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Índice

Interações medicamentosas de Carvedilol

- Interações Farmacocinéticas
Efeitos do Carvedilol na farmacocinética de outras drogas
O Carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de Carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de Carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores de P-glicoproteína.

Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com Carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado (vide “Advertências e Precauções”). O Carvedilol não tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de Carvedilol. O Carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a redução média de 10 – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com Carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina, nenhuma interação com Carvedilol é esperada.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de Carvedilol
Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo sistêmico e/ou pré-sistêmico do Carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-Carvedilol (vide “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.

Cimetidina: é necessária cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a cimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de Carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.

Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao Carvedilol diminui cerca de 60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito do Carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com Carvedilol e rifampicina concomitantemente.

Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e a desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-Carvedilol. A concentração mínima do R e S-Carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo, concomitantemente, Carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo Carvedilol em monoterapia. O efeito do S-Carvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9. Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com Carvedilol e amiodarona, concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca, a coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo- seletiva do metabolismo de Carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC do enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos, pressão arterial ou frequência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do Carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-Carvedilol, nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos sadios.

- Interações Farmacodinâmicas
Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de glicemia é, portanto, recomendável (vide “Advertências e Precauções”).

Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou bradicardia grave.

Digoxina: o uso combinado de betabloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de tempo de condução atrioventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em combinação com Carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando Carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o Carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e da pressão arterial.

Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de pressão arterial e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, Carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de Carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e bloqueadores beta- adrenérgicos pode resultar em aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.

Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos broncodilatadores de fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes.
Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do Carvedilol e glicosídeos cardíacos pode prolongar o tempo de condução AV.

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