônica e sub-crônica Nos estudos de administração parenteral em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em todas as doses de até 0,02 mg/kg diariamente durante 4 semanas. Administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada 2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas. Em estudos de infusão intravenosa, a tolerância renal ocorreu em ratos em doses de até 0,6 mg/kg administradas como seis infusões em intervalos de 3 dias (6 vezes a dose clínica), enquanto cinco infusões de 0,25 mg/kg administradas em intervalos de 2 a 3 semanas (7 vezes a dose clínica) foram bem toleradas em cães. Administração repetida de longo prazo em exposições cumulativas, excedendo suficientemente o máximo intencionado para a exposição humana, produziu efeitos toxicológicos em outros órgãos, incluindo o trato gastrintestinal e fígado e o local da administração intravenosa. A relevância clínica desses achados é desconhecida. O achado mais freqüente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na metáfise de ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a atividade anti-reabsorção farmacológica do composto. Toxicidade na reprodução Estudos teratogênicos foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea. Foi observada teratogenicidade em ratos em doses = 0,2 mg/kg manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Foi observada distócia em ratos quando utilizada em dose mais baixa (0,01 mg/kg de peso corpóreo). Nenhum efeito teratológico ou de formação do embrião/feto foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg em razão da diminuição nos níveis de cálcio sérico. Potencial mutagênico e carcinogênico O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram nenhuma evidência de potencial carcinogênico.

Resultados de eficácia

Eficácia clínica para o tratamento da osteoporose pós-menopausa A eficácia e segurança do Aclasta foi demonstrada no estudo HORIZON-PFT, um estudo multinacional, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7736 mulheres com idades entre 65 – 89 anos com: escore T do colo femoral menor ou igual a – 1,5 e pelo menos duas fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou escore T do colo femoral menor ou igual a – 2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is) préexistente( s). O Aclasta foi administrado uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de solução infundida em pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis de eficácia principais foram a incidência de fraturas vertebrais morfométricas no terceiro ano, e a incidência de fraturas de quadril por um período de duração média de 3 anos. 7736 mulheres foram avaliadas para a incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas mulheres, 5661 foram avaliadas anualmente para a incidência de fraturas vertebrais. As mulheres que foram avaliadas para a incidência de fraturas vertebrais não receberam terapia para osteoporose concomitante, que foi permitida para mulheres que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas clínicas e de quadril. A terapia para osteoporose concomitante incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bisfosfonatos. Todas as mulheres receberam de 1000 a 1500 mg de cálcio elementar mais 400 a 1200 UI de suplementos de vitamina D por dia. O Aclasta reduziu significantemente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais nova/agravada no primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%) (todas p < 0,0001). O Aclasta reduziu significantemente o risco de uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano (60%), no segundo ano (70%) e no terceiro ano (70%) (todas p < 0,0001). As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significantemente maiores que o placebo independente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento, escore T do colo femoral ou uso prévio de bisfosfonatos. Especificamente para pacientes com 75 anos ou mais, os pacientes com Aclasta tiveram uma redução de 61% no risco de fraturas vertebrais comparado aos pacientes com placebo (p < 0,0001). Em mulheres que não fizeram terapia concomitante para osteoporose, Aclasta demonstrou uma redução de 40% (p = 0,0089) no risco de fraturas de quadril durante este período. Foi demonstrado em mulheres onde foi permitida terapia para osteoporose concomitante associada ao uso de Aclasta uma redução de 42% (p = 0,1707) no risco de fraturas de quadril durante este período. As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo independente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento ou escore T do colo femoral. Efeito na densidade mineral óssea (DMO) O Aclasta aumentou significantemente a DMO na coluna lombar, quadril e no rádio distal em relação ao tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com Aclasta resultou num aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0% no quadril total, 5,0% no colo femoral e 3,2% no rádio distal nos três anos quando comparado ao placebo. Histologia óssea A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa tratadas com doses anuais de Aclasta por 3 anos mostrou ossos de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por tomografia microcomputadorizada demonstrou preservação da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com Aclasta comparado ao placebo. Marcadores do turnover ósseo A fosfatase alcalina específica óssea (FAO), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e beta-C-telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1246 pacientes em intervalos periódicos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg de Aclasta reduziu os marcadores de remodelação óssea (turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas não levaram a maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea. Efeito na altura Nos 3 anos de estudo, a estatura foi medida anualmente usando um medidor de altura. O grupo do Aclasta revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7 Dias de incapacitação O Aclasta reduziu significantemente tanto os dias de atividade limitada como os dias de acamação devido a dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p < 0,01) Eficácia clínica para o tratamento da Doença de Paget do osso O Aclasta foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em grau leve a moderado, confirmada por evidência radiográfica (nível de fosfatase alcalina sérica média 2,6 – 3,0 vezes acima do limite superior da faixa normal de referência, específica à idade no período de inclusão no estudo). A eficácia de uma infusão de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses diárias de 30 mg de risedronato durante 2 meses foi demonstrada em dois estudos comparativos de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida como a normalização da fosfatase alcalina sérica (FAS) ou como redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso de FAS ao final de 6 meses. O excesso de FAS foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto médio da faixa normal. Em ambos estudos, o ácido zoledrônico demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida em comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação (FAS), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção, CTx sérico e urinário (C-telopeptídeos de ligação cruzada do colágeno tipo I) Após 2 anos, nos dados combinados de ambos estudos, o Aclasta mostrou uma superioridade de resposta terapêutica de 90% (158/176) e normalização da taxa de FAS de 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26% (45/171) respectivamente para o risedronato (todas p < 0,001). Após 6 meses, Aclasta mostrou uma resposta e níveis de normalização de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o risedronato (todos p < 0,001). Nos resultados coletados, uma redução similar na intensidade da dor e no número de interferências da dor em relação ao período pré-tratamento foi observada ao longo de 6 meses para o Aclasta e para o risedronato. Pacientes que foram classificados como respondedores ao final do sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar num período de extensão de acompanhamento. Dos 143 pacientes tratados com Aclasta e 107 pacientes tratados com risedronato que entraram no estudo de extensão de observação, após uma duração média de acompanhamento de 18 meses da tomada da dose, 141 pacientes tratados com Aclasta mantiveram sua resposta terapêutica comparada a 71 pacientes tratados com risedronato. A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com Doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de ácido zoledrônico. Os resultados das biópsias ósseas mostraram osso de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados foram consistentes com a evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo. Estudos de segurança óssea Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de ácido zoledrônico (0,8 – 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas 8 meses após a administração, o que corresponde a aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos. Uma dose única de ácido zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a magnitude quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade das conectividades trabeculares, com níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses menores produziram um efeito menos prolongado e mais fraco. Testes mecânicos no término do estudo demonstraram um aumento dependente da dose na resistência óssea em valores acima daqueles dos controles que sofreram operações simuladas, na dose mais alta. As análises histomorfométricas e medições de níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava presente 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados similares demonstrando uma melhora dependente da dose na massa e resistência óssea foram obtidos quando injeções subcutâneas semanais de ácido zoledrônico foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5 microgramas/kg durante 52 semanas) e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5 microgramas/kg durante 69 semanas). Resumindo, os resultados forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido zoledrônico em doses clinicamente relevantes. Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (tratamento de 12 meses com 0,3, 1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus ooforectomizadas (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando injeções subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com ácido zoledrônico preveniu todas as alterações induzidas pela ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem tolerado e não houve eventos adversos clinicamente significantes em ambas espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos experimentos indicaram que o ácido zoledrônico preveniu as alterações induzidas pela ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de maneira dose-dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou da medula óssea, nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteóide e nenhuma formação óssea irregular. Exceto por sua alta potência anti-reabsortiva, o efeito do ácido zoledrônico no osso foi qualitativamente similar àquele atribuído aos outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em espécies de roedores de laboratório e primatas humanos com um regime de administração mais freqüente e uma dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na dose de 5 mg em humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em humanos.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Idosos: Aclasta pode ser usado por pacientes com idade igual ou acima de 65 anos. Crianças e adolescentes: Aclasta não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade. O uso de Aclasta em crianças e adolescentes não foi estudado. Gravidez: você não deve usar Aclasta se estiver grávida ou planeja engravidar. Consulte o seu médico, antes de tomar qualquer medicação. Amamentação: você não deve usar Aclasta se estiver amamentando. Peça orientação do seu médico. Dirigir e operar máquinas: não há efeitos conhecidos do Aclasta na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Armazenagem

O medicamento fechado deve ser armazenado a temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Aclasta - Informações

O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonato contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. Trata-se de um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de reabsorção óssea. O principal alvo molecular do ácido zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. Em estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos a longo prazo em ratos e macacos demonstrou a resposta típica do osso a um agente anti-reabsorção com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e a freqüência da ativação de novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e os canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não houve evidência de um defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteóide e nenhum osso entrelaçado nos animais tratados.

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