Mecanismo de ação A paliperidona é um antagonista de ação central de receptores D2 da dopamina, com atividade antagonista serotonérgica 5-HT2A predominante. A paliperidona também é ativa como um antagonista em receptores adrenérgicos a1 e a2 e histaminérgicos H1. A paliperidona não tem afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos ou adrenérgicos ß1 e ß2. A atividade farmacológica dos enantiômeros (+) e (-) da paliperidona é similar, tanto qualitativamente como quantitativamente. O mecanismo de ação da paliperidona, como outros fármacos eficazes em esquizofrenia, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade terapêutica do fármaco em esquizofrenia é mediada através da combinação de antagonismo em receptores tipo 2 (5HT2A) de serotonina e tipo 2 (D2) de dopamina. O antagonismo em outros receptores além do D2 e 5HT2A pode explicar alguns dos outros efeitos da paliperidona. Polisonografia Medicamentos com ação central através de seu mecanismo de ação, perfil de liberação e/ou tempo da administração da dose podem afetar o sono. Para avaliar o impacto da dose matinal de Invega sobre a arquitetura e a continuidade do sono, foi conduzido um estudo controlado com placebo em 36 pacientes com esquizofrenia onde 9 mg de Invega ou placebo foram administrados uma vez ao dia por 14 dias. As seguintes observações foram feitas (dados médios em comparação ao placebo): redução de 41,0 (EP 18,70) minutos na latência para sono persistente, diminuição de 35,2 (EP 14,99) minutos na latência para início do sono, redução de 7,0 (EP 3,88) eventos no número de vezes de despertar após o início do sono, aumento do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento do período de sono em 41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do índice de efi ciência do sono em 11,0% (SE 5,00). Houve também uma redução estatisticamente signifi cante (em relação ao placebo) no estágio 1 do sono de 11,9 (SE 4,44) minutos e aumento no estágio 2 do sono de 50,7 (SE 17,67) minutos. Não foi observado efeito clinicamente relevante sobre o sono REM. Eletrofi siologia Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em dois estudos de fase I, randomizados, , duplo-cegos e multicêntricos, em adultos com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo e em 3 estudos de efi – cácia, de dose fi xa, controlados com placebo e com controle ativo de 6 semanas de duração em adultos com esquizofrenia. No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram randomizados para receber igualmente 7 dias de paliperidona oral de liberação imediata uma vez ao dia (com titulação de 4 a 8 mg) ou uma dose única de moxifl oxacino (400mg). A dose de 8 mg uma vez ao dia de paliperidona oral de liberação imediata (n=44) atingiu uma concentração plasmática média no estado de equilíbrio mais de 2 vezes maior que a exposição observada com dose máxima recomendada de 12 mg de Invega™ (Cmax ss= 113 e 45 ng/mL, respectivamente). No modelo de correção linear-derived QT correction (QTcLD), houve um aumento médio de 5,5 mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no grupo de tratamento com Invega™ (n=44). No segundo estudo de fase I (n=109), os pacientes foram randomizados para receber igualmente placebo, ou a dose máxima recomendada de Invega ™ (12 mg uma vez ao dia), subsequentemente titulado a uma dose acima da faixa recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou um controle ativoda mesma classe farmacológica de medicamento (400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia). A comparação primária neste estudo de não-inferioridade de 10 dias foi entre Invega™ 12 mg e quetiapina. A média dos mínimos quadrados da condição basal QTcLD a cada um dos tmáx individuais observados foi estimada para ser 5,1 ms menor para Invega™ 12 mg (Cmáx média 34 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -9,2; -0,9), encontrando o critério de não-inferioridade pré-especifi cado de 10 ms. A alteração média da condição basal em QTcLD para cada um dos tmáx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms menor para Invega™ 18 mg (Cmáx média 53 ng/ mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia( Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3). (continua na bula original)
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