Sprycel

SPRYCEL com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de SPRYCEL têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com SPRYCEL devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Laboratório

bms

Apresentação SPRYCEL

60 comprimidos de 20 mg ou 50 mg

SPRYCEL – Indicações

SPRYCEL (dasatinibe) é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mielóide crônica, (LMC) nas fases crônica, acelerada ou blástica mielóide /linfóide com resistência ou intolerância à terapia anterior incluindo imatinibe. A eficácia do SPRYCEL é baseada em taxas de resposta hematológica e citogenética (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). Não há estudos controlados demonstrando um benefício clínico, como melhora dos sintomas relacionados à doença ou aumento da sobrevida.

Contra indicações de SPRYCEL

SPRYCEL é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da formulação.

Advertências

Geral Mielossupressão O tratamento com SPRYCEL está associado com trombocitopenia, neutropenia e anemia graves (graus 3 e 4). A ocorrência é mais freqüente em pacientes com LMC avançada ou LLA Ph+ do que em LMC de fase crônica. Hemogramas completos devem ser realizados semanalmente durante os primeiros 2 meses e depois mensalmente, ou quando indicado clinicamente. A mielossupressão foi geralmente reversível e tratada suspendendo-se temporariamente o SPRYCEL ou reduzindo-se a dose (vide POSOLOGIA e REAÇÕES ADVERSAS: Anormalidades Laboratoriais). Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, mielossupressão grau 3 ou 4 foi relatada com menor freqüência em pacientes tratados com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (vide Tabela 8: Reações adversas). Eventos Relacionados com Sangramento Além de causar trombocitopenia em humanos, o dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro. Em todos os estudos clínicos, hemorragias graves do SNC (sistema nervoso central), incluindo casos fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando SPRYCEL. Hemorragia gastrintestinal grave ocorreu em 6% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões. Outros casos de hemorragia grave ocorreram em 3% dos pacientes. A maioria dos eventos relacionados com sangramento foi tipicamente associada com trombocitopenia grave (vide REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes foram excluídos da participação em estudos clínicos com SPRYCEL. Cuidados devem ser tomados com aqueles pacientes que precisarem tomar medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes. Retenção de Líquidos SPRYCEL está associado com a retenção de líquidos. Em todos os estudos clínicos, retenção de líquidos grave foi relatada em 7% dos pacientes, incluindo derrame pleural e derrame do pericárdio relatados em 4% e 1% dos pacientes, respectivamente. Ascite grave e edema generalizado foram relatados em <1%. Edema pulmonar grave foi relatado em 1% dos pacientes. Os pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de derrame pleural como dispnéia ou tosse seca devem ser avaliados por radiografia de tórax. Derrame pleural grave pode necessitar toracentese e terapia com oxigênio. Eventos de retenção de líquidos foram tratados com medidas de suporte típicas, incluindo diuréticos ou administrações de corticóides por períodos curtos. Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, retenção de líquido foi relatada com menor freqüência em pacientes tratados com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (vide Tabela 8). Prolongamento do QT Dados in vitro sugerem que o dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT). Em estudos clínicos de braço único realizados com pacientes com leucemia tratados com SPRYCEL, as alterações médias da linha de base no intervalo QTc, utilizando o método de Fridericia (QTcF) foram de 3–6 mseg, os intervalos de confiança superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <8 mseg. Nove pacientes apresentaram prolongamento do QTc relatado como evento adverso. Três pacientes (<1%) apresentaram um QTcF > 500 mseg. O SPRYCEL (dasatinibe) deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem apresentar prolongamento do QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia, pacientes com síndrome congênita de QT longo, pacientes tomando medicamentos anti-arrítimicos ou outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas anteriormente à administração de SPRYCEL. Lactose O SPRYCEL contém 135mg de lactose monoidratada em dose de 100mg ao dia e 189mg de lactose em dose de 140mg ao dia. Insuficiência hepática No momento não existem estudos clínicos com SPRYCEL em pacientes com insuficiência hepática (estudos clínicos excluíram pacientes com ALT e/ou AST >2,5 vezes o limite superior da normalidade e/ou bilirrubina total >2 vezes o limite superior da normalidade). O metabolismo do dasatinibe dá-se basicamente por via hepática. Cuidado é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Insuficiência Renal No momento não existem estudos clínicos com SPRYCEL em pacientes com insuficiência renal (estudos clínicos excluíram pacientes com concentrações de creatinina sérica >1,5 vezes o limite superior da normalidade). O dasatinibe e seus metabólitos são excretados de forma mínima através dos rins. Uma vez que a excreção renal do dasatinibe inalterado e seus metabólitos é de <4%, uma redução no clearance corporal total não é esperada em pacientes com insuficiência renal. Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade Carcinogênese Estudos de carcinogênese não foram realizados com o dasatinibe. Mutagênese O dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células de ovário de hamster chinês, com ou sem ativação metabólica. O dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células de micronúcleo de ratos in vivo. Comprometimento da Fertilidade Os efeitos do dasatinibe na fertilidade de homens e mulheres não foram estudados. Entretanto, os resultados de estudos de doses repetidas em múltiplas espécies indicaram o potencial do dasatinibe sobre o comprometimento da fertilidade e função reprodutiva. Efeitos evidentes em animais machos reduziram o tamanho e a secreção das vesículas seminais, e próstata imatura, vesícula seminal e testículos. A administração do dasatinibe resultou em inflamação e mineralização uterina em macacas, e ovários císticos e hipertrofia ovariana em roedoras. USO PEDIÁTRICO A segurança e eficácia do SPRYCEL em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. USO GERIÁTRICO Dos 511 pacientes no estudo clínico de braço único com SPRYCEL, 119 (23%) tinham mais de 65 anos de idade, enquanto que 13 (3%) tinham mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens. No entanto, uma maior sensibilidade em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Interações medicamentosas de SPRYCEL

Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe Inibidores da CYP3A4: O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. O uso concomitante do SPRYCEL com medicamentos que inibem a CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) pode aumentar a exposição ao dasatinibe e deve ser evitada. Em pacientes recebendo tratamento com SPRYCEL, o monitoramento intenso da toxicidade deve ser realizado, e a redução de dose de SPRYCEL deve ser considerada se a administração sistêmica de um inibidor potente da CYP3A4 não puder ser evitada. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe Indutores da CYP3A4: Drogas que induzem a atividade da CYP3A4 podem diminuir as concentrações plasmáticas do dasatinibe. Em pacientes nos quais os indutores da CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) são indicados, agentes alternativos com menor potencial para indução enzimática devem ser utilizados. Se SPRYCEL precisa ser administrado com um indutor da CYP3A4, um aumento na dose de SPRYCEL deve ser considerado. A Erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir as concentrações plasmáticas de SPRYCEL de forma imprevisível. Pacientes fazendo uso de SPRYCEL não devem receber a Erva de São João (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS E POSOLOGIA). Antiácidos: Dados pré-clínicos demonstram que o dasatinibe possui solubilidade dependente do pH. A administração simultânea de SPRYCEL com antiácidos deve ser evitada. Se o tratamento com antiácidos for necessário, a dose de antiácido deve ser administrada pelo menos 2 horas antes ou 2 horas depois da dose de SPRYCEL. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS) Antagonistas H2 /Inibidores da bomba de prótons: A supressão em longo prazo da secreção de ácido gástrico por antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons (ex.: famotidina e omeprazol) pode reduzir a exposição ao dasatinibe. O uso concomitante de antagonistas H2 ou inibidores da bomba de próton com SPRYCEL não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado como substituto dos antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo terapia com SPRYCEL. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS) Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe Substratos da CYP3A4: O dasatinibe é um inibidor tempo-dependente da CYP3A4. Portanto, substratos da CYP3A4 conhecidos por apresentar um índice terapêutico estreito tais como alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus ou alcalóides de ergot (ergotamina, dihidroergotamina) devem ser administrados com cuidado a pacientes recebendo SPRYCEL. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Reações adversas / efeitos colaterais de SPRYCEL

Os dados descritos a seguir demonstram a exposição do Sprycel em 2.182 pacientes com leucemia nos estudos clínicos (dose inicial 100mg uma vez ao dia, 140mg uma vez ao dia, 50mg duas vezes ao dia ou 70mg duas vezes ao dia). A duração média do tratamento foi de 7meses (variando de 0 a 19 meses). A maioria dos pacientes tratados com SPRYCEL apresentou algum tipo de reação adversa em algum momento. O medicamento foi suspenso em decorrência de reações adversas em 6% dos pacientes com LMC na fase crônica, 9% em LMC na fase acelerada, 13% em LMC na fase mielóide blástica e 5% em LMC em fase linfóide blástica ou LLA Ph+ . Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, a taxa de descontinuação devido à reação adversa à droga foi menor em pacientes tratados com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (3% e 11% respectivamente). Os eventos adversos relatados mais freqüentemente (relatados em > 30% dos pacientes) incluíram diarréia, retenção de líquidos, cefaléia, dor muscoloesquelética, hemorragia, febre, fadiga e infecção. Os eventos adversos mais freqüentes incluíram febre (7%), derrame pleural (8%), neutropenia febril (6%), pneumonia (6%), infecção (6%), sangramento gastrintestinal (5%), trombocitopenia (5%), dispnéia (4%), anemia (3%), sepse (3%), diarréia (3%) e insuficiência cardíaca (2%). Todos os eventos adversos derivados do tratamento (excluindo anormalidades laboratoriais), independentemente da relação com a droga em estudo, e que foram relatados em pelo menos 10% dos pacientes nos estudos clínicos com SPRYCEL, estão mostrados na tabela 6. Tabela 6: Reações Adversas ao Medicamento (RAM) relatadas em >= 10% de todos os pacientes (todos os graus) em Estudos Clínicos (continua na bula original)

SPRYCEL – Posologia

A dose inicial recomendada de SPRYCEL para Leucemia Mielóide Crônica (LMC) na fase crônica é 100mg administrada oralmente uma vez ao dia, pela manhã ou à noite. A dose inicial recomendada de SPRYCEL para Leucemia Mielóide Crônica (LMC) na fase acelerada, blástica mielóide /linfóide é de 140 mg/dia via oral, divididas em duas doses (70 mg duas vezes ao dia), uma pela manhã e outra à noite. Os comprimidos não devem ser esmagados ou cortados. Eles devem ser ingeridos por inteiro. SPRYCEL pode ser administrado junto ou não com a alimentação. Em estudos clínicos, o tratamento com SPRYCEL foi continuado até a progressão da doença ou até que o paciente não tolerasse mais o medicamento. O efeito da suspensão do tratamento após atingirse uma resposta citogenética completa (RCyC) não foi investigado. Modificação da dose O aumento ou redução da dose é recomendado baseado na resposta e tolerabilidade individual do paciente. Indutores de CYP3A4 como a rifampina podem diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe. A co-administração de SPRYCEL com rifampina resultou em redução da Cmax média e AUC do dasatinibe de 81% e 82%, respectivamente (5 vezes a redução na concentração plasmática de SPRYCEL). A seleção de um medicamento concomitante alternativo com mínimo ou nenhum potencial para indução enzimática é recomendada. Se SPRYCEL precisar ser administrado com um indutor de CYP3A4, um aumento de dose deve ser considerado. Se a dose de SPRYCEL for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para a toxicidade (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A Erva de São João pode reduzir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de forma imprevisível. Pacientes recebendo SPRYCEL não devem utilizar Erva de São João concomitantemente. Inibidores da CYP3A4 como o cetoconazol podem aumentar as concentrações plasmáticas do dasatinibe. A seleção de medicação concomitante com mínimo ou nenhum potencial para inibição enzimática é recomendada. Se SPRYCEL precisar ser administrado com um inibidor potente da CYP3A4, um decréscimo para 20-40 mg diários deve ser considerado (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Escalonamento da dose Em estudos clínicos realizados com pacientes adultos com LMC, o escalonamento da dose para 140 mg uma vez ao dia (LMC fase crônica) ou 100 mg duas vezes ao dia (LMC fase avançada) foi permitido para os pacientes que não atingiram uma resposta hematológica ou citogenética na dose inicial recomendada. Ajuste da dose para reações adversas Mielossupressão Em estudos clínicos, a mielossupressão foi tratada com a interrupção da dose, redução da dose ou suspensão da terapia em estudo. O fator de crescimento hematopoiético tem sido utilizado em pacientes com mielossupressão resistente. As diretrizes para modificação de dose estão resumidas na tabela 5. (continua na bula original)

Super dosagem

Experiência de superdose com SPRYCEL nos estudos clínicos está limitada a casos isolados. A maior dose ingerida relatada foi de 280mg por dia durante 1 semana sem apresentar sintomas clínicos associados. Uma vez que SPRYCEL está associado com grave mielossupressão, pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada devem ser fortemente monitorados para mielossupressão e tratamento de suporte adequado deve ser dado. Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade incluíram necrose ventricular e hemorragia valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas >= 100 mg/ Kg (600 mg/m2) em roedores. Houve uma tendência para aumento da pressão arterial sistólica e diastólica em macacos em doses únicas >= 10 mg/Kg (120 mg/m2).

Caracteristicas farmalogicas

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Resultados de eficacia

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Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

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Armazenagem

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Dizeres legais

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SPRYCEL – Bula para o paciente

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Data da bula

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