Associadas à Interrupção do Tratamento
Nos estudos de Fase II-III de depressão, 19% (537/2.897) dos pacientes tratados com a venlafaxina interromperam o tratamento devido a um evento adverso. Os eventos mais comuns (_1%) associados a interrupção e considerados relacionados ao medicamento (ou seja, eventos associados a interrupção da venlafaxina com taxa aproximadamente_ 2 vezes a observada para o placebo) incluíram:
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Venlafaxina |
Placebo |
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SNC Sonolência Insônia Tontura Nervosismo Boca seca Ansiedade |
3% 3% 3% 2% 2% 2% |
1% 1% – – – 1% |
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Gastrintestinal Náuseas |
6% |
1% |
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Urogenital Ejaculação anormal* |
3% |
– |
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Outros Cefaléia Astenia Sudorese |
3% 2% 2% |
1% – – |
* Porcentagens calculadas com base no número de homens
(–) Menor que 1%
Incidência em Estudos Controlados
Eventos Adversos Comumente Observados em Estudos
Clínicos Controlados
Os eventos adversos mais observados associados ao uso do cloridrato de venlafaxina (incidência _ 5%) e não observados com incidência equivalente entre os pacientes tratados com placebo (ou seja, incidência do cloridrato de venlafaxina, no mínimo, 2 vezes a do placebo), destacados a partir da tabela de incidência de 1% a seguir, foram astenia, sudorese, náuseas, constipação, anorexia, vômitos, sonolência, boca seca, tontura, nervosismo, ansiedade, tremores e visão turva, assim como ejaculação/orgasmo anormal e impotência em homens.
Eventos Adversos Ocorridos em Incidência _ 1% entre os Pacientes Tratados com o cloridrato de venlafaxina
A tabela a seguir relaciona os eventos adversos ocorridos em incidência _ 1% e que foram mais frequentes do que no grupo placebo entre os pacientes tratados com o cloridrato de venlafaxina em doses no intervalo de 75 a 375 mg/dia que participaram de estudos placebo-controlados a curto prazo (4 a 8 semanas de duração). Esta tabela mostra o percentual de pacientes em cada grupo que apresentou, pelo menos, um episódio de um evento em determinado momento durante o seu tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados usando a terminologia padrão COSTART.
O médico prescritor deve estar ciente de que esses dados não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais na prática clínica habitual, em que as características do paciente e outros fatores são diferentes dos presentes nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com os dados obtidos em outras pesquisas clínicas envolvendo tratamentos, usos e pesquisadores diferentes. Os dados citados, entretanto, fornecem ao médico prescritor uma base para avaliar o impacto relativo do medicamento e de outros fatores sobre a incidência de efeitos colaterais na população em estudo.
TABELA 1 – Incidência de Eventos Adversos
Decorrentes do Tratamento em Estudos Clínicos
Placebo-controlados de 4 a 8 Semanas(1)
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Sistema Corpóreo/ Termo Preferido |
Medicamento Referência (n = 1.033) |
Placebo (n = 609) |
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Corpo como um todo Cefaléia Astenia Infecção Calafrios Dor torácica Trauma |
25% 12% 6% 3% 2% 2% |
24% 6% 5% – 1% 1% |
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Cardiovascular Vasodilatação Aumento da pressão arterial / hipertensão Taquicardia Hipotensão postural |
4%
2% 2% 1% |
3%
– – – |
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Dermatológico Sudorese Erupções cutâneas Prurido |
12% 3% 1% |
3% 2% – |
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Gastrintestinal Náuseas Constipação Anorexia Diarréia Vômitos Dispepsia Flatulência |
37% 15% 11% 8% 6% 5% 3% |
11% 7% 2% 7% 2% 4% 2% |
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Metabólico Perda de peso |
1% |
– |
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Sistema nervoso Sonolência Boca Seca Tontura Insônia Nervosismo Ansiedade Tremores Sonhos anormais Hipertonia Parestesia Diminuição da libido Agitação Confusão Raciocínio anormal Despersonalização Depressão Retenção urinária Fibrilações musculares |
23% 22% 19% 18% 13% 6% 5% 4% 3% 3% 2% 2% 2% 2% 1% 1% 1% 1% |
9% 11% 7% 10% 6% 3% 1% 3% 2% 2% – – 1% 1% – – – – |
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Respiração Bocejos |
3% |
– |
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Órgãos dos sentidos Visão turva Alteração do paladar Tinido Midríase |
6% 2% 2% 2% |
2% – – – |
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Sistema Urogenital Ejaculação anormal / orgasmo Impotência Aumento da freqüência urinária Comprometimento da micção Distúrbio de orgasmo |
12%(2) 6%(2)
3%
2% 2% |
-(2) -(2)
2%
-(3) -(3) |
(1)Eventos relatados por, no mínimo, 1% dos pacientes tratados com o cloridrato de venlafaxina foram incluídos e arredondados para a porcentagem mais próxima. Os eventos para os quais a incidência foi igual ou menor do que a com placebo não foram apresentados na tabela, mas são os seguintes: dor abdominal, dor, dor nas costas, síndrome de gripe, febre, palpitação, aumento do apetite, mialgia, artralgia, amnésia, hipestesia, rinite, faringite, sinusite, aumento da tosse e dismenorréia.(3)
(–)Incidência < 1%.
(2)Incidência calculada com base no número de pacientes do sexo masculino.
(3)Incidência calculada com base no número de pacientes do sexo feminino.
Dependência dos Eventos Adversos em Relação à
Dose
Uma comparação das taxas de eventos adversos em um estudo de dose fixa comparativo do cloridrato de venlafaxina 75, 225 e 375 mg/dia com placebo revelou dose-dependência para alguns dos eventos adversos mais comuns associados ao uso do medicamento, conforme apresentado na tabela a seguir. A regra para inclusão de eventos foi enumerar os que ocorreram com incidência _ 5% em, pelo menos, 1 dos grupos venlafaxina e cuja incidência tenha sido, no mínimo, o dobro da incidência com placebo em, pelo menos, 1 grupo do medicamento. Os testes para avaliação de uma possível relação desses eventos com a dose (Teste de Cochran-Armitage, com um critério de valor de p bicaudal exato _ 0,05) sugeriram dose-dependência para alguns eventos adversos dessa lista, entre eles calafrios, hipertensão, anorexia, náuseas, agitação, tontura, sonolência, tremores, bocejos, sudorese e ejaculação anormal.
TABELA 2
Incidência de Eventos Adversos Decorrentes do
Tratamento em Um Estudo Comparativo de Doses
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Sistema Corpóreo/ Termo Preferido |
Placebo (n = 92) |
Medicamento Referência (mg/dia) 75 225 375 (n=89) (n=89) (n=88) |
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Corpo como um todo Dor abdominal Astenia Calafrios Infecção |
3,3% 3,3% 1,1% 2,2% |
3,4% 2,2% 8,0% 16,9% 14,6% 14,8% 2,2% 5,6% 6,8% 2,2% 5,6% 2,3% |
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Sistema cardiovascular Hipertensão Vasodilatação |
1,1% 0,0% |
1,1% 2,2% 4,5% 4,5% 5,6% 2,3% |
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Sistema digestivo Anorexia Dispepsia Náuseas Vômitos |
2,2% 2,2% 14,1% 1,1% |
14,6% 13,5% 17,0% 6,7% 6,7% 4,5% 32,6% 38,2% 58,0% 7,9% 3,4% 6,8% |
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Sistema nervoso Agitação Ansiedade Tontura Insônia Diminuição da libido Nervosismo Sonolência Tremores |
0,0% 4,3% 4,3% 9,8% 1,1% 4,3% 4,3% 0,0% |
1,1% 2,2% 4,5% 11,2% 4,5% 2,3% 19,1% 22,5% 23,9% 22,5% 20,2% 13,6% 2,2% 1,1% 5,7% 21,3% 13,5% 12,5% 16,9% 18,0% 26,1% 1,1% 2,2% 10,2% |
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Sistema respiratório Bocejos |
0,0% |
4,5% 5,6% 8,0% |
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Pele e anexos Sudorese |
5,4% |
6,7% 12,4% 19,3% |
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Órgãos dos sentidos Anormalidade de acomodação visual |
0,0% |
9,1% 7,9% 5,6% |
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Sistema urogenital Ejaculação anormal/ orgasmo Impotência (número de homens) |
0,0% 0,0% (n=63) |
4,5% 2,2% 12,5% 5,8% 2,1% 3,6% (n=52) (n=48) (n=56) |
Adaptação a Certos Eventos Adversos
Por um período de 6 semanas, houve evidências de adaptação a alguns eventos adversos com a continuação do tratamento (tontura e náuseas), mas menos para outros efeitos (ejaculação anormal e boca seca).
Alteração nos Sinais Vitais
O tratamento com o cloridrato de venlafaxina (média de todos os grupos de dose) nos estudos clínicos foi associado a aumento médio da frequência de pulso de aproximadamente 3 batimentos por minuto em comparação a ausência de alteração no grupo placebo.
O tratamento com o cloridrato de venlafaxina foi associado a aumento médio da pressão arterial diastólica de 0,7 a 2,5 mmHg em todos os grupos de dose, em comparação a diminuição média de 0,9 a 3,8 mmHg para o grupo placebo. No entanto, existe dose-dependência para aumento da pressão arterial (ver “Advertências”).
Alterações de ECG
Em uma análise dos ECGs de 769 pacientes tratados com o cloridrato de venlafaxina e 450 pacientes do grupo placebo em estudos clínicos controlados, a única diferença estatisticamente significante observada foi frequência cardíaca, ou seja, aumento médio de 4 batimentos por minuto em relação aos dados iniciais para o cloridrato de venlafaxina (ver “Precauções”).
Outros Eventos Adversos Observados na Avaliação
Pré-Comercialização da Venlafaxina
Os eventos adversos foram classificados por sistema corporal e relacionados em ordem de frequência decrescente, usando as seguintes definições: eventos adversos frequentes são os que ocorreram em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; eventos adversos infrequentes são os que ocorreram em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventos adversos raros são aqueles que ocorreram em menos de 1/1.000 pacientes.
Corpo como um todo.
Frequentes: dor torácica subesternal, dor no pescoço. Infrequentes: edema facial, lesão intencional, mal-estar, monilíase, rigidez do pescoço, dor pélvica, reações de fotossensibilidade, tentativa de suicídio. Raros: apendicite, bacteremia, carcinoma, celulite, síndrome de abstinência.
Sistema cardiovascular.
Frequentes: enxaqueca.
Infrequentes: angina pectoris, arritmia, extrassístoles, hipotensão, distúrbio vascular periférico (principalmente pés frios e/ou mãos frias), síncope, tromboflebite.
Raros: aneurisma da aorta, arterite, bloqueio atrioventricular de 1º grau, bigeminismo, bradicardia, bloqueio de ramo, fragilidade capilar, isquemia cerebral, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardíaca, disfunção da válvula mitral, hemorragia mucocutânea, infarto do miocárdio, palidez.
Sistema digestivo.
Frequentes: eructação.
Infrequentes: bruxismo, colite, disfagia, edema da língua, esofagite, gastrite, gastrenterite, úlcera gastrintestinal, gengivite, glossite, hemorragia retal, hemorroidas, melena, estomatite, ulceração da boca.
Raros: queilite, colecistite, colelitíase, hematêmese, hemorragia gastrintestinal, hemorragia gengival, hepatite, ileíte, icterícia, obstrução intestinal, monilíase oral, proctite, aumento da salivação, fezes amolecidas, descoloração da língua.
Sistema endócrino.
Raros: bócio, hipertireoidismo, hipotireoidismo, nódulo da tireóide, tireoidite.
Sistema hematológico e linfático.
Frequente: equimose.
Infrequentes: anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, trombocitemia, trombocitopenia.
Raros: basofilia, aumento do tempo de sangramento, cianose, eosinofilia, linfocitose, mieloma múltiplo, púrpura.
Sistema metabólico e nutricional.
Frequentes: edema, ganho de peso.
Infrequentes: aumento da fosfatase alcalina, glicosúria, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipoglicemia, hipocalemia, aumento de TGO, sede.
Raros: intolerância ao álcool, bilirrubinemia, uréia elevada, aumento da creatinina, diabetis mellitus, desidratação, gota, cicatrização anormal, hemocromatose, hipercalcinúria, hipercalemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de TGP, uremia.
Sistema músculo-esquelético.
Infrequentes: artrite, artrose, dor óssea, espícula óssea, bursite, câimbra nas pernas, miastenia, tenossinovite.
Raros: fratura patológica, miopatia, osteoporose, osteosclerose, artrite reumatoide, ruptura do tendão.
Sistema nervoso.
Frequentes: labilidade emocional, trismo, vertigem.
Infrequentes: apatia, ataxia, parestesia circumoral, estimulação do SNC, euforia, alucinações, hostilidade, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, descoordenação, libido aumentada, reação maníaca, mioclonia, neuralgia, neuropatia, reação paranoica, psicose, convulsões, distúrbios da fala, estupor.
Raros: acatisia, acinesia, abuso de álcool, afasia, bradicinesia, síndrome bucoglossal, acidente vascular cerebral, perda de consciência, delírios, demência, distonia, paralisia facial, andar anormal, Síndrome de Guillain-Barré, hipocinesia, neurite, nistagmo, paresia, depressão psicótica, diminuição dos reflexos, aumento dos reflexos, ideia de suicídio, torcicolo.
Sistema respiratório.
Frequentes: bronquite, dispneia.
Infrequentes: asma, congestão torácica, epistaxe, hiperventilação, laringismo, laringite, pneumonia, alterações da voz.
Raros: atelectasia, hemoptise, hipoventilação, hipóxia, edema de laringe, pleurite, embolia pulmonar, apneia do sono.
Pele e anexos.
Infrequentes: acne, alopecia, unhas quebradiças, dermatite de contato, pele seca, eczema, hipertrofia da pele, erupção cutânea maculopapular, psoríase, urticária.
Raros: eritema nodoso, dermatite esfoliativa, dermatite liquenoide, descoloração capilar, descoloração da pele, furunculose, hirsutismo, leucoderma, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesículo-bolhosa, seborreia, atrofia da pele, estrias da pele.
Órgãos dos sentidos.
Frequentes: anormalidade na acomodação visual, visão anormal.
Infrequentes: catarata, conjuntivite, lesão da córnea, diplopia, olhos secos, exoftalmia, dor ocular, hiperacusia, otite média, parosmia, fotofobia, perda do paladar, defeitos do campo visual.
Raros: blefarite, cromatopsia, edema conjuntivo, surdez, glaucoma, hemorragia da retina, hemorragia subconjuntival, ceratite, labirintite, miose, papiledema, diminuição do reflexo pupilar, otite externa, esclerite, uveíte.
Sistema urogenital.
Frequentes: metrorragia*, prostatite*, vaginite*.
Infrequentes: albuminúria, amenorréia*, cistite, disúria, hematúria, lactação*, leucorreia*, menorragia*, noctúria, dor na bexiga, dor nas mamas, poliúria, piúria, incontinência urinária, urgência miccional, hemorragia vaginal*.
Raros: aborto*, anúria, secreção das mamas, endurecimento mamário, aumento das mamas, endometriose*, mama fibrocística, cristalúria por sais de cálcio, cervicite*, cisto ovariano*, ereção prolongada*, ginecomastia (homens) *, hipomenorreia*, cálculo renal, dor renal, disfunção renal, mastite, menopausa*, pielonefrite, oligúria, salpingite*, urolitíase, hemorragia uterina*, espasmo uterino*.
* Com base no número de homens ou mulheres, conforme o caso.
Relatos Pós-Comercialização
Relatos voluntários de outros eventos adversos temporariamente relacionados com o uso do cloridrato de venlafaxina recebidos desde a introdução no mercado e que podem não ter qualquer relação causal com o seu uso são os seguintes: agranulocitose, anafilaxia, anemia aplástica, catatonia, anormalidades congênitas, aumento da creatinina fosfoquinase, tromboflebite de veia profunda, delírio, anormalidades do ECG (como fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, extrassístole ventricular, taquicardia ventricular), necrose epidérmica/Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, sintomas extrapiramidais (incluindo discinesia tardia), hemorragia (incluindo sangramento dos olhos e gastrintestinal), eventos hepáticos (incluindo elevação da GGT; anormalidades não especificadas de testes de função hepática; dano hepático, necrose ou insuficiência; e esteatose hepática), movimentos involuntários, aumento da HDL, eventos semelhantes aos da síndrome neuroléptica maligna (incluindo um caso de um paciente com 10 anos de idade que pode ter tomado metilfenidato e que foi tratado e recuperouse), pancreatite, pânico, aumento da prolactina, insuficiência renal, síndrome da serotonina, sensações semelhantes às de choque elétrico (em alguns casos, após a interrupção do cloridrato de venlafaxina comprimidos ou diminuição gradativa da dose) e síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (normalmente em idosos).
Houve relatos de níveis elevados de clozapina temporariamente relacionados com eventos adversos, incluindo convulsões, após a adição da venlafaxina.
Houve relatos de aumentos do tempo da protrombina ou tempo parcial da tromboplastina quando a venlafaxina foi administrada a pacientes tratados com varfarina.
Alterações Laboratoriais
Entre os parâmetros de bioquímica sérica e hematologia monitorados durante os estudos clínicos com o cloridrato de venlafaxina, observou-se diferença estatisticamente significante com placebo apenas para colesterol sérico, ou seja, pacientes tratados com o cloridrato de venlafaxina apresentaram aumento médio de 3 mg/dl em relação aos dados iniciais, uma alteração de significado clínico desconhecido.