Laboratório
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Apresentação Caspofungina
CANCIDAS 50 ou 70 mg é apresentado em caixas com um frasco-ampola contendo 55,5 ou 77,7 mg de acetato de caspofungina como princípio ativo, o que é equivalente a 50 ou 70 mg de base anidra livre de caspofungina.
Caspofungina – Indicações
CANCIDAS é indicado para: Tratamento empírico para infecção fúngica presumida em pacientes neutropênicos febris; Tratamento de candidíase invasiva, incluindo candidemia, em pacientes neutropênicos e não neutropênicos; Tratamento de candidíase esofágica; Tratamento de candidíase orofaríngea; Tratamento de aspergilose invasiva em pacientes refratários ou intolerantes a outros tratamentos antifúngicos.
Contra indicações de Caspofungina
CANCIDAS é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
Advertências
O uso concomitante de CANCIDAS e ciclosporina foi avaliado em voluntários saudáveis e em pacientes.. Em um estudo clínico, 3 de 4 indivíduos saudáveis que receberam 70 mg de CANCIDAS do 1o ao 10o dia e que também receberam duas doses de 3 mg/kg de ciclosporina com intervalo de 12 horas no 10o dia desenvolveram aumentos transitórios dos níveis de ALT 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) no 11o dia. Em um painel separado de indivíduos admitidos no mesmo estudo, 2 de 8 indivíduos que receberam 35 mg/dia de CANCIDAS durante 3 dias e ciclosporina (duas doses de 3 mg/kg administradas com 12 horas de intervalo) no 1o dia apresentaram pequenos aumentos nos níveis de ALT (ligeiramente acima do LSN) no 2o dia. Nos dois grupos, os aumentos de AST assemelharam-se aos observados com a ALT, porém foram de menor magnitude (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Em um estudo retrospectivo que avaliou 40 pacientes tratados durante o período de comercialização com CANCIDAS e ciclosporina, por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias), não foram observados eventos adversos hepáticos graves. Conforme esperado, em pacientes com transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos, foi comum a ocorrência de anormalidades de enzimas hepáticas; entretanto nenhum paciente apresentou elevações da ALT consideradas relacionadas à medicação. Elevações da AST consideradas pelo menos possivelmente relacionadas ao tratamento com CANCIDAS e/ou ciclosporina, ocorreram em 5 pacientes, mas em todos, as elevações foram inferiores a 3,6 vezes o LSN. Ocorreram descontinuações em decorrência de anormalidades laboratoriais em 4 pacientes. Destas, 2 foram consideradas possivelmente relacionadas ao tratamento com CANCIDAS e/ou ciclosporina, bem como, com outras possíveis causas. Nos estudos prospectivos em aspergilose invasiva e uso compassionado, havia 6 pacientes tratados concomitantemente com CANCIDAS e ciclosporina, por 2 a 56 dias; nenhum destes pacientes apresentou elevações de enzimas hepáticas. Estes dados sugerem que CANCIDAS pode ser utilizado em pacientes que estejam recebendo ciclosporina quando o benefício potencial superar o risco potencial
Interações medicamentosas de Caspofungina
Estudos in vitro mostram que o acetato de caspofungina não é um inibidor de nenhuma enzima do sistema do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não induziu o metabolismo pela via do CYP3A4 de outras medicações. A caspofungina não é um substrato para a glicoproteína-P e é um substrato fraco para as enzimas do citocromo P450. Em dois estudos clínicos, a ciclosporina (uma dose de 4 mg/kg ou duas doses de 3 mg/kg) aumentou a AUC da caspofungina em aproximadamente 35%. Estes aumentos da AUC são provavelmente devidos à captação reduzida de caspofungina pelo fígado. CANCIDAS não aumentou os níveis plasmáticos da ciclosporina. Ocorreram aumentos transitórios de ALT e AST quando CANCIDAS e a ciclosporina foram administrados concomitantemente. Em um estudo retrospectivo que envolveu 40 pacientes tratados durante o período de comercialização com CANCIDAS e/ou ciclosporina por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias), não foram observados eventos adversos hepáticos graves. (veja PRECAUÇÕES) Estudos clínicos envolvendo voluntários saudáveis mostram que a farmacocinética de CANCIDAS não é alterada pelo itraconazol, pela anfotericina B, pelo micofenolato, pelo nelfinavir ou pelo tacrolimus. CANCIDAS não exerce efeito na farmacocinética do itraconazol, da anfotericina B, da rifampicina ou do metabólito ativo do micofenolato. CANCIDAS reduziu em 26% a concentração sangüínea de 12 horas (C12h) do tacrolimus (FK-506). Para os pacientes que estejam recebendo as duas terapias, recomenda-se monitorização-padrão das concentrações sangüíneas e ajuste posológico apropriado do tacrolimus. Os resultados de dois estudos clínicos de interação medicamentosa indicaram que a rifampicina tanto induz como inibe a disposição da caspofungina com indução líquida no estado de equilíbrio. Em um dos estudos, as terapias com a rifampicina e a caspofungina foram iniciadas simultaneamente e administradas concomitantemente durante 14 dias, enquanto, no segundo estudo, a rifampicina foi administrada isoladamente durante 14 dias para permitir ao efeito de indução alcançar o estado de equilíbrio até que, por fim, a rifampicina e a caspofungina foram coadministradas durante mais 14 dias. Quando o efeito de indução da rifampicina estava no estado de equilíbrio, houve uma pequena mudança na AUC da caspofungina ou na concentração no final da infusão, mas as concentrações da caspofungina no vale foram reduzidas em aproximadamente 30%. Demonstrou-se o efeito inibitório da rifampicina quando o tratamento com a rifampicina e o acetato de caspofungina foram iniciados simultaneamente, e a elevação transiente nas concentrações plasmáticas da caspofungina ocorreu no primeiro dia (aumento de aproximadamente 60% na AUC). Este efeito inibitório não foi observado quando a caspofungina foi adicionada à terapia preexistente com a rifampicina e não ocorreu elevação das concentrações da caspofungina. Além disso, os resultados da triagem farmacocinética na população sugerem que a administração concomitante de outros indutores da depuração de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona ou carbamazepina) com CANCIDAS pode também resultar em reduções clinicamente significativas das concentrações da caspofungina. Os dados disponíveis sugerem que o mecanismo indutível de depuração de medicamentos envolvido na disposição da caspofungina é provavelmente um processo de transporte de captação e não de metabolismo; portanto, quando CANCIDAS é administrado concomitantemente com indutores da depuração de medicamentos como o efavirenz, a nevirapina, a rifampicina, a dexametasona, a fenitoína ou a carbamazepina deve-se considerar a administração da dose diária de 70 mg de CANCIDAS (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).
Reações adversas / efeitos colaterais de Caspofungina
Nos estudos clínicos, 1.440 indivíduos receberam doses únicas ou múltiplas de CANCIDAS 564 pacientes neutropênicos febris (estudo de terapia empírica), 125 pacientes com candidíase invasiva, 285 pacientes com candidíase esofágica e/ou orofaríngea, 72 pacientes com aspergilose invasiva admitidos em estudos de fase II e fase III e 394 pacientes admitidos em estudos de fase I. No estudo de terapia empírica, os pacientes haviam recebido quimioterapia para câncer ou haviam sido submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas. Em estudos envolvendo pacientes com infecção por Candida documentada, a maioria dos pacientes apresentou afecções clínicas graves (por ex., malignidade hematológica ou outra malignidade, cirurgia de grande porte recente, HIV) requerendo múltiplas medicações concomitantes. Em geral, os pacientes admitidos no estudo não comparativo em infecções por Aspergillus geralmente apresentavam condições clínicas graves predisponentes (por ex., transplante de medula óssea ou de células-tronco periféricas, neoplasia hematológica, tumores sólidos ou transplante de órgãos) requerendo múltiplas medicações concomitantes. Terapia empírica Em um estudo de terapia empírica, duplo-cego e randômico, os pacientes receberam 50 mg/dia de CANCIDAS (após uma dose de ataque de 70 mg) ou 3,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável. Ocorreram experiências adversas clínicas relacionadas à medicação em 2% ou mais dos pacientes em cada grupo de tratamento, conforme demonstrado na Tabela 4. (tabela na bula original) A proporção de pacientes que apresentaram evento adverso relacionado à infusão foi significativamente menor no grupo de CANCIDAS (35,1%) do que no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal injetável (51,6%). Candidíase invasiva Em um estudo de candidíase invasiva randômico e duplo-cego, os pacientes receberam 50 mg/dia de CANCIDAS (após uma dose de ataque de 70 mg) ou 0,6 a 1,0 mg/kg/dia de anfotericina B. Ocorreram experiências adversas clínicas relacionadas à medicação em 2% ou mais dos pacientes em cada grupo de tratamento, conforme demonstrado na Tabela 5. (tabela na bula original) A incidência de experiências adversas clínicas relacionadas à medicação foi significativamente menor entre os pacientes tratados com CANCIDAS (28,9%) do que entre os pacientes tratados com a anfotericina B (58,4%). Do mesmo modo, a proporção de pacientes que apresentaram evento adverso relacionado à infusão foi significativamente menor no grupo de CANCIDAS (20,2%) do que no grupo da anfotericina B (48,8%). Candidíase esofágica e/ou orofaríngea As experiências adversas clínicas relacionadas à medicação que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes com candidíase esofágica e/ou orofaríngea são apresentadas na Tabela 6. (continua na bula original)
Caspofungina – Posologia
Recomendações Gerais CANCIDAS deve ser administrado por infusão intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. Terapia empírica Uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do paciente. A terapia empírica deve ser mantida até a resolução da neutropenia. Pacientes com achados de infecção fúngica devem ser tratados por, no mínimo, 14 dias e o tratamento deve continuar por pelo menos 7 dias após a resolução da neutropenia e dos sintomas clínicos. Se a dose de 50 mg é bem tolerada, mas não fornece uma resposta clínica adequada, a dose diária pode ser aumentada para 70 mg. Embora o aumento da dose para 70 mg por dia não tenha demonstrado aumento de eficácia, dados limitados de segurança sugerem que a dose de 70 mg por dia é bem tolerada. Candidíase invasiva Uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve ser controlada de acordo com as respostas clínica e microbiológica do paciente. Em geral, a terapia antifúngica deve continuar por pelo menos 14 dias depois da última cultura positiva. Os pacientes que continuam persistentemente neutropênicos podem manter a terapia prolongada dependendo da resolução da neutropenia. Candidíase esofágica e orofaríngea Deve-se administrar 50 mg diariamente. Aspergilose invasiva Uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve ser baseada na gravidade da doença subjacente, na recuperação da imunossupressão e na resposta clínica do paciente. Embora não haja informação que demonstre aumento da eficácia com doses mais altas, os dados disponíveis sobre segurança sugerem que o aumento da dose diária para 70 mg pode ser considerado em pacientes que não apresentam evidência de resposta clínica e nos quais CANCIDAS tenha sido bem tolerado. Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos (a partir de 65 anos de idade). Não há necessidade de ajuste posológico com base no sexo, na raça ou no comprometimento renal. Ao administrar CANCIDAS concomitantemente com indutores do metabolismo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina deve-se considerar o uso de 70 mg de CANCIDAS diariamente. Pacientes com Insuficiência Hepática Pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6) não requerem ajuste posológico. Para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), recomenda-se a dose diária de 35 mg de CANCIDAS. Entretanto, quando recomendado, a dose de ataque de 70 mg deverá ser administrada no 1o dia. Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh acima de 9).
Super dosagem
A dose mais alta de CANCIDAS utilizada em estudos clínicos foi de 210 mg, a qual foi administrada como dose única a 6 indivíduos saudáveis, apresentando, em geral, boa tolerabilidade. Além disso, foi administrada uma dose de 100 mg diariamente a 15 indivíduos saudáveis durante 21 dias, a qual foi geralmente bem tolerada. A caspofungina não é dialisável.
Caracteristicas farmalogicas
Descrição: CANCIDAS contém como ingrediente ativo o acetato de caspofungina, que é quimicamente descrito como o sal do diacetato de pneumocandina B0 1-[(4R,5S)-5-[(2- aminoetil)amino)-N2-(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-4-hidróxi-L-ornitina)-5-[(3R)-3-hidróxi-L-ornitina). A fórmula empírica é C52H88N10O152C2H4O2 e o peso molecular é 1.213,42. Mecanismo de ação O acetato de caspofungina, ingrediente ativo de CANCIDAS, inibe a síntese do beta(1,3)-D-glucana, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras que não faz parte das células dos mamíferos. Farmacocinética Absorção Uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via intravenosa, a absorção não é relevante. Distribuição As concentrações plasmáticas da caspofungina declinam de maneira polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase-alfa curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase-beta com uma meia-vida de 9 a 11 horas que caracteriza grande parte do perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui por uma ordem de magnitude; uma fase-? adicional também ocorre (meia-vida de 40-50 horas). A distribuição, e não a excreção ou a biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a depuração plasmática. A caspofungina liga-se extensamente à albumina (aproximadamente 97%) e a distribuição nos eritrócitos é mínima. Os resultados do equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% da radioatividade administrada foi distribuída nos tecidos 36 a 48 horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [3H) caspofungina. Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração. Metabolismo A caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e N-acetilação. A caspofungina sofre também degradação química espontânea para um composto peptídico de anel aberto. Em pontos de tempo mais tardios (>=5 dias após a dose), observa-se baixo nível (<=7 picomols/mg de proteína ou <=1,3% da dose administrada) de ligação covalente do radiomarcado no plasma após a administração de uma dose única de acetato de [3H) caspofungina, que pode ser decorrente de dois intermediários reativos formados durante a degradação química da caspofungina. O metabolismo adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e a N-acetil-diidroxihomotirosina; esses dois derivados da tirosina são encontrados apenas na urina, sugerindo rápida depuração plasmática desses derivados pelos rins. Eliminação Foram conduzidos dois estudos farmacocinéticos com uma dose única do radiomarcado. No primeiro estudo, foram colhidos plasma, urina e fezes durante 27 dias, enquanto, no segundo estudo, foi colhido plasma durante 6 meses. Aproximadamente 75% da radioatividade foi recuperada: 41% na urina e 34% nas fezes. As concentrações plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis do medicamento caíram mais rapidamente. No plasma, as concentrações da caspofungina caíram abaixo do limite de quantificação 6 a 8 dias após a dose, enquanto o radiomarcado caiu abaixo do limite de quantificação 22,3 semanas após a dose. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina (aproximadamente 1,4% da dose) e a depuração renal da medicação original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min).
Resultados de eficacia
Terapia empírica em paciente neutropênico febril Um estudo duplo-cego e multicêntrico envolveu 1.111 pacientes neutropênicos que foram distribuídos de forma randômica para receber doses diárias de CANCIDAS (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B lipossomal injetável (3,0 mg/kg/dia). Os pacientes elegíveis haviam recebido quimioterapia para tumores malignos ou haviam sido submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e apresentavam neutropenia (<500 células/mm3 durante 96 horas) e febre (>38,0º C) que não respondiam ao tratamento antibacteriano; pacientes com infecção fúngica documentada foram excluídos do estudo. Os pacientes foram tratados até a resolução da neutropenia, por no máximo 28 dias, e aqueles que apresentavam infecção fúngica documentada puderam ser tratados durante mais tempo. Se o medicamento fosse bem tolerado, mas a febre persistisse e a condição clínica piorasse após 5 dias de tratamento, as doses poderiam ser aumentadas para 70 mg/dia de CANCIDAS (13,3% dos pacientes tratados) ou 5,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável (14,3% dos pacientes tratados). Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco haviam sido submetidos a TCTH alogênico ou apresentavam leucemia aguda recidivante) e no recebimento prévio de profilaxia antifúngica. A porcentagem de pacientes na categoria de alto risco no início do estudo foi de 26,6% no grupo que recebeu CANCIDAS e de 22,9% entre aqueles que foram tratados com anfotericina B lipossomal injetável. Uma porcentagem similar de pacientes nos dois grupos recebeu profilaxia antifúngica. Os diagnósticos mais freqüentes foram leucemia mielogênica aguda, leucemia linfocítica aguda e linfoma não-Hodgkin. Os pacientes que se enquadraram nos critérios de inclusão do estudo e receberam pelo menos uma dose do tratamento foram incluídos na população de intenção de tratamento modificada (ITM) (556 tratados com CANCIDAS e 539 tratados com anfotericina B lipossomal injetável). Uma resposta global favorável requeria cada um dos 5 critérios: 1) Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente no período basal; 2) Ausência de novas infecções fúngicas manifestas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias após a conclusão do tratamento; 3) Sobrevida durante 7 dias após a conclusão da medicação de estudo; 4) Nenhuma descontinuação da medicação de estudo decorrente de toxicidade relacionada à medicação ou ausência de eficácia; 5) Desaparecimento da febre durante o período de neutropenia. Um painel independente de especialistas analisou os dados cegos de todos os pacientes com suspeita de infecção fúngica invasiva. O painel avaliou a presença de infecção fúngica invasiva, tempo do início do resultado (período basal ou nova infecção), patógeno responsável e, para infecções no período basal, resposta ao tratamento. As únicas infecções fúngicas consideradas para a proposta da análise estatística foram àquelas classificadas pelos especialistas como prováveis ou comprovadas. Aproximadamente 5% dos pacientes apresentaram infecções fúngicas no período basal, a maioria causada por espécies de Aspergillus ou de Candida. Os porcentuais de pacientes da população de I com uma resposta favorável global e com respostas favoráveis aos critérios individuais são demonstrados na Tabela 1. (continua na bula original)
Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Uso Pediátrico O acetato de caspofungina não foi estudado em crianças; seu uso não é recomendado para pacientes com menos de 18 anos de idade. Uso em Idosos A concentração plasmática da caspofungina em homens e mulheres idosos saudáveis (65 anos de idade ou mais) aumentou discretamente (aproximadamente 28% – AUC) em comparação à observada em homens jovens saudáveis. De forma semelhante, foi observado um efeito discreto da idade em pacientes mais velhos que foram tratados empiricamente ou que apresentavam candidíase invasiva em relação aos mais jovens. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (65 anos de idade ou mais).
Armazenagem
Conserve os frascos fechados, em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Os frascos reconstituídos podem ser armazenados em temperatura até 25°C durante 24 horas antes da preparação da solução para infusão. A solução final para infusão intravenosa pode ser armazenada na bolsa ou no frasco em temperatura até 25ºC durante 24 horas ou durante 48 horas quando mantida sob refrigeração em temperatura entre 2ºC e 8ºC.
Dizeres legais
Farmacêutico Responsável: Alexandre T. Caria CRF – SP nº 14.027 Registro M.S.: 1.0029.0033 Produzido por: Merck & Co., Inc. Sumneytown Pike West Point, Pa 19486, EUA. Embalado por: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2003 P C Haarlem Holland Importado por: Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil
Caspofungina – Bula para o paciente
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Data da bula
Nov 13 2007 12:00AM