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Informações sobre Pradaxa

Grupo farmacoterapêutico: inibidor oral direto da trombina, código ATC: B01AE07 - etexilato de dabigatrana. O etexilato de dabigatrana é uma pequena molécula, pró-droga sem atividade farmacológica. Após administração oral, o etexilato de dabigatrana é rapidamente absorvido e convertido em dabigatrana no plasma e no fígado por meio de hidrólise catalisada por esterase. A dabigatrana é um inibidor direto da trombina, potente, competitivo, reversível e é o principal princípio ativo no plasma. A dabigatrana também inibe a trombina livre, trombina ligada à fibrina e a agregação de plaquetas induzida por trombina. Visto que a trombina (protease serina) possibilita a conversão de fibrinogênio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição impede o desenvolvimento do trombo. Estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia antitrombótica e a atividade anticoagulante da dabigatrana após administração endovenosa e do etexilato de dabigatrana após administração oral em vários modelos de trombose em animais. Existe uma estreita correlação entre as concentrações plasmáticas de dabigatrana e o grau do efeito anticoagulante. A dabigatrana prolonga o tempo de protrombina parcial ativada (TTPa). Em pacientes com sangramento os exames de TTPa podem ser úteis para auxiliar na determinação de uma ação anticoagulante excessiva - apesar do TTPa ser menos sensível à atividade da dabigatrana em níveis supraterapêuticos. Se estiverem disponíveis, o tempo de trombina (TT) e o tempo de coagulação ecarina (ECT) podem ser testes mais sensíveis para avaliar os efeitos anticoagulantes da dabigatrana. O tempo de protrombina (INR) é prolongado pela dabigatrana, mas é menos sensível do que TT e da ECT. Farmacocinética Após administração oral de etexilato de dabigatrana em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético da dabigatrana no plasma se caracteriza por um rápido aumento das concentrações plasmáticas com uma Cmax obtida entre 0,5 e 2,0 horas após a administração. Após obtenção da Cmax, as concentrações plasmáticas da dabigatrana mostraram um declínio bi-exponencial com uma meia vida terminal de aproximadamente 14-17 horas em voluntários saudáveis jovens e 12-14 horas em sujeitos idosos. A meia vida foi independente da dose. A Cmax e a AUC de concentração plasmática x tempo foram proporcionais à dose. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade da dabigatrana, porém retardam o tempo até o pico de concentração plasmática em 2 horas. A biodisponibilidade absoluta da dabigatrana após administração oral de etexilato de dabigatrana foi de aproximadamente 6,5%. Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do etexilato de dabigatrana 1-3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta em comparação com a observada em voluntários saudáveis, mostrando um perfil suave de concentração x tempo, sem altos picos de concentração plasmática. Os picos de concentração plasmática são obtidos 6 horas após administração, ou 7 a 9 horas após cirurgia (BISTRO Ib). Contudo nota-se que fatores contribuintes como anestesia, paresia gastrintestinal e efeitos cirúrgicos significam que uma proporção de pacientes terá retardo na absorção independente da formulação da droga. Embora este estudo não tenha previsto se o retardo na absorção persiste nas doses subseqüentes, foi demonstrado em um estudo posterior que o retardo na absorção em geral só ocorre no dia da cirurgia. Nos dias subseqüentes a absorção da dabigatrana é rápida com pico de concentração plasmática obtido 2 horas após a administração. O metabolismo e a excreção da dabigatrana foram estudados após administração endovenosa única de dabigatrana radiomarcada em voluntários saudáveis do sexo masculino. Após uma administração endovenosa, a radioatividade derivada da dabigatrana foi eliminada principalmente na urina (85%). A excreção fecal respondeu por 6% da dose administrada. A recuperação da radioatividade total variou de 88 – 94% da dose administrada 168 horas após a administração. Após administração oral, o etexilato de dabigatrana no plasma é rápida e completamente convertido na forma ativa dabigatrana. A reação metabólica predominante é a clivagem da pró-droga etexilato de dabigatrana no princípio ativo dabigatrana por hidrólise catalisada por esterase. A dabigatrana sofre conjugação, formando acilglicuronídeos farmacologicamente ativos. Existem quatro isômeros posicionais, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglicuronídeos, que respondem cada um por menos de 10% do total de dabigatrana no plasma. São detectados somente traços de outros metabólitos, com testes analíticos altamente sensíveis. A dabigatrana é eliminada principalmente na forma inalterada na urina, a uma taxa de aproximadamente 100 ml/min, correspondendo à taxa de filtração glomerular. Foi observada baixa ligação (34-35%) de dabigatrana às proteínas plasmáticas independente da concentração. O volume de distribuição da dabigatrana de 60-70 litros excedeu o volume da água corpórea total, indicando moderada distribuição tecidual da dabigatrana. Populações especiais Insuficiência renal: a exposição (AUC) à dabigatrana após administração oral de etexilato de dabigatrana é aproximadamente 2,7 vezes maior em voluntários com insuficiência renal moderada (CLCR entre 30 e 50 ml/min) do que naqueles sem insuficiência renal. Em um pequeno número de voluntários com insuficiência renal grave (CLCR 10-30 ml/min) a exposição (AUC) à dabigatrana foi aproximadamente 6 vezes maior e a meia-vida aproximadamente 2 vezes mais longa do que a observada em uma população sem insuficiência renal (ver as seções Posologia e administração e Contra-indicações). Pacientes idosos: estudos farmacocinéticos específicos conduzidos com sujeitos idosos mostraram um aumento de 40 a 60% na AUC e mais de 25% na Cmax em comparação com sujeitos jovens. Estudos farmacocinéticos com base populacional avaliaram a farmacocinética da dabigatrana após doses repetidas em pacientes de até 88 anos. O aumento observado na exposição à dabigatrana correlacionou-se com a redução do clearance de creatinina relacionado à idade. Insuficiência hepática: não foi observada qualquer alteração na exposição à dabigatrana em 12 sujeitos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) em comparação com 12 controles. Peso corpóreo: estudos farmacocinéticos populacionais avaliaram a farmacocinética da dabigatrana em pacientes com 48 a 120 kg. O peso corpóreo não teve um efeito importante na depuração de dabigatrana do plasma, resultando em exposição maior em pacientes com baixo peso corpóreo (BISTRO II). Sexo: não ocorreram diferenças nos estudos Fase 3 nos dados de eficácia e segurança entre homens e mulheres. A exposição à droga em pacientes do sexo feminino é cerca de 40% a 50% superior à observada em pacientes masculinos, e não se recomenda qualquer ajuste posológico (BISTRO II). Origem étnica: foi estudada a farmacocinética da dabigatrana em voluntários caucasianos e japoneses após doses orais únicas e múltiplas. A origem étnica não afeta a farmacocinética da dabigatrana de forma clinicamente relevante. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes negros. Interações farmacocinéticas: os estudos de interação in vitro não mostraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Isto foi confirmado por estudos in vivo com voluntários saudáveis, que não tiveram qualquer interação entre este tratamento e as seguintes drogas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interação com o transportador P-gp), e diclofenaco (CYP2C9). A exposição à dabigatrana em voluntários saudáveis foi aumentada em 60% pela presença de amiodarona. A análise da farmacocinética populacional dos efeitos de co-medicação apóiam o uso de antiácidos e supressores de ácidos gástricos sem ajustes posológicos do etexilato de dabigatrana em pacientes (estudo BISTRO II) e revelou a ausência de interações medicamentosas com as drogas mais comumente utilizadas na população dos estudos: opióides, diuréticos, paracetamol, antiinflamatórios não esteróides, inibidores da cicloxigenase 2, inibidores da hidroximetilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA), drogas redutoras de colesterol/ triglicérides não estatinas, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do adrenoceptor beta, bloqueadores de canais do cálcio, propulsores, derivados benzodiazepínicos e drogas que inibem o transportador de efluxo glicoproteína P (P-gp), e substratos de P-gp.

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