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Ezetimiba

Ezetimiba - Bula do remédio

Ezetimiba com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Ezetimiba têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Ezetimiba devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Aviso importante

Todas as bulas constantes em nosso portal são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Obs.: A MedicinaNET não vende nenhum tipo de medicamento.

Referência

Ezetrol (MSD)

Apresentação de Ezetimiba

USO ADULTO oral EZETROL é apresentado em comprimidos de 10 mg em caixas com 10, 20 ou 30 comprimidos. Ingrediente Ativo: Cada comprimido de EZETROL para administração oral contém 10 mg de Ezetimiba. Ingredientes Inativos: Cada comprimido de 10 mg contém croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e laurilsulfato de sódio.

Ezetimiba - Indicações

Hipercolesterolemia Primária EZETROL, administrado em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (vastatina) ou isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução do colesterol total elevado (C-total), do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), da apolipoproteína B (Apo B) e dos triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar). Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo) EZETROLTM, administrado em associação com uma vastatina, é indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aferese de LDL). Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia) EZETROL é indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.

Contra-indicações de Ezetimiba

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação. Quando EZETROL for administrado com uma vastatina ou com fenofibrato, a bula desses medicamentos deverá ser consultada.

Advertências

Quando EZETROL for administrado com uma vastatina ou com fenofibrato, a bula desses medicamentos deverá ser consultada. Enzimas Hepáticas Em estudos controlados da co-administração de EZETROL e uma vastatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (>=3x o limite superior da normalidade [LSN). Quando EZETROL for co-administrado com uma vastatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a vastatina (veja REAÇÕES ADVERSAS). Músculo esquelético Em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou rabdomiólise associado a EZETROL em comparação com o braço controle (placebo ou vastatina isoladamente). Entretanto, miopatia e rabdomiólise são reações adversas conhecidas das vastatinas e de outros fármacos redutores de lipídes. Em estudos clínicos, a incidência de CPK > 10 vezes o LSN (Limite Superior da Normalidade) foi de 0,2% para EZETROL versus 0,1% para o placebo, e de 0,1% para EZETROL coadministrado com uma vastatina versus 0,4% para as vastatinas isoladamente. Na experiência pós-comercialização com EZETROLTM, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estava tomando uma vastatina antes de iniciar o tratamento com EZETROLTM. No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente na monoterapia com EZETROL e muito raramente com a adição de EZETROL a agentes conhecidos por estarem associados ao risco aumentado de rabdomiólise. Todos os pacientes que iniciam a terapia com EZETROL devem ser alertados do risco de miopatia e que devem relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. EZETROL e qualquer vastatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuados se houver suspeita ou for comprovada a miopatia. A presença destes sintomas e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o Limite Superior da Normalidade indica miopatia. Insuficiência Hepática Uma vez que os efeitos da maior exposição à Ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave são desconhecidos, EZETROL não é recomendado para esses pacientes (veja Farmacocinética em Populações Especiais). Fibratos A co-administração de Ezetimiba com outros fibratos, exceto oom o fenofibrato, não foi estudada. Portanto,,a co-administração de EZETROL e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Fenofibrato Se houver suspeita de colelitíase em um paciente recebendo EZETROL e fenofibrato, a vesícula biliar deve ser examinada e a prescrição de outro tratamento redutor de colesterol deve ser considerada(veja REAÇÕES ADVERSAS e a bula do fenofibrato). Ciclosporina Deve-se ter cautela ao prescrever Ezetimiba para pacientes que estejam utilizando ciclosporina; as concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas nesses pacientes (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Varfarina Se EZETROL for acrescentado à terapia com varfarina ou outro anticoagulante cumarínico, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Uso na gravidez de Ezetimiba

Gravidez Categoria de Risco de Gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez. Estudos em animais sobre a administração isolada de Ezetimiba não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pósnatal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes. Quando se administrou Ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se uma incidência baixa de malformações esqueléticas. Quando a Ezetimiba for administrada com uma vastatina, a bula dessa vastatina em particular deverá ser consultada. Nutrizes Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a Ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a Ezetimiba é excretada no leite de seres humanos; portanto, EZETROL não deverá ser administrado a nutrizes a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente

Interações medicamentosas de Ezetimiba

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a Ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a Ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase. A Ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, ou midazolam durante a co-administração. A cimetidina, co-administrada com a Ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da Ezetimiba. Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de absorção da Ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Esta redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante. Colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC média da Ezetimiba total (Ezetimiba + glicuronídeo de Ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do LDLC pelo acréscimo da Ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por esta interação. Ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal, com clearance de creatinina >50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de Ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para a Ezetimiba total em comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à Ezetimiba total em comparação com os controles de comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração de 20 mg de Ezetimiba diariamente durante durante 8 dias com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na AUC da ciclosporina (variação de 10% de redução a 51% de aumento) quando comparado a uma dose única 100-mg de ciclosporina isoladamente (veja ADVERTÊNCIAS). Fibratos: a segurança e a eficácia da co-administração de Ezetimiba e fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (veja REAÇÕES ADVERSAS e RESULTADOS DE EFICÁCIA, Co- Administração com fenofibrato); a co-administração da Ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol, levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, a Ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol na vesícula biliar. Embora a importância para os seres humanos deste achado pré-clínico seja desconhecida, a co-administração de EZETROL com fibratos (exceto com o fenofibrato) não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado. Fenofibrato: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de fenofibrato aumentou as concentrações de Ezetimiba total em aproximadamente 1,5 vezes. Esse aumento não foi considerado clinicamente significativo. Genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou as concentrações de ezetimibe total em aproximadamente 1,7 vezes. Esse aumento não foi considerado clinicamente significativo. Não estão disponíveis dados clínicos. Vastatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a Ezetimiba foi co-administrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina. Varfarina: A administração concomitante de Ezetimiba (10 mg em dose única diária) não apresentou um efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo de doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes que tenham EZETROL adicionado à varfarina. A maioria destes pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja ADVERTÊNCIAS).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Ezetimiba

Estudos clínicos de 8 a 14 semanas de duração, nos quais EZETROL 10 mg/dia foi administrado isoladamente, com uma vastatina ou com fenofibrato para 3.551 pacientes, demonstraram que: EZETROL de um modo geral foi bem tolerado, as reações adversas foram usualmente leves e transitórias, a incidência global das reações adversas relatadas com o uso de EZETROL foi semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por experiências adversas foi comparável entre EZETROL e o placebo. A seguir, as experiências adversas comuns (>=1/100, <1/10) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que utilizavam EZETROL isoladamente (n= 1.691), co-administrado com uma vastatina (n= 1.675) ou co-administrado com fenofibrato (n= 185): EZETROL administrado isoladamente: cefaléia; dor abdominal, diarréia. EZETROL co-administrado com uma vastatina: cefaléia, fadiga; dor abdominal, constipação, diarréia, flatulência, náuseas; aumento de ALT, aumento de AST; mialgia. EZETROL co-administrado com fenofibrato: dor abdominal Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo que envolveu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram avaliados durante até 12 semanas e 576, durante até 1 ano. Esse estudo não foi projetado para comparar eventos infrequentes entre os grupos de tratamento. As taxas de incidência (IC de 95%) de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (>3 vezes o LSN+ consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) e 2,7% (1,2; 5,4) para a monoterapia com fenofibrato e para a co-administração de EZETROL com fenofibrato, respectivamente, ajustadas para a exposição ao tratamento. As taxas correspondentes de incidência de colecistectomia foram 0,6% (0,0; 3,1) e 1,7% (0,6; 4,0) para a monoterapia com fenofibrato e para a co-administração de EZETROL com fenofibrato, respectivamente (veja ADVERTÊNCIAS). Não ocorreram elevações de CPK > 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento nesse estudo. + LSN = limite superior da normalidade Valores Laboratoriais Em estudos clínicos controlados utilizando-se monoterapia, a incidência de aumentos clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST >=3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre EZETROL (0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos utilizando-se co-administração, a incidência foi de 1,3% para pacientes que receberam EZETROL em combinação com uma vastatina e de 0,4% para pacientes que receberam vastatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja ADVERTÊNCIAS). Aumentos clinicamente importantes de CPK (>=10x LSN) em pacientes que receberam EZETROLTM, isoladamente ou co-administrado com uma vastatina, foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma vastatina administrada isoladamente, respectivamente. Experiência Pós-comercialização Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas em pacientes que utilizavam EZETROL e vastatina, independentemente da determinação da causalidade: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas, e urticária; artralgia; mialgia; aumento de CPK; elevações das transaminases hepáticas; hepatite, trombocitopenia; pancreatite, náuseas; colelitíase; colecistite; e, muito raramente, miopatia/rabdomiólise (veja ADVERTÊNCIAS).

Ezetimiba - Posologia

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com EZETROLTM. A dose recomendada de EZETROL é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente, em associação com uma vastatina ou com fenofibrato. EZETROL pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente dos alimentos. Uso em Idosos Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (veja Farmacocinética em Populações Especiais). Uso em Pacientes Pediátricos Crianças e adolescentes com idade >=10 anos: não é necessário ajuste posológico (veja Farmacocinética em Populações Especiais). Crianças com menos de 10 anos de idade: o tratamento com EZETROL não é recomendado. Uso na Insuficiência Hepática Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child- Pugh de 5 a 6). O tratamento com a Ezetimiba não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja ADVERTÊNCIAS e Farmacocinética em Populações Especiais). Uso na Insuficiência Renal Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal (veja Farmacocinética em Populações Especiais). Co-administração com Seqüestrantes de Ácidos Biliares EZETROL deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de seqüestrantes de ácidos biliares.

Superdosagem

Não foram relatados casos de superdosagem com EZETROL. A administração de 50 mg/dia de Ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias ou de 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária por até 56 dias foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com EZETROL dos quais a maioria não foi associada a experiências adversas. As experiências adversas relatadas não foram graves. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Características farmacológicas

EZETROL é quimicamente descrito como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona. A fórmula empírica é C24H21F2NO3. Seu peso molecular é 409,4 e sua fórmula estrutural é a seguinte: A Ezetimiba é um pó branco, cristalino, largamente a muito solúvel em etanol, metanol e acetona e praticamente insolúvel em água. Tem um ponto de fusão de aproximadamente 163¦C e é estável em temperatura ambiente. FARMACOLOGIA CLÍNICA Mecanismo de Ação EZETROL é um composto de uma nova classe de redutores de colesterol que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de fitosteróis. EZETROL é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (por exemplo, vastatinas, seqüestrantes de ácidos biliares [resinas), derivados do ácido fíbrico e fitosteróis). A Ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sangüíneo. A Ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os seqüestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as vastatinas). Em um estudo clínico de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, EZETROL inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo. Ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a Ezetimiba reduz o aporte de colesterol ao fígado. As vastatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, estes mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol. EZETROLTM, administrado com uma vastatina, reduz o colesterol total (C-total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (Apo B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia, mais do que cada tratamento isoladamente. Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e Apo B, o principal constituinte protéico da LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nível de colesterol total e de LDL-C e inversamente com o nível de HDL-C. A exemplo do LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e remanescentes, também podem promover aterosclerose. Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da Ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A Ezetimiba inibiu a absorção do [14C)-colesterol sem qualquer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D. Farmacocinética Absorção: após administração oral, a Ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da Ezetimiba), cujas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx ) médias ocorrem em 1 a 2 horas; já para a Ezetimiba, estas concentrações são atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da Ezetimiba não pode ser determinada já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção. A administração concomitante de alimentos (com teores de gorduras baixos ou altos) não exerceu qualquer efeito sobre a biodisponibilidade oral da Ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de EZETROLTM. EZETROL pode ser administrado independentemente dos alimentos. Distribuição: a Ezetimiba e o glicuronídeo da Ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligadas às proteínas plasmáticas de seres humanos , respectivamente. Metabolismo: a Ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e excreção biliar subseqüente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A Ezetimiba e o glicuronídeo da Ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a Ezetimiba quanto o glicuronídeo da Ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação enteroepática significativa. A meia-vida da Ezetimiba e do glicuronídeo da Ezetimiba é de aproximadamente 22 horas. Eliminação: após administração oral de 20 mg de [14C)-Ezetimiba a seres humanos, a Ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis. Farmacocinética em Populações Especiais Pacientes Pediátricos A absorção e o metabolismo da Ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base na Ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica com menos de 10 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idades entre 9 e 17 anos) é limitada aos pacientes com HFHo ou sitosterolemia. Pacientes Idosos As concentrações plasmáticas da Ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (?65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com EZETROLTM. Portanto, não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Insuficiência Hepática Após uma única dose de 10 mg da Ezetimiba, a área sob a curva (AUC) média para a Ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 ou 6) em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo de 14 dias no qual se administraram doses múltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média da Ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º dia e no 14º dia em comparação com o observado em indivíduos sadios. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Uma vez que os efeitos da exposição aumentada à Ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9) são desconhecidos, a Ezetimiba não é recomendada para esses pacientes (veja ADVERTÊNCIAS). Insuficiência Renal Após a administração de uma única dose de 10 mg de Ezetimiba a pacientes com doença renal grave (n= 8; ClCr médio ?30 mL/min/1,73 m2), a AUC média da Ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada àquela de indivíduos sadios (n= 9); esse resultado não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal. Neste mesmo estudo, a exposição à Ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo múltiplas medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior. Sexo As concentrações plasmáticas da Ezetimiba total são discretamente mais elevadas (<20%) em mulheres em relação aos homens. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres que receberam Ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico com base no sexo. Raça Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em negros e caucasianos com base em uma metanálise de estudos de farmacocinética.

Resultados de eficácia

Hipercolesterolemia Primária Monoterapia Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, de 12 semanas de duração, que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, EZETROL 10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol total, LDL-C, Apo B, e TG e aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (veja Tabela 1). A redução do LDL-C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, EZETROL não exerceu efeito sobre as concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de esteróides adrenocorticais. Tabela 1: Resposta Média a EZETROL ? em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média em relação ao Período Basal) ( vide bula original) a Alteração % mediana em relação ao período basal Co-Administração com uma Vastatina EZETROL Iniciado Concomitantemente com uma Vastatina Em quatro estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, de 12 semanas de duração, que envolveram 1187 pacientes com hipercolesterolemia, EZETROL 10 mg foi administrado isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL-C foi independente da dose ou vastatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL-C com o EZETROL co-administrado com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer uma das vastatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL-C observada com a dose mais alta testada da vastatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2). Tabela 2: Alteração % Média em relação ao Período Basal na Concentração Plasmática do LDL-C Calculado para EZETROL ? Administrado com Vastatinas ( vide bula original)Em uma análise combinada de EZETROL? + todas as doses de vastatina, EZETROL? apresentou efeito benéfico sobre o colesterol total, a Apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3). Tabela 3: Análise Combinada da Alteração % Média em relação ao Período Basal no colesterol total, Apo B, TG e HDL-C (vide bula original) EZETROL Adicionado à Terapia preexistente com Vastatina Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que já recebiam monoterapia com vastatina e cujos níveis de LDL-C estavam fora das metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160 mg/dL, dependendo das características no período basal) foram distribuídos de modo randõmico para receber EZETROL 10 mg ou placebo, além da terapia já em andamento com vastatina. Entre os pacientes tratados com vastatina e cujos níveis de LDL-C estavam fora da meta no período basal (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para EZETROL e placebo, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo. EZETROL adicionado à terapia preexistente com vastatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, Apo B e TG e aumentou o nível de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 4). As reduções de LDL-C foram uniformes entre todas as vastatinas. Tabela 4: Resposta Média à Adição de EZETROL ? à Terapia Preexistente com Vastatina a em Pacientes com Hipercolesterolemia (Alteração % Média em relação ao Período Basal) Tratamento (Dose Diária) (vide bula original) a Porcentagens de pacientes que recebiam cada vastatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina) b Alteração % mediana em relação ao período basal c Alteração do LDL-C a partir do período basal (138 mg/dL e 139 mg/dL para vastatina + EZETROL? e vastatina + placebo, respectivamente) EZETROL ou placebo adicionados à terapia com vastatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal, respectivamente (valores medianos). Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam atorvastatina 10 mg/dia e cujos níveis de LDL-C estavam acima de 130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber atorvastatina 20 mg ou EZETROL 10 mg adicionado à terapia com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80 mg no braço da atorvastatina e até 40 mg no braço de co-administração de EZETROL mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de LDL-C (<100 mg/dL). A média de LDL-C no período basal foi de 187 mg/dL e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da meta de LDL-C entre os pacientes que receberam a co-administração de EZETROL (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4¬ semana houve diferença significativa nas reduções de LDL-C entre os pacientes que receberam a co-administração (24%; EZETROL + atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL-C e de redução dos níveis de LDL-C. Em um estudo de desenho semelhante envolvendo 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam sinvastatina 20 mg e cujos níveis de LDL-C estavam fora da meta, a adição de EZETROL 10 mg associada à titulação das doses de sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL-C (27% para EZETROL + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e às reduções de LDL-C (24% para EZETROL + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente). Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo) Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de EZETROL no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aferese concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), EZETROL 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg), ou EZETROL 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na Tabela 5. A co-administração de EZETROL e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg). Tabela 5: Resposta Média a EZETROL em Pacientes com HFHo (Alteração % Média em relação ao Período Basal) Tratamento (Dose Diária) (vide bula original) Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia) Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de EZETROL no tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram distribuídos de modo randômico para EZETROL 10 mg (n= 30) ou placebo (n= 7). EZETROL reduziu de forma significativa os dois principais fitosteróis - o sitosterol e o campesterol - em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram aumentos dos níveis de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Para os pacientes que receberam EZETROLTM, a redução dos níveis de fitosteróis foi progressiva ao longo do estudo. As reduções dos níveis de sitosterol e de campesterol foram consistentes entre os pacientes que receberam EZETROL concomitantemente com seqüestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).

Modo de usar

Mantenha o medicamento acondicionado na embalagem original e em temperatura abaixo de 30°C.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Pacientes Idosos As concentrações plasmáticas da Ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (>=65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem EZETROLTM. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos.

Armazenagem

Mantenha o medicamento acondicionado na embalagem original e em temperatura abaixo de 30°C.

Dizeres legais

Registro MS - 1.0029.0076 Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243 Produzido por: Schering-Plough Products Pridco Industrial Park State Road 183 Las Piedras, Puerto Rico 00771 Embalado por: Schering-Plough S.A. de C.V. Avenida 16 de septiembre, 301 16090 - Xochimilco, México, D.F. Importado por: Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 815, Sousas, Campinas/ SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 - Brasil

Data da bula

Sep 15 2008 12:00AM

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