Interações medicamentosas venlafaxina

Venlafaxina com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Venlafaxina têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Venlafaxina devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Como com todos os medicamentos, há possibilidade de interação por vários mecanismos.

Álcool
Uma dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da Odesmetilvenlafaxina (ODV) após administração da venlafaxina na dose de 150 mg/dia a 15 indivíduos saudáveis do sexo masculino. Além disso, a administração de venlafaxina em esquema estável não amplificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo venlafaxina.

Cimetidina
A administração concomitante de cimetidina e de venlafaxina, ambas em estado de equilíbrio, resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina ficou reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do fármaco aumentaram em cerca de 60%. Entretanto, a coadministração de cimetidina não teve efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, a qual está presente em quantidade muito maior na circulação do que a venlafaxina.
A expectativa é de que a atividade geral da venlafaxina mais ODV aumente apenas ligeiramente, e nenhum ajuste de dose seja necessário para a maioria dos adultos normais. Entretanto, para pacientes com hipertensão preexistente e para pacientes idosos ou pacientes com disfunção hepática, não se sabe se há interação relacionada com o uso concomitante de venlafaxina e cimetidina e potencialmente pode ser mais pronunciada.
Dessa forma, aconselha-se cautela com tais pacientes.

Diazepam
Com venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia em estado de equilíbrio, uma dose única de 10 mg de diazepam não parece ter alterado a farmacocinética tanto da venlafaxina como da ODV em 18 indivíduos saudáveis do sexo masculino. A venlafaxina também não tem qualquer efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito ativo, desmetildiazepam, nem interfere nos efeitos psicomotores e psicométricos induzidos por diazepam.

Haloperidol
A venlafaxina administrada em estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração total da dose oral (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em um aumento da AUC do haloperidol de 70%. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando coadministrado com venlafaxina, mas a meia-vida de eliminação do haloperidol (t1/2) permaneceu inalterada. Não se conhece o mecanismo que explica este resultado.

Lítio
A farmacocinética em estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia não foi alterada após administração de dose única oral de 600 mg de lítio a 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino. A farmacocinética da ODV também não foi alterada. A venlafaxina não alterou a farmacocinética do lítio.

Fármacos com Alta Taxa de Ligação às Proteínas
Plasmáticas
A taxa de ligação da venlafaxina às proteínas plasmáticas não é elevada; dessa forma, a administração do medicamento a um paciente em tratamento com outro fármaco que tenha alta taxa de ligação às proteínas não deve causar aumento das concentrações livres do outro fármaco.
Fármacos que Inibem as Isoenzimas do Citocromo P450 Inibidores da CYP2D6: Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada, dando origem ao seu metabólito ativo, ODV, pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo de muitos antidepressivos. Portanto, existe potencial para interação entre fármacos que inibem o metabolismo mediado pela CYP2D6 da venlafaxina. Entretanto, embora a imipramina iniba parcialmente o metabolismo mediado pela CYP2D6 da venlafaxina, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de venlafaxina e diminuição das concentrações da ODV, a concentração total de compostos ativos (venlafaxina e ODV) não foi alterada. Além disso, em um estudo clínico com metabolizadores lentos e rápidos para a CYP2D6, a concentração total de compostos ativos (venlafaxina e ODV) foi semelhante nos dois grupos de metabolizadores. Portanto, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é coadministrada com um inibidor da CYP2D6.

Inibidores CYP3A4: Estudos in vitro indicam que é provável que a venlafaxina seja metabolizada a um metabólito menos ativo secundário, N-desmetilvenlafaxina, pela CYP3A4. Como caracteristicamente a CYP3A4 é uma via secundária em relação a CYP2D6 no metabolismo da venlafaxina, o potencial para uma interação medicamentosa clinicamente significante entre os medicamentos que inibem o metabolismo mediado pela
CYP3A4 e a venlafaxina é pequeno.
Os efeitos do uso concomitante de venlafaxina com fármaco(s) que tenha(m) o potencial de inibir a CYP2D6 e a CYP3A4, as principais enzimas que metabolizam a venlafaxina, não foram estudados. Dessa forma, é aconselhável cautela no caso de o tratamento incluir venlafaxina e qualquer substância que produza inibição simultânea potente desses dois sistemas enzimáticos.
Fármacos Metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450 CYP2D6: Estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses resultados têm sido confirmados em um estudo clínico de interação medicamentosa comparando o efeito da venlafaxina ao da fluoxetina no metabolismo mediado pela CYP2D6 do dextrometorfano para o dextrorfano.

Imipramina: A venlafaxina não altera a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. Entretanto, a AUC, Cmáx e Cmín da desipramina aumentaram em cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OHdesipramina aumentou pelo menos 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Não se conhece a significância clínica do nível elevado de 2-OHdesipramina.

Risperidona: A venlafaxina administrada em dose de 150 mg/dia em estado de equilíbrio inibiu levemente o metabolismo mediado pela CYP2D6 da risperidona (administrada em uma dose única oral de 1 mg) que dá origem ao seu metabólito ativo, 9-hidroxirisperidona, resultando em um aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona.
Entretanto, a coadministração da venlafaxina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da parte ativa (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).

CYP3A4: A venlafaxina não inibe a CYP3A4 in vitro. Este resultado foi confirmado in vivo pelos estudos clínicos de interações medicamentosas nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo de vários substratos CYP3A4, incluindo alprazolam, diazepam e terfenadina.

Indinavir: Em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina, administrada em estado de equilíbrio em dose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% na Cmáx do indinavir. A farmacocinética da venlafaxina e da ODV não foi alterada pelo indinavir. Não se conhece a significância clínica deste resultado.

CYP1A2: A venlafaxina não inibe a CYP1A2 in vitro.
Esse resultado foi confirmado in vivo num estudo clínico de interação medicamentosa no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo da cafeína, um substrato da
CYP1A2.

CYP2C9: A venlafaxina não inibe a CYP2C9 in vitro. Não se sabe qual o significado clínico desse resultado.

CYP2C19: A venlafaxina não inibe o metabolismo do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver “Diazepam” acima).

Inibidores da Monoaminoxidase
Ver “Contra-Indicações” e “Advertências”.

Medicamentos com Ação sobre o Sistema Nervoso Central (SNC)
O risco do uso da venlafaxina em associação com outros medicamentos com ação sobre o SNC não tem sido sistematicamente avaliado (exceto no caso dos mencionados acima).Consequentemente, aconselha-se cautela caso se torne necessária a administração concomitante desses medicamentos com a venlafaxina.

Tratamento Eletroconvulsivo
Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício do tratamento eletroconvulsivo em associação com o tratamento com o cloridrato de venlafaxina.

ABUSO E DEPENDÊNCIA DO MEDICAMENTO
DEPENDÊNCIA FÍSICA E PSICOLÓGICA
Estudos in vitro demonstraram que a venlafaxina não possui praticamente qualquer afinidade por receptores opiáceos, benzodiazepínicos, fenciclidina (PCP) ou do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).
A venlafaxina não apresentou qualquer atividade estimulante significativa sobre o SNC em roedores.
Nos estudos de discriminação de medicamento com primatas, a venlafaxina não demonstrou nenhum risco significativo de abuso por efeitos estimulantes ou depressores.
Embora os efeitos de interrupção do cloridrato de venlafaxina não tenham sido sistematicamente avaliados em estudos clínicos controlados, um levantamento retrospectivo de novos eventos ocorridos durante a diminuição gradativa da dose ou após a interrupção revelou os seguintes 6 eventos ocorridos em incidências de pelo menos 5% e para os quais a incidência foi, no mínimo, o dobro da incidência com placebo: astenia, tontura, cefaléia, insônia, náuseas e nervosismo. Portanto, recomenda-se a diminuição gradativa da dose e a monitorização do paciente (ver “Posologia”).
Embora a venlafaxina não tenha sido sistematicamente estudada em estudos clínicos com respeito ao seu potencial de abuso, não houve indicação de comportamento de dependência do medicamento nos estudos clínicos. Entretanto, não é possível prever, com base na experiência pré-comercialização, até que ponto um medicamento com ação sobre o SNC será usado de forma inadequada, desviado e/ou usado abusivamente quando comercializado. Consequentemente, os médicos devem avaliar cuidadosamente a história dos pacientes no que se refere a abuso de medicamentos e acompanhar esses pacientes rigorosamente, observando os sinais de uso inadequado ou de abuso da venlafaxina (ex.: desenvolvimento de tolerância, aumento da dose, comportamento de dependência do medicamento).