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Índice

Efeitos Colaterais de Copaxone

As reações adversas mais frequentemente observadas nos estudos clínicos conduzidos com Copaxone® (acetato de glatirâmer) foram reações no local da injeção, tendo sido relatadas pela maioria dos pacientes em tratamento com Copaxone®. Nos estudos clínicos controlados, a proporção de pacientes que relataram estas reações adversas, ao menos uma vez, após tratamento com Copaxone® (70%) foi superior quando comparado com os pacientes que receberam placebo (37%). As reações no local da injeção mais comumente relatadas nos estudos clínicos e no período pós- comercialização foram: eritema, algia, nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e raras ocorrências de lipoatrofia e necrose de pele.

Lipoatrofia e necrose de pele
Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada como sendo permanente. Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente.

Reação Imediata Pós-Injeção
Reação adversa associada com ao menos um dos seguintes sintomas foi descrita como Reação Imediata Pós-Injeção:vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária. Esta reação pode ocorrer em minutos após a aplicação de Copaxone®. Ao menos um dos sintomas componentes da Reação Imediata Pós-Injeção¹ foi relatada ao menos uma vez por 31% dos pacientes em tratamento com Copaxone®, comparada com 13% dos pacientes que receberam placebo. Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.

Dor torácica
Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao acetato de glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi descrito como dor torácica transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor torácica com a injeção do acetato de glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem consequências clinicas. Alguns pacientes apresentaram mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se conhece a patogênese do sintoma.

Estudos Clínicos
Todas as reações adversas que foram mais frequentemente relatadas por pacientes tratados com Copaxone® vs. pacientes que receberam placebo são apresentadas na tabela abaixo. Estes dados foram obtidos de quatro estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo, nos quais 512 pacientes foram tratados com Copaxone® e 509 pacientes receberam placebo, por até 36 meses. Três estudos clínicos em esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) incluíram 269 pacientes tratados com Copaxone® e 271 pacientes receberam placebo, por até 35 meses. O quarto estudo clínico, conduzido em pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e que apresentavam alto risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD), incluiu 243 pacientes em tratamento com Copaxone® e 238 pacientes recebendo placebo, por até 36 meses.
Entre os 512 pacientes tratados com Copaxone® (acetato de glatirâmer) em estudos controlados com placebo, aproximadamente 5% deles abandonou o tratamento devido a uma reação adversa. As reações adversas mais comumente associadas à interrupção foram: reações no local da injeção, dispneia, urticária, vasodilatação, hipersensibilidade, gravidez não programada, depressão, taquicardia, vertigem e tremor. As reações adversas mais comuns foram: reações no local da injeção, vasodilatação, vermelhidão na pele, dispneia, e dor torácica.
Uma vez que os estudos são realizados em condições bastante variadas, as taxas de reações adversas observadas durante os estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparados às taxas de estudos com outro medicamento, além de poderem não refletir as taxas que são observadas na prática clínica.
¹ Os componentes individuais da Reação Imediata Pós-Injeção são listados na tabela abaixo da respectiva frequência.
As reações adversas relatadas a seguir estão classificadas de acordo com classes de sistemas de órgãos. O agrupamento por frequência das reações adversas é definido de acordo com a seguinte convenção: muito comum (=> 1/10); comum (=> 1/100, < 1/10); incomum (=> 1/1.000, < 1/100); rara (=> 1/10.000, < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), desconhecido: frequência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis.

Classe de Sistema de ÓrgãosMuito Comum (> 1/10)Comum (> 1/100, < =1/10)

Incomum (> 1/1.000, <= 1/100)

Infecções e InfestaçõesInfecção, gripe

Bronquite, gastroenterite,
herpes simplex, rinite,
candidíase vaginal*

Abscesso, celulite,
furúnculo, herpes zoster,
pielonefrite

Neoplasias benignos, malignos e
inespecíficos (incluindo cistos e
pólipos)

 

Neoplasia benigna de
pele, neoplasia

Câncer de pele

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático

 Linfadenopatia*

Leucopenia,
esplenomegalia,
trombocitopenia

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade 
Distúrbios endócrinos  Bócio, hipertireoidismo

Distúrbios do metabolismo e
nutrição

 Aumento de peso*

Intolerância ao álcool,
gota

Distúrbios psiquiátricosAnsiedade*, depressãoNervosismo

Sonhos anormais,
alucinação, hostilidade,
mania, tentativa de
suicídio

Distúrbios do sistema nervoso 

Disgeusia, enxaqueca,
alterações da fala,
síncope, tremor*

Convulsão, mioclonia,
estupor, defeitos de
campo visual

Distúrbios oculares 

Diplopia, distúrbios
oculares*

Catarata, lesão de córnea,
secura ocular, ptose
palpebral, midríase

Distúrbios cardíacos 

Palpitações*,
taquicardia*

Bradicardia sinusal
Distúrbios vascularesVasodilatação* Veia varicosa

Distúrbios respiratórios, torácicos
e mediastinais

Dispneia*Tosse, rinite sazonal

Epistaxe, hiperventilação,
laringoespasmo

Distúrbios gastrintestinaisNáusea*

Caries dentais, disfagia,
vômito*

Colite, eructação,
ulceração esofageal,
hemorragia retal, aumento
das glândulas salivares

Distúrbios hepatobiliares 

Teste anormal de função
hepática

Colelitíase, hepatomegalia

Distúrbios da pele e tecido
subcutâneo

Rash*

Hiperidrose, prurido,
distúrbios de pele*,
urticária

Angioedema, dermatite de
contato, eritema nodoso

Distúrbios musculoesqueléticos e
tecido conectivo

Artralgia, dorsalgia* 

Artrite, bursite, dor no
flanco, atrofia muscular

Distúrbios renais e urinários 

Urgência urinária,
polaciúria

Hematúria, anormalidade
urinária, nefrolitíase

Gravidez, condições puerperais e
perinatais

  Aborto

Distúrbios do sistema reprodutivo
e mamário

  

Ingurgitamento de mama,
disfunção erétil,
priapismo, hemorragia
vaginal, esfregaço
anormal de colo de útero

Distúrbios gerais e condições no
local de administração

 

Astenia, dor torácica*,
reações no local da
injeção*¹, algia

 

Calafrios*, edema da
face*, atrofia no local da
injeção², reação local*,
edema periférico, edema,
pirexia

 

Reação Imediata Pós-
Injeção, necrose no local
da injeção



* As reações adversas cujas incidências foram superiores a 2% (> 2/100) no grupo tratado com Copaxone® vs. grupo que recebeu placebo estão identificadas em negrito. As reações adversas que não estão assinaladas com o símbolo * são aquelas cujas diferenças de incidência são iguais ou inferiores a 2% nos dois grupos.
¹ O termo ‘reações no local da injeção (diversos tipos)´ abrange todos os eventos adversos que ocorrem no local da injeção, exceto atrofia no local da injeção e necrose no local da injeção, que são apresentados separadamente na tabela acima.
² Inclui termos relacionados a lipoatrofia localizada nos locais da injeção.
Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos clínicos eram caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com Copaxone® tinha idade entre 18 e 45 anos. Consequentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários clinicamente relevantes.

Estudos Clínicos Não Controlados
Na tabela a seguir é apresentada a frequência de reações adversas clínicas menos comumente relatadas. Uma vez que estes relatos incluem reações observadas em estudos abertos e não controlados na fase pré-comercialização (n= 979), o papel de Copaxone® como causa não pode ser determinado de forma definida. Além disto, a variabilidade associada ao relato das reações adversas e a terminologia utilizada para descrever as reações adversas limitam o valor da estimativa da frequência quantitativa relatada. As frequências de reações são calculadas como o número de pacientes que usaram Copaxone® e relataram uma reação, dividido pelo número total de pacientes expostos ao Copaxone®. Todas as reações relatadas são incluídas, exceto aquelas listadas na tabela acima, as muito gerais para serem consideradas informativas, e aquelas que não estariam razoavelmente associadas ao uso do medicamento.

Classe de Sistema de ÓrgãosMuito Comum (> 1/10)Comum (> 1/100, <= 1/10)

Incomum (> 1/1.000, <= 1/100)

Distúrbios gerais e condições no
local de administração

Síndrome de gripe,
nódulo no local da injeção

Abscesso, infecção
bacteriana, hemorragia no
local da injeção, urticária
no local da injeção, dor no
pescoço

Hematoma no local da
injeção, fibrose no local
da injeção, face de lua
cheia, celulite, edema
generalizado, hérnia,
abscesso no local da
injeção, doença do soro,
indisposição, tentativa de
suicídio, hipertrofia no
local da injeção, melanose
no local da injeção,
lipoma, reação de
fotosensibilidade

Distúrbios cardiovasculares Hipertensão

Hipotensão, ruído ao meio
da sístole, sopro sistólico,
fibrilação atrial,
bradicardia, quarta bulha
cardíaca, hipotensão
postural, e veia varicosa

Distúrbios gastrintestinaisDiarreia

Anorexia, distúrbio
gastrintestinal, urgência
de evacuação, monilíase
oral, alargamento de
glândulas salivares, cáries
dentárias, e estomatite
ulcerativa

Xerostomia, estomatite,
sensação de queimação na
língua, colecistite, colite,
úlcera esofágica,
esofagite, carcinoma
gastrointestinal,
hemorragia gengival,
hepatomegalia, aumento
do apetite, melena, úlceras
na boca, doença do
pâncreas, pancreatite,
hemorragia retal,
tenesmo, descoloração da
língua, e úlcera duodenal

Distúrbios endócrinos  Hipotireoidismo

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático

 Equimose

leucopenia, anemia,
cianose, eosinofilia,
hematêmese, linfedema,
pancitopenia, e
esplenomegalia

Distúrbios do metabolismo e
nutrição

  

perda de peso, síndrome
de Cushing, cicatrização
anormal, e xantoma

Distúrbios musculoesqueléticos e
tecido conectivo

  

artrite, atrofia muscular,
dor óssea, bursite, dor
renal, doença muscular,
miopatia, osteomielite,
dor em tendões, e
tenosinovite

Distúrbios do sistema nervosoHipertonia

Labilidade emocional,
estupor, agitação,
confusão, desequilíbrio,
nistagmo e vertigem

Afasia, ataxia, convulsão,
parestesia perioral,
despersonalização,
alucinações, hostilidade,
hipocinesia, coma,
dificuldade de
concentração, paralisia
facial, diminuição da
libido, reação maníaca,
piora da memória,
mioclonia, neuralgia,
reação paranóide,
paraplegia, depressão
psicótica, e estupor
transitório

Distúrbios respiratórios, torácicos
e mediastinais

 

hiperventilação, febre do
feno e laringite

asma, pneumonia,
epistaxe, hipoventilação, e
alteração da voz

Distúrbios da pele e tecido
subcutâneo

exantema e sudorese

eczema, vermelhidão na
pele com pústulas, atrofia
da pele, verrugas e nódulo
de pele

pele seca, hipertrofia da
pele, dermatite,
furunculose, psoríase,
angioedema, dermatite de
contato, eritema nodoso,
dermatite fúngica,
vermelhidão com máculas
e pápulas, pigmentação,
neoplasia benigna da pele,
carcinoma de pele, estrias
na pele, e vermelhidão
vesiculobulbosa

Distúrbios do sistema reprodutivo
e mamário

 

amenorreia, hematúria,
impotência, menorragia,
dismenorreia e candidíase
vaginal

vaginite, aumento de
mama, carcinoma in situ
do colo uterino, fibrose de
mama, cálculo renal,
noctúria, cisto de ovário,
função sexual anormal, e
uretrite

Sentidos especiais

 

dor de ouvido

otite externa, úlcera de
córnea, neurite óptica,
fotofobia, e perda do
paladar



Período Pós-Comercialização
A experiência pós-comercialização tem mostrado reações adversas similares às descritas acima. Uma vez que estes eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar de forma confiável a frequência destes sintomas ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento. Relatos sobre eventos adversos que ocorreram no tratamento com Copaxone® não mencionadas acima, recebidas desde a introdução da medicação no mercado e que podem ter ou não uma relação causal com o fármaco, incluem o seguinte:
Organismo como um todo: septicemia, lúpus eritematoso sistêmico, hidrocefalia, aumento abdominal, hipersensibilidade no local da injeção, reação alérgica, reação anafilactóide.
Sistema Cardiovascular: trombose, doença vascular periférica, derrame pericárdico, infarto do miocárdio, tromboflebite profunda, oclusão coronária, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomegalia, arritmia, angina peitoral. Sistema Digestivo: edema da língua, úlcera estomacal, hemorragia, anormalidades da função hepática, dano hepático, hepatite, eructação, cirrose hepática, colelitíase.
Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia, reação do tipo linfoma, leucemia aguda.
Alterações Metabólicas e Nutricionais: hipercolesterolemia
Sistema Musculoesquelético: artrite reumatoide, espasmo generalizado.
Sistema Nervoso: mielite, meningite, neoplasia do SNC, acidente vascular encefálico, edema cerebral, sonhos anormais, afasia, convulsões, neuralgia.
Sistema Respiratório: embolia pulmonar, derrame pleural, carcinoma pulmonar, febre do feno. Sensações Especiais: glaucoma, cegueira, defeito no campo visual.
Sistema Urogenital: neoplasma urogenital, anormalidade da urina, carcinoma ovariano, nefrose, insuficiência renal, carcinoma de mama, carcinoma na bexiga, poliúria.

Mutagênese
O acetato de glatirâmer não foi mutagênico em 4 cepas de Salmonella typhimurium e 2 cepas de Escherichia coli (teste de Ames), ou no ensaio de linfoma em camundongos in vitro em células L5178Y. O acetato de glatirâmer foi clastogênico em 2 ensaios separados de aberração cromossômica in vitro, em culturas de linfócitos humanos; não foi clastogênico num ensaio in vitro em micronúcleos de medula óssea de camundongos.

Carcinogenicidade
Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com camundongos, foram administradas doses de até 60 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado. Nos machos, do grupo de dose alta (60 mg/kg/dia), mas não nas fêmeas, houve um aumento na incidência de fibrosarcomas nos locais de injeção da injeção. Estes sarcomas foram associados com o dano da pele precipitado por aplicações repetitivas de uma agente irritante sobre uma limitada área da pele.
Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com ratos, foram administradas doses de até 30 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado.
Todos os estudos pré-clínicos realizados não indicam a possibilidade de ocorrer ação carcinogênica induzida pelo acetato de glatirâmer. Os resultados dos ensaios específicos para aferir o potencial carcinogênico do acetato de glatirâmer em ratos e camundongos não estão ainda disponíveis; os estudos encontram-se em andamento.
Diminuição da Fertilidade
Em estudos de reprodução de multigeração e de fertilidade em ratos, foram administradas doses de até 36 mg/kg (18 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2) de acetato de glatirâmer via subcutânea. Não foi observado nenhum evento adverso sobre os parâmetros reprodutivos.

Teratogenicidade
O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 e 36 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em uma base de mg/m2, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea do 15º dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos da reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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