Interações medicamentosas dormonid injetável e comprimidos

A biotransformação do midazolam é mediada predominantemente pelo citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) isozima. Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com o midazolam (vide item “Advertências”).
Estudos de interação realizados com Dormonid® injetável
Inibidores de CYP3A4
Antifúngicos azólicos
Cetoconazol
Cetoconazol aumentou a concentração plasmática do midazolam intravenoso em 5 vezes e a meia vida em 3 vezes. Caso o midazolam injetável seja co-administrado com o cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A, este procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI), ou deve-se assegurar que aparelhagem similar esteja disponível, de forma a garantir um monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação prolongada. Deve-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose especialmente se for administrado mais do que uma dose única de midazolam i.v.
Itraconazol e fluconazol
Itraconazol e fluconazol aumentaram a concentração plasmática de midazolam intravenoso em aproximadamente 2-3 vezes, associado com um aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vezes para o fluconazol, respectivamente.
Posaconazol
O posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso em aproximadamente duas vezes.
Antibióticos macrolídeos
Eritromicina
Co-administração de Dormonid® e eritromicina prolongou a meia-vida de eliminação do midazolam de 3,5 para 6,2 horas. Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do midazolam intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas (vide item “Advertências”).
Claritromicina
O uso concomitante de claritromicina e Dormonid® promove aumento da concentração plasmática de midazolam em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida.
Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral
Roxitromicina: O uso concomitante de roxitromicina e Dormonid® promove um aumento na concentração de midazolam de 50 % e um prolongamento da meia vida de 30%.
Cimetidina e ranitidina
Cimetidina aumentou a concentração plasmática de equilíbrio dinâmico do midazolam em 26% enquanto ranitidina não teve efeito.
Co-administração de midazolam e cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significante na farmacocinética ou farmacodinâmica do midazolam. Esta informação indica que o midazolam intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose.
Ciclosporina
Não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e midazolam. Por isso, a dosagem de midazolam não necessita de ajuste quando usada concomitantemente com ciclosporina.
Nitrendipina
A nitrendipina não afeta a farmacocinética e farmacodinâmica do midazolam. Ambas as drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dosagem do midazolam é necessário.
Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV
A co-administração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso, associado com um aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso midazolam intravenoso seja co-administrado com inibidores de proteases HIV, as condições do tratamento devem seguir as descritas para o cetoconazol, no item antifúngicos azólicos.
Contraceptivos orais
A farmacocinética do midazolam intramuscular não foi afetada pelo uso de contraceptivos orais. Ambas as drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dosagem do midazolam é necessário.
Bloqueadores de canais de cálcio
Diltiazem: uma dose única de diltiazem aumentou as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso em aproximadamente 25% e a meia-vida foi prolongada em aproximadamente 43%.
Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral
Verapamil/diltiazem aumentou a concentração plasmática do midazolam oral em 3 e 4 vezes, aproximadamente. A meia-vida do midazolam foi aumentada em 41% e 49%, respectivamente.
Outras interações
Atorvastatina: Ocorre aumento de 1,4 vez na concentração de midazolam quando administrado por via intravenosa, comparado ao grupo controle.
Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral
Fluvoxamina: A administração concomitante ao uso oral de midazolam aumentou a concentração plasmática do midazolam em 28% e dobrou a sua meia-vida.
Nefazodona: Aumentou a concentração oral de midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vez.
Aprepitanto: Ocorreu um aumento dose-dependente da concentração plasmática do midazolam oral com um aumento de aproximadamente 3,3 vezes após 80 mg/dia associado com um aumento na meia-vida de eliminação em 2 vezes.
Clorzoxazona: Diminuiu a proporção do metabólito -hidroximidazolam (originado pela CYP3A) e midazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A pela clorzoxazona.
Bicalutamida: Mostrou um aumento de 27% na concentração plasmática do midazolam oral.
Goldenseal (Hydrastis canadensis): Diminuiu a proporção do metabólito -hidroximidazolam (originado pela CYP3A) e midazolam em cerca de 40%, indicando um efeito inibitório do CYP3A.
Indutores do CYP3A4
Rifampicina
Diminuiu as concentrações plasmáticas de midazolam intravenoso em aproximadamente 60% após 7 dias de rifampicina 600 mg uma vez ao dia. A meia-vida de eliminação diminuiu em aproximadamente 50-60%.
Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral:
Carbamazepina e fenitoína
Doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em uma diminuição da concentração plasmática do midazolam oral em até 90% e um encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.
Efavirenz
Aumento de 5 vezes na relação de CYP3A gerando o metabólito α-hidroximidazolam a partir do midazolam confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A.
Extrato de Equinacea purpúrea
Diminuiu as concentrações plasmáticas de midazolam I.V. em aproximadamente 20% com uma diminuição da meia-vida em cerca de 42%.
Erva de São João
Reduz a concentração plasmática de midazolam em 20-40% associada a uma redução da meia-vida em 15 a 17%.
Ácido valpróico
Deslocamentos do midazolam dos seus sítios de ligação com as proteínas plasmáticas pelo ácido valpróico podem aumentar a resposta ao midazolam e, por isso, deve-se tomar cuidado para ajustar a dosagem do midazolam em pacientes com epilepsia (vide item “Advertências”).

Interação farmacodinâmica dos medicamentos
A co-administração de midazolam e outros sedativos/ agentes hipnóticos, incluindo álcool resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opióides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central. Aumento da ação sedativa, alterações da função respiratória e alterações hemodinâmicas podem ocorrer quando o midazolam é utilizado em concomitância com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Deste modo, a monitoração adequada dos sinais vitais deve ser realizada. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo midazolam (vide item “Advertências”). Veja também o item Superdose, referente à advertência de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.
Foi também demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do midazolam I.V.. A dose do midazolam deve ser então reduzida. Também, quando a lidocaína e a bupivacaína são administradas por via intramuscular, a dose intravenosa do midazolam deve ser reduzida.
Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória como os inibidores da colinesterase como a fisostigmina revertem os efeitos hipnóticos do midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos do midazolam.
Halotano e anestésicos inalatórios: A administração I.V. de Dormonid® diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral.
Estudos de interações com Dormonid® comprimidos:
Inibidores do CYP 3A4
Cetoconazol
A administração concomitante de Dormonid® comprimidos e cetoconazol aumentou 16 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre esses fármacos é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e cetoconazol (vide item “Advertências”). clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e itraconazol (vide item “Advertências”).

Itraconazol
A administração concomitante de midazolam e itraconazol aumentou 6 a 11 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é
Fluconazol
A administração concomitante de midazolam e fluconazol aumentou 3 a 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre midazolam e fluconazol é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e fluconazol (vide item “Advertências”).
Eritromicina
A administração concomitante de midazolam e eritromicina aumentou 3 a 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. Resultados de testes psicomotores também demonstraram interação clinicamente significante entre esses fármacos. Não se recomenda a prescrição de midazolam a pacientes em uso de eritromicina. Se utilizado, deve-se reduzir a dose de midazolam em 50 a 75% (vide item “Advertências”).
Roxitromicina
A administração concomitante de midazolam e roxitromicina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em aproximadamente 50%. Portanto, é improvável que a fraca interação farmacocinética e farmacodinâmica seja clinicamente significante e não deve impedir o uso terapêutico seguro do midazolam.
Azitromicina
A administração concomitante de midazolam e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção do midazolam seja clinicamente significante. Estes fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose do midazolam.
Diltiazem
A administração concomitante de midazolam e diltiazem aumentou quase 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e diltiazem; entretanto, se isto não puder ser evitado, a dose de midazolam deve ser reduzida em, no mínimo, 50% (vide item “Advertências”).
Verapamil
A administração concomitante de midazolam e verapamil aumentou quase 3 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. As alterações farmacocinéticas foram clinicamente significantes; portanto, a dose usual de midazolam deve ser reduzida em no mínimo 50% durante tratamento concomitante com verapamil (vide item “Advertências”).
Saquinavir
A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam após 3 a 5 dias de tratamento com saquinavir (1200 mg três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração do midazolam em mais de 2 vezes. O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41 para 90%. O aumento das concentrações plasmáticas do midazolam durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50% (vide item “Advertências”).
Cimetidina
A administração concomitante de midazolam e cimetidina aumentou cerca de um terço a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam ou não teve efeito na farmacocinética do midazolam. Os achados não indicam uma interação clinicamente significante entre midazolam e cimetidina. Ambos os fármacos podem ser administrados concomitantemente sem necessidade de ajuste de dose do midazolam.
Ranitidina
A administração concomitante de midazolam e ranitidina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 23 a 66% ou não teve efeito na farmacocinética do midazolam. Os achados sugerem que uma interação clinicamente significante entre midazolam e ranitidina é improvável na prática clínica e que não é necessário ajuste de dose do midazolam.
Terbinafina
A administração concomitante de midazolam e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica do midazolam.
Indutores do CYP3A4
Carbamazepina e fenitoína
Em pacientes com epilepsia, em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significante entre o midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína (vide item “Advertências”).
Rifampicina
A administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com o midazolam em monoterapia. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significante entre midazolam e rifampicina. Portanto, em pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam para produzir sedação suficiente (vide item “Advertências”).
Etanol
Deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quando Dormonid® comprimidos for utilizado em associação a álcool. Isto afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas.