Interações medicamentosas pradaxa

PRADAXA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de PRADAXA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com PRADAXA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



O uso concomitante de PRADAXA com tratamentos que agem na hemostasia ou coagulação, inclusive com antagonistas da vitamina K, pode aumentar acentuadamente o risco de sangramento.
No uso para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular, a coadministração de antiplaquetários (inclusive AAS e clopidogrel) e AINEs aumentam o risco de sangramento (vide “Advertências e precauções”).
O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 e não têm efeitos de inibição ou indução in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Portanto, não se espera interações medicamentosas nesse sentido.
Especificamente em pacientes com 75 anos ou mais, o risco de sangramento, incluindo gastrintestinal, aumenta com o uso concomitante de antiplaquetários ou inibidores potentes da P-gp.

Inibidores de plaquetas:
• ácido acetilsalicílico (AAS):o efeito da administração concomitante no risco de sangramentos foi estudado em pacientes com fibrilação atrial em um estudo de Fase II no qual foi aplicada administração randomizada de AAS. Com base em análise de regressão logística, a coadministração de AAS e 150 mg de etexilato de dabigatrana duas vezes ao dia pode aumentar o risco de qualquer sangramento de 12% para 18% e 24% respectivamente com AAS 81 mg e 325 mg. A partir dos dados obtidos no estudo de Fase III RE-LY, observou-se que a coadministração de AAS ou clopidogrel com etexilato de dabigatrana nas doses de 110 ou 150 mg duas vezes ao dia pode aumentar o risco de sangramento maior. A elevação na taxa de eventos de sangramento na coadministração com AAS ou clopidogrel foi, entretanto, também observada com a varfarina.

•anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): administrados em curto prazo para analgesia peri-operatória demonstraram não estar associados com o aumento do risco de sangramento quando administrados em conjunto com PRADAXA. Há evidências limitadas com relação ao uso regular de AINEs com meias-vidas inferiores a 12 horas durante o tratamento com PRADAXA, e isto não sugere qualquer risco adicional de sangramento. No estudo RE- LY, em pacientes utilizando PRADAXA ou varfarina para prevenção de AVC, o risco de sangramento aumentou em todos os grupos.

•clopidogrel: em um estudo de Fase I em voluntários jovens e saudáveis do sexo masculino, a administração concomitante de etexilato de dabigatrana e clopidogrel não resultou em qualquer prolongamento adicional dos tempos de sangramento capilar em comparação à monoterapia com clopidogrel. Além disto, a AUCτ-ss e a Cmax,ss de dabigatrana e as medidas de coagulação para o efeito de dabigatrana, TTPa, ECT ou TT (anti FIIa), ou a inibição da agregação plaquetária como medida do efeito de clopidogrel, permaneceram essencialmente inalterados na comparação entre o tratamento combinado e as respectivas monoterapias. Com uma dose de ataque de 300 ou 600mg de clopidogrel, a AUCτ-ss e a Cmax,ss de dabigatrana aumentou em cerca de 1,3-1,4 vezes (+30 a 40%); vide item referente ao AAS acima.

• antiplaquetários ou outros anticoagulantes: o uso concomitante pode aumentar o risco de sangramento.

O uso concomitante de PRADAXA com os tratamentos a seguir não foi estudado e pode aumentar o risco de sangramento: heparinas não fracionadas (exceto nas doses necessárias para manter a permeabilidade de cateter venoso central ou arterial) e derivados da heparina, heparinas de baixo peso molecular, fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona, rivaroxabana, prasugrel, antagonistas da vitamina K e os inibidores de P-gp, itraconazol, tacrolimo, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir e saquinavir.
O uso concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS, por exemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina) ou de serotonina-norepinefrina (ISRSN, por exemplo, venlafaxina, duloxetina) também aumentou o risco de sangramento em todos os grupos do estudo RE-LY.
Como estudos de interação in vitro não demonstraram indução ou inibição do citocromo P450, não se esperam interações medicamentosas relacionadas com uso de etexilato de dabigatrana e dabigatrana e:

atorvastatina (substrato da CYP3A4): a exposição à atorvastatina, metabólitos de atorvastatina e de dabigatrana permaneceram inalteradas, indicando ausência de interação.

diclofenaco (substrato da CYP2C9): a farmacocinética de ambas as drogas permaneceu inalterada, indicando ausência de interação entre as mesmas.

Interações com inibidores/indutores de P-gp: o pró-fármaco etexilato de dabigatrana, porém não dabigatrana, é um substrato do transportador de efluxo glicoproteína P (P-gp). Assim, tem sido investigada a co-medicação com inibidores do transportador P-gp e seus indutores:

Inibidores da P-gp: espera-se que o uso concomitante de inibidores de P-gp aumente as concentrações plasmáticas da dabigatrana:

amiodarona: em uso concomitante de dose única oral de 600 mg, a extensão e taxa de absorção de amiodarona e seu metabólito ativo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC (exposição) e Cmax de dabigatrana aumentaram respectivamente em cerca de 1,6 e 1,5 vezes (+60% e 50%). Nos pacientes do estudo RE-LY não se observaram alterações importantes nas concentrações de vale da dabigatrana (não aumentaram mais do que 14% e não se observou aumento no risco de sangramento).

verapamil: quando PRADAXA (150 mg) foi administrado com verapamil oral, a Cmax e AUC da dabigatrana foram aumentadas, mas a magnitude desta alteração difere dependendo do momento da administração e da formulação da verapamil. Nos pacientes do estudo RE-LY não se observaram alterações importantes nas concentrações de vale da dabigatrana (não aumentaram mais do que 21% e não se observou aumento no risco de sangramento). A maior elevação da exposição à dabigatrana foi observada com a primeira dose de uma formulação de liberação imediata de verapamil administrada uma hora antes da ingestão do etexilato de dabigatrana (aumento de Cmax em cerca de 2,8 vezes (+180%) e AUC em cerca de 2,5 vezes(+150%)). O efeito foi progressivamente diminuído com a administração de uma formulação de liberação prolongada (aumento de Cmax em cerca de 1,9 vezes (+90%) e AUC em cerca de 1,7 vezes(+70%)) ou administração de doses múltiplas de verapamil (aumento de Cmax em cerca de 1,6 vezes (+60%) e AUC em cerca de 1,5 vezes (+50%)). Isto pode ser explicado pela indução da P-gp no intestino com o uso crônico de verapamil. Não houve interação significativa observada quando verapamil foi administrado 2 horas após o etexilato de dabigatrana (aumento da Cmax em cerca de 10% e AUC em cerca de 20%), o que é explicado pela completa absorção da dabigatrana após 2 horas (vide item Posologia). Não há dados disponíveis para a aplicação parenteral de verapamil; com base no mecanismo de interação, não se espera nenhuma interação significativa.

quinidina: foi administrada em uma dose de 200 mg a cada duas horas até uma dose total de 1000 mg. O etexilato de dabigatrana foi administrado duas vezes ao dia por 3 dias consecutivos, no terceiro dia, com ou sem quinidina. AAUCτ-ss e Cmax, ss de dabigatrana aumentou em média 1,5 vezes (+53% e 56% respectivamente) com uso concomitante de quinidina.

claritromicina: nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante para a segurança foi observada quando se coadministrou 500 mg de claritromicina duas vezes ao dia (aumento da Cmax em cerca de 15% e AUC em cerca de 19% em voluntários saudáveis).

cetoconazol sistêmico: aumentou os valores de AUC0-∞ total e Cmax de dabigatrana respectivamente em cerca de 2,4 vezes (+138% e 135%), após dose única de 400 mg, e em cerca de 2,5 vezes (+153% e 149%), respectivamente, após doses múltiplas de cetoconazol 400 mg ao dia. O tempo até o pico, meia-vida terminal e tempo médio de residência não foram afetados pelo cetoconazol.

dronedarona: os valores AUC0-∞ and Cmax da dabigatrana total aumentaram em aproximadamente 2,4 vezes (+136%) e 2,3 vezes (+125%) após doses múltiplas de dronedarona 400 mg duas vezes ao dia e em aproximadamente 2,1 vezes (+114%) e 1,9 vezes (+87%) após dose única de 400 mg. Já com dose única e múltipla de dronedarona 2 horas após o etexilato de dabigatrana, a AUC0-∞ aumentou 1,3 e 1,6 vezes respectivamente. A meia-vida terminal e o clearance renal da dabigatrana não foram afetados pela dronedarona.

ticagrelor: o uso concomitante aumenta a exposição da dabigatrana e pode apresentar interação farmacodinâmica, que pode resultar em aumento do risco de sangramento. A exposição – AUC e Cmax – da dabigatrana em indivíduos sadios aumentou, respectivamente, 1,46 (+46%) e 1,56 vezes (+56%) na presença de ticagrelor no estado de equilíbrio (múltiplas doses de 90 mg duas vezes ao dia) ou 1,73 (+73%) e 1,95 vezes (+95%) quando uma dose de ataque de 180 mg de ticagrelor foi administrada simultaneamente com uma dose única de 75 mg de etexilato de dabigatrana. E a administração concomitante de uma dose de ataque de 180 mg de ticagrelor e 110 mg de etexilato de dabigatrana (no estado de equilíbrio) aumentou a exposição à dabigatrana – AUCτ,ss e Cmax – em 1,49 vezes (+49%) e 1,65 vezes (65%) respectivamente, em comparação à dabigatrana em monoterapia; esse aumento da exposição foi menos pronunciado quando a dose de ataque de 180 mg de ticagrelor foi dada 2 horas após a dabigatrana (1,27 vezes (+27%) para AUC e 1,23 vezes (+23%) para Cmax). Já a administração concomitante de 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia (dose de manutenção) com 110 mg de etexilato de dabigatrana aumentou a AUCτ,ss e Cmax ajustadas em 1,26 vezes e 1,29 vezes respectivamente, em relação ao etexilato de dabigatrana em monoterapia.

Portanto, não é necessário ajuste da dose de PRADAXA para prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução da mortalidade vascular com uso concomitante de amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina e ticagrelor. O uso de cetoconazol sistêmico está contraindicado e o uso de dronedarona não é recomendado por aumentar a exposição da dabigatrana. Para uso em prevenção de tromboembolismo venoso, vide item Posologia.

Substratos de P-gp – digoxina: em um estudo realizado com 24 voluntários saudáveis não foram observadas modificações clinicamente importantes na exposição à digoxina e à dabigatrana. Nem dabigatrana nem o pró-fármaco etexilato de dabigatrana são inibidores clinicamente relevantes de P-gp.

Indutores de P-gp: após 7 dias de tratamento com o potente indutor teste rifampicina 600 mg ao dia, a AUC0-∞ e a Cmax de dabigatrana tiveram respectivamente redução de 67% e 66% em comparação com o tratamento de referência. O efeito indutor diminuiu, resultando em exposição à dabigatrana próxima à referência por volta do sétimo dia após suspensão do tratamento com rifampicina, porém o uso concomitante deve ser evitado. Não se observou qualquer outro aumento da biodisponibilidade após outros 7 dias. Também é previsto que outros indutores de P-gp, como a erva-de-são-joão (hipérico) ou carbamazepina, reduzam as concentrações plasmáticas de dabigatrana, e devem ser coadministrados com cautela.

Agentes que elevam o pH gástrico: as alterações na exposição à dabigatrana determinadas em análise de farmacocinética populacional causadas por inibidores da bomba de prótons e antiácidos não foram consideradas clinicamente relevantes porque a magnitude dos efeitos foi pequena (diminuição fracionária na biodisponibilidade não significante para antiácidos e 14,6% para inibidores da bomba de prótons). No estudo de Fase III RE-LY, a coadministração com inibidores da bomba de prótons não resultou em níveis de vale mais baixos, e em média, concentrações pós-administração foram apenas ligeiramente reduzidas (-11%). Coerentemente, a coadministração com inibidores da bomba de prótons pareceu não se associar com uma maior incidência de AVC ou EES, especialmente em comparação à varfarina, e, portanto, a diminuição da biodisponibilidade pela coadministração de pantoprazol pareceu não ter relevância clínica.

pantoprazol: foi observada uma diminuição na AUC de concentração x tempo de aproximadamente 30%. Quando se administrou concomitantemente pantoprazol e outros inibidores da bomba de prótons com etexilato de dabigatrana em estudos clínicos, não se observaram efeitos sobre o sangramento ou eficácia.

ranitidina: a administração de ranitidina juntamente com etexilato de dabigatrana não teve qualquer efeito relevante na extensão da absorção de dabigatrana.