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Informações sobre Berotec Gotas e Xarope

BEROTEC tem como princípio ativo o bromidrato de fenoterol, que é um agente simpaticomimético de ação direta, estimulando seletivamente os receptores beta2 em doses terapêuticas. A estimulação dos receptores beta1 ocorre com doses mais altas. A ocupação de um receptor beta2 ativa a adenilciclase por meio de uma proteína estimulante Gs. O aumento do AMP cíclico (adenosina-monofosfato) ativa a proteína quinase A e esta, então, fosforila as proteínas-alvo nas células da musculatura lisa. Em resposta a isso, ocorre a fosforilação da quinase da cadeia leve da miosina, inibição da hidrólise da fosfoinositida e a abertura dos canais largos de condutância de potássio-cálcio ativados. Existem algumas evidências de que o canal máximo de K+ possa ser ativado diretamente via proteína Gs. BEROTEC relaxa a musculatura lisa bronquial e vascular e previne contra estímulos broncoconstritores tais como indução por esforço, histamina, metacolina, ar frio e exposição a alérgenos (fase precoce). Após administração aguda, a liberação de mediadores broncoconstritores e pró-inflamatórios dos mastócitos é inibida. Além disso, demonstrou-se um aumento no clearance mucociliar após a administração de doses mais elevadas de fenoterol. As concentrações plasmáticas mais elevadas, mais freqüentemente atingidas com administração oral ou ainda mais com administração i.v., inibem a motilidade uterina. Também se observam, em doses mais elevadas, efeitos metabólicos como lipólise, glicogenólise, hiperglicemia e hipopotassemia, sendo esta última causada pelo aumento de captação de K+, principalmente para dentro do músculo esquelético. Os efeitos beta-adrenérgicos no coração, tais como aumento do ritmo cardíaco e da contratilidade, são causados pelos efeitos vasculares do fenoterol, pela estimulação do receptor beta2 cardíaco e, em doses supraterapêuticas, pelo estímulo do receptor beta1. Tremor é o efeito dos beta-agonistas mais freqüentemente observado. Diferentemente dos efeitos na musculatura lisa brônquica, os efeitos sistêmicos dos beta-agonistas estão sujeitos ao desenvolvimento de tolerância. O efeito broncodilatador de BEROTEC após inalação inicia-se poucos minutos após a administração e perdura por 3 a 5 horas no caso de doenças pulmonares obstrutivas. Dependendo do método de inalação e do sistema utilizado, cerca de 10-30% do fármaco liberado pelo aerossol alcançam o trato respiratório inferior, enquanto o restante é depositado no trato respiratório superior e na boca. Como resultado, parte do fenoterol administrado por inalação entra no trato gastrintestinal. Após inalação de um puff de BEROTEC 200 mcg, constata-se uma taxa de absorção de 17% da dose. A absorção segue, então, um curso bifásico: 30% do fármaco é rapidamente absorvido, com meia-vida de 11 minutos, e 70% é absorvido vagarosamente, com meia-vida de 120 minutos. Não existe correlação entre os níveis sangüíneos e a curva farmacodinâmica tempo-efeito após a inalação. A longa ação broncodilatadora após inalação, comparada com aquela após administração i.v., não é sustentada pelos níveis plasmáticos sistêmicos. Após administração oral, aproximadamente 60% do bromidrato de fenoterol é absorvido. A parcela absorvida sofre intenso metabolismo de primeira passagem hepática e, como resultado, a biodisponibilidade oral cai para cerca de 1,5%. Devido a isso, a porção deglutida do fármaco não contribui praticamente em nada para o nível plasmático sistêmico após a inalação. O BEROTEC administrado sistemicamente é eliminado de acordo com um modelo tricompartimental, com meia-vida de talfa(1/2)=0,42 minutos, tbeta(1/2)=14,3 minutos, t?(1/2)=3,2 horas. A transformação metabólica do fármaco no homem ocorre quase exclusivamente por sulfatação, predominantemente na parede intestinal. No seu estado não-metabolizado, o bromidrato de fenoterol pode passar através da placenta e penetrar no leite materno. Não há dados suficientes sobre os efeitos do bromidrato de fenoterol no estado metabólico diabético. Estudos de toxicidade aguda foram conduzidos em rato, camundongo, cão e macaco, por via oral, i.v., s.c., i.p. e inalatória. A DL50 oral em roedores adultos e em coelhos estava entre 1600-7400 mg/kg de peso corporal e, em cães, entre 150-433 mg/kg de peso corporal. A DL50 i.v. para camundongo, rato, coelho e cão estava entre 34-81 mg/kg de peso corporal. Quando administrada por inalação, a toxicidade foi muito baixa. Não se observou mortalidade até 670 mg/kg de peso corporal, dependendo da espécie e do esquema experimental. Estudos de toxicidade com doses repetidas incluem o teste crônico em camundongos, ratos e cães por períodos de até 78 semanas e pela variação das vias de administração v.o., s.c., i.v., i.p. e por inalação. Resumindo, em cão, coelho, camundongo e rato, os estudos de toxicidade revelaram dados típicos após a administração de beta-simpaticomiméticos (p. ex. depleção de glicogênio hepático, conteúdo de glicogênio reduzido no músculo, níveis de potássio sérico reduzido, taquicardia). Com doses maiores, observaram-se hipertrofia e/ou lesões miocárdicas em rato, camundongo e coelho por várias vias de administração a partir de 1 mg/kg de peso corporal/dia; por exemplo, em coelhos após administração i.v. por um período superior a 4 semanas. Em cães - espécie mais sensível a beta-adrenérgicos - tais lesões foram encontradas com doses progressivas a partir de 0,019 mg/kg de peso corporal/dia. Estudos subagudos por inalação em macacos não revelaram efeitos tóxicos diretamente relacionados ao fármaco. Em estudos de toxicidade na reprodução, ratos e coelhos não revelaram alterações teratogênicas ou embriotóxicas quando o medicamento foi administrado por inalação. A fertilidade e a cria não foram prejudicadas pelo bromidrato de fenoterol. Quando administradas oralmente, doses de até 40 mg/kg de peso corporal/dia não mostraram ter efeitos deletérios na fertilidade de ratos machos e fêmeas. Doses diárias de até 25 mg/kg de peso corporal em coelhos e até 38,5 mg/kg de peso corporal em camundongos não mostraram ter efeitos embriotóxicos nem teratogênicos. Em ratos, efeitos tocolíticos foram observados com doses de 3,5 mg/kg de peso corporal/dia e, com 25 mg/kg de peso corporal/dia, ocorreu um leve aumento na mortalidade fetal e/ou neonatal. Doses extremamente altas, de 300 mg/kg de peso corporal/dia via oral e de 20 mg/kg de peso corporal/dia i.v., revelaram um aumento na taxa de malformações. Não se observou atividade mutagênica quando o bromidrato de fenoterol foi testado in vitro e in vivo. Estudos de carcinogenicidade em camundongos (via oral por 18 meses) e em ratos (via oral e inalatória por 24 meses) revelaram que doses de 25 mg/kg de peso corporal/dia de bromidrato de fenoterol induziram um aumento na incidência de leiomiomas uterinos com atividade mitótica variável em camundongos, e de leiomiomas mesovarianos em ratos, efeitos conhecidos causados pela ação local de agentes beta-adrenérgicos nas células da musculatura lisa uterina em camundongos e ratos. Levando em consideração o nível de pesquisa atual, estes resultados não são aplicáveis ao homem. Todas as outras neoplasias encontradas foram consideradas tipos comuns de neoplasias, de ocorrência espontânea nas raças utilizadas e não mostraram um aumento biologicamente relevante na incidência, resultante do tratamento com fenoterol. Em estudos de tolerância local em coelhos, com administrações i.v., i.a., dérmica oclusiva e semioclusiva e instilação de uma solução a 0,05 ou 0,1% no saco conjuntivo, o fármaco foi bem tolerado.

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