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Efeitos Colaterais de Humira

Reações adversas nos estudos clínicos
Humira® (adalimumabe) foi estudado em 8198 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto Humira® (adalimumabe).
Os dados apresentados a seguir baseiam-se em estudos controlados, envolvendo 5343 pacientes recebendo Humira® (adalimumabe) e 3148 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.
A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos clínicos de Humira®(adalimumabe), foi de 6,1% para os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe), e de 5,7% para os pacientes controle.
Aproximadamente 14% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com adalimumabe em estudos clínicos controlados.
As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Humira®(adalimumabe) em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10; incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

- Infestações e Infecções*
Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepsis, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo micobactéria avium); infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

- Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático*
Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.
- Alterações no sistema imune*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

- Alterações no metabolismo e nutrição
Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, aumento de potássio no sangue, desidratação.

- Alterações psiquiátricas
Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

- Alterações no sistema nervoso*
Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca, compressão de raiz nervosa.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

- Alterações visuais
Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

- Alterações no ouvido e labirinto
Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

- Alterações cardíacas*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

- Alterações vasculares:
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

- Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino*
Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

- Alterações gastrintestinais
Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrintestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, síndrome Sicca.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

- Alterações hepatobiliares*
Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

- Alterações na pele e tecido subcutâneo
Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

- Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo
Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

- Alterações urinárias e renais
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

- Alterações no sistema reprodutor e mamas
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.

- Alterações gerais e no local da aplicação*
Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

- Exames Complementares
Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

- Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento
Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.
* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.
** Inclui estudos abertos de extensão.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos.

Reação no local de injeção
Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 13,6% tratados com Humira® (adalimumabe) desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 7,6% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Infecções
Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,52 por paciente-ano no grupo tratado com Humira® (adalimumabe) e 1,45 porpaciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente- ano no grupo tratado com Humira® (adalimumabe) e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores, sinusites, bronquites e infecções do trato urinário. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Humira® (adalimumabe) depois do controle da infecção.
Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Humira®(adalimumabe), infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas
Durante um estudo clínico com Humira® (adalimumabe) em pacientes com artrite idiopática juvenil não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.
Durante as fases controladas de estudos clínicos de Humira® (adalimumabe) de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto Humira®(adalimumabe), outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele não- melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,0 (3,7; 9,8) por 1000pacientes-ano dentre 4622 pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) contra uma taxa de 5,1 (2,4; 10,7) por 1000 pacientes-ano dentre 2828 pacientes controle (a duração média do tratamento com Humira® (adalimumabe) foi de 5,1 meses, e 4,0 meses para pacientes controle).
A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 9,7 (6,6; 14,3) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 5,1 (2,4; 10,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,6 (1,2; 5,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 0,7 (0,1; 5,2) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.
A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 3,0) por 1000pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 1,5 (0,4; 5,8) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.
A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não- melanoma, é aproximadamente 8,8 por 1000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele não-melanoma é de aproximadamente 10,3 por 1000pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,4 por 1000pacientes-ano.
A duração média desses estudos é de aproximadamente 3,4 anos e incluiu 5.727 pacientes que estavam recebendo Humira® (adalimumabe) por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 24.568 pacientes em um ano.

Autoanticorpos
Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24a semana.
Dois dos 3989 pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de síndrome lúpus símile. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus. O impacto da terapia prolongada com Humira® (adalimumabe) no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento
Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Humira® (adalimumabe). Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).
Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando iniciados em um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Humira® (adalimumabe) deve ser considerada em casos graves e naquelas em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Humira® (adalimumabe) e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com Doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 04 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.
Em estudos controlados de Fase III com Humira® (adalimumabe) (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondilite anquilosante e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.
Em estudo controlado de Fase III com Humira® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Artrite Idiopática Juvenil, as elevações da ALT ≥3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Humira®(adalimumabe) e 1,3% dos pacientes tratados com o controle.
Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós- comercialização de reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina
Nos estudos em adultos com Doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignas relacionadas aos eventos adversos na combinação de Humira® (adalimumabe) e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Humira® (adalimumabe) isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV
Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de Humira®(adalimumabe). Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de Humira® (adalimumabe).
Infecções e infestações: diverticulite.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*:linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).
Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose.
Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex: neurite ótica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.
Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.
Alterações gastrintestinais*: perfuração intestinal.
Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite.
Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, síndrome de Stevens- Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia.
Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: síndrome lúpus símile. Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.
Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia
* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/ hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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