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Premarin

Premarin - Bula do remédio

Premarin com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Premarin têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Premarin devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Aviso importante

Todas as bulas constantes em nosso portal são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Obs.: A MedicinaNET não vende nenhum tipo de medicamento.

Laboratório

Wyeth

Apresentação de Premarin

Creme vaginal

Premarin® creme vaginal em embalagem com uma bisnaga contendo 26 g de creme vaginal e aplicador.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: SOMENTE PARA USO VAGINAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada grama de Premarin® creme vaginal contém 0,625 mg de estrogênios conjugados.
Excipientes: vaselina, monoestearato de glicerila, monoestearato de propilenoglicol, ésteres cetílico, glicerol, cera branca de abelha, álcool cetílico, estearato de metila, laurilsulfato de sódio, álcool benzílico e água purificada.
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Drágeas

Premarin® 0,3 mg ou 0,625 mg em embalagem contendo 28 drágeas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada drágea de Premarin® 0,3 mg contém 0,3 mg de estrogênios conjugados.
Excipientes: metilcelulose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, goma laca, macrogol, monooleato de glicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxido de titânio, cera de carnaúba, ácido esteárico, tinta comestível branca e corante Opalux verde.

Cada drágea de Premarin® de 0,625 mg contém 0,625 mg de estrogênios conjugados.
Excipientes: metilcelulose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, goma laca, macrogol, monooleato de glicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxido de titânio, cera de carnaúba, ácido esteárico, tinta comestível branca e corante Opalux marrom.

Premarin - Indicações

Creme vaginal

Premarin® (estrogênios conjugados) creme vaginal é indicado para o tratamento da atrofia vulvar e vaginal.
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Drágeas

Premarin® (estrogênios conjugados) drágeas é indicado para:
-Tratamento de sintomas vasomotores moderados a intensos, associados com a menopausa.
-Tratamento da atrofia vaginal e vulvar. No caso de prescrição apenas para o tratamento dos sintomas de atrofia vulvar e vaginal, deve-se considerar o uso de produtos vaginais tópicos.
-Prevenção da osteoporose na pós-menopausa em mulheres com risco de fraturas.
-Tratamento de hipoestrogenismo devido a hipogonadismo, remoção cirúrgica dos ovários ou insuficiência ovariana primária.
O tratamento com estrogênios conjugados isolados está indicado para mulheres histerectomizadas. O tratamento com a associação estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona é indicado para mulheres com útero para reduzir o risco de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio associados à terapia de reposição de estrogênio.

Contra-indicações de Premarin

-Histórico, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama.
-Neoplasia estrogênio-dependente diagnosticada ou suspeita (por exemplo, câncer endometrial, hiperplasia endometrial).
-Gravidez confirmada ou suspeita.
-Sangramento uterino anormal de causa indeterminada
-Doença ativa ou histórico de doença tromboembólica arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) ou tromboembolismo venoso (tais como trombose venosa, embolia pulmonar).
-Disfunção ou doença hepática ativa ou crônica.
-Distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo, deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina).
-Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Premarin® é um medicamento classificado na categoria X de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Advertências

Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® creme vaginal. Advertências e precauções associadas ao tratamento com Premarin® oral devem ser levadas em consideração (vide item 9. Reações Adversas).
Existe um risco adicional e/ou aumentado que pode ser associado ao uso da terapia com estrogênio e progestogênio em relação ao uso de estrogênio isolado. Incluem-se o aumento do risco de infarto do miocárdio, embolia pulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.

Risco Cardiovascular
Tem-se relatado que a terapia de reposição estrogênica (TRE) aumenta o risco de acidente vascular cerebral e trombose venosa profunda (TVP).
As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser mantidas sob observação cuidadosa.
As pacientes que correm risco de desenvolver enxaqueca com aura podem estar sob risco de acidente vascular cerebral isquêmico e devem ser mantidas sob observação cuidadosa.

Acidente Vascular Cerebral
No subestudo com estrogênio isolado do WHI, relatou-se aumento estatisticamente significativo do risco de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos de idade tratadas com estrogênio isolado (0,625 mg) em comparação às que receberam placebo (45 vs. 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado no primeiro ano e se manteve.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade não sugerem risco aumentado de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que receberam estrogênio conjugado (0,625 mg) versus aquelas que receberam placebo (18 vs. 21 por 10.000 mulheres-ano).
A terapia com Premarin® creme vaginal deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de acidente vascular cerebral (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Tromboembolismo Venoso
No subestudo com estrogênio isolado do WHI, relatou-se aumento do risco de trombose venosa profunda (TVP) estatisticamente significativa (23 vs. 15 por 10.000 mulheres-ano). Relatou-se aumento do risco de embolia pulmonar (EP), embora não tenha atingido significância estatística. O aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV), TVP e EP foi demonstrado durante os primeiros dois anos (30 vs. 22 por 10.000 mulheres-ano).
A terapia com Premarin® creme vaginal deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de TEV (vide item 2. Resultados de Eficácia).
Se houver anormalidades visuais, descontinuar Premarin® creme vaginal até que se realize uma investigação em caso de perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, a medicação deve ser descontinuada. Trombose vascular da retina foi relatada em pacientes recebendo estrógenos com ou sem progestinas.
Se possível, Premarin® creme vaginal deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

Neoplasias Malignas
Câncer Endometrial
O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas foi associado ao aumento do risco de câncer endometrial (vide Exacerbação de Outras Condições e item 2. Resultados de Eficácia).
O risco relatado de câncer endometrial entre as pacientes tratadas com estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-tratadas e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com aumento do risco de 15 a 24 vezes para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da terapia de reposição estrogênica. Demonstrou-se que o acréscimo de progestogênio à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor de câncer endometrial.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou estrogênio/progestogênio associados sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento uterino anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.

Câncer de Mama
Estudos envolvendo o uso de estrogênio em mulheres na pós-menopausa relataram resultados inconsistentes quanto ao risco de câncer de mama. O estudo clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre este assunto é do “Women´s Health Initiative” (WHI) (vide item 2. Resultados de Eficácia). No subestudo com estrogênio isolado do WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, não se associou o uso de estrogênios conjugados (0,625 mg/dia) ao aumento do risco de câncer de mama invasivo.
Alguns estudos observacionais relataram aumento no risco de câncer de mama após vários anos de uso de terapia com estrogênio isolado. O risco aumentou com a duração do uso e parece retornar à linha basal em aproximadamente 5 anos após a suspensão do tratamento (somente os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção).
Relatou-se que o uso de estrogênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.

Câncer de Ovário
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados foi associado a risco aumentado de câncer de ovário após múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não verificaram essas associações.

Demência
No braço com estrogênio isolado do “Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo complementar do WHI que incluiu mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, relatou-se risco relativo (RR) para o desenvolvimento de demência provável para estrogênio conjugado isolado versus placebo de (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes o risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com terapia de reposição estrogênica.

Imune
Angioedema
Os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, particularmente em mulheres com angioedema hereditário.

Retenção de Líquido
Como estrogênios podem causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quando receberem estrogênios.

Hipertrigliceridemia
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo para pancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa população.

Comprometimento da Função Hepática e Histórico de Icterícia Colestática
Deve-se ter cuidado com pacientes com histórico de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Os estrogênios podem ser insuficientemente metabolizados em pacientes com comprometimento da função hepática.

Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a terapia de reposição estrogênica foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um estudo clínico amplo, randomizado, controlado por placebo não se observou efeito generalizado da terapia de reposição estrogênica sobre a pressão arterial.

Exacerbação de Outras Condições
A terapia de reposição estrogênica pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca com ou sem aura, diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.
A endometriose pode ser exacerbada com a utilização da terapia estrogênica. Poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia de reposição estrogênica apenas. Para as mulheres com endometriose residual pós-histerectomia conhecida, a adição de progestogênio deve ser considerada.

Hipocalcemia
Os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em indivíduos com doenças que podem predispor a hipocalcemia grave.

Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina ligadora de tiroxina (TBG). Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoidiano que recebem estrogênios, podem necessitar de doses maiores de hormônios tireoidianos. Essas mulheres devem ter a função tireoidiana monitorada para manter os níveis de hormônios tireoidianos livres em um nível aceitável (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Monitorização Laboratorial
A administração de estrogênios deve ser orientada pela resposta clínica e não por níveis hormonais (por exemplo, estradiol, FSH).

Preservativo de látex
Premarin® creme vaginal mostrou diminuir a resistência de preservativos de látex. Deve-se considerar o potencial de Premarin® creme vaginal em diminuir a resistência e contribuir para a falha de preservativos masculino ou feminino, diafragma ou capuz cervical feitos de látex ou borracha.

Gravidez
Premarin® não deve ser utilizado durante a gravidez (vide item 4. Contraindicações).
Se ocorrer uma gravidez durante a medicação com Premarin® creme, vaginal o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Lactação
Premarin® não deve ser usado durante a lactação.
A administração de estrogênios a mulheres lactantes mostrou diminuir a quantidade e qualidade do leite materno. Identificaram-se quantidades detectáveis de estrogênios no leite de mulheres recebendo o medicamento. Deve-se ter cautela ao administrar estrogênios a lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas.

Interações medicamentosas de Premarin

Os dados de um estudo de interações medicamentosas com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética de ambos os fármacos não é alterada quando são administrados concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos clínicos de interações medicamentosas com estrogênios conjugados.
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Portanto, indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os indutores de CYP3A4, tais como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios possivelmente resultando na diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, tais como cimetidina, eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

Interferência em Exames Laboratoriais e Outros Exames Diagnósticos
Interações em exames laboratoriais
Aceleração do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial e do tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; aumento do fator II, fator antígeno VII, fator antígeno VIII, fator atividade coagulante VIII, complexos IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X e beta-tromboglobulina; diminuição dos níveis de fator anti-Xa e antitrombina III, diminuição da atividade antitrombina III; aumento dos níveis de fibrinogênio e atividade do fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade de plasminogênio.
Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.
Outras proteínas de ligação também podem estar aumentadas no sangue, ou seja, a globulina ligadora de corticosteroides (CBG), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem estar diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, aumento dos níveis de triglicerídeos.
Tolerância à glicose comprometida.
A resposta à metirapona pode ser reduzida.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Premarin

Creme vaginal

Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® creme vaginal. Reações adversas associadas ao tratamento com Premarin® oral devem ser levadas em consideração.
As seguintes reações adversas foram relatadas com Premarin® creme vaginal com estrogênios conjugados ou foram efeitos indesejáveis associados a estrogênios. Não é possível calcular a frequência desses eventos com base nos dados de prescrição para exposição do paciente porque a dose de Premarin® creme vaginal varia de paciente para paciente e o produto é comercializado em todo o mundo em unidades de diversos tamanhos.

Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: sangramento de escape/spotting, dismenorreia/dor pélvica, dor mamária, aumento da sensibilidade, aumento do volume mamário e descarga papilar, reações no local da administração como desconforto vulvovaginal, incluindo queimação, irritação e prurido genital, secreção vaginal, leucorreia, ginecomastia em homens, aumento do tamanho de leiomioma uterino, hiperplasia endometrial.

Distúrbios gastrintestinais: náuseas, vômitos, distensão, dor abdominal, pancreatite, colite isquêmica.

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaleia, enxaqueca, nervosismo, acidente vascular cerebral (AVC), exacerbação de coreia.

Distúrbios musculoesqueléticos, ósseos e do tecido conjuntivo: artralgias, cãibras nas pernas.

Distúrbios psiquiátricos: alterações na libido, distúrbios de humor, irritabilidade, depressão, demência.

Distúrbios vasculares: embolia pulmonar, trombose venosa.

Distúrbios gerais e condições do local da administração: edema.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: alopecia, cloasma/melasma, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, eritema multiforme, eritema nodoso.

Distúrbio hepato-biliar: doença da vesícula biliar, icterícia colestática.

Infecções e Infestações: vaginite, incluindo candidíase vaginal, síndrome do tipo cistite.

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama, câncer ovariano, alterações fibrocísticas da mama, câncer endometrial, aumento de hemangiomas hepáticos, crescimento potencial de meningioma benigno.

Distúrbios do sistema imunológico: urticária, angioedema, hipersensibilidade, reações anafiláticas/anafilactoides.

Distúrbios de metabolismo e nutricional: intolerância à glicose, hipocalcemia (em pacientes com condições preexistentes).

Distúrbios oculares: intolerância a lentes de contato, trombose vascular retiniana.

Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio.

Investigação: alterações no peso (aumento ou diminuição), aumento dos triglicerídeos, aumento da pressão arterial.

Endócrino: puberdade precoce.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
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Drágeas

Muito comuns: ≥ 10%
Comuns: ≥1% e < 10%
Incomuns: ≥0,1% e < 1%
Raras: ≥0,01% e < 0,1%
Muito raras: <0,01 %

Distúrbios do sistema reprodutor e mama
Comum: sangramento uterino anormal, dor mamária, aumento da sensibilidade, aumento do volume mamário e descarga papilar, leucorreia.
Incomum: alteração do fluxo menstrual, alteração de secreção e ectrópio cervical.
Rara: dismenorreia/dor pélvica, galactorreia, aumento do tamanho de leiomioma uterino.
Muito rara: hiperplasia endometrial.
Desconhecida: ginecomastia em homens.

Distúrbios gastrointestinais
Incomum: náuseas, distensão, dor abdominal.
Rara: vômitos, pancreatite, colite isquêmica.

Distúrbios do sistema nervoso
Incomum: tontura, cefaleia, enxaqueca, nervosismo.
Raro: acidente vascular cerebral (AVC), exacerbação da epilepsia.
Muito rara: exacerbação de coreia.

Distúrbios musculoesqueléticos, tecido conjuntivo e ósseo
Comum: artralgias, cãibras nas pernas.

Distúrbios psiquiátricos
Incomum: alterações na libido, distúrbios de humor, depressão, demência.
Rara: irritabilidade.

Distúrbios vasculares
Incomum: trombose venosa, embolia pulmonar.
Rara: tromboflebite superficial.

Condições gerais e no local de administração
Incomum: edema.

Distúrbios dermatológicos e no tecido subcutâneo
Comum: alopecia.
Incomum: cloasma/melasma, hirsutismo, prurido, erupção cutânea.
Muito rara: eritema multiforme, eritema nodoso.

Distúrbios hepato-biliares
Incomum: doença da vesícula biliar
Muito rara: icterícia colestática

Infecções e infestações
Incomum: vaginite, incluindo candidíase vaginal

Neoplasia benigna e maligna (incluindo cistos e pólipos)
Rara: câncer de mama, câncer de ovário, alteração fibrocística da mama, crescimento potencial de meningioma benigno.
Muito rara: câncer endometrial, aumento de hemangiomas hepáticos

Distúrbios do sistema imune
Incomum: hipersensibilidade.
Rara: urticária, angioedema, reações anafiláticas/anafilactoides.

Distúrbios do metabolismo e nutrição
Rara: intolerância à glicose.
Muito raro: exacerbação da porfiria, hipocalcemia (em pacientes com doença que pode predispor a hipocalcemia grave).

Distúrbios visuais
Incomum: intolerância a lentes de contato.
Muito rara: trombose vascular retiniana.

Distúrbios cardíacos
Rara: infarto do miocárdio.

Distúrbios do sistema respiratório, torácico e mediastino
Rara: exacerbação da asma.

Investigações
Comum: alterações no peso (aumento ou diminuição), aumento dos triglicerídeos.
Muito rara: aumento da pressão arterial.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Premarin - Posologia

Creme vaginal

A administração deve ser cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem) e somente para uso em curto prazo.
Dose usual recomendada ou a critério médico: 0,5 a 2 g diariamente por via intravaginal dependendo da intensidade da afecção.
As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.
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Drágeas

A administração pode ser contínua (sem interrupção do tratamento) ou cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem).
Deve-se utilizar a menor dose que controle os sintomas.

Uso concomitante de progestogênio: A adição de um progestogênio durante a administração estrogênica reduz o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma endometrial, os quais têm sido associados ao uso prolongado de estrogênios isolados. Estudos morfológicos e bioquímicos do endométrio sugerem que 10 a 14 dias de uso de progestogênio são necessários para proporcionar a maturação máxima do endométrio, a fim de impedir quaisquer alterações hiperplásicas.
As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.

Recomendam-se, a critério médico, as seguintes doses:
-Sintomas vasomotores: 0,625 mg a 1,25 mg por dia.
-Atrofia vulvar e vaginal: 0,3 mg a 1,25 mg (ou mesmo doses maiores) por dia, dependendo da resposta individual nos tecidos.
-Osteoporose: 0,625 mg por dia.
-Remoção cirúrgica dos ovários e insuficiência ovariana primária: 1,25 mg por dia. Ajustar a dose de acordo com a gravidade dos sintomas e resposta da paciente. Na manutenção, a dose deve ser ajustada para o menor nível que promova o controle efetivo da sintomatologia.
-Hipogonadismo feminino: 2,5 mg a 7,5 mg por dia, em doses divididas, por 20 dias, seguidos por um período de 10 dias sem medicação. Se não ocorrer sangramento menstrual até o final deste período, deve-se repetir o mesmo esquema de tratamento. O número de ciclos de tratamento estrogênico necessário para produzir sangramento pode variar dependendo da resposta do endométrio. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 10 dias, deve-se iniciar um regime cíclico estrogênio-progestogênio com 2,5 mg a 7,5 mg por dia de Premarin® drágeas, em doses divididas por 20 dias. Durante os últimos cinco dias de medicação estrogênica, administrar um progestogênio oral. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 20 dias, o tratamento deverá ser interrompido e reiniciado no 5º dia de sangramento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Superdosagem

Sintomas de superdose de produtos que contêm estrogênio em adultos e crianças podem incluir náusea, vômitos, sensibilidade nas mamas, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga, sangramento por supressão pode ocorrer em mulheres. Não há antídoto específico e se houver necessidade de tratamento adicional, deve ser sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Características farmacológicas

Premarin® creme vaginal e drágea é uma mistura de estrogênios obtidos de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes). Contêm sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como quantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-diidroequilenina, 17-beta-estradiol, delta-8,9-diidroestrona, 17-beta-diidroequilina e 17-beta-diidroequilenina.

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
Os estrogênios endógenos são em grande parte responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e características sexuais secundárias. Apesar de estrogênios circulantes existirem num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente do que os seus metabolitos, estrona e estriol, ao nível do receptor.
A principal fonte de estrogênio em mulheres adultas em ciclização normal é o folículo ovariano, que secreta 70- 500 mcg de estradiol por dia, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maioria do estrogênio endógeno é produzida pela conversão de androstenediona, que é secretado pelo córtex suprarrenal, para estrona nos tecidos periféricos. Deste modo, a estrona e a forma conjugada sulfato, sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes nas mulheres na pós-menopausa.
Os estrogênios normalmente atuam por meio da ligação aos receptores nucleares nos tecidos estrogênio- responsivos. Identificaram-se até hoje, dois receptores de estrogênio. Estes variam na proporção de tecido para tecido. Os estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária de gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormôniofolículo-estimulante (FSH), através de um mecanismo de retroalimentação negativa. Os estrogênios atuam na redução dos níveis elevados de gonadotrofinas observados em mulheres na pós-menopausa.

Propriedades Farmacocinética
Absorção
Os estrogênios conjugados utilizados por via vaginal podem ter algum grau de absorção sistêmica.

Distribuição
A distribuição de estrogênios exógenos é similar àquela dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no organismo e geralmente encontram-se em concentração mais elevada nos órgãos- alvo do hormônio sexual. Os estrogênios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) e à albumina.

Metabolismo
Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido de forma reversível à estrona, e ambos podem ser convertidos ao estriol, que é o principal metabólito na urina. Os estrogênios submetem-se também à recirculação entero-hepática através da conjugação com sulfato e glicuronídeo no fígado, conjugados de secreção biliar no intestino, e hidrólise no intestino, seguidos pela reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrogênios circulantes fica na forma conjugada com sulfato, principalmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Excreção
O estradiol, a estrona e o estriol são excretados na urina, juntamente com os conjugados de glicuronídeo e de sulfato.

Populações especiais
Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com comprometimento das funções renal e hepática.

Resultados de eficácia

Creme vaginal

Premarin® creme vaginal tem demonstrado ser efetivo na reversão de alterações atróficas associadas à deficiência estrogênica.

Efeitos na atrofia vulvar e vaginal1
Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (p<0,001) para todos os grupos de tratamento.
1 Interim Report: A Prospective, Double-Blind, Randomized Study of the Safety and Efficacy of Lower Doses of Premarin and Medroxyprogesterone Acetate in Postmenopausal Women. Wyeth GMR-38605, May 2000.

Estudos “Women´s Health Initiative” (WHI)
Os Estudos “Women’s Health Initiative” (WHI) recrutaram aproximadamente 27.000 mulheres na pós- menopausa, predominantemente saudáveis, em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) isolado ou em associação ao acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg diariamente) em comparação ao placebo. O parâmetro final primário foi incidência de doença cardíaca coronariana (DCC), isto é, infarto do miocárdio (IM) não-fatal, infarto do miocárdio silencioso e óbito coronariano. O parâmetro final primário de segurança foi incidência de câncer de mama invasivo. O estudo não avaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) sobre os sintomas da menopausa.

Subestudo com estrogênio isolado do WHI
O subestudo com estrogênio isolado do WHI foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida a respeito dos riscos e benefícios de estrogênios isolado nos desfechos primários predeterminados.
Nenhum efeito sobre eventos relacionados à doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) foi relatado em mulheres que receberam o estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Os resultados do subestudo de estrogênio isoladamente que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos; intervalo de 50 a 79 anos; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um seguimento médio de 6,8 anos são apresentados na tabela a seguir.
No subestudo de estrogênio isoladamente do WHI, não houve efeito global significativo sobre o risco relativo (RR) de DCC [RR 0,95 intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 0,78-1,16]; foi relatado um RR um pouco elevado de DCC no período de seguimento inicial que diminuiu com o tempo. Não foi relatado efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80; ICn de 95% 0,62-1,04) ou câncer colorretal (RR 1,08; ICn de 95% 0,75-1,55). O uso de estrogênio foi associado a um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC (RR 1,33; ICn de 95% 1,05-1,73) e trombose venosa profunda (TVP) (RR 1,47; ICn de 95% 1,06- 2,06). O RR de embolia pulmonar (EP) (RR 1,37; ICn de 95% 0,90-2,07) não aumentou significativamente. Relatou-se um risco significativamente menor do ponto de vista estatístico de fraturas do quadril, vertebrais e totais com o uso de estrogênio (RR 0,65; ICn de 95% 0,45-0,94), [(RR 0,64; ICn de 95% 0,44-0,93) e (RR 0,71; ICn de 95% 0,64-0,80), respectivamente]. O subestudo de estrogênio isoladamente não relatou efeito estatisticamente significativo sobre o óbito devido a outras causas (RR 1,08; ICn de 95% 0,88-1,32) ou sobre o risco de mortalidade global (RR 1,04; ICn de 95% 0,88-1,22). Esses intervalos de confiança não são ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.

A Tabela 1 descreve os principais resultados do subestudo estrogênio isolado estratificado pela idade na linha de base.

TABELA 1. RESULTADOS ESTRATIFICADOS POR IDADE NO VALOR BASAL DO
SUBESTUDO WHI COM ESTROGÊNIO ISOLADO

IDADE
Desfecho50-59 anos60-69 anos70-79 anos
 

EC
(N=1.637)

Placebo
(N=1.673)

EC
(N=2.387)

Placebo
(N=2.465)

EC
(N=1.286)

Placebo
(N=1.291)

DCCa,b 
Número de casos2134961068477
Risco absoluto (N)c172758629888
Proporção de risco (IC 95%)0,63 (0,36-1,09)0,94 (0,71-1,24)1,13 (0,82-1,54)
AVCb 
Número de casos182184546652
Risco absoluto (N)c151751317659
Proporção de risco (IC 95%)0,89 (0,47-1,69)1,62 (1,15-2,27)1,21 (0,84-1,75)
TVPb 
Número de casos161039293020
Risco absoluto (N)c13823173422
Proporção de riscod (IC 95%)1,64 (0,74-3,60)3,02 (1,51-6,06)4,54 (2,22-9,31)
TEVb 
Número de casos201554433728
Risco absoluto (N)c161232254231
Proporção de risco d (IC 95%)1,37 (0,70-2,68)2,82 (1,59-5,01)3,77 (2,07-6,89)
Embolia pulmonarb 
Número de casos12828171214
Risco absoluto (N)c10617101416
Proporção de risco d (IC 95%)1,54 (0,63-3,77)2,80 (1,28-6,16)2,36 (0,96-5,80)
Câncer de mama invasivo 
Número de casos253542602729
Risco absoluto (N)c212926363234
Proporção de risco (IC 95%)0,72 (0,43-1,21)0,72 (0,49-1,07)0,94 (0,56-1,60)
Câncer colorretal 
Número de casos81426312713
Risco absoluto (N)c71216193215
Proporção de risco (IC 95%)0,59 (0,25-1,41)0,88 (0,52-1,48)2,09 (1,08-4,04)
Fratura de quadrilb 
Número de casos519203252
Risco absoluto (N)c415123758
Proporção de risco (IC95%)5,02 (0,59-43,02)0,47 (0,22-1,04)0,64 (0,41-0,99)
Fraturas totaisb 
Número de casos153173220348167240
Risco absoluto (N)c126139132201191269
Proporção de risco (IC 95%)0,90 (0,72-1,12)0,63 (0,53-0,75)0,70 (0,57-0,85)
Mortalidade totalb      
Número de casos3448129131134113
Risco absoluto (N)c28387775153127
Proporção de risco (IC 95%)0,71 (0,46-1,11)0,71 (0,46-1,11)1,20 (0,93-1,55)

 


aDCC definido como infarto do miocárdio ou óbito coronariano
bBaseado em dados adjudicados sobre uma terapia de duração média de 7,1 anos
cRisco absoluto calculado por10.000 pessoas-ano
c Proporção de risco de TEV comparado com mulheres de 50-59 anos de idade tratadas com placebo

O tempo de início da terapia com estrogênio desde o começo da menopausa pode afetar o perfil global de risco- benefício. O subestudo com estrogênio isolado do WHI estratificado pela idade mostrou uma tendência não significativa de risco reduzido de DCC e mortalidade total comparado com o placebo nas mulheres que iniciaram a terapia hormonal mais próximo da menopausa do que aquelas que iniciaram a terapia mais distante da menopausa.

Estudo “Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)
No “Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo complementar do WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas, predominantemente saudáveis, pós-menopausadas de 65 a 79 anos de idade foi randomizada para receber estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) ou placebo. O risco relativo foi de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para demência provável em comparação ao placebo. O risco absoluto para demência provável para estrogênio isolado vs. placebo foi de 37 vs. 25 casos por 10.000mulheres-ano. Provável demência foi definida neste estudo incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DVa) e tipos mistos (tendo características de ambas, DA e DVa). A classificação mais comum para provável demência para ambos os grupos de tratamento e placebo, foi DA. Não se sabe se o resultado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa, já que o subestudo foi conduzido em mulheres de 65 a 79 anos (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).
_______________________________________________________________

Drágeas

Efeitos sobre os sintomas vasomotores1
No primeiro ano do estudo “Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen” (HOPE), um total de 2.805 mulheres na pós-menopausa (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) foram randomizadas em um dos oito grupos do tratamento, recebendo placebo ou estrogênios conjugados naturais, com ou sem acetato de medroxiprogesterona. Avaliou-se a eficácia sobre os sintomas vasomotores durante as primeiras 12 semanas de tratamento em um subconjunto de mulheres sintomáticas (n = 241) que apresentaram pelo menos sete episódios de fogachos moderados a graves diariamente, ou pelo menos 50 episódios de fogachos moderados a graves durante a semana anterior à randomização. Demonstrou-se que o alívio da frequência e da gravidade dos sintomas vasomotores moderados a graves foi estatisticamente superior com estrogênios conjugados naturais (0,3 mg, 0,45 mg e 0,625 mg) em relação ao placebo nas semanas 4 e 12.
Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (p<0,001) para todos os grupos de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea2
Estudo “Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen” (HOPE)
HOPE foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo/substância ativa, multicêntrico de mulheres saudáveis na pós-menopausa, com útero intacto. As mulheres (idade média 53,3 ± 4,9 anos) estavam, em média, 2,3 ± 0,9 anos em menopausa e tomavam comprimidos de 600 mg de cálcio (Caltrate®) diariamente e não recebiam suplementos de vitamina D. Elas foram tratadas com 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg de estrogênios conjugados naturais ou placebo. A prevenção da perda óssea foi avaliada pela medida da densidade mineral óssea (BMD), primeiramente na coluna lombar anteroposterior (L2 a L4). Secundariamente, foram analisadas também as medidas de BMD do corpo inteiro, do colo e do trocânter femoral. Osteocalcina sérica, cálcio urinário, e N-telopeptídeo foram usados como marcadores do turnover ósseo (BTM) nos ciclos 6, 13, 19, e 26.

Pacientes com intenção de tratar
Todos os grupos de tratamento ativo apresentaram diferenças significativas em relação ao placebo em cada um dos quatro desfechos de DMO nos ciclos 6, 13, 19, e 26.Os marcadores do turnover ósseo osteocalcina sérica eN-telopeptídeo urinário diminuíram significativamente (p<0,001) em todos os grupos de tratamento ativo nos ciclos 6, 13, 19, e 26 em comparação ao grupo placebo. Foram observadas diminuições médias do valor basal mais acentuadas com os grupos ativos do que com o grupo placebo. No placebo foram observadas diferenças significativas menos frequentes no cálcio urinário.

Efeitos no hipogonadismo feminino3, 4
Em estudos clínicos de atraso na puberdade devido ao hipogonadismo feminino, o desenvolvimento da mama foi induzido por doses tão baixas como 0,15 mg. A dosagem pode ser gradualmente ajustada para mais em intervalos de 6 a 12 meses, conforme necessário, para atingir o avanço adequado da idade óssea e o fechamento epifisário eventual. Os dados disponíveis sugerem que a dose crônica de 0,625 mg é suficiente na indução de menstruações cíclicas artificiais com tratamento sequencial do progestogênio e na manutenção da densidade mineral óssea após a maturidade esquelética ser alcançada.

Estudos “Women´s Health Initiative” (WHI)
Os Estudos “Women’s Health Initiative” (WHI) recrutaram aproximadamente 27.000 mulheres na pós- menopausa, predominantemente saudáveis, em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) isolados ou em associação ao acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg diariamente) em comparação ao placebo. O desfecho primário foi incidência de doença cardíaca coronariana [(DCC), definida como infarto do miocárdio (IM) não-fatal, infarto do miocárdio silencioso e óbito coronariano. O parâmetro final primário de segurança foi incidência de câncer de mama invasivo. O estudo não avaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) sobre os sintomas da menopausa.

Subestudo com estrogênio isolado do WHI
O subestudo com estrogênio isolado do WHI foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida a respeito dos riscos e benefícios de estrogênios isolados nos desfechos primários predeterminados.
Nenhum efeito sobre eventos relacionados a doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) foi relatado em mulheres que receberam o estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Os resultados do subestudo de estrogênio isoladamente que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos; intervalo de 50 a 79 anos; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um seguimento médio de 6,8 anos são apresentados na tabela a seguir.
No subestudo com estrogênio isolados do WHI, não houve efeito global significativo sobre o risco relativo (RR) de DCC [RR 0,95 intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 0,78-1,16]; foi relatado um leve aumento no RR de doença cardíaca coronariana (DCC) no período de acompanhamento inicial que diminuiu com o tempo. Não foi relatado efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80; ICn de 95% 0,62-1,04) ou câncer colorretal (RR 1,08; ICn de 95% 0,75-1,55). O uso de estrogênio foi associado a um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC (RR 1,33; ICn de 95% 1,05-1,68) e trombose venosa profunda (TVP) (RR 1,47; ICn de 95% 1,06-2,06). O RR de embolia pulmonar (EP) (RR 1,37; ICn de 95% 0,90-2,07) não aumentou significativamente. Uma redução estatisticamente significativa do risco de fraturas do quadril, vertebrais e totais foi observada com o uso de estrogênio [(RR 0,65; ICn de 95% 0,45-0,94), (RR 0,64; ICn de 95% 0,44-0,93) e (RR 0,71; ICn de 95%0,64-0,80), respectivamente]. O subestudo com estrogênio isolado não relatou efeito estatisticamente significativo sobre o óbito devido a outras causas (RR 1,08; ICn de 95% 0,88- 1,32) ou sobre o risco de mortalidade global (RR 1,04; ICn de 95% 0,88-1,22). Esses intervalos de confiança não são ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.

TABELA 1: RISCO RELATIVO E ABSOLUTO OBSERVADOS NO SUBESTUDO COM
ESTROGÊNIOS ISOLADOS DO WHIa

Evento

Risco Relativo
EC vs. Placebo
(ICnb de 95%)

Placebo
N = 5.429

EC
N = 5.310

 

Risco Absoluto por
10.000 mulheres-ano

Eventos de DCCc
Infarto do miocárdio não-fatalc
Óbito por DCCc

0,95 (0,78-1,16)
0,91 (0,73-1,14)
1,01 (0,71-1,43)

57
43
16

54
40
16

Todos os acidentes vasculares cerebraisb
Acidente vascular cerebral
isquêmicoc

1,33 (1,05-1,68)
1,55 (1,19-2,01)

33
25

45
38

Trombose venosa profundac,d1,47 (1,06-2,06)1523
Embolia pulmonarc1,37 (0,90-2,07)1014
Câncer de mama invasivoc0,80 (0,62-1,04)3428
Câncer colorretale1,08 (0,75-1,55)1617
Fratura de quadrilc0,65 (0,45-0,94)1912
Fraturas vertebraisc,d0,64 (0,44-0,93)1811
Faturas de antebraço/pulsoc,d0,58 (0,47-0,72)5935
Fraturas totaisc,d0,71 (0,64-0,80)197144
Óbito por outras causase,f1,08 (0,88-1,32)5053
Mortalidade globalc,d1,04 (0,88-1,22)7579
Índice Globalg1,02 (0,92-1,13)201206

 

 


a Adaptado das várias publicações do WHI. As publicações do WHI podem ser consultadas no sítio www.nhlbi.nih.gov/whi.
b Intervalos de confiança nominais não-ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.
c Os resultados baseiam-se em dados avaliados centralmente para um acompanhamento médio de 7,1 anos.
d Não incluídos no índice global.
e Os resultados baseiam-se em acompanhamento médio de 6,8 anos.
f Todos os óbitos, exceto por câncer de mama ou colorretal, DCC definitiva/provável, embolia pulmonar (EP) ou doença vascular cerebral.
g Uma subclasse de eventos foi combinada em um “Índice Global” definido como a primeira ocorrência de eventos de DCC, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, câncer colorretal, fratura de quadril ou morte devido a outras causas.

A Tabela 2 descreve os principais resultados do subestudo estrogênio isolado estratificado pela idade na linha de base.

TABELA 1. RESULTADOS ESTRATIFICADOS POR IDADE NO VALOR BASAL DO
SUBESTUDO WHI COM ESTROGÊNIO ISOLADO

IDADE
Desfecho50-59 anos60-69 anos70-79 anos
 

EC
(N=1.637)

Placebo
(N=1.673)

EC
(N=2.387)

Placebo
(N=2.465)

EC
(N=1.286)

Placebo
(N=1.291)

DCCa,b 
Número de casos2134961068477
Risco absoluto (N)c172758629888
Proporção de risco (IC 95%)0,63 (0,36-1,09)0,94 (0,71-1,24)1,13 (0,82-1,54)
AVCb 
Número de casos182184546652
Risco absoluto (N)c151751317659
Proporção de risco (IC 95%)0,89 (0,47-1,69)1,62 (1,15-2,27)1,21 (0,84-1,75)
TVPb 
Número de casos161039293020
Risco absoluto (N)c13823173422
Proporção de riscod (IC 95%)1,64 (0,74-3,60)3,02 (1,51-6,06)4,54 (2,22-9,31)
TEVb 
Número de casos201554433728
Risco absoluto (N)c161232254231
Proporção de risco d (IC 95%)1,37 (0,70-2,68)2,82 (1,59-5,01)3,77 (2,07-6,89)
Embolia pulmonarb 
Número de casos12828171214
Risco absoluto (N)c10617101416
Proporção de risco d (IC 95%)1,54 (0,63-3,77)2,80 (1,28-6,16)2,36 (0,96-5,80)
Câncer de mama invasivo 
Número de casos253542602729
Risco absoluto (N)c212926363234
Proporção de risco (IC 95%)0,72 (0,43-1,21)0,72 (0,49-1,07)0,94 (0,56-1,60)
Câncer colorretal 
Número de casos81426312713
Risco absoluto (N)c71216193215
Proporção de risco (IC 95%)0,59 (0,25-1,41)0,88 (0,52-1,48)2,09 (1,08-4,04)
Fratura de quadrilb 
Número de casos519203252
Risco absoluto (N)c415123758
Proporção de risco (IC95%)5,02 (0,59-43,02)0,47 (0,22-1,04)0,64 (0,41-0,99)
Fraturas totaisb 
Número de casos153173220348167240
Risco absoluto (N)c126139132201191269
Proporção de risco (IC 95%)0,90 (0,72-1,12)0,63 (0,53-0,75)0,70 (0,57-0,85)
Mortalidade totalb      
Número de casos3448129131134113
Risco absoluto (N)c28387775153127
Proporção de risco (IC 95%)0,71 (0,46-1,11)0,71 (0,46-1,11)1,20 (0,93-1,55)

 


a. DCC definido como infarto do miocárdio ou morte coronariana
b. Baseado em dados adjudicados ao longo de um período médio de tratamento de 7,1 anos
c. Risco absoluto calculado por 10.000 pessoas-ano.
d. Proporção de risco de TEV comparado com mulheres com idades de 50-59 anos de idade tratadas com placebo

O tempo de início da terapia com estrogênio desde o começo da menopausa pode afetar o perfil global de risco- benefício. O subestudo com estrogênio isolado do WHI estratificado pela idade mostrou uma tendência não significativa de risco reduzido de DCC e mortalidade total comparado com o placebo nas mulheres que iniciaram a terapia hormonal mais próximo da menopausa do que aquelas que iniciaram a terapia mais distante da menopausa.

Estudo “Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)
No Estudo ”Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo complementar do WHI, 2.947 mulheres histerectomizadas, predominantemente saudáveis, pós-menopausadas de 65 a 79 anos de idade foi randomizada para receber estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) ou placebo. O risco relativo foi de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para provável demência em comparação ao placebo. O risco absoluto para demência provável para estrogênio isolado vs. placebo foi de 37 vs.25 casos por 10.000 mulheres-ano. Provável demência foi definida neste estudo incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DVD) e tipos mistos (tendo características de ambas, DA e DVD). A classificação mais comum para provável demência para ambos os grupos de tratamento e placebo, foi DA. Não se sabe se o resultado se aplica a mulheres mais jovens na pós- menopausa, já que o subestudo foi conduzido em mulheres de 65 a 79 anos (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

Referências
1Interim Report: A Prospective, Double-Blind, Randomized Study of the Safety and Efficacy of Lower Doses of Premarin and Medroxyprogesterone Acetate in Postmenopausal Women. Wyeth GMR-38605, May 2000.

2Final Report: A Prospective, Double-Blind, Randomized Study of the Safety and Efficacy of Lower Doses of Premarin and Medroxyprogesterone Acetate in Postmenopausal Women. Wyeth CSR-41303, Jun 2001.

3Lin T, et al. Adult height in girls with Turner syndrome treated with low-dose estrogens and androgens. Ann Pharmacother. 1994:28:570-571.

4Lanes R, et al. Decreased bone mass despite long-term estrogen replacement therapy in young women with Turner’s syndrome and previously normal bone density. Fertil Steril. 1999(5) 896-899.

Modo de usar

Creme vaginal

USO VAGINAL
Instruções para uso do aplicador:
1.Retire a tampa da bisnaga e rosqueie o aplicador.
2.Aperte suavemente a base da bisnaga com os dedos, de maneira a forçar a entrada do creme no aplicador, até a marca da dose prescrita.
3.Retire o aplicador e feche a bisnaga.
4.Introduza cuidadosamente o aplicador na vagina, o mais profundamente possível, e empurre o êmbolo até esvaziar o aplicador.
Em virtude da característica da técnica de aplicação, espera-se que haja alguma perda de produto que fica no interior do aplicador.

Para limpar:
1.Puxe o êmbolo, forçando suavemente, até retirá-lo do aplicador.
2.Lave as peças com sabão neutro e água morna (não usar água quente, nem fervê-lo).
3.Monte-o novamente depois de enxugar as peças.


Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Creme vaginal

Pacientes Idosas
Não houve número suficiente de pacientes idosas envolvidas nos estudos clínicos que utilizam Premarin®creme vaginal para determinar se a resposta ao Premarin® creme vaginal daquelas acima de 65 anos de idade difere das mais novas.

Estudo “Women’s Health Initiative” (WHI)
No subestudo com estrogênio isolado do WHI (estrogênios conjugados [0,625 mg] diariamente versus placebo), houve um aumento no risco relativo de acidente vascular cerebral em mulheres acima de 65 anos de idade (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Estudo “Women’s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)
No estudo WHIMS com mulheres de 65 a 79 anos de idade na pós-menopausa, houve aumento no risco de desenvolvimento de demência provável em mulheres recebendo estrogênio isolado em comparação ao placebo.
Não se sabe se esse achado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa (vide Demência e item 2. Resultados de Eficácia).

Uso Pediátrico
Premarin® creme vaginal não é indicado para crianças.
_______________________________________________________________

Drágeas

Pacientes Idosas
Não houve número suficiente de pacientes idosas envolvidas nos estudos clínicos que utilizam Premarin® drágea para determinar se a resposta ao Premarin® drágea daquelas acima de 65 anos de idade difere das mais novas.

Estudo “Women’s Health Initiative” (WHI)
No subestudo com estrogênio isolado do WHI (estrogênios conjugados [0,625 mg] diariamente versus placebo), houve um aumento no risco relativo de acidente vascular cerebral em mulheres acima de 65 anos de idade (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Estudo “Women’s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)
No estudo WHIMS com mulheres de 65 a 79 anos de idade na pós-menopausa, houve aumento no risco de desenvolvimento de demência provável em mulheres recebendo estrogênio isolado em comparação ao placebo. Não se sabe se esse achado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa (vide Demência e item 2. Resultados de Eficácia).

Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. O tratamento de meninas pré-púberes com estrogênios induz ao desenvolvimento prematuro das mamas e à cornificação vaginal, além de poder induzir sangramento uterino.
Uma vez que as doses elevadas e repetidas de estrogênio durante um período de tempo prolongado têm demonstrado acelerar o fechamento da epífise, a terapia hormonal não deve ser iniciada antes que o fechamento epifisário tenha ocorrido para não comprometer o crescimento final.

Armazenagem

Creme vaginal

Premarin® creme vaginal deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 a 30º C) e pode ser utilizado por 18 meses a partir da data de fabricação. Conservar a bisnaga fechada depois de utilizar o medicamento.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: creme branco, homogêneo, livre de materiais estranhos e grumos
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Drágeas

Premarin® drágeas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C) e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas:
Premarin® 0,3 mg: drágea elíptica, biconvexa de cor verde com impressão “0,3” em tinta branca. Premarin® 0,625 mg: drágea elíptica, biconvexa, marrom, com impressão “0,625” em tinta branca

Dizeres legais

Creme vaginal

MS - 1.2110.0015
Farmacêutica Responsável: Edina S. M. Nakamura – CRF- SP n° 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Wyeth, S.de RL. de C.V.
Cidade do México, Distrito Federal, México

Importado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5.
CEP 06696-270 – Itapevi – SP
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
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Drágeas

MS – 1.2110.0015
Farmacêutica Responsável: Edina S. M. Nakamura – CRF- SP n 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Newbridge – County Kildare – Irlanda

Importado e embalado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5.
CEP 06696-270 – Itapevi – SP
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Premarin - Bula para o Paciente

Creme vaginal

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Premarin® (estrogênios conjugados) creme vaginal é indicado para o tratamento da atrofia vulvar e vaginal.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Premarin® creme vaginal é uma mistura do hormônio sexual feminino chamado estrogênio obtido de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes), importante no desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino, incluindo a vagina e a região da vulva.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Premarin® creme vaginal não deve ser utilizado por mulheres que apresentem suspeita ou certeza de tumores ginecológicos (útero e mama) dependentes de estrogênio, gravidez confirmada ou suspeita de gravidez, sangramento do útero anormal, história atual ou anterior de tromboembolismo (entupimento de veias ou artérias), doença do fígado ativa ou crônica ou alteração de sua função, problemas confirmados de coagulação do sangue, história de alergia a qualquer dos componentes do medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® creme vaginal. Advertências e precauções associadas ao tratamento com Premarin® oral devem ser levadas em consideração.
Existe um risco adicional e/ou aumentado que pode ser associado ao uso da terapia com estrogênio e progestogênio (tipo de hormônio sexual feminino) em relação ao uso de estrogênio isolado. Incluem-se o aumento do risco de infarto do miocárdio, embolia pulmonar (obstrução de veia no pulmão), câncer de mama invasivo e câncer de ovário.

Risco Cardiovascular
Tem-se relatado que a terapia de reposição de estrogênio aumenta o risco de acidente vascular cerebral (derrame) e trombose venosa profunda (entupimento das veias).
As pacientes com fatores de risco para doenças trombóticas (coagulação do sangue dentro dos vasos) devem ser cuidadosamente observados.
As pacientes que correm risco de desenvolver enxaqueca com aura podem estar sob risco de acidente vascular cerebral isquêmico e devem ser mantidos sob observação cuidadosa.

Acidente Vascular Cerebral (Derrame)
Houve relatos de aumento significativo do risco de acidente vascular cerebral (derrame) em mulheres tratadas com estrogênio isolado (princípio ativo do Premarin® creme vaginal). O tratamento com Premarin creme vaginal deve ser descontinuado imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de acidente vascular cerebral.

Tromboembolismo Venoso (Entupimento de veias)
Houve relatos de aumento do risco de trombose venosa profunda (entupimento das veias) e embolia pulmonar (entupimento das veias no pulmão) em pacientes tratadas com estrogênio isolado. A terapia com Premarincreme vaginal deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de tromboembolismo venoso.
Premarin creme vaginal deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Se houver anormalidades visuais, descontinuar Premarin® creme vaginal até que se realize uma investigação em caso de perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose(olho deslocado para frente), diplopia (visão dupla) ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema (inchaço da papila – região no fundo do olho) ou lesões vasculares da retina (lesões de vasos da retina), a medicação deve ser descontinuada. Trombose vascular da retina (obstrução de veia do olho) foi relatada em pacientes recebendo estrógenos com ou sem progestinas.

Neoplasias Malignas
Câncer Endometrial
O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas (que tem útero) foi associado ao aumento do risco de câncer de útero.
O risco relatado de câncer de útero entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da terapia de reposição de estrogênios. Demonstrou-se que o acréscimo de progestogênio à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor de câncer de útero.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou estrogênio/progestogênio associados sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento de útero anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.

Câncer de Mama
Houve relatos de risco aumentado de câncer de mama após vários anos de uso de terapia com estrogênio isolado. O risco aumentou com a duração do uso e parece retornar à linha basal em aproximadamente 5 anos após a suspensão do tratamento.
Relatou-se que o uso de Premarin aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.

Câncer de Ovário
O uso de estrogênios isolados foi associado a um risco aumentado de câncer de ovário após múltiplos anos de uso.

Demência
Relatou-se um risco aumentado para o desenvolvimento de demência provável em mulheres de 65 a 79 anos de idade tratadas com estrogênios conjugados.

Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes o risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com Premarin.

Imune
Angioedema
Os estrogênios exógenos podem induzir ou aumentar sintomas de angioedema (inchaço que pode ocorrer em todo o corpo, incluindo as vias aéreas), particularmente em mulheres com angioedema hereditário.

Retenção de Líquido
Como Premarin pode causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal (dos rins), devem ser observadas cuidadosamente quando receberem Premarin creme vaginal.

Hipertrigliceridemia (aumento da quantidade de triglicerídeos – tipo de gordura – no sangue)
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos (sanguíneos) evoluindo para pancreatite (inflamação do pâncreas) foram relatados com uso de Premarin nessa população.

Comprometimento da Função do Fígado e Histórico de Icterícia Colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido à obstrução)
Deve-se ter cuidado com pacientes com antecedentes de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Os estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com comprometimento da função do fígado.

Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a terapia de reposição de estrogênios foram atribuídos a reações idiossincráticas (sem causa precisa) ao Premarin.

Piora de Outras Condições
A terapia de reposição de estrogênios (Premarin creme vaginal) pode causar piora da asma, epilepsia, enxaqueca com ou sem aura, otosclerose (alteração do ouvido), porfiria (alteração da hemoglobina), lúpus eritematoso sistêmico, hemangiomas hepáticos (tipo de tumor vascular do fígado) e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.
A endometriose pode ser piorada com a utilização da terapia de reposição de estrogênio. A adição de um progestogênio deve ser considerada em mulheres que tenham endometriose residual pós-histerectomia (retirada cirúrgica do útero). Poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia com estrogênio isolado.

Hipocalcemia (diminuição anormal do cálcio no sangue)
Premarin creme vaginal deve ser utilizado com cuidado em pacientes com doenças que podem levar a hipocalcemia grave.

Hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide)
Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoidiano podem necessitar de doses maiores para manter os níveis de hormônios tireoidianos livres em um nível aceitável.

Monitorização Laboratorial
A administração de Premarin creme vaginal deve ser orientada pela resposta clínica, e não por níveis hormonais (por exemplo, estradiol, FSH).

Preservativo de látex
Premarin® creme vaginal mostrou diminuir a resistência de preservativos de látex. Deve-se considerar o potencial de Premarin® creme vaginal em diminuir a resistência e contribuir para a falha de preservativos masculino ou feminino, diafragma ou capuz cervical feitos de látex ou borracha.

Gravidez
Premarin creme vaginal não deve ser utilizado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Premarin creme vaginal, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Lactação
Premarin creme vaginal não deve ser usado durante a lactação.
A administração de Premarin durante a lactação diminui a quantidade e qualidade do leite materno. Identificaram-se níveis detectáveis no leite de mulheres recebendo o medicamento. Deve-se ter cautela ao administrar estrogênios a lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Avaliações periódicas ginecológicas e gerais completas devem ser realizadas. Converse com o seu médico.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco
Pacientes Idosas
Relatou-se um risco aumentado de acidente vascular cerebral com o uso de estrogênio isolado em mulheres na pós-menopausa de 65 anos ou mais.
Relatou-se um risco aumentado para o desenvolvimento de provável demência em mulheres de 65 a 79 anos com o uso de estrogênio isolado.

Uso Pediátrico
Premarin creme vaginal não é indicado para crianças.

Interações Medicamentosas
Não há alteração nos níveis dos medicamentos no sangue quando estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona são administrados concomitantemente.
Indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os indutores de CYP3A4, como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios. Essa redução pode causar diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina, a claritromicina, o cetoconazol, o itraconazol, o ritonavir e suco de toranja podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

Possíveis alterações fisiológicas no resultado de exames laboratoriais
Aceleração do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial e do tempo de agregação plaquetária, aumento da contagem de plaquetas, aumento do fator II, fator antígeno VII, fator antígeno VIII, fator atividade coagulante VIII, complexos IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X e beta-tromboglobulina, diminuição dos níveis de fator anti-Xa e antitrombina III, diminuição da atividade antitrombina III, aumento dos níveis de fibrinogênio e atividade do fibrinogênio, aumento do antígeno e atividade de plasminogênio.
Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), resultando em aumento do hormônio tireoidiano total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.
Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, ou seja, globulina de ligação a corticosteroides (CBG), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem ser diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, níveis aumentados de triglicerídeos.
Aumento dos níveis sanguíneos de glicose (açúcar no sangue), levando à intolerância à glicose.
A resposta à metirapona pode ser reduzida.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Premarin® creme vaginal deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). A bisnaga deve ser mantida fechada logo após o uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto: creme branco, homogêneo, livre de materiais estranhos e grumos.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO
USO VAGINAL
A administração deve ser cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem) e somente para uso em curto prazo.
A dose usual recomendada ou a critério médico é de 0,5 a 2 g diariamente por via intravaginal dependendo da intensidade da afecção.
As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.

Instruções para uso do aplicador:
1.Retire a tampa da bisnaga e rosqueie o aplicador.
2.Aperte suavemente a base da bisnaga com os dedos, de maneira a forçar a entrada do creme no aplicador, até a marca da dose prescrita.
3.Retire o aplicador e feche a bisnaga.
4.Introduza cuidadosamente o aplicador na vagina, o mais profundamente possível, e empurre o êmbolo até esvaziar o aplicador.
Em virtude da característica da técnica de aplicação, espera-se que haja alguma perda de produto que fica no interior do aplicador.

Para limpar:
1.Puxe o êmbolo, forçando suavemente, até retirá-lo do aplicador.
2.Lave as peças com sabão neutro e água morna (não usar água quente, nem fervê-lo).
3.Monte-o novamente depois de enxugar as peças.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Caso você esqueça de aplicar Premarin creme vaginal no horário estabelecido pelo seu médico, aplique-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de aplicar a próxima dose, pule a dose esquecida e aplique a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não aplique o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Reações adversas: sangramento vaginal, cólica menstrual, dor pélvica, dor, aumento da sensibilidade e aumento do volume das mamas e secreção mamária, reações no local da administração, incluindo queimação, irritação e coceira genital, secreção vaginal, corrimento, desenvolvimento excessivo das glândulas mamárias masculinas, aumento do tamanho de mioma uterino, hiperplasia endometrial, náuseas, vômitos, distensão, dor abdominal, pancreatite (inflamação do pâncreas), colite isquêmica (inflamação do intestino grosso por falta de sangue), tontura, dor de cabeça, enxaqueca, nervosismo, acidente vascular cerebral (derrames), exacerbação de coreia (doença neurológica que cursa com movimentos involuntários), artralgia (dor nas articulações (juntas)), cãibras nas pernas, alterações na libido (no desejo sexual), alterações de humor, irritabilidade, depressão, demência, embolia pulmonar obstrução de artéria no pulmão), trombose venosa (entupimento das veias), inchaço no local da administração, queda de cabelo, manchas no rosto, crescimento excessivo de pelos no corpo, coceira, lesões de pele, alterações da função do fígado e vesícula biliar, vaginite (inflamação da vagina), incluindo candidíase vaginal, síndrome do tipo cistite (inflamação da bexiga), câncer de mama, câncer ovariano, alterações fibrocísticas da mama, câncer de útero, aumento de hemangiomas hepáticos (alteração dos vasos sanguíneos no fígado), crescimento potencial de meningioma benigno (tumor na meninge), reações anafiláticas/anafilactoides (alergias graves), incluindo urticária e angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), hipersensibilidade (alergia), intolerância à glicose, hipocalcemia (diminuição dos níveis de cálcio no sangue em pacientes com condições preexistentes de hipocalcemia), intolerância a lentes de contato, trombose vascular retiniana (entupimento de vasos na retina – fundo do olho), infarto do miocárdio, alterações no peso, aumento dos triglicerídeos, aumento da pressão arterial e puberdade precoce. Informe seu médico qualquer reação que possa ocorrer.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
A superdosagem pode causar náuseas, vômitos, aumento da sensibilidade das mamas, tontura, dor abdominal, sonolência, fadiga e pode ocorrer sangramento por supressão em mulheres. Não há antídoto específico e o tratamento da superdosagem deve ser sintomático quando necessário. Consulte seu médico.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III. DIZERES LEGAIS
MS - 1.2110.0015
Farmacêutica Responsável: Edina S. M. Nakamura – CRF- SP n° 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Wyeth, S.de RL. de C.V.
Cidade do México, Distrito Federal, México

Importado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5.
CEP 06696-270 – Itapevi – SP
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
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Drágeas

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Premarin® (estrogênios conjugados) drágeas é indicado para:
Tratamento de fogachos (sensação de calor) moderados a intensos, associados com a menopausa.
Tratamento da atrofia vaginal e vulvar (sintomas de secura e coceira).
Prevenção da osteoporose na pós-menopausa em mulheres com risco de fraturas.
Tratamento da falta ou diminuição de estrogênio devido à baixa produção por remoção cirúrgica dos ovários ou de sua insuficiência.
O tratamento com estrogênios conjugados isolados está indicado para mulheres sem útero.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Premarin® drágeas é uma mistura do hormônio sexual feminino chamado estrogênio obtido de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes), importante no desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino, incluindo a vagina e a região da vulva.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Premarin® drágeas não deve ser utilizado por mulheres que apresentem suspeita ou certeza de tumores ginecológicos (útero e mama), gravidez confirmada ou suspeita de gravidez, sangramento do útero anormal, história atual ou anterior de tromboembolismo (entupimento de veias ou artérias), doença do fígado ativa ou crônica ou alteração de sua função, problemas confirmados de coagulação do sangue, história de alergia a qualquer dos componentes do medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Existe um risco adicional e/ou aumentado que pode ser associado ao uso da terapia com estrogênio e progestogênio (tipo de hormônio sexual feminino) em relação ao uso de estrogênio isolado. Incluem-se o aumento do risco de infarto do miocárdio, embolia pulmonar (obstrução de veia no pulmão), câncer de mama invasivo e câncer de ovário.

Risco Cardiovascular
Tem-se relatado que a terapia de reposição de estrogênio aumenta o risco de acidente vascular cerebral (derrame) e trombose venosa profunda (entupimento das veias).
As pacientes com fatores de risco para doenças trombóticas (coagulação do sangue dentro dos vasos) devem ser cuidadosamente observados.
As pacientes que correm risco de desenvolver enxaqueca com aura podem estar sob risco de acidente vascular cerebral isquêmico e devem ser mantidos sob observação cuidadosa.

Acidente Vascular Cerebral (Derrame)
Houve relatos de aumento significativo do risco de acidente vascular cerebral (derrame) em mulheres tratadas com estrogênio isolado (princípio ativo do Premarin® drágeas). O tratamento com Premarin® drágeas deve ser descontinuado imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de acidente vascular cerebral.

Tromboembolismo Venoso (Entupimento de veias)
Houve relatos de aumento do risco de trombose venosa profunda (entupimento das veias) e embolia pulmonar (entupimento das artérias no pulmão) em pacientes tratadas com estrogênio isolado. A terapia com Premarin® drágeas deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de tromboembolismo venoso.
Premarin® drágeas deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Se houver anormalidades visuais, descontinuar Premarin® drágeas até que se realize uma investigação em caso de perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose (olho deslocado para frente), diplopia (visão dupla) ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema (inchaço da papila – região no fundo do olho) ou lesões vasculares da retina (lesões de vasos da retina), a medicação deve ser descontinuada. Trombose vascular da retina (obstrução de veia do olho) foi relatada em pacientes recebendo estrógenos com ou sem progestinas.

Neoplasias Malignas
Câncer Endometrial
O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas (que tem útero) foi associado ao aumento do risco de câncer de útero.
O risco relatado de câncer do útero entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da terapia de reposição de estrogênios. Demonstrou-se que o acréscimo de progestogênio à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor de câncer de útero.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou estrogênio/progestogênio associados sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento de útero anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.

Câncer de Mama
Houve relatos de risco aumentado de câncer de mama após vários anos de uso de terapia com estrogênio isolado. O risco aumentou com a duração do uso e parece retornar à linha basal em aproximadamente 5 anos após a suspensão do tratamento.
Relatou-se que o uso de Premarin® aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.

Câncer de Ovário
O uso de estrogênios isolados foi associado a um risco aumentado de câncer de ovário após múltiplos anos de uso.

Demência
Relatou-se um risco aumentado para o desenvolvimento de demência provável em mulheres de 65 a 79 anos de idade tratadas com estrogênios conjugados.

Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes o risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com Premarin®.

Imune
Angioedema
Os estrogênios exógenos podem induzir ou aumentar sintomas de angioedema (inchaço que pode ocorrer em todo o corpo, incluindo as vias aéreas), particularmente em mulheres com angioedema hereditário.

Retenção de Líquido
Como Premarin® pode causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal (dos rins), devem ser observadas cuidadosamente quando receberem Premarin® drágeas.

Hipertrigliceridemia (aumento da quantidade de triglicerídeos – tipo de gordura – no sangue)
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos (sanguíneos) evoluindo para pancreatite (inflamação do pâncreas) foram relatados com uso de Premarin® nessa população.

Comprometimento da Função do Fígado e Histórico de Icterícia Colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido à obstrução)
Deve-se ter cuidado com pacientes com antecedentes de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Os estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com comprometimento da função do fígado.

Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a terapia de reposição de estrogênios foram atribuídos a reações idiossincráticas (sem causa precisa) ao Premarin®.

Piora de Outras Condições
A terapia de reposição de estrogênios (Premarin® drágeas) pode causar piora da asma, epilepsia, enxaqueca com ou sem aura, otosclerose (alteração do ouvido), porfiria (alteração da hemoglobina), lúpus eritematoso sistêmico, hemangiomas hepáticos (tipo de tumor vascular do fígado) e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.
A endometriose pode ser piorada com a utilização da terapia de reposição de estrogênio. A adição de um progestogênio deve ser considerada em mulheres que tenham endometriose residual pós-histerectomia (retirada cirúrgica do útero). Poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia com estrogênio isolado.

Hipocalcemia (diminuição anormal do cálcio no sangue)
Premarin® drágeas deve ser utilizado com cuidado em pacientes com doenças que podem levar a hipocalcemia grave.

Hipotireoidismo (diminuição da função da tieroide)
Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoidiano podem necessitar de doses maiores para manter os níveis de hormônios tireoidianos livres em um nível aceitável.

Monitorização Laboratorial
A administração de Premarin® drágeas deve ser orientada pela resposta clínica, e não por níveis hormonais (por exemplo, estradiol, FSH).

Gravidez
Premarin® drágeas não devem ser utilizados durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Premarin® drágeas, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Lactação
Premarin® drágeas não devem ser usadas durante a lactação.
A administração de Premarin® durante a lactação diminui a quantidade e qualidade do leite materno. Identificaram-se níveis detectáveis no leite de mulheres recebendo o medicamento. Deve-se ter cautela ao administrar estrogênios a lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Avaliações periódicas ginecológicas e gerais completas devem ser realizadas. Converse com o seu médico.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco
Pacientes Idosas
Relatou-se um risco aumentado de acidente vascular cerebral com o uso de estrogênio isolado em mulheres na pós-menopausa de 65 anos ou mais.
Relatou-se um risco aumentado para o desenvolvimento de provável demência em mulheres de 65 a 79 anos.

Uso Pediátrico
Premarin drágeas não é indicado para crianças.

Interações Medicamentosas
Não há alteração nos níveis dos medicamentos no sangue quando estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona são administrados concomitantemente.
Indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os indutores de CYP3A4, como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios. Essa redução pode causar diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina, a claritromicina, o cetoconazol, o itraconazol, o ritonavir e suco de toranja podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

Possíveis Alterações Fisiológicas no Resultado de Exames Laboratoriais
Aceleração do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial e do tempo de agregação plaquetária, aumento da contagem de plaquetas, aumento do fator II, fator antígeno VII, fator antígeno VIII, fator atividade coagulante VIII, complexos IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X e beta-tromboglobulina, diminuição dos níveis de fator anti-Xa e antitrombina III, diminuição da atividade antitrombina III, aumento dos níveis de fibrinogênio e atividade do fibrinogênio, aumento do antígeno e atividade de plasminogênio.
Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), resultando em aumento do hormônio tireoidiano total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.
Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, ou seja, globulina de ligação a corticosteroides (CBG), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem ser diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, níveis aumentados de triglicerídeos.
Aumento dos níveis sanguíneos de glicose (açúcar no sangue), levando à intolerância à glicose.
A resposta à metirapona pode ser reduzida.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Premarin® drágeas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto:
Premarin® 0,3 mg: drágea elíptica, biconvexa de cor verde com impressão “0,3” em tinta branca. Premarin® 0,625 mg: drágea elíptica, biconvexa, marrom, com impressão “0,625” em tinta branca.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
As drágeas de Premarin® são de uso oral. A administração pode ser contínua (sem interrupção do tratamento) ou cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem).
Deve-se utilizar a menor dose que controle os sintomas. Converse com o seu médico para a melhor dose para você.

Uso concomitante de progestogênio (tipo de hormônio sexual feminino): A adição de um progestogênio durante a administração estrogênica reduz o risco do aumento do número de células da parede do útero e câncer do útero, o qual tem sido associado ao uso prolongado de estrogênios isolados.
As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.

Recomenda-se, a critério médico, as seguintes doses:
-Sintomas vasomotores (fogachos - calores): 0,625 mg a 1,25 mg por dia.
-Atrofia vulvar e vaginal (secura e coceira): 0,3 mg a 1,25 mg (ou mesmo doses maiores) por dia, dependendo da resposta individual nos tecidos.
-Osteoporose: 0,625 mg por dia.
-Remoção cirúrgica dos ovários e insuficiência ovariana primária: 1,25 mg por dia. Ajustar a dose de acordo com a gravidade dos sintomas e resposta da paciente. Na manutenção, a dose deve ser ajustada para o menor nível que promova o controle efetivo da sintomatologia.
-Hipogonadismo feminino (alteração de desenvolvimento dos ovários): 2,5 mg a 7,5 mg por dia, em doses divididas, por 20 dias, seguidos por um período de 10 dias sem medicação. Se não ocorrer sangramento menstrual até o final deste período, deve-se repetir o mesmo esquema de tratamento. O número de ciclos de tratamento estrogênico necessário para produzir sangramento pode variar dependendo da resposta do endométrio. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 10 dias, deve-se iniciar um regime cíclico estrogênio-progestogênio com 2,5 mg a 7,5 mg por dia de Premarin® drágeas, em doses divididas por 20 dias. Durante os últimos cinco dias de medicação estrogênica, administrar um progestogênio oral. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 20 dias, o tratamento deverá ser interrompido e reiniciado no 5º dia de sangramento.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Caso você esqueça de tomar Premarin® drágeas no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.


8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Premarin® drágeas pode causar o aparecimento de reações desagradáveis tais como:

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sangramento vaginal, dor, aumento da sensibilidade e do volume mamário e secreção da mama, corrimento, dor das juntas, cãibras nas pernas, queda de cabelo, alterações no peso (aumento ou diminuição), aumento dos triglicerídeos.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): alteração do fluxo menstrual, alteração do colo uterino e secreção cervical, náuseas, distensão, dor abdominal, tontura, cefaleia, enxaqueca, nervosismo, alterações no desejo sexual, distúrbios de humor, depressão, demência, entupimento das veias, obstrução de artérias pulmonares, inchaço, manchas no rosto, crescimento exagerado de pelos no corpo, prurido (coceira), manchas vermelhas pelo corpo, doença da vesícula biliar, vaginite (inflamação da vagina), incluindo candidíase vaginal, sensibilidade anormal, intolerância a lentes de contato.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor menstrual/pélvica, saída espontânea de leite pela mama, sem estar grávida ou ter tido bebê, aumento do tamanho de mioma uterino, vômitos, pancreatite (inflamação do pâncreas), colite isquêmica (inflamação do intestino grosso por falta de sangue), acidente vascular cerebral (derrame), exacerbação da epilepsia, irritabilidade. Inflamação e entupimento de veia superficial, câncer de mama, câncer de ovário, alteração fibrocística da mama, crescimento potencial de meningioma benigno (tumor na meninge), urticária, edema dos vasos sanguíneos, reações alérgicas intensas e gravíssimas, intolerância à glicose, infarto do miocárdio, exacerbação da asma.

Reações muito raras: (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) (converse com o seu médico para essas doenças raras): hiperplasia endometrial (aumento da endométrio), exacerbação de coreia (doença neurológica que cursa com movimentos involuntários), eritema multiforme (manchas avermelhadas, bolhas e feridas na pele), eritema nodoso (manchas avermelhadas na pele), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido a obstrução), câncer do útero, aumento de hemangiomas hepáticos (alterações dos vasos sanguíneos no fígado), exacerbação da porfiria (alteração na hemoglobina – molécula presente nas células sanguíneas), redução do nível de cálcio (em pacientes com doença que pode predispor à redução grave do nível de cálcio), trombose vascular retiniana (entupimento de vasos na retina – fundo do olho), aumento da pressão arterial.

Frequência desconhecida: desenvolvimento excessivo das glândulas mamárias masculinas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
A superdosagem pode causar náuseas, vômitos, aumento da sensibilidade das mamas, tontura, dor abdominal, sonolência, fadiga e pode ocorrer sangramento por supressão em mulheres. Não há antídoto específico e o tratamento da superdosagem deve ser sintomático quando necessário. Consulte seu médico.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Data da bula

29/09/2014

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