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Infecções por cocos gram-positivos

Última revisão: 26/01/2012

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Dennis L. Stevens, PhD, MD, FACP, FIDSA

Professor of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA, Chief Infectious Diseases, Veterans Affairs Medical Center, Boise, ID.

 

 

Artigo original: Stevens DL. Infections due to Gram-positive cocci. ACP Medicine. 2009;1-24. Atualizado 2010; 7-26.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Carlos Henrique de Araújo Cosendey

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Pneumococos

Os pneumococos são diplococos gram-positivos com formato de lanceta, que também podem proliferar em forma de cadeias curtas. Quando são cultivadas em placas de ágar-sangue, essas bactérias formam pequenas colônias mucoides incolores com depressões centrais características. As colônias são circundadas por halos periféricos de coloração esverdeada (conhecida como a-hemólise) no meio de ágar-sangue. Tradicionalmente, os laboratórios identificavam os pneumococos com base em sua sensibilidade aos compostos ativos na superfície, inclusive bile ou optoquina; hoje, a identificação rápida da espécie pode ser realizada por um teste de aglutinação do látex ou por uma sonda de DNA.

Embora exista apenas uma espécie de Streptococcus pneumoniae, há no mínimo 84 sorotipos diferentes, que são diferenciados pela composição do polímero polissacarídico que constitui sua cápsula externa. Cada tipo capsular é química e antigenicamente singular. A cápsula polissacarídica do pneumococo é essencial à sua virulência. Essa cápsula permite que as bactérias resistam à fagocitose pelos leucócitos, a menos que estes microrganismos tenham sido opsonizados por anticorpos ou componentes do complemento sérico. Os anticorpos dirigidos ao polissacarídeo capsular são essenciais à recuperação dos pacientes que contraíram pneumonia pneumocócica. Embora esses anticorpos confiram imunidade duradoura, esta imunidade aplica-se unicamente ao tipo específico. Alguns sorotipos pneumocócicos são particularmente virulentos, inclusive o pneumococo tipo 3 maciçamente encapsulado. Na verdade, apenas 23 sorotipos são responsáveis por cerca de 80% das infecções pneumocócicas bacteriêmicas diagnosticadas nos EUA; os polissacarídeos capsulares destes 23 sorotipos foram incorporados à vacina antipneumocócica polivalente, que está disponível desde 1983.

Embora a cápsula polissacarídica seja o fator crucial à determinação da virulência dos pneumococos, várias proteínas também contribuem para a patogenia das infecções pneumocócicas. Dentre essas, a proteína A de superfície, a neuraminidase, a pneumolisina e a protease de IgA parecem ser as mais importantes

 

Epidemiologia das infecções pneumocócicas

A nasofaringe é o hábitat natural dos pneumococos e os seres humanos são os únicos hospedeiros conhecidos. O estado de portador nasofaríngeo varia amplamente dos níveis baixos de 5 a 10%, até 60% das populações fechadas durante os meses de inverno.2 Os pneumococos são bactérias exigentes e não formam esporos. Como são rapidamente destruídos por ressecamento ou extremos de temperatura, a transmissão pessoal por perdigotos ocorre apenas por contato direto.

O pneumococo ainda é uma das causas mais importantes de pneumonia bacteriana e, anualmente, pode causar cerca de 500.000 casos nos EUA. Como ocorre com outras infecções respiratórias, a pneumonia pneumocócica é mais comum no inverno. Tabagismo é o fator de risco independente mais diretamente associado à doença pneumocócica invasiva dos adultos jovens imunocomponentes.3 Outros fatores de risco são faixas etárias extremas e doença crônica ou imunossupressão [ver Tabela 1].4 Entre as doenças que aumentam o risco estão cirrose, anemia falciforme, mieloma múltiplo, doença pulmonar crônica e câncer. Os receptores de transplantes de órgãos também são altamente suscetíveis.

O pneumococo é responsável por até 40% das pneumonias adquiridas na comunidade e, anualmente, causam ou contribuem para 40.000 mortes. O coeficiente global de mortalidade dessa pneumonia varia de 5 a 12%;5 pacientes muito jovens, idosos, alcoólicos, leucopênicos, HIV-positivos ou infectados por pneumococos de determinados sorotipos virulentos (principalmente tipo 3) encontram-se sob riscos mais altos. A bacteriemia pneumocócica ocorre anualmente em cerca de 50.000 norte-americanos, e seu coeficiente de mortalidade é de 20% – índice que não se alterou nos últimos 40 anos.6 A otite média pneumocócica é uma das doenças infantis mais comuns e, nos EUA, a incidência estimada é de 7 milhões de casos por ano. Os pneumococos causam cerca de 3.000 casos de meningite por ano e o coeficiente de mortalidade é de cerca de 21%.7

As epidemias de doença pneumocócica eram comuns antes da introdução dos antibióticos, mas, na atualidade, os casos esporádicos constituem a regra. Contudo, têm ocorridos surtos nas populações desabrigadas, nas penitenciárias e nas creches. Em geral, a infecção pneumocócica é adquirida na comunidade, mas também pode ser hospitalar, principalmente nos pacientes com doenças que causam imunossupressão crônica; em razão destas doenças coexistentes, o coeficiente de mortalidade da bacteriemia pneumocócica hospitalar é de 40%.8 A incidência da bacteriemia pneumocócica é cerca de 40 vezes maior nos pacientes com Aids.

 

Patogenia das infecções pneumocócicas

Os pneumococos produzem protease de IgA, que decompõe a imunoglobulina secretória IgA1. Essa protease pode ser parcialmente responsável pela alta porcentagem do estado de portador e pela patogenicidade respiratória dessas bactérias. Na nasofaringe, esses microrganismos não provocam reação inflamatória, nem causam doença clínica. Os mecanismos de defesa do hospedeiro impedem a penetração das bactérias nas estruturas mais vulneráveis, inclusive seios paranasais, orelha média e alvéolos pulmonares. Exemplos desses mecanismos de defesa são a tosse e os reflexos de engasgar e espirrar; o muco viscoso que reveste o epitélio respiratório e retém as bactérias; e a ação ciliar que expele as partículas retidas. A infecção pneumocócica é comum depois da influenza ou de outras infecções virais das vias respiratórias superiores que deprimem as defesas do hospedeiro quando aumentam o volume e reduzem a viscosidade das secreções. Outros fatores que predispõem à infecção pneumocócica incluem demência, distúrbios convulsivos, alcoolismo, estupor e outras condições que aumentam as chances de ocorrer aspiração das secreções orofaríngeas aos pulmões. Poluição do ar, tabagismo, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e infecção por HIV aumentam o risco de infecção pneumocócica, mas o mesmo não acontece com o diabetes.

 

Tabela 1. Incidência da doença pneumocócica por faixa etária e distúrbio coexistente

Fator de risco

Casos de doença pneumocócica por 100.000 habitantes

Idade (anos)

 

< 1

21

1

51

> 65

45

Distúrbios clínicos crônicos

176 a 483

Imunossupressão grave

562 a 2.031

 

A pneumonia pneumocócica começa com a aspiração de pequenas quantidades de secreções orofaríngeas contendo pneumococos. Normalmente, os macrófagos alveolares fagocitam e destroem essas bactérias, mas quando não há imunidade específica, as cepas dos pneumococos ficam protegidas da fagocitose. A presença dos pneumococos nos alvéolos desencadeia uma reação inflamatória vigorosa. As primeiras manifestações incluem vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e exsudação de líquido de edema – estágio patológico clássico da congestão. Os pneumococos podem sobreviver e até proliferar no líquido do edema. Os microrganismos parecem flutuar até os alvéolos adjacentes e provocam condensação lobar. Depois de algumas horas ou dias, os leucócitos polimorfonucleares chegam ao foco inflamatório e envolvem progressivamente os alvéolos de forma a causar os estágios tradicionais da hepatização vermelha e cinza. Entretanto, apenas uma pequena fração dos pneumococos é fagocitada e destruída pelos leucócitos nos primeiros dias da infecção. O antígeno da cápsula polissacarídica geralmente está presente no soro e na urina nessas primeiras fases da doença.

Depois de 5 a 7 dias, o organismo produz anticorpos anticapsulares tipo-específicos. Isso resulta na opsonização mais eficiente e ampla, que envolve o anticorpo anticapsular e a via clássica do complemento. À medida que os pneumococos são ingeridos e destruídos pelos leucócitos polimorfonucleares, o paciente demonstra melhora clínica marcada por queda súbita da temperatura e melhoria do estado geral, tendo início a resolução da infecção. Como os pneumococos raramente causam necrose tecidual significativa, a cicatrização costuma ser completa e a fibrose residual é mínima.

 

Infecções pneumocócicas clínicas

Pneumonia

Manifestações clínicas. A descrição clássica da pneumonia pneumocócica por Sir William Osler foi publicada em 1892,10 apenas 10 anos depois da descoberta do pneumococo, mas ainda é precisa e lúcida, mesmo nos dias atuais:

 

“Subitamente, ou precedido por um ou dois dias de indisposição, o paciente apresenta calafrios intensos, que persistem por 10 a 30 minutos. Com nenhuma outra doença aguda os calafrios iniciais são tão frequentes ou intensos. A febre aumenta rapidamente. O paciente refere dor no lado afetado, geralmente do tipo torturante. Pouco depois, começa a tosse curta e seca e a frequência das respirações aumenta. Quando é examinado no segundo ou no terceiro dia, o paciente apresenta aspecto muito patognomônico: ele fica deitado no leito, geralmente sobre o lado afetado; a face está ruborizada, principalmente nas regiões malares; as respirações são aceleradas; as narinas dilatam a cada respiração; os olhos são brilhantes, a expressão é de ansiedade e há tosse curta e frequente, que faz o paciente estremecer e firmar o lado afetado. A expectoração é sanguinolenta e extremamente tenaz. A temperatura rapidamente sobe a 40 ou 41ºC. O pulso é cheio e saltitante e a razão entre pulso e respiração está muito alterada. O exame dos pulmões detecta os sinais físicos da condensação – sopro tubário e estertores finos. Depois de 7 a 10 dias de doença, há uma crise e, com a queda da temperatura, o paciente passa de uma condição de sofrimento extremo e ansiedade para um estado de conforto relativo.

O escarro pneumônico é víscido, tenaz e sanguinolento. A viscosidade gomosa, combinada com os corpúsculos vermelho-vivos presentes nos vários estágios da doença, conferem as características patognomônicas ao escarro, que não é encontrado em qualquer outra doença. A tonalidade ferruginosa torna-se mais acentuada à medida que a doença progride e a expectoração é tão tenaz que precisa ser removida dos lábios do paciente e uma escarradeira cheia à metade pode ser virada sem derramar. Ao exame microscópico, o escarro contém corpúsculos hemáticos em todos os estágios da doença, epitélio alveolar, diplococos e outros microrganismos, grumos de células alveolares e, em alguns casos, pequenos cilindros fibrinosos originados dos bronquíolos. Em alguns casos, esses cilindros são claramente visíveis a olho nu.”

 

Entretanto, é importante enfatizar que nem todos os pacientes com pneumonia pneumocócica apresentam infecção viral das vias respiratórias superiores e, em seguida, têm início súbito com febre, calafrios, dor pleurítica, dispneia e tosse com expectoração purulenta ou sanguinolenta. Se o paciente tiver usado antipiréticos, a febre pode ser baixa ou não ocorrer. Os calafrios iniciais também podem estar ausentes, mas alguns pacientes apresentam calafrios repetidos. Nos pacientes idosos ou debilitados, a primeira manifestação clínica pode ser confusão ou estupor, que praticamente obscurece os sintomas respiratórios. Por outro lado, os pacientes com doença pulmonar crônica podem evoluir rapidamente para insuficiência respiratória progressiva, que é mais grave que a febre, a expectoração ou outras manifestações do processo infeccioso. Em casos raros, pacientes esplenectomizados apresentam choque e lesões cutâneas hemorrágicas secundárias à coagulação intravascular disseminada. Uma vez que é comum ocorrer hiperbilirrubinemia discreta com a pneumonia pneumocócica, a pneumonia do lobo inferior direito pode assemelhar-se à colecistite aguda porque o paciente tem febre, icterícia e desconforto no quadrante superior direito do abdome.

Exames laboratoriais. O elemento fundamental ao diagnóstico da pneumonia pneumocócica é a coloração de um esfregaço de escarro com Gram, que geralmente demonstra muitos leucócitos polimorfonucleares e grandes quantidades de diplococos gram-positivos com formato de lanceta. Se o paciente não conseguir eliminar espontaneamente uma amostra adequada de escarro, deve-se considerar fisioterapia ou aspiração nasotraqueal. Os espécimes de escarro devem ser enviados imediatamente para cultura em placas de ágar-sangue, de preferência em incubadoras com CO2 a 5%. Como os pneumococos são microrganismos exigentes e frágeis, a cultura de escarro pode ser negativa nos pacientes com resultados claramente positivos na coloração pelo Gram. É importante realizar hemoculturas em todos os pacientes sob suspeita de pneumonia pneumocócica. Em 25 a 30% desses pacientes, a hemocultura é positiva e confirma o diagnóstico, mesmo que as culturas do escarro sejam negativas. Um teste de imunocromatografia pode ser usado para detectar o polissacarídeo pneumocócico na urina dos pacientes com pneumonia, mas a colonização da nasofaringe por pneumococos pode produzir resultados falso-positivos.11

Exames de imagem. As anormalidades físicas e radiográficas clássicas da condensação lobar podem não ser encontradas nos pacientes com pneumonia pneumocócica. Na verdade, o padrão de broncopneumonia é radiologicamente mais comum que a condensação lobar. A desidratação pode obscurecer as anormalidades pulmonares e a doença pulmonar crônica coexistente pode predispor à formação de infiltrados pulmonares variados. Os derrames pleurais são relativamente comuns e, em alguns casos, podem obscurecer as lesões parenquimatosas pulmonares subjacentes.

Diagnóstico diferencial. Outras pneumonias bacterianas e não bacterianas devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pneumonia pneumocócica [ver Pneumonia e outras infecções pulmonares]. Em casos menos frequentes, a pneumonia é confundida com edema pulmonar, embolia pulmonar, atelectasia ou tumores pulmonares.

Complicações e indicadores prognósticos. As complicações associadas à pneumonia pneumocócica diminuíram significativamente depois da introdução dos antibióticos. As complicações intratorácicas incluem pleurisia com derrame pleural estéril (comum) e empiema (raro). Os abscessos pulmonares são raros, mas quando há empiema ou abscesso, é provável que seja causado pelo pneumococo tipo 3 maciçamente encapsulado ou por uma infecção anaeróbia coexistente. A pericardite purulenta é ainda mais rara que o abscesso ou o empiema. Em geral, as anormalidades radiográficas regridem lentamente. Cerca de 1/3 dos pacientes apresentam condensações persistentes depois de um mês; embora as condensações regridam em todos os pacientes ao final de 8 a 10 semanas, a redução do volume pulmonar, a doença pleural e as alterações intersticiais podem persistir por até 4 meses.

Bacteriemia certamente é a complicação extratorácica mais comum. Cerca de 90% dos pacientes com bacteriemia pneumocócica têm pneumonia, mas alguns pacientes desenvolvem bacteriemia pneumocócica sem um foco séptico detectável. A bacteriemia pneumocócica recidivante pode ocorrer nos pacientes com doenças coexistentes e é um sinal de prognóstico desfavorável. O coeficiente de mortalidade relatado varia de 11 a 36%, mas provavelmente é maior nos pacientes idosos e nos indivíduos com doenças graves coexistentes. As infecções metastáticas como meningite, artrite séptica, peritonite e endocardite são relativamente raras; tais complicações parecem ser mais comuns e ocorrer em faixas etárias menores nos afro-americanos que nos brancos.12

Vários fatores foram associados ao prognóstico desfavorável da pneumonia pneumocócica [ver Tabela 2]. Curiosamente, a ausência de reação febril e as contagens normais ou baixas de leucócitos são fatores facilmente mensuráveis associados ao prognóstico desfavorável. Por essa razão, embora as contagens de leucócitos na faixa de 25.000 a 30.000 células/mm3 com desvio à esquerda possam ser alarmantes, elas indicam resposta favorável do hospedeiro à infecção.13

 

Tabela 2. Fatores associados ao prognóstico desfavorável da pneumonia pneumocócica

Infecção por pneumococos do tipo 3

Bacteriemia

Hipotermia

Neutropenia

Infecção multilobar

Infecção extrapulmonar (meningite, empiema)

Hipotensão

 

Infecções pneumocócicas dos pacientes HIV-positivos

O pneumococo é o agente etiológico principal das infecções bacterianas invasivas das vias respiratórias dos pacientes HIV-positivos. As manifestações clínicas, os sorotipos envolvidos, os padrões de resistência aos antibióticos e os coeficientes de mortalidade da infecção pneumocócica dos pacientes HIV-positivos são semelhantes aos observados na população HIV-negativa. Entretanto, infecções graves, manifestações extrapulmonares incomuns e recidivas tardias são mais comuns nesse primeiro grupo. A vacina antipneumocócica deve ser administrada o mais rapidamente possível depois do diagnóstico da infecção por HIV; apesar da eficácia reduzida desta vacina nos pacientes com Aids avançada, a vacinação é uma intervenção profilática com relação custo-benefício favorável em todos os estágios da infecção por HIV.14

 

Outras infecções pneumocócicas

Infecções das vias respiratórias superiores. Os pneumococos disseminam-se da nasofaringe para as vias respiratórias superiores e causam otite média aguda, principalmente nas crianças. A mastoidite aguda, que era uma complicação comum da otite média aguda, é rara atualmente. O pneumococo é um dos agentes etiológicos da sinusite purulenta aguda em todas as faixas etárias [ver item Infecções bacterianas das vias respiratórias superiores, nesta seção].

Meningite. Os pneumococos podem alcançar o sistema nervoso central (SNC) por disseminação bacteriana a partir de um foco pulmonar, ou por extensão direta da otite ou da sinusite. Os pacientes com fraturas do crânio e rinorreia ou otorreia de líquido cefalorraquidiano (LCR) são particularmente suscetíveis a episódios repetidos de meningite pneumocócica [ver item Infecções bacterianas do sistema nervoso central, nesta seção].

Artrite e osteomielite sépticas. Os pneumococos são agentes etiológicos relativamente comuns da artrite séptica aguda resultante da disseminação bacteriêmica; as próteses articulares podem ser afetadas nestes casos [ver item Artrite séptica, nesta seção]. A osteomielite pneumocócica não é comum.

Infecções cardíacas. Os antibióticos reduziram expressivamente a incidência da pericardite pneumocócica, que pode ser atribuída à disseminação direta da pneumonia ou do empiema, ou à disseminação hematogênica. A endocardite pneumocócica também se tornou rara depois do advento dos antibióticos.15

Infecções pós-esplenectomia. A infecção pneumocócica incontrolável pós-esplenectomia é uma síndrome importante, embora não seja comum. Além dos pacientes esplenectomizados, outros grupos de risco incluem os pacientes com doença falciforme ou outras hemoglobinopatias que causam asplenia funcional, assim como os indivíduos com asplenia congênita. Em geral, essa síndrome caracteriza-se por febre de início súbito, lesões cutâneas hemorrágicas sugestivas de coagulação intravascular disseminada ou púrpura fulminante e choque. Alguns pacientes podem apresentar hipoglicemia. Se o tratamento não for iniciado, o óbito geralmente ocorre em menos de 24 horas. Mesmo quando os pacientes são tratados com penicilina e recebem suporte cardiovascular, a mortalidade é maior que 50%. Embora seja rara, adultos saudáveis podem desenvolver uma síndrome semelhante.16

Outras infecções. A peritonite pneumocócica primária pode ocorrer nos pacientes com cirrose, síndrome nefrótica, lúpus eritematoso sistêmico ou outras doenças coexistentes [ver Peritonite e abscessos intra-abdominais]. Em casos raros, os pneumococos podem infectar o fígado, a vesícula biliar ou os órgãos pélvicos; as infecções dos tecidos moles e a celulite causadas pelo S. pneumoniae também são raras.

 

Tratamento das infecções pneumocócicas

Durante muitos anos, todas as cepas isoladas do S. pneumoniae eram sensíveis à penicilina; até 1965, a maioria das cepas isoladas nos EUA era sensível à penicilina em concentrações inferiores a 0,04 µg/mL. Em seguida, a resistência à penicilina tornou-se progressivamente mais prevalente. Embora os pneumococos não sejam capazes de produzir penicilinase mediada por plasmídeos, estes microrganismos conseguem fazer mutações cromossômicas que conferem resistência à penicilina por alteração da afinidade das proteínas de ligação da penicilina em suas paredes celulares. A remodelação simultânea e gradativa de 3 ou 4 proteínas de ligação da penicilina causa aumento progressivo do nível de resistência. As sequências de DNA responsáveis pela resistência provavelmente se originaram de outras espécies de estreptococos e foram transferidas aos pneumococos por recombinação heteróloga.16

Os pneumococos para os quais a concentração inibitória mínima (CIM) de penicilina é menor que 0,1 µg/mL são considerados sensíveis a este antibiótico. Os microrganismos com CIM de penicilina entre 0,1 e 1 µg/mL são classificados como moderadamente resistentes; e as bactérias com CIM igual ou maior que 2 µg/mL são consideradas resistentes. Desde a introdução da vacina PCV7 para crianças, a prevalência das cepas isoladas com resistência intermediária à penicilina aumentou de 12,7 para 17,9%, enquanto a prevalência das cepas resistentes à penicilina diminuiu de 21,5 para 14,6%.17 A prevalência do S. pneumoniae não sensível à penicilina (SPNSP) aumenta nos pacientes que utilizam antibióticos e é mais alta nas crianças com menos de 6 anos e nos adultos com mais de 65 anos. As cepas resistentes podem disseminar-se entre os indivíduos, principalmente nos grupos populacionais fechados (p.ex., creches, penitenciárias e instituições asilares). A infecção por SPNSP está associada ao aumento da probabilidade de prognóstico desfavorável.18

Os pneumococos resistentes à penicilina geralmente são resistentes a outros antibióticos.17 Em geral, as cefalosporinas de 1ª e 2ª gerações são ineficazes contra esses microrganismos, mas as cefalosporinas de 3ª geração (sobretudo ceftriaxona e cefotaxima) e os carbapenemos geralmente são eficazes. A eritromicina e os outros macrolídeos geralmente são ineficazes, assim como a clindamicina e a trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), enquanto o cloranfenicol demonstra eficácia variável. A rifampicina e a vancomicina são eficazes contra quase todas as cepas isoladas, mas a tolerância à vancomicina foi detectada e pode tornar-se preocupante no futuro.19 Embora muitos pneumococos tenham adquirido resistência às fluoroquinolonas mais antigas (p.ex., ciprofloxacino),20 os fármacos mais modernos deste grupo (p.ex., levofloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino) geralmente são eficazes contra os pneumococos resistentes à penicilina. Contudo, a resistência ao levofloxacino foi demonstrada, principalmente nos idosos institucionalizados, nos pacientes com DPOC e nos indivíduos que já foram tratados com fluoroquinolonas.20 A linezolida21 é eficaz contra todos os pneumococos, assim como os cetolídeos, as glicilciclinas (ainda experimentais) e a daptomicina. Em vista do problema crescente causado pelo SPNSP, os microrganismos isolados clinicamente devem ser avaliados quanto à resistência à penicilina com um disco de oxacilina de 1 µg. As cepas com zonas de inibição da oxacilina menores que 19 mm devem ser estudadas mais detalhadamente para determinar as CIM de penicilina e outros antibióticos provavelmente utilizados para tratar estes microrganismos.

As diretrizes para o tratamento dos pacientes com SPNSP estão em processo de elaboração.22 As pneumonias causadas pelas cepas desses microrganismos ainda podem ser tratadas com penicilina G, mas as doses devem ficar na faixa de 10 a 20 milhões de unidades por dia para um adulto mediano [ver Tabela 3]. A ceftriaxona e a cefotaxima geralmente são eficazes, mas existem relatos de falências terapêuticas nos pacientes com meningite. Até que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis, pode ser recomendável acrescentar vancomicina ao tratamento com cefotaxima ou ceftriaxona para os pacientes com infecções pneumocócicas potencialmente fatais (p.ex., meningite). A vancomicina é uma alternativa eficaz para os pacientes com falência terapêutica e que não conseguem tolerar as cefalosporinas; contudo, em razão da penetração limitada da vancomicina intravenosa (IV) no LCR dos pacientes com meningite pneumocócica, pode ser recomendável administrar simultaneamente vancomicina intratecal ou rifampicina IV. A utilidade do imipeném ou do meropeném no tratamento dos pacientes com infecções por SPNSP está sendo investigada. As fluoroquinolonas mais modernas (levofloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino) podem ser eficazes nos adultos, mas não estão indicadas para crianças. A linezolida foi aprovada para o tratamento da pneumonia causada pelo SPNSP, mas ainda não existem estudos concluídos com pacientes portadores de meningite. Com o objetivo de reduzir a disseminação desses microrganismos, os médicos devem evitar o uso inadequado dos antibióticos e recomendar a aplicação apropriada da vacina antipneumocócica.

A penicilina ainda é o antibiótico preferível para tratar pneumococos sensíveis; as cefalosporinas também são eficazes contra estes microrganismos, mas devem ser utilizadas com cautela nos pacientes alérgicos à penicilina. Outros fármacos podem ser usados para tratar pneumococos sensíveis, inclusive eritromicina e macrolídeos mais modernos, cetolídeos, vancomicina e fluoroquinolonas mais novas. A clindamicina tem sido útil ao tratamento de várias infecções pneumocócicas, mas a resistência indutível a este antibiótico foi descrita recentemente.23 A TMP-SMX é uma opção especialmente conveniente para pacientes com sinusite ou otite; o cloranfenicol pode ser útil ao tratamento da meningite causada por pneumococos sensíveis nos pacientes que não toleram penicilina, cefalosporinas de 3ª geração ou meropeném. Os pacientes com pneumonia pneumocócica podem passar a utilizar antibióticos orais em substituição às preparações IV logo que suas condições clínicas estabilizem, ainda que tenham apresentado bacteriemia.24

 

Profilaxia das infecções pneumocócicas

Em 1977, o FDA (Food and Drug Administration) norte-americano aprovou uma vacina contendo 50 µg de polissacarídeos capsulares purificados obtidos de 14 tipos de pneumococos, mas, em 1983, também foi liberada uma vacina ampliada com 25 µg de polissacarídeos retirados de 23 sorotipos desta bactéria. Esses 23 sorotipos são responsáveis pela grande maioria das infecções pneumocócicas diagnosticadas nos EUA, inclusive 88% das infecções invasivas por cepas resistentes à penicilina.17 Como as vacinas polissacarídicas não são eficazes nas crianças com menos de 2 anos de vida, em 2000 foi introduzida para uso pediátrico uma vacina conjugada de proteínas e polissacarídeos contendo cerca de 2 µg de polissacarídeos obtidos dos 7 sorotipos mais importantes conjugados com o toxoide diftérico.25

 

Tabela 3. Tratamento antibiótico para Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina

Fármaco

Doses

Comentários

Penicilina G

10 a 20 MU/dia

Apesar da resistência, a penicilina em doses altas é eficaz para tratar pneumonia.

Cefalosporinas

 

A eficácia é relativamente alta, mas existem cepas resistentes às cefalosporinas.*

Ceftriaxona

1 a 2 (pode confiar, estava errada a informação no original)g/dia IV

Cefotaxima

3 g IV a cada 6 horas

Cloranfenicol

1 g IV a cada 6 horas

Eficácia variável; deve ser utilizado com cautela em razão dos seus efeitos tóxicos.

Rifampicina*

600 mg IV a cada 24 horas

Utilizada apenas como parte do tratamento combinado para meningite.

Vancomicina

1 g IV a cada 12 horas

Eficácia intermediária; seu uso não está justificado para tratar pneumonia, mas pode ser considerado no tratamento da meningite*

Fluoroquinolonas

 

Eficácia alta na pneumonia; existem casos descritos de resistência às fluoroquinolonas.

Levofloxacino

500 mg/dia IV

Gatifloxacino

400 mg/dia IV

Moxifloxacino

400 mg/dia IV

Linezolida

600 mg IV a cada 12 horas

500 mg/dia IV

Eficácia alta na pneumonia; não foi estudada na meningite

Telitromicina

800 mg/dia VO

Eficácia alta; os pneumococos resistentes aos macrolídeos são sensíveis à telitromicina e aos outros cetolídeos.

Meropeném

1 g IV a cada 8 horas

Pode ser usado para tratar pneumococos resistentes às cefalosporinas, mas sua eficácia não foi estudada sistematicamente.

MU = milhões de unidades; IV = intravenosa.

*O tratamento tríplice com vancomicina, rifampicina e ceftriaxona ou cefotaxima pode ser necessário na meningite pneumocócica quando a concentração inibitória mínima de uma destas cefalosporinas for > 4 mg/mL. Apesar dessa resistência, a vancomicina e a cefotaxima têm ações sinérgicas.

 

A vacina antipneumocócica polivalente (23 sorotipos) produz títulos séricos de anticorpos protetores nos adultos saudáveis; embora a maioria dos idosos desenvolva resposta sorológica adequada, alguns produzem títulos baixos de anticorpos, ou imunoglobulinas funcionalmente deficientes. Os pacientes com doença de Hodgkin respondem de maneira mais eficaz à vacinação antes da laparotomia e da esplenectomia; a quimioterapia reduz expressivamente a resposta à vacinação e acelera o declínio dos títulos dos anticorpos. Os pacientes em diálise e transplantados podem não desenvolver respostas adequadas à vacinação, assim como acontece com os pacientes portadores de mieloma, linfoma, leucemia, Aids e concentrações séricas baixas de vitamina B12.

A vacina antipneumocócica é segura.27 Eritema e dor branda no local da injeção podem ocorrer em até 1/3 dos indivíduos vacinados, mas menos de 1% apresentam febre, reações locais graves e outros efeitos colaterais importantes. Apesar da sua imunogenicidade e segurança, a vacina antipneumocócica ainda é controvertida porque tem sido difícil demonstrar sua eficácia em determinados grupos populacionais. Em geral, a evidência de eficácia é mais conclusiva como profilaxia das doenças pneumocócicas invasivas que das pneumonias sem bacteriemia;28 também existem evidências mais conclusivas de proteção dos indivíduos de baixo risco que de proteção dos pacientes idosos ou debilitados.

Talvez em razão dos dados controversos, a vacina antipneumocócica não tem sido bem aceita e apenas 35% dos candidatos à vacinação são efetivamente imunizados. Em vista do custo dos estudos de campo em larga escala, é provável que essa controvérsia não seja solucionada em futuro próximo e as recomendações quanto à vacinação devem ser estabelecidas com base nas informações atuais. Em virtude da sua eficácia e do seu custo moderado, a vacina antipneumocócica tem relação custo-benefício favorável, mesmo nas populações idosas.29 Essa vacina é recomendada aos adultos saudáveis com mais de 65 anos e aos pacientes com doença cardiopulmonar crônica, asplenia anatômica ou funcional (inclusive doença falciforme), doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, cirrose, alcoolismo, insuficiência renal, fístulas de líquido cerebrospinal, imunossupressão ou infecção por HIV. Os componentes de determinados grupos populacionais vulneráveis (inclusive índios norte-americanos) também são candidatos à vacinação. Quando possível, a vacina deve ser administrada 2 semanas antes da esplenectomia eletiva ou da quimioterapia [ver Saúde preventiva do adulto].

A vacina conjugada pediátrica (PCV7) é segura e eficaz30 e reduz em 60% a incidência das infecções invasivas causadas pelos sorotipos incluídos na vacina e por outras cepas nas crianças com menos de 5 anos de vida. A incidência da meningite pneumocócica também diminuiu entre as crianças e os adultos desde a introdução da PCV7. Curiosamente, houve um aumento recente dos casos de meningite causada por sorotipos não incluídos na PCV7, e muitas destas cepas não são sensíveis aos antibióticos.31 Atualmente, essa vacina é recomendada para todos os lactentes e as crianças de até 5 anos que se encontrem sob risco mais alto de desenvolver infecção pneumocócica; as crianças suscetíveis com mais de 5 anos também devem ser imunizadas com a vacina polivalente do adulto (23 sorotipos).22

Embora os títulos dos anticorpos diminuam,32 não se recomenda a revacinação rotineira. Entretanto, exceto pelas reações locais, a revacinação depois de 5 anos ou mais é segura33 e deve ser considerada para os adultos que se encontram sob risco mais alto de infecção pneumocócica. A segurança da vacina antipneumocócica não foi avaliada durante a gravidez; as mulheres dos grupos de risco para infecções pneumocócicas devem ser vacinadas antes de engravidar. Quando estão indicadas, as vacinas para pneumococos e influenza podem ser administradas simultaneamente em locais diferentes.

Em vista das falhas de imunização, pesquisadores desenvolveram outras estratégias para proteger os pacientes suscetíveis das infecções pneumocócicas. A profilaxia prolongada com penicilina oral em doses baixas protege as crianças com anemia falciforme e evita que tenham septicemia pneumocócica. Esse esquema profilático também foi recomendado para crianças pequenas com asplenia anatômica ou funcional. Para os adultos esplenectomizados, muitos médicos preferem a imunização com as vacinas para pneumococos, meningococos e Haemophilus influenzae tipo b; estas vacinas podem ser aplicadas simultaneamente. Os pacientes suscetíveis devem ser instruídos a buscar atendimento médico ao primeiro sinal de infecção e devem receber ampicilina para autoadministração, caso não consigam ser avaliados imediatamente por um médico.

É necessário realizar estudos adicionais para aumentar a eficácia das vacinas antipneumocócicas. O desenvolvimento de uma vacina conjugada de polissacarídeos e proteínas para adultos é particularmente promissor.

 

Estreptococos

Os estreptococos constituem um grupo amplo e diverso de microrganismos, que estão amplamente distribuídos na natureza e fazem parte da flora humana normal. O potencial patogênico dessas bactérias é variável, incluindo muitas espécies inofensivas e pouquíssimos patógenos muito agressivos (p.ex., S. pneumoniae e S. pyogenes).

Os estreptococos são cocos gram-positivos arredondados ou ovoides encontrados em pares, mas que na maioria dos casos crescem e formam cadeias com comprimentos variados. Essas bactérias são microrganismos exigentes e necessitam de muitos nutrientes. Embora a maioria seja anaeróbia facultativa, algumas espécies são anaeróbias obrigatórias. Todas as espécies são imóveis, não formam esporos e não possuem a enzima catalase.

Quando é cultivada em placas de ágar-sangue, a maioria dos estreptococos forma pequenas colônias arredondadas e não pigmentadas (1 a 2 mm). Em geral, os estreptococos caracterizam-se por produzir alterações no aspecto do meio de ágar-sangue ao redor das suas colônias. Existem 3 tipos de reação possíveis: alfa, beta e gama-hemólise. Com a alfa-hemólise, a coloração esverdeada resulta da redução da hemoglobina das hemácias e não é uma hemólise propriamente dita. Com a beta-hemólise, a destruição das hemácias produz clareamento do ágar-sangue. Com a reação gama-hemolítica, não há alteração do ágar. Entretanto, a hemólise não pode ser utilizada como único critério para classificação dos estreptococos, porque espécies biologicamente diferentes podem causar reações hemolíticas idênticas.

O sistema sorológico possibilita uma classificação muito mais precisa. Em 1933, Rebecca Lancefield demonstrou que um carboidrato antigênico podia ser extraído da parede celular dos estreptococos. Com base na composição química e na reatividade imunológica desse carboidrato, os estreptococos hemolíticos podem ser divididos em 18 grupos (A-H e K-T). As espécies de cada grupo tendem a ser biologicamente semelhantes e a demonstrar potencial patogênico semelhante nos seres humanos [ver Tabela 4]. Também existem estreptococos anaeróbios e não agrupáveis, que são classificados separadamente.

 

Tabela 4. Estreptococos e enterococos importantes sob o ponto de vista médico

Grupo estreptococos

Espécies representativas

Hemólise

Características

Hábitat humano

Doenças humanas

A

S. pyogenes

Beta (raramente gama)

Sensíveis à bacitracina; produzem muitas enzimas e toxinas extracelulares.

Nasofaringe

Pele

Reto

Muitas doenças (o S. pyogenes é um dos principais patógenos dos seres humanos)

B

S. agalactiae

Beta (alfa e gama)

Podem ser sensíveis à bacitracina; hidrolisa o hipurato sódico.

Nasofaringe

Trato geniturinário

Sepse e meningite neonatais

Infecções puerperais

Infecções urinárias

Endocardite

C

S. equi

Beta (alfa e gama)

Podem ser sensíveis à bacitracina; produzem enzimas extracelulares semelhantes às do grupo A.

Nasofaringe

Trato geniturinário

Trato gastrintestinal

Pele

Infecções da pele e das feridas

Bacteriemias

Endocardite

Faringite

G

S. canis

Beta (alfa e gama

Semelhantes ao grupo C

Semelhante ao grupo C

Semelhantes ao grupo C

D

S. bovis

Beta, gama (alfa)

Resistentes ao calor e à bile; sensíveis ao NaCl e à penicilina.

Trato gastrintestinal

Trato geniturinário

Infecções urinárias

Bacteriemia

Endocardite

S. equinus

F

S. anginosus

Beta (alfa, gama)

Colônias minúsculas no ágar-sangue; proliferação aumentada com CO2 a 10%.

Orofaringe

Trato gastrintestinal

Trato geniturinário

Sinusite

Meningite

H

S. sanguis

Alfa (beta, gama)

Resistentes à bile

Orofaringe

Trato gastrintestinal

Abscesso cerebral

Pneumonia

Endocardite

K

S. salivarius

Gama (alfa)

Podem proliferar a 45°C

Orofaringe

 

Não agrupáveis

Estreptococos viridans, inclusive S. mitis, S. mutans e outros

Alfa

Nenhum carboidrato antigênico grupo-específico reconhecido até hoje.

Orofaringe

Endocardite

Estreptococos anaeróbios

Muitos, inclusive peptostreptococos

Gama (beta, alfa)

Anaeróbios obrigatórios; colônias minúsculas no ágar-sangue; nenhum carboidrato grupo-específico.

Orofaringe

Trato gastrintestinal

Trato geniturinário

Sinusite

Pneumonia

Abscesso pulmonar

Empiema

Abscesso cerebral

Infecções dos tecidos moles

Infecções osteoarticulares

Enterococos

Enterococcus faecalis, E. faecium

Beta, gama (alfa)

Resistentes ao calor e à bile; resistentes ao NaCl a 6,5% e à penicilina.

Trato gastrintestinal

Trato geniturinário

Endocardite

Peritonite

Infecções urinárias

Infecções das feridas

 

Estreptococos do grupo A

O estreptococo do grupo A denominado S. pyogenes é um dos patógenos mais importantes para os seres humanos. Esse microrganismo pode ser identificado em laboratório por uma zona ampla de beta-hemólise produzida pela maioria das cepas isoladas. Contudo, até 4% dos estreptococos do grupo A podem não produzir hemólise, embora conservem todo o seu potencial patogênico. Como muitos outros estreptococos podem produzir beta-hemólise, é necessário realizar um teste confirmatório para definir que os estreptococos beta-hemolíticos pertencem ao grupo A. O teste de triagem utilizado tradicionalmente é o teste da bacitracina; quase todos os estreptococos do grupo A são inibidos pelas concentrações muito baixas deste antibiótico. Hoje, a classificação definitiva dos estreptococos do grupo A pode ser realizada rapidamente por identificação do seu carboidrato específico (tipo A) por técnicas imunológicas.

Os estreptococos do grupo A são estruturalmente complexos. A cápsula é formada por ácido hialurônico, que é semelhante ao ácido hialurônico do tecido conectivo dos seres humanos e, consequentemente, não é antigênico. A parede celular é constituída pelos carboidratos específicos do grupo, proteínas estruturais e mucopeptídeo. O carboidrato grupo-específico é utilizado na classificação sorológica de Lancefield; com os estreptococos do grupo A, este carboidrato é um polímero de ramnose e N-acetilglicosamina. Três proteínas estruturais compõem a parede celular. A mais importante é a proteína M, que é um marcador crucial de virulência porque impede a fagocitose pelos leucócitos polimorfonucleares. Os anticorpos anti-M conferem proteção porque opsonizam as bactérias e, deste modo, facilitam sua fagocitose e destruição. Entre os estreptococos do grupo A, existem mais de 120 proteínas M antigenicamente diferentes e, portanto, mais de 120 tipos M. A tipificação das proteínas M das cepas é útil em estudos epidemiológicos. Evidentemente, para assegurar proteção às comunidades, seria necessária uma vacina polivalente que contivesse os tipos mais comuns de proteína M.

O terceiro componente da parede celular dos estreptococos do grupo A é um mucopeptídeo formado por unidades repetidas de N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico. Esse componente pode causar cardite nos coelhos de laboratório, mas seu papel na febre reumática dos seres humanos ainda não foi definido. A peptidase C5 é uma proteína celular que desintegra o componente C5 do complemento e produz sua inativação. A estreptolisina S é uma hemolisina associada à célula bacteriana, que desintegra as hemácias com as quais entra em contato. O último componente estrutural é a membrana protoplasmática lipoproteica. Essa membrana contém determinados antígenos que demonstram reatividade cruzada com os antígenos do músculo cardíaco humano. A importância dessa reatividade cruzada na patogenia da febre reumática ainda não está definida.

 

Epidemiologia das infecções por estreptococos do grupo A

Os reservatórios naturais dos estreptococos do grupo A são a pele e a faringe dos seres humanos. Essas bactérias são transmitidas por perdigotos eliminados por portadores nasofaríngeos assintomáticos ou pelos pacientes com faringite sintomática.34 O índice de portador e a incidência de faringite são mais altos no final do inverno e no início da primavera, nos climas temperados e nas crianças em idade escolar. A epidemiologia da piodermite estreptocócica é muito diferente. Essa doença é comum nas crianças pequenas e tem picos de incidência no final do verão e no início do outono. Os estreptococos do grupo A podem colonizar a pele normal e disseminar-se entre os indivíduos por contato direto. A transmissão hospitalar também ocorre e, na maioria dos casos, causa infecções pós-operatórias das feridas cirúrgicas ou sepse puerperal. Em alguns casos, as infecções estreptocócicas podem alcançar proporções epidêmicas quando são disseminadas por alimentos contaminados.

Vários estreptococos do grupo A com tipos M diferentes podem ser encontrados em determinada comunidade ao longo do ano; por esta razão, os indivíduos (principalmente crianças de 5 a 10 anos) podem ter 3 ou 4 episódios de faringite por ano. Por outro lado, embora 5% dos adultos possam ser portadores de estreptococos do grupo A em suas faringes, a infecção sintomática não é comum, talvez em razão da aquisição de imunidade tipo-específica depois de infecções faríngeas repetidas nos primeiros anos de vida. A epidemiologia das infecções estreptocócicas específicas é muito variável, tanto geográfica quanto temporalmente. Atualmente, a escarlatina e a febre reumática não são comuns nos países ocidentais, nos quais eram muito frequentes até o final da década de 1940. Curiosamente, nas regiões setentrionais (norte), a prevalência da faringite estreptocócica não diminuiu ao longo dos últimos 100 anos, mesmo nos países desenvolvidos. Em torno de 1980, houve um aumento notável da incidência das infecções invasivas graves por estreptococos do grupo A, inclusive fasciite necrosante, bacteriemia e síndrome do choque tóxico (SCT) estreptocócico; este aumento da incidência persiste até os dias atuais.35

 

Patogenia das infecções por estreptococos do grupo A

A capacidade que os estreptococos têm de aderir às superfícies das mucosas e da epiderme é importante para a primeira etapa da patogenia, ou seja, a colonização. Na garganta, a colonização parece estar relacionada com a elaboração de proteínas de ligação à fibronectina (proteína F). Na pele, os estreptococos do grupo A aderem ao C44 da superfície dos ceratinócitos, principalmente por meio da cápsula de ácido hialurônico da bactéria. A aderência por meio desses pares de ligandos é suficiente para causar faringite e impetigo, respectivamente. Embora a invasão das linhagens celulares originadas da mucosa e dos ceratinócitos possa ocorrer in vitro, o papel da invasão celular na patogenia da faringite, do impetigo, da celulite e da erisipela não está claro, porque a destruição das células e dos tecidos não é comum ou suficiente de forma a ser detectada clinicamente. Entretanto, a localização intracelular poderia explicar em parte o estado de portador prolongado e, em alguns casos, a ineficácia da penicilina para erradicar a infecção. Com a fasciite necrosante, a pneumonia, a miosite e outras infecções associadas à bacteriemia, provavelmente há invasão direta. As bactérias produzem enzimas como as estreptolisinas O e S e a glicoidrolase do dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NADase), que pode explicar sua capacidade típica de produzir inflamação e lesões teciduais e espalhar-se rapidamente nos tecidos. A estreptoquinase catalisa a conversão do plasminogênio em plasmina e, deste modo, estimula a fibrinólise. Existem 4 enzimas estreptocócicas com atividade de desoxirribonuclease (DNase) identificadas, mas a maioria das cepas de estreptococos produz DNase B. Os estreptococos do grupo A também produzem hialuronidase, que é reconhecida como fator de disseminação por sua capacidade de digerir o ácido hialurônico do tecido conectivo. Com exceção da estreptolisina S, todas essas enzimas são antigênicas. Embora os anticorpos dirigidos contra essas enzimas não protejam os pacientes das infecções estreptocócicas recidivantes, os testes para estes anticorpos podem ser usados para firmar o diagnóstico sorológico preciso.

O segundo mecanismo mais comum que os estreptococos do grupo A utilizam para causar doença é a produção de exotoxinas, que são responsáveis pela escarlatina e pela SCT estreptocócico. Três exotoxinas pirogênicas antigenicamente diferentes (antes conhecidas como toxinas eritrogênicas) – tipos A, B e C – foram identificadas há várias décadas, mas nos últimos 3 anos foram identificadas mais 12 exotoxinas pirogênicas. A produção das exotoxinas pirogênicas dos tipos A e C depende da lisogenia dos estreptococos por um bacteriófago; em algumas situações, determinados estreptococos do grupo C ou G produzem exotoxinas pirogênicas. A partir do foco da infecção estreptocócica, que geralmente se localiza na faringe, a toxina entra na circulação e causa a erupção típica da escarlatina, cujo mecanismo ainda não está esclarecido. Curiosamente, com as infecções mais profundas, essas toxinas podem produzir efeitos localizados e também são reabsorvidas para a circulação sistêmica. Por razões ainda desconhecidas, a erupção da escarlatina ocorre em apenas 5% desses pacientes. Além disso, essas toxinas atuam como superantígenos que se ligam simultaneamente ao complexo de histocompatibilidade principal das células apresentadoras de antígenos e às regiões beta V do receptor dos linfócitos T, resultando na síntese de citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa [TNF-a] e interleucinas 1 e 6 [IL-1 e IL-6], bem como as linfocinas TNF-beta, interferon-gama e IL-2. Essas citocinas desempenham funções importantes na patogenia do choque e da falência dos órgãos. Os anticorpos dirigidos contra essas toxinas impedem a ocorrência da erupção, mas não conferem proteção contra a infecção coexistente.

Por fim, a resposta imune a uma infecção pregressa por estreptococos do grupo A pode causar síndromes não supurativas. A febre reumática aguda (FRA) e a glomerulonefrite aguda começam cerca de uma a 3 semanas depois de uma infecção por estreptococos do grupo A, geralmente quando a infecção não está mais em atividade. Apesar de sua etiologia comum como distúrbios pós-estreptocócicos, a FRA e a glomerulonefrite aguda diferem significativamente quanto aos seus aspectos epidemiológicos e patogenéticos.

 

Doenças agudas causadas por estreptococos do grupo A

Infecção das vias respiratórias superiores. Os estreptococos do grupo A são os agentes etiológicos mais comuns da faringite e da tonsilite bacterianas,36 mas também causam sinusite, otite, mastoidite, linfadenite cervical e abscessos peritonsilares e retrofarígeos. Em casos raros, a faringite estreptocócica foi associada à SCT estreptocócico [ver Infecções bacterianas das vias respiratórias superiores].

Pneumonia. A pneumonia estreptocócica não é comum e representa menos de 5% de todas as pneumonias bacterianas. Embora seja mais comumente encontrada como sequela da influenza, esse tipo de pneumonia também pode ser uma infecção primária e causar epidemias em grupos populacionais fechados. A pneumonia estreptocócica evidencia-se por um quadro agudo de febre, calafrios e tosse produtiva. As manifestações clínicas típicas encontradas em cerca de 60% dos pacientes incluem dor torácica pleurítica e empiemas que se acumulam rapidamente.

Linfadenite e linfangite. Os estreptococos do grupo A são frequentemente responsáveis pela linfadenite supurativa, sobretudo nos pacientes com infecções estreptocócicas das vias respiratórias ou da pele. Nos pacientes com várias infecções dos tecidos moles, as faixas vermelhas que se estendem das estruturas proximais sugerem infecção por estreptococos do grupo A e prenunciam a ocorrência de linfadenite e bacteriemia subsequente.

Infecções de feridas. As infecções das feridas por estreptococos do grupo A caracterizam-se por início súbito (em geral, nas primeiras 24 horas) depois de um procedimento cirúrgico ou traumatismo. Os pacientes apresentam um quadro agudo de febre e toxicidade sistêmica. Em geral, a ferida infectada tem aspecto relativamente benigno e comumente há pouca quantidade de líquido serossanguíneo fino presente na ferida. A coloração com Gram de uma amostra desse líquido demonstra cocos gram-positivos em cadeias, mas há escassez relativa de células típicas da inflamação aguda. Quando a infecção é causada por cepas de estreptococos do grupo A que produzem exotoxinas pirogênicas, o paciente pode desenvolver eritema generalizado (escarlatina pós-operatória).

Infecções osteoarticulares. Os estreptococos do grupo A são agentes etiológicos relativamente comuns das infecções dos ossos e das articulações, geralmente depois da disseminação bacteriêmica.

Infecções puerperais. A incidência da febre puerperal (febre do puerpério) diminuiu expressivamente entre as décadas de 1850 (quando era comum) e 1990, década em que sua frequência aumentou. O início é súbito – na maioria dos casos, nas primeiras 24 a 48 horas depois do parto. Febre, calafrios, toxicidade sistêmica, dor abdominal ou pélvica e secreção vaginal serossanguínea inodora são comuns; se não for tratada, a endometrite pode evoluir rapidamente para peritonite pélvica e bacteriemia. Essas infecções também foram associadas à SCT estreptocócico. Os estreptococos do grupo A são os agentes etiológicos clássicos da febre puerperal, mas outros microrganismos (inclusive estreptococos do grupo B e outros estreptococos e bastonetes gram-negativos) podem causar infecções com manifestações clínicas semelhantes.

Bacteriemia. A incidência da bacteriemia causada por estreptococos do grupo A parece estar aumentando. Em geral, essa complicação origina-se de um foco infeccioso primário da pele, dos tecidos moles ou de uma ferida.37 As vias respiratórias são a segunda fonte mais comum de infecção, mas a bacteriemia que se desenvolve depois da faringite estreptocócica sem complicações não é comum. Em 18% dos casos, não é possível identificar o foco infeccioso primário. Cerca de 80% dos pacientes têm doenças clínicas coexistentes, inclusive diabetes, neoplasias malignas ou uso de drogas. As complicações potencialmente associadas à bacteriemia incluem osteomielite, artrite séptica, meningite e endocardite38 e a mortalidade global é de 15%. A bacteriemia ocorre em 60% dos pacientes com fasciite necrosante e SCT estreptocócico. Embora a meningite possa ocorrer depois da bacteriemia causada por estreptococos do grupo A, esta infecção rara é evidenciada com mais frequência como sequela das intervenções neurocirúrgicas.39

Infecções da pele e dos tecidos moles. Os estreptococos do grupo A são agentes etiológicos importantes das infecções cutâneas, que podem variar de infecções muito superficiais da epiderme (p.ex., impetigo) a infecções subcutâneas mais profundas com manifestações sistêmicas (p.ex., erisipela ou celulite)40 ou processos infecciosos potencialmente fatais (p.ex., fasciite necrosante e miosite gangrenosa), que exigem intervenção cirúrgica e tratamento antibiótico [ver Infecções fúngicas, bacterianas e virais da pele].41

Fasciite necrosante. A ampla publicidade dedicada à fasciite necrosante (antes conhecida como gangrena estreptocócica) incentivou a preocupação da opinião pública quanto às infecções invasivas causadas pelos estreptococos do grupo A. Algumas estimativas sugeriram que, nos EUA, ocorram anualmente 10 mil a 15 mil casos de infecções deste tipo e, dentre estas, a fasciite necrosante ocorre em 5 a 10% com coeficiente de mortalidade de cerca de 30%. A maioria dos estreptococos do grupo A que causam doença invasiva produz toxinas pirogênicas (ou eritrogênicas, como eram conhecidas no passado), mas a heterogeneidade genética das cepas não sugere uma base clonal para o ressurgimento das infecções estreptocócicas invasivas.

A fasciite necrosante causada pelos estreptococos do grupo A geralmente é uma infecção esporádica adquirida na comunidade41 e afeta todas as faixas etárias. Muitos pacientes têm distúrbios predisponentes, inclusive varicela, traumatismo, diabetes ou alcoolismo.42,43 Em cerca de 50% dos pacientes, a fasciite necrosante começa na área de um traumatismo com perfuração da pele, inclusive queimaduras, picadas de inseto, lesões provocadas por lascas de madeira, abrasões, vesículas da varicela ou incisões cirúrgicas. Nos casos restantes, a infecção necrosante (fasciite necrosante ou mionecrose) começa no local de um traumatismo profundo fechado, inclusive hematoma, torção do tornozelo, ruptura de tensão ou laceração muscular. O mais provável é que os estreptococos do grupo A sejam transferidos da faringe para a área lesada por meio da corrente sanguínea. Como esse tipo de infecção começa na fáscia e nos músculos profundos, inicialmente as alterações cutâneas são menos proeminentes que a dor, o edema e a toxicidade sistêmica. Entretanto, sem tratamento rigoroso, a necrose alcança a pele, os tecidos subcutâneos e os músculos. A tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) podem ajudar a definir a profundidade e a extensão da infecção, mas, em pacientes que sofreram traumatismos, pode ser difícil diferenciar entre fasciite necrosante e traumatismo simples. Além dos antibióticos e do suporte metabólico e circulatório meticuloso, o desbridamento cirúrgico amplo deve ser realizado imediatamente; em alguns casos, pode ser necessário realizar amputações. A bacteriemia e a síndrome do choque tóxico estreptocócico geralmente complicam a fasciite necrosante e indicam prognóstico desfavorável.

 

Doenças causadas por toxinas estreptocócicas

Síndrome do Choque Tóxico (SCT) estreptocócico. Desde que a SCT estreptocócico foi descrita pela primeira vez em 1987, sua incidência tem permanecido relativamente constante.44 Assim como ocorre com a SCT estafilocócico [ver Estafilococos, adiante], a SCT estreptocócica parece ser mediada por uma toxina que, no caso da infecção estreptocócica, provavelmente é uma exotoxina pirogênica. Como também ocorre com a toxina estafilocócica, a toxina estreptocócica entra na circulação e atua como superantígeno estimulando a liberação de proteínas (citocinas) que parecem mediar a SCT.

O foco infeccioso primário localiza-se mais comumente nos tecidos moles, seguidos das infecções respiratórias. Todos os pacientes têm hipotensão, em geral grave. As manifestações clínicas podem incluir erupção eritematosa (10% dos casos), que pode evoluir para descamação; síndrome da angústia respiratória aguda (60% dos pacientes); insuficiência renal (80%); e necrose dos tecidos moles, inclusive fasciite ou miosite necrosante. Em geral, há indícios laboratoriais de falência de múltiplos órgãos que, nos casos típicos, inclui disfunção renal, anormalidades da função hepática e coagulação intravascular disseminada, embora raramente haja evidência clínica de coagulopatia.45

As intervenções terapêuticas são complexas e estão descritas detalhadamente em outros textos,45 mas a reposição abundante de líquidos é crucial porque consegue reverter a hipotensão em 50% dos pacientes. Os pacientes com hipotensão refratária à infusão de líquidos podem necessitar de reposição de albumina e correção da hipocalcemia. Pode haver hemólise rápida, principalmente nos 60% dos pacientes que desenvolvem bacteriemia, podendo levar a necessidade de transfusões. O parecer de um cirurgião e o desbridamento cirúrgico cuidadoso dos tecidos desvitalizados também são cruciais. A diálise é necessária nos pacientes com insuficiência renal e o suporte respiratório deve ser instituído quando há síndrome de angústia respiratória aguda. Na maioria dos estudos publicados sobre SCT estreptocócico, a mortalidade variou de 30 a 70%. A imunoglobulina intravenosa pareceu promissora nos primeiros relatos de casos e num estudo de observação clínica, mas um estudo duplo-cego subsequente realizado na Escandinávia não demonstrou redução significativa da mortalidade ou atenuação da fasciite necrosante, embora tal estudo tenha sido interrompido prematuramente em razão do número reduzido de indivíduos inscritos.46 O diagnóstico mais precoce, a reposição abundante de líquidos e os antibióticos apropriados podem ser responsáveis pelos coeficientes de mortalidade relativamente menores observados em alguns estudos mais recentes.45

Escarlatina. A incidência da escarlatina diminuiu expressivamente depois do advento dos antibióticos. Os primeiros sinais e sintomas são febre e dor de garganta. Depois de um a 5 dias, surge a erupção eritematosa típica (semelhante à superfície de uma lixa fina), que geralmente começa no tórax e espalha rapidamente para outras partes do corpo. Embora a língua e a mucosa oral sejam afetadas nos casos típicos, a região perioral pode ser preservada e, deste modo, causa a palidez perioral característica. A erupção é causada pela hiperemia e pela lesão capilar produzida pela toxina pirogênica. Nas áreas de traumatismo, inclusive fossas do antebraço, podem surgir hemorragias puntiformes (sinal de Pastia). Alguns pacientes podem ter náusea e vômitos e a febre e a prostração podem ser intensas. A descamação da pele e das mucosas é marcante durante a fase de regressão e um sinal característico é a língua “em morango”. O tratamento é o mesmo recomendado para a infecção estreptocócica subjacente.

 

Complicações tardias causadas pela resposta imune do hospedeiro

Os estreptococos do grupo A podem causar doença por mecanismos raramente associados às outras infecções – uma resposta imune do hospedeiro que, em seguida, provoca lesões dos tecidos. A febre reumática aguda (FRA) e a glomerulonefrite aguda são as síndromes principais causadas por este mecanismo e ambas se caracterizam por um período de latência entre a infecção estreptocócica e suas consequências inflamatórias. O eritema nodoso é a terceira síndrome pós-estreptocócica mais comum, mas é menos específico e menos grave que a FRA e a glomerulonefrite aguda.

Febre reumática aguda. A FRA é uma sequela típica da faringite estreptocócica. Embora muitas cepas dos estreptococos do grupo A possam causar essa complicação, a síndrome ocorre mais comumente depois da infecção faríngea por estreptococos com determinados tipos de proteínas M (sobretudo M5, M18 e M3), que são bactérias mucoides maciçamente encapsuladas. Em cerca de 50% dos casos, a faringite precedente não está clinicamente ativa, mas todos os pacientes com FRA têm evidência sorológica de infecção recente por estreptococos do grupo A. O risco de desenvolver FRA depois de uma faringite estreptocócica não tratada é menor que 3% e o período médio de latência entre a faringite e o início da FRA é de 18 dias.

Comum nos países em desenvolvimento, a FRA é muito rara nos países industrializados, mas a ocorrência de vários surtos nos EUA na década de 1980 demonstrou que essa doença ainda é um problema importante nas sociedades abastadas. A FRA ocorre mais comumente em crianças de 5 a 15 anos, mas os adultos podem ter manifestações atípicas, inclusive sinovite sem cardite.

Apesar dos estudos rigorosos, a patogenia da FRA ainda não está esclarecida. A teoria mais amplamente aceita sugere que um hospedeiro geneticamente suscetível desenvolva uma resposta autoimune aos epítopos da bactéria, que apresentam reatividade cruzada com os epítopos dos tecidos do coração, das articulações, da pele ou do SNC.47 Outra hipótese sugere que as toxinas estreptocócicas ou os imunocomplexos possam provocar alterações dos antígenos teciduais que, por sua vez, desencadeiam uma resposta autoimune que causa lesões dos tecidos do hospedeiro.

A FRA caracteriza-se por 5 manifestações clínicas principais: cardite, poliartrite, coreia, nódulos subcutâneos e eritema marginado. A cardite ocorre em cerca de 60% dos pacientes e afeta o endocárdio, o miocárdio e o pericárdio. As manifestações típicas da cardite reumática são bradicardia sinusal (com bloqueio cardíaco de primeiro grau em alguns casos), regurgitação mitral, atrito pericárdico e cardiomegalia; os indícios de insuficiência cardíaca congestiva sugerem cardite grave. Embora a maioria dos casos de cardite regrida dentro de 3 meses, os pacientes com cardite moderada a grave ou recidiva da FRA podem desenvolver sequelas tardias causadas pela fibrose da valva mitral ou aórtica [ver Cardiopatia valvar]. Cerca de 70% dos pacientes com FRA têm poliartrite, geralmente evidenciada por artrite migratória das grandes articulações; a poliartrite regride sem deixar sequelas em dias ou semanas.48 Em casos raros, adultos podem desenvolver artropatia irreversível das mãos e dos pés. A coreia, os nódulos subcutâneos e o eritema marginado também são autolimitados e ocorrem em menos de 10% das crianças com FRA e apenas em casos muito raros nos adultos.

As manifestações secundárias da FRA são febre, artralgias e inflamação. Nesses casos, a inflamação evidencia-se por elevações da velocidade de hemossedimentação e dos níveis da proteína C-reativa.

 

Nota – no Brasil se usa “Critério Maior” e “Critério Menor” e não “manifestações primárias” e “manifestações secundárias” – isto é consagrado em nosso país e tem exatamente o mesmo significado, daí as modificações abaixo. E, colocar uma “nota dos editores” aqui só iria confundir o usuário, portanto sugiro simplesmente que deixemos como está abaixo.

 

O diagnóstico da FRA é baseado nas manifestações clínicas.  Os critérios clássicos de Jones levam ao diagnóstico quando estiverem presentes 2 critérios maiores ou um critério maior associado a 2 critérios menores, além dos indícios laboratoriais de infecção estreptocócica recente (p.ex., cultura de faringe positiva ou títulos crescentes do anticorpo antiestreptocócico) [ver Tabela 5].49

 

Tabela 5. Critérios de Jones revisados para o diagnóstico da febre reumática aguda49

Critérios maiores

       Cardite

       Poliartrite

       Coreia

       Eritema marginado

       Nódulos subcutâneos

Critérios menores

Clínicos

       História de febre reumática ou cardiopatia reumática

       Artralgia

       Febre

Laboratoriais

       Níveis elevados dos reagentes da fase aguda: velocidade de hemossedimentação; nível da proteína C-reativa

       Intervalo PR prolongado

Evidência confirmatória de infecção estreptocócica

       Títulos altos dos anticorpos antiestreptocócicos (p.ex., antiestreptolisina O)

       Cultura das secreções faríngeas positiva para estreptococos do grupo A

A presença de 2 critérios maiores, ou 1 critério maior associado a 2 critérios menores, indica alta probabilidade de febre reumática aguda quando há indícios confirmatórios de infecção por estreptococos do grupo A.

 

O tratamento da FRA tem como objetivos erradicar a faringite estreptocócica e atenuar a inflamação [ver Tabela 6]. A maioria dos médicos recomenda um ciclo de penicilina ou, como alternativa, outros antibióticos eficazes contra estreptococos, ainda que a cultura das secreções faríngeas seja negativa por ocasião do diagnóstico da FRA. O tratamento anti-inflamatório inclui aspirina e repouso ao leito até que os sinais e sintomas inflamatórios regridam; os corticosteroides podem ser úteis em pacientes com cardite grave.

 

Tabela 6. Tratamento farmacológico da febre reumática aguda103

Fármaco

Doses

Comentários

Penicilina

Tratamento da doença aguda:

Penicilina G benzatina, 1,2 milhões de unidades por via IM

Penicilina V,* 500 mg VO, 2 ou 3 vezes/dia

Profilaxia:

Penicilina VK, 250 mg VO, 2 vezes/dia

Penicilina G benzatina, 1,2 milhões de unidades por via IM, a cada 4 semanas

O tratamento da doença aguda é administrado aos pacientes com febre reumática aguda e cultura positiva das secreções faríngeas para estreptococos do grupo A; a penicilina benzatina pode ser administrada em casos de dúvida quanto à adesão ao tratamento; a profilaxia para pacientes com história de febre reumática aguda é iniciada logo depois do episódio agudo e mantida até os primeiros anos da vida adulta.

Sulfadiazina

1 g/dia VO

Profilaxia para pacientes alérgicos à penicilina

Eritromicina

Tratamento da doença aguda: etilsuccinato de eritromicina, 250 mg 4 vezes/dia

Profilaxia: 250 mg VO, 2 vezes/dia

Tratamento da doença aguda ou profilaxia para pacientes alérgicos à penicilina

Aspirina

90 a 100 mg/kg/dia durante 2 semanas, depois 60 a 70 mg/kg/dia por 6 semanas

Os anti-inflamatórios não alteram a evolução da cardiopatia crônica, mas atenuam seus sinais e sintomas; os níveis sanguíneos dos salicilatos devem ficar na faixa de 20 mg/100 mL

Prednisona

40 a 60 mg/dia por 2 semanas, depois reduzir progressivamente a dose ao longo de 3 semanas

A prednisona ou outro AINH pode ser usado quando os sintomas não são controlados apenas com aspirina

IM = intramuscular; AINH = anti-inflamatório não hormonal.

*Fenoximetilpenicilina.

 

A FRA pode ser evitada pelo tratamento adequado da faringite estreptocócica, mesmo que o uso dos antibióticos seja postergado por até 9 dias depois do início da faringite. Os pacientes com história de FRA são particularmente suscetíveis aos episódios repetidos. Por essa razão, esses pacientes devem fazer profilaxia contínua por no mínimo 5 anos com doses diárias de penicilina oral (250 mg 2 vezes/dia) ou injeções mensais de penicilina G benzatina (1,2 milhões de unidades). A sulfadiazina ou a eritromicina oral pode ser administrada aos pacientes alérgicos à penicilina. A profilaxia pode ser interrompida quando os pacientes jovens com pouco risco de recidiva chegam à idade adulta, ou quando as crianças pequenas não mais residem na vizinhança.

Glomerulonefrite aguda. A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda parece ser causada pela deposição de anticorpos e complemento nos glomérulos renais [ver Doenças glomerulares]. É possível que os antígenos estreptocócicos incrustados na membrana glomerular sejam os alvos do anticorpo circulante. Apenas alguns tipos de proteínas M dos estreptococos do grupo A podem causar glomerulonefrite, mas não está claro porque apenas cerca de 15 dos mais de 80 tipos M são nefritogênicos. A glomerulonefrite aguda pode ocorrer depois da faringite ou da piodermite estreptocócica, porém é mais comum depois das infecções cutâneas.

A incidência da glomerulonefrite aguda depois da infecção por estreptococos nefritogênicos varia, mas pode chegar a 10 a 15% em determinadas condições epidêmicas. O prognóstico geralmente é bom, sobretudo nas crianças, e as recidivas não são comuns; por esta razão, a profilaxia com penicilina não está indicada. Na verdade, ainda não está comprovado que o tratamento com penicilina para faringite ou piodermite estreptocócica altera a incidência da glomerulonefrite aguda subsequente.

Eritema nodoso. Os nódulos pré-tibiais dolorosos que caracterizam o eritema nodoso podem formar-se depois das infecções estreptocócicas da pele, da faringe ou de outras estruturas. Contudo, essa sequela não supurativa pode estar associada a outros processos infecciosos (inclusive tuberculose ou micoses sistêmicas) e não infecciosos (inclusive doença intestinal inflamatória ou reações de hipersensibilidade).

 

Diagnóstico das infecções por estreptococos do grupo A

O diagnóstico das infecções por estreptococos do grupo A depende do reconhecimento das síndromes clínicas e das culturas da bactéria a partir dos espécimes apropriados. A faringite estreptocócica pode ser diagnosticada rapidamente por detecção dos antígenos estreptocócicos nas amostras obtidas por esfregaço da faringe, mas os resultados dependem do tipo de teste rápido e da experiência do técnico do laboratório [ver Infecções bacterianas das vias respiratórias superiores]. Os testes rápidos não têm sensibilidade suficiente e, por esta razão, quando o teste rápido é negativo, a cultura da secreção faríngea deve ser realizada. Os testes sorológicos podem ser extremamente úteis – ainda que retrospectivamente – para documentar infecção estreptocócica recente. Muitas das enzimas e das toxinas produzidas pelos estreptococos do grupo A são antigênicas e existem vários testes para anticorpos disponíveis. O teste mais amplamente utilizado é a dosagem do título de antiestreptolisina O, que aumenta depois da maioria das infecções das vias respiratórias; os títulos do anticorpo anti-DNAse B também aumentam depois da maioria das infecções causadas por estreptococos do grupo A [ver Tabela 7].

 

Tabela 7. Exames laboratoriais para faringite estreptocócica104

Exame

Sensibilidade (%)

Especificidade (%)

Comentários

Testes rápidos

70 a 90

95

Os resultados são dependentes do técnico; apenas profissionais qualificados devem realizar o teste.

Título de antiestreptolisina O

80

90

Também podem ocorrer elevações depois das infecções por estreptococos do grupo C ou G; um título isolado > 200 unidades Todd/mL é significativo; a elevação do título em mais de 2 diluições entre os soros das fases aguda e de convalescença é significativa; as respostas são satisfatórias depois das infecções faríngeas e insatisfatórias depois das infecções cutâneas.

Títulos de anti-DNase B

80

95

Os títulos sempre aumentam depois da infecção faríngea ou cutânea.

Títulos de anti-hialuronidase

80

95

Os títulos sempre aumentam depois da infecção faríngea ou cutânea.

DNase = desoxirribonuclease.

 

Tratamento das infecções causadas por estreptococos do grupo A

Apesar do uso generalizado da penicilina, os estreptococos do grupo A ainda são sensíveis a este antibiótico, que continua sendo a primeira opção de tratamento. O esquema posológico e a duração do tratamento são muito variados. O tratamento tradicional para faringite consiste em 10 dias de penicilina oral em doses baixas (ou uma única dose intramuscular de penicilina G benzatina), mas um estudo de grande porte sugeriu que 5 dias de tratamento com vários betalactâmicos ou macrolídeos possa ser igualmente eficaz.50 Do mesmo modo, embora a penicilina oral geralmente seja administrada 4 vezes/dia, uma metanálise demonstrou que a administração de 2 doses diárias é igualmente eficaz para crianças.51 Por outro lado, as infecções estreptocócicas mais invasivas requerem tratamento mais intensivo (p.ex., tratamento prolongado com doses IV altas para osteomielite ou endocardite). Nos pacientes alérgicos às penicilinas, as cefalosporinas são eficazes, mas devem ser utilizadas com cautela em razão do risco de reatividade cruzada. Eritromicina, vancomicina e clindamicina costumam ser alternativas excelentes, embora algumas cepas isoladas clinicamente sejam resistentes a estes antibióticos. As cepas resistentes à eritromicina tornaram-se mais prevalentes, sobretudo no Japão e na Finlândia e, mais recentemente, no leste dos EUA. A redução do uso dos antibióticos macrolídeos pode controlar esse problema. Hoje, muitas cepas dos estreptococos do grupo A são resistentes às tetraciclinas e à TMP-SMX. As fluoroquinolonas mais modernas como o levofloxacino, o esparfloxacino, o gatifloxacino e o moxifloxacino são eficazes contra os estreptococos do grupo A, mas estes antibióticos não estão indicados para crianças. Nos pacientes com fasciite necrosante e SCT estreptocócico, a capacidade de suprimir as toxinas estreptocócicas com clindamicina pode tornar este antibiótico preferível à penicilina.

 

Infecções causadas por outros estreptococos (exceto grupo A)

Os estreptococos que fazem parte de todos os grupos de Lancefield podem causar doenças cuja gravidade varia de infecções urinárias a meningite, bacteriemia e endocardite [ver Tabela 4]. Contudo, nenhum estreptococo dos outros grupos (exceto grupo A) foi implicado como agente etiológico da febre reumática.

 

Estreptococos dos grupos C e G

Os estreptococos dos grupos C e G são muito semelhantes aos estreptococos do grupo A, embora sejam patógenos encontrados com frequência muito menor. A maioria das cepas dos grupos C e G é beta-hemolítica e algumas são sensíveis à bacitracina. As bactérias desses dois grupos podem produzir muitas das mesmas enzimas e toxinas sintetizadas pelos estreptococos do grupo A, inclusive estreptolisina O, estreptoquinase, NADase, DNase, hialuronidase e toxina pirogênica. O carboidrato específico do grupo C é semelhante ao do grupo A e os grupos A, C e G têm antígenos de membrana celular com reatividade cruzada.

Identificados inicialmente como patógenos animais, os estreptococos dos grupos C e G podem fazer parte da flora residente da faringe, da pele e dos tratos geniturinário (GU) e gastrintestinal (GI).52 Os estreptococos do grupo C podem causar faringite nos adultos. Os estreptococos dos grupos C e G podem causar infecções de pele e de feridas, sepse puerperal, bacteriemia, endocardite, pericardite, artrite séptica, meningite, erupções escarlatiniformes, miosite e SCT.53 Em casos raros, os estreptococos dos grupos C e G causam glomerulonefrite pós-estreptocócica. As bactérias dos grupos C e G são sensíveis à penicilina, que é o antibiótico preferível, assim como à eritromicina, à vancomicina e a outros antibióticos.

 

Estreptococos do grupo B

Os estreptococos do grupo B são patógenos humanos importantes.54 A maioria dos estreptococos desse grupo é beta-hemolítica e até 20% são sensíveis à bacitracina em concentrações baixas. Essas bactérias podem ser diferenciadas preliminarmente dos estreptococos do grupo A com base em sua capacidade de hidrolisar o hipurato de sódio, mas a identificação definitiva depende da detecção do carboidrato do grupo B.

As infecções por estreptococos do grupo B são as causas principais de doença bacteriana e morte entre os recém-nascidos, mas as infecções maternas também podem ocorrer no período puerperal.54 Essas bactérias vivem na vagina e infectam os recém-nascidos durante sua passagem pelo canal de parto; os fatores de risco para infecção neonatal incluem parto prematuro, intervalo longo decorrido depois da ruptura das membranas e febre durante o parto. A administração de antibióticos a mulheres de alto risco em trabalho de parto pode evitar a infecção neonatal; a triagem realizada no terceiro trimestre de gravidez e o tratamento com penicilina reduziram expressivamente a incidência das infecções perinatais e puerperais causadas por estreptococos do grupo B.55 Contudo, estudos recentes sugeriram um aumento da incidência global das doenças de início precoce causadas por estreptococos do grupo B entre 2003 e 2005, resultado da incidência crescente destas infecções entre os lactentes a termo da raça negra.56 Os estreptococos do grupo B podem causar diversas infecções nos adultos (além das gestantes). Indivíduos de qualquer idade podem ser acometidos, mas os pacientes idosos são mais suscetíveis.57 Outros fatores de risco incluem distúrbios geniturinários, diabetes, câncer, infecção por HIV e doença vascular periférica. Além da bacteriemia, as infecções causadas pelos estreptococos do grupo B incluem infecções urinárias, artrite séptica, endocardite, meningite, infecções pulmonares e da pele, dos tecidos moles e das feridas. Também existem casos descritos de fasciite necrosante e SCT estreptocócico.58

Embora os estreptococos do grupo B sejam sensíveis aos níveis de penicilina alcançados na prática clínica, as CIM são um pouco maiores que as observadas com os estreptococos do grupo A. A grande maioria dos estreptococos do grupo B é sensível a ampicilina, cefalosporinas, vancomicina, eritromicina e clindamicina, mas é resistente às tetraciclinas.

 

Estreptococos do grupo D

Os estreptococos do grupo D (S. bovis e S. equinus) podem ser identificados laboratorialmente por sua capacidade de resistir ao calor e à bile, mas não à cultura em meio com NaCl a 6,5%. Essas duas espécies habitam os tratos GU e GI dos seres humanos. O S. equinus raramente causa doença humana, mas o S. bovis é uma causa relativamente comum de endocardite, que pode ser mais grave que a endocardite bacteriana subaguda causada pelos estreptococos do grupo viridans.59 A bacteriemia causada pelo S. bovis está relacionada significativamente com o carcinoma do intestino grosso; por esta razão, o trato GI de qualquer paciente com essa infecção deve ser examinado cuidadosamente. O S. bovis é sensível a penicilina e outros antibióticos e responde bem ao tratamento com penicilina, mesmo que seja utilizada isoladamente.

 

Estreptococos não agrupáveis

Até 30% das cepas de estreptococos isolados não podem ser agrupadas com base no sistema de antissoros de Lancefield utilizados atualmente. Essas bactérias podem produzir grande variedade de infecções piogênicas, dentre as quais a endocardite bacteriana subaguda figura como mais importante. Os estreptococos não agrupáveis também podem causar bacteriemia e pneumonia, principalmente nos pacientes imunossuprimidos,60 mas a meningite é rara.61 Os membros do grupo do S. milleri têm propensão a produzir abscessos, principalmente cerebrais ou hepáticos.62 Nos casos clássicos, a endocardite subaguda é causada por estreptococos do grupo viridans – bactérias a-hemolíticas não agrupáveis que fazem parte da flora normal da orofaringe [ver Endocardite infecciosa]. Muitas espécies dos estreptococos viridans podem causar endocardite; as bactérias como o S. sanguis, o S mutans, o S. mitis e os membros do grupo do S. milleri são agentes etiológicos comuns. As infecções causadas pelos membros do grupo do S. milleri podem ser mais destrutivas que as associadas às outras espécies. Cerca de 10% dos estreptococos viridans demonstram variações nutricionais, que exigem a suplementação das placas de ágar com piridoxal para que haja proliferação. Os níveis séricos da penicilina devem ser maiores que 0,1 µg/mL para suprimir o crescimento de até 1/3 desses microrganismos. Embora esse nível seja mais alto que as concentrações capazes de destruir a maioria dos estreptococos, ele pode ser facilmente alcançado em condições clínicas. O tratamento sinérgico com penicilina e aminoglicosídeo foi recomendado para endocardite causada por essas bactérias. As cepas de estreptococos viridans tolerantes e resistentes à penicilina têm sido encontradas com frequência crescente; vancomicina ou penicilina com aminoglicosídeo é o tratamento recomendado para endocardite causada por estreptococos resistentes à penicilina. Um estudo recente com crianças saudáveis do Kuwait demonstrou que apenas 60% dos estreptococos viridans eram sensíveis à penicilina com base no teste E e na diluição em ágar.63

 

Estreptococos anaeróbios

Vários estreptococos anaeróbios e microaerofílicos habitam a orofaringe e os tratos GI e GU dos seres humanos. Esses microrganismos podem causar várias infecções, inclusive pneumonia de aspiração, abscesso pulmonar, empiema, sinusite, abscesso cerebral, infecções osteoarticulares e infecções da pele e das feridas. Em geral, os estreptococos anaeróbios participam desses processos infecciosos junto com outras bactérias aeróbias e anaeróbias. Pus com odor fétido é um sinal típico dessas infecções e pode haver acumulação de gás nos tecidos moles. Os estreptococos anaeróbios são sensíveis à penicilina.

 

Enterococos

Embora tenham sido classificados como estreptococos durante muito tempo, os enterococos foram reclassificados em seu próprio gênero denominado Enterococcus. Dentre as infecções causadas por enterococos, 80 a 85% são atribuídas ao E. faecium, embora o E. durans, o E. avium e outras espécies também possam causar doenças nos seres humanos. Ainda que sejam morfologicamente indistinguíveis dos estreptococos e imunologicamente semelhantes aos estreptococos do grupo D, os enterococos são metabolicamente singulares em sua capacidade de resistir ao calor, à bile e à cultura com NaCl a 6,5%. Ao contrário dos estreptococos, os enterococos sempre são resistentes à penicilina. As duas espécies principais de enterococos habitam os tratos GI e GU e ambas podem causar infecções urinárias, abdominais e disseminadas, inclusive endocardite das lesões valvares preexistentes.

 

Patogenia das infecções enterocócicas

A razão principal que levou os enterococos a assumirem um papel importante como patógenos humanos foi sua resistência a muitos antibióticos. Essas bactérias são intrinsecamente resistentes à penicilina porque contêm formas singulares de proteínas de ligação à penicilina, que permitem que ocorra síntese da parede celular mesmo em presença dos antibióticos betalactâmicos. Além disso, alguns enterococos produzem betalactamases e, embora estas cepas ainda sejam relativamente incomuns, elas podem causar problemas no futuro. Os enterococos também podem demonstrar baixa resistência aos aminoglicosídeos, mas o tratamento sinérgico (penicilina e um aminoglicosídeo) tem sido eficaz contra a maioria das espécies. Contudo, a resistência alta aos aminoglicosídeos como estreptomicina e gentamicina começou a ser detectada nos últimos 20 anos. Mais recentemente, os enterococos resistentes à vancomicina (ERV) foram reconhecidos como patógenos nosocomiais.64 A colonização do trato GI e da pele por esses microrganismos geralmente ocorre antes das infecções detectáveis clinicamente. A colonização e a infecção geralmente são adquiridas nos hospitais e são mais comuns nos pacientes que passam por internações hospitalares prolongadas ou têm doenças coexistentes graves, ou que fizeram tratamentos com vários antibióticos. Os antibióticos eficazes contra anaeróbios são particularmente aptos a favorecer a colonização intestinal.65 O ERV é encontrado comumente nos profissionais da área médica (portadores assintomáticos) e pode ser disseminado entre os pacientes. Como geralmente infectam pacientes em estado muito grave e seu tratamento é muito difícil, as infecções por ERV são muito perigosas. A mortalidade associada à bacteriemia causada por esses microrganismos pode chegar a 45%.62

 

Infecções enterocócicas clínicas

Isoladamente ou em associação com outras bactérias entéricas, os enterococos são agentes etiológicos relativamente comuns das infecções do trato urinário e das feridas, da peritonite e dos abscessos intra-abdominais. Os enterococos são uma causa cada vez mais importante de bacteriemia66 e originam-se dos focos infecciosos nas vias urinárias ou no abdome; a incidência das bacteriemias nosocomiais causadas por estes microrganismos também está aumentando, principalmente entre os pacientes que usaram cefalosporinas ou outros antibióticos de espectro amplo. A endocardite enterocócica pode afetar as valvas cardíacas normais ou anormais e as próteses valvares e pode ter evolução rapidamente destrutiva. A meningite enterocócica é muito menos comum, mas pode ser muito difícil de tratar. As infecções enterocócicas são mais comuns nos pacientes com doença coexistente do trato GI ou GU, nos idosos e nos pacientes debilitados. Os enterococos tornaram-se uma causa importante de doença nos pacientes hospitalizados e, hoje, ocupam a segunda posição entre os patógenos nosocomiais mais comuns nos EUA – são menos comuns que a Escherichia coli, mas são isolados com mais frequência que a Pseudomonas aeruginosa e o Staphylococcus aureus.

 

Tratamento das infecções enterocócicas

A alteração dos padrões de resistência impõe alterações do tratamento antibiótico recomendado para os pacientes com infecções enterocócicas [ver Tabela 8]. Tradicionalmente, a ampicilina tem sido o antibiótico preferido para tratar infecções urinárias causadas por enterococos, em grande parte porque este fármaco é excretado em concentrações altas na urina. Nos pacientes alérgicos à penicilina, as infecções urinárias simples podem ser tratadas de maneira eficaz com nitrofurantoína, uma fluoroquinolona ou TMP-SMX; entretanto, como os testes de sensibilidade in vitro com enterococos geralmente fornecem resultados imprecisos e como a resistência a esses antibióticos pode desenvolver-se rapidamente, os pacientes devem ser repetidamente avaliados quanto à sua resposta clínica e por meio de culturas de seguimento clínico.

Tradicionalmente, as infecções dos tecidos profundos e da corrente sanguínea têm sido tratadas com ampicilina e gentamicina, com vancomicina ou com gentamicina associada a vancomicina. Embora esses antibióticos ainda sejam apropriados à maioria das infecções enterocócicas, todas as cepas clinicamente significativas devem ser avaliadas quanto à produção de betalactamases e à resistência a aminoglicosídeos e vancomicina para determinar se é necessário usar outros antibióticos. As infecções causadas por enterococos que produzem betalactamases podem ser tratadas com um esquema que combine uma penicilina com um inibidor de betalactamase. As infecções causadas por cepas altamente resistentes aos aminoglicosídeos podem ser tratadas com vancomicina. As infecções atribuídas às cepas resistentes à vancomicina são mais difíceis de tratar, mas a linezolida tem sido particularmente eficaz, assim como a combinação quinupristina-dalfopristina.67 Outros antibióticos utilizados são doxiciclina, cloranfenicol e nitrofurantoína, esta última para tratar infecções urinárias. Em todos os casos, a remoção dos cateteres infectados de longa permanência e dos corpos estranhos com drenagem dos focos sépticos são medidas essenciais. Também é essencial limitar a disseminação do ERV por meio de vigilância intensiva, medidas de controle das infecções68 e utilização criteriosa da vancomicina e dos outros antibióticos.

 

Tabela 8. Tratamento antibiótico das infecções enterocócicas105

Fármacos

Doses

Comentários

Ampicilina + gentamicina

Ampicilina: 2 g IV a cada 4 horas

Gentamicina: 1 mg/kg IV a cada 8 horas

Indicadas para pacientes com endocardite ou meningite*

Vancomicina + gentamicina

Vancomicina: 1 g IV a cada 12 horas

Gentamicina: 1 mg/kg IV a cada 8 horas

Para pacientes alérgicos à penicilina*

Ampicilina-sulbactamo

2 g IV a cada 4 horas

Para infecções causadas por enterococos produtores de betalactamases; estas infecções parecem ser raras.

Vancomicina

1 g IV a cada 12 horas

Para infecções causadas por cepas resistentes aos aminoglicosídeos.

Linezolida

600 mg a cada 12 horas, IV ou VO

Para infecções causadas por cepas resistentes à vancomicina.

Quinupristina-dalfopristina

7,5 mg/kg IV a cada 8 horas

Para infecções causadas por cepas resistentes à vancomicina; não é eficaz contra E. faecalis.

Doxiciclina

100 a 200 mg IV ou VO, a cada 12 horas

Para infecções causadas por cepas resistentes à vancomicina; a experiência é muito pequena.

Cloranfenicol

500 mg IV ou VO, a cada 6 horas

Para infecções causadas por cepas resistentes à vancomicina, aos aminoglicosídeos e à penicilina.

Nitrofurantoína

100 mg VO, a cada 12 horas

Para infecções urinárias causadas por cepas resistentes à vancomicina.

IV = intravenosa; VO, via oral.

*Se for detectada resistência alta à gentamicina (500 a 2.000 µL), deve-se realizar um teste de sensibilidade à estreptomicina, que deve ser utilizada quando a cepa é sensível a este antibiótico.

 

Estafilococos

Os estafilococos são cocos gram-positivos imóveis que não formam esporos e têm diâmetro médio de 1 µm. Ao exame microscópico, os estafilococos tendem a ser maiores e mais redondos que os estreptococos. Como a divisão celular ocorre em três planos, esses microrganismos geralmente são encontrados em grupos semelhantes a cachos de uvas e tétrades, assim como em pares e, algumas vezes, em cadeias curtas. Quando são cultivados em ágar-sangue, os estafilococos formam pequenas  colônias lisas e arredondadas (1 a 2 mm), que geralmente são pigmentadas e podem estar circundadas por uma zona de beta-hemólise.

Os estafilococos são microrganismos muito resistentes e podem suportar mais estresses físicos e químicos que os pneumococos e os estreptococos. Por exemplo, os estafilococos resistem ao ressecamento e à cultura com NaCl a 10% e sobrevivem e até mesmo se reproduzem em temperaturas entre 10º e 45ºC. Como os estafilococos são anaeróbios facultativos, eles podem proliferar com ou sem oxigênio. Os estafilococos são catalase-positivos.

Dentre as espécies de estafilococos, o S. aureus é certamente o patógeno humano mais importante. Esse microrganismo pode ser identificado preliminarmente em laboratório com base em sua capacidade de produzir um pigmento amarelo-dourado, que pode não ficar evidente antes de 24 horas em cultura. Como algumas cepas não produzem pigmentos, a identificação definitiva do S. aureus baseia-se em sua capacidade de produzir a enzima coagulase e fermentar o manitol. O microrganismo coagulase-negativo mais importante é o S. epidermidis, que sempre está presente como componente da flora cutânea normal, mas pode causar doença em determinadas circunstâncias, inclusive infecção de próteses de longa permanência. Outra espécie coagulase-negativa importante é o S. saprophyticus, que causa infecções do trato urinário.

 

Staphylococcus aureus

A estrutura celular do S. aureus é complexa.69 A maioria das cepas tem microcápsulas polissacarídicas. A parede celular desse microrganismo é estruturalmente semelhante à dos estreptococos do grupo A: ambas possuem um antígeno de carboidrato, um componente proteico e um mucopeptídeo. O antígeno de carboidrato é um ácido teicoico, que no S. aureus é um polímero de N-acetilglicosamina e fosfato de polirribitol. Os anticorpos contra o ácido teicoico podem ser detectados no soro humano normal e os pacientes com infecções estafilocócicas profundas têm títulos altos. O ácido teicoico não tem função conhecida na virulência da bactéria e os anticorpos contra este carboidrato não conferem proteção. O componente proteico da parede celular inclui a proteína A, que reage com a IgG do soro humano normal. A proteína A interage com o componente Fc em vez do componente Fab da IgG e, por esta razão, é um antígeno verdadeiro. A proteína A pode ser antifagocitária, mas seu papel na virulência ainda não foi claramente estabelecido. O mucopeptídeo da parede celular dos estafilococos é estruturalmente semelhante ao de outras bactérias gram-negativas.

 

Epidemiologia das infecções estafilocócicas

O S. aureus é um microrganismo extremamente difundido e pode ser cultivado das amostras retiradas das superfícies do ambiente, das roupas de uso pessoal e de cama e do ar, mas a transmissão dos estafilococos pelos perdigotos respiratórios ou objetos contaminados não parece ser um mecanismo importante de infecção. Os seres humanos – portadores assintomáticos ou pacientes com infecções estafilocócicas – são os reservatórios da infecção. O estado de portador nasal é comum (varia de 15 a mais de 50%) e sua incidência é maior nos pacientes hospitalizados, nos indivíduos em diálise, nos usuários de drogas IV e nos diabéticos que injetam insulina. Outros sítios de colonização relativamente comuns incluem o reto, o períneo e a faringe. O S. aureus geralmente pode ser cultivado da pele normal, mas a colonização cutânea provavelmente é breve e a recolonização ocorre a partir do nariz. Ainda não está claro porque alguns indivíduos são portadores crônicos, outros são transitórios e outros resistem à colonização e porque algumas pessoas abrigam muitos microrganismos, enquanto outros têm contagens baixas de colônias. A transmissão interpessoal é mais provável a partir dos portadores nasais que abrigam grandes quantidades de microrganismos e dos pacientes com infecções estafilocócicas em atividade na pele ou nas vias respiratórias. O estado de portador nasal aumenta os riscos de desenvolver bacteriemia e infecções da pele e das feridas, inclusive furunculose recidivante;70 as infecções virais das vias respiratórias superiores parecem facilitar a disseminação do S. aureus nos portadores nasais. Nesses indivíduos, a aplicação periódica da pomada de mupirocina reduz a incidência do estado de portador e diminui o risco de infecções cutâneas.

As infecções estafilocócicas brandas são extremamente comuns e é raro encontrar indivíduos que nunca tiveram furúnculos, paroníquia ou hordéolo estafilocócico. Em geral, as infecções estafilocócicas graves pressupõem alguma anormalidade predisponente das defesas do hospedeiro. Na maioria dos casos, esse fator predisponente é uma doença cutânea, um traumatismo ou uma infecção viral das vias respiratórias superiores, principalmente influenza ou sarampo. Outros fatores predisponentes incluem corpos estranhos, doença hepática, neoplasias, diabetes, insuficiência renal, distúrbios da função dos leucócitos ou das imunoglobulinas, dependência de narcóticos e tratamento com antibióticos de espectro amplo.

Ao contrário da incidência das infecções causadas por outros cocos Gram-positivos, a incidência das infecções estafilocócicas graves aumentou expressivamente depois da introdução dos antibióticos. Grande parte desse aumento pode ser atribuída ao desenvolvimento de resistência aos antibióticos. Quando a penicilina foi introduzida, menos de 10% dos estafilococos eram resistentes ao antibiótico; esta porcentagem aumentou progressivamente e, hoje, inclui a grande maioria dos estafilococos. Durante os últimos anos da década de 1950, as infecções estafilocócicas alcançaram proporções epidêmicas e as infecções hospitalares constituíam um problema particularmente grave. Com a introdução da meticilina em 1959 e de outros antibióticos resistentes às penicilinases na década de 1960, a incidência das infecções estafilocócicas nosocomiais diminuiu temporariamente. Infelizmente, os estafilococos resistentes à meticilina têm aumentado lenta e progressivamente como patógenos nosocomiais importantes em muitas regiões do mundo. Além disso, nos últimos anos, a prevalência das infecções por S. aureus resistente à meticilina (SARM) adquiridas na comunidade aumentou em muitas regiões dos EUA, no Japão e no sudeste da Ásia. Cepas com resistência intermediária e completa à vancomicina foram isoladas no Japão e nos EUA.71

 

Patogenia das infecções estafilocócicas

A primeira resposta tecidual à infecção estafilocócica é de inflamação aguda com exsudação profusa de leucócitos polimorfonucleares. A trombose vascular e a necrose dos tecidos resultam rapidamente na formação de abscessos. Em consequência do desenvolvimento de uma rede de fibrina seguida de proliferação dos fibroblastos, esses abscessos transformam-se em zonas isoladas de infecção loculada e destruição tecidual com destruição dos leucócitos e bactérias viáveis no centro da lesão. A fibrose e a retração fibrótica geralmente são marcantes durante a cicatrização.

A maioria das cepas do S. aureus sintetiza vários produtos extracelulares, inclusive enzimas e toxinas que podem ser responsáveis pela tendência a produzir infecções destrutivas localizadas com formação de fístulas. A enzima coagulase causa coagulação do plasma e, deste modo, favorece a formação da rede de fibrina que contribui para a formação dos abscessos. Os estafilococos também podem produzir lipase, protease, hialuronidase e DNA-ase, que ampliam os danos causados nos tecidos. Outra enzima importante é a penicilinase. Como essa enzima não desempenha qualquer função patogenética, os estafilococos que produzem penicilinase não são mais virulentos que as cepas que a sintetizam. No entanto, essa enzima é epidemiológica e clinicamente importante porque hidrolisa o anel betalactâmico da penicilina e, deste modo, inativa a molécula. A produção da penicilinase é controlada por plasmídeos (ou epissomos), que são moléculas de DNA extracromossômicas que se replicam durante a divisão celular. Contudo, ao contrário dos fatores R dos bastonetes gram-negativos, os plasmídeos responsáveis pela produção de penicilinase geralmente não são responsáveis pela resistência múltipla aos antibióticos.

As toxinas não enzimáticas produzidas pelo S. aureus são ainda mais interessantes. A alfatoxina é uma citotoxina que produz poros nas membranas e, deste modo, altera sua permeabilidade e acarreta lesão ou morte celular. Essa toxina destrói hemácias e leucócitos e ativa as plaquetas. A injeção da alfatoxina nos animais pode causar necrose da derme e contração da musculatura lisa dos vasos sanguíneos, acarretando isquemia dos tecidos. Outro fator de virulência potencial é a leucocidina, que consiste em duas proteínas leucotóxicas capazes de romper as membranas dos lisossomos. Algumas cepas dos estafilocócicos produzem esfoliatina, que provoca a epidermólise típica da síndrome da pele escaldada estafilocócica. Outras cepas dos estafilocócicos também podem produzir uma das 4 enterotoxinas antigenicamente diversas que causam os vômitos e a diarreia característica da intoxicação alimentar estafilocócica. Em casos raros, os estafilococos produzem uma toxina eritrogênica que causa escarlatina. Por fim, uma exotoxina estafilocócica conhecida como toxina 1 da síndrome do choque tóxico (TSCT-1) parece ser responsável pela SCT estafilocócico relacionada com a menstruação. Curiosamente, a SCT estafilocócico associado à aplicação de tampões nasais e outras infecções das feridas cirúrgicas é mediada por uma das enterotoxinas, mais comumente a enterotoxina B.

A resistência e a imunidade do hospedeiro aos estafilocócicos não estão bem esclarecidas. A importância dos granulócitos é sugerida pela suscetibilidade às infecções estafilocócicas dos pacientes com neutropenia ou vários distúrbios da função dos neutrófilos, inclusive doença granulomatosa crônica, síndrome de Chédiak-Higashi e vários distúrbios da quimiotaxia (inclusive a síndrome dos leucócitos preguiçosos). Os fatores predisponentes mais importantes para as infecções estafilocócicas não são as anormalidades imunológicas, mas as alterações mecânicas. Por exemplo, abrasões cutâneas minúsculas provavelmente oferecem portas de entrada para as infecções cutâneas estafilocócicas e muitos casos de bacteriemia e endocardite causada por estafilococos. Os cateteres venosos de longa permanência são particularmente importantes nas infecções nosocomiais; os cateteres plásticos tornam-se revestidos por fibrinogênio e fibrina, que interagem com as adesinas da superfície celular das bactérias e fixam os estafilococos ao cateter.

 

Infecções estafilocócicas clínicas

Infecções da pele e dos tecidos moles. As apresentações mais comuns da doença estafilocócica são as infecções da pele e dos tecidos moles. Essas infecções variam dos processos que podem causar muito desconforto, mas raramente são perigosos (p.ex., impetigo, foliculite, furúnculos, carbúnculos e paroníquia), até as infecções muito mais graves dos tecidos profundos, inclusive celulite e sepse associada às feridas [ver Infecções fúngicas, bacterianas e virais da pele].

As infecções cutâneas estafilocócicas são epidemiologicamente significativas para a transmissão da doença estafilocócica grave. Mesmo as infecções localizadas podem causar bacteriemia e endocardite, enquanto os furúnculos do nariz e da face podem, às vezes, desencadear infecções do SNC, inclusive tromboflebite do seio cavernoso por disseminação ao longo das veias que não possuem válvulas.

Infecções osteoarticulares. Os estafilococos estão entre os principais agentes etiológicos da artrite e da osteomielite sépticas dos ossos longos, dos corpos vertebrais e dos espaços intervertebrais [ver Artrite séptica e Osteomielite]. Essas infecções podem ser causadas pela disseminação hematogênica para os segmentos proximais e distais dos ossos longos e os espaços articulares, ou pela disseminação da infecção por contiguidade; as infecções das próteses ortopédicas são cada vez mais comuns.72 Além de causar osteomielite aguda, os estafilococos têm propensão a causar infecções ósseas crônicas, geralmente das metáfises dos ossos longos, nas quais a infecção localizada ativa pode persistir por muitas décadas sem ocorrer disseminação. O S. aureus também é o agente etiológico principal da bursite séptica.

Infecções das vias respiratórias. Embora os estafilococos habitem a nasofaringe, eles não causam faringite e raramente são os agentes etiológicos da otite, sinusite ou mastoidite aguda, embora possam participar das infecções crônicas dessas regiões [ver Infecções bacterianas das vias respiratórias superiores].

O S. aureus é responsável por menos de 10% de todos os casos de pneumonia bacteriana, mas é um patógeno importante das vias respiratórias inferiores. A pneumonia estafilocócica pode ocorrer por disseminação a partir das vias respiratórias superiores, ou por disseminação hematogênica. Com exceção dos lactentes, a pneumonia estafilocócica transmitida pelo ar é rara como infecção primária. Em geral, esse tipo de pneumonia ocorre depois das infecções virais das vias respiratórias (principalmente influenza). Desse modo, a doença clínica geralmente tem evolução bifásica: sintomas virais durante 4 ou 5 dias precedem a deterioração repentina à medida que a pneumonia pneumocócica avança. A pneumonia estafilocócica também ocorre como infecção nosocomial, principalmente nos pacientes mantidos em respiradores e nos indivíduos idosos debilitados;73 nestes casos, a mortalidade chega a 32%. O S. aureus pode causar pneumonia nos pacientes HIV-positivo; estas infecções geralmente são adquiridas nas comunidades e acarretam mortalidade de 38%, mesmo com tratamento antibiótico apropriado.

Os pacientes com pneumonia estafilocócica apresentam-se com quadro de doença aguda; a produção de escarro purulento é a regra e os leucócitos polimorfonucleares e os estafilococos podem ser identificados pela coloração do escarro com Gram. As radiografias demonstram um padrão broncopneumônico variado típico, geralmente com várias áreas de condensação. Como esses microrganismos tendem a produzir necrose dos tecidos, a formação de cavidades é relativamente comum e os pacientes podem desenvolver abscessos pulmonares e empiema, em geral com fibrose e retrações fibróticas durante a cicatrização. A pneumonia estafilocócica hematogênica é uma das complicações da bacteriemia estafilocócica, sobretudo quando a endocardite da valva tricúspide causa embolização séptica. A produção de escarro tende a ocorrer mais tarde e a ser menos abundante que com as pneumonias transmitidas pelo ar. As anormalidades radiográficas típicas incluem várias áreas pequenas de infiltração que, embora algumas vezes sejam evanescentes, comumente progridem para formação de cavidades. A pneumonia estafilocócica é uma doença potencialmente fatal e deve ser tratada com antibióticos parenterais em doses altas, geralmente por 2 a 4 semanas. Em geral, os pacientes com abscessos e empiema devem ser tratados por 3 a 4 semanas e os empiemas devem ser drenados. Recentemente, alguns casos de pneumonia hemorrágico-necrosante em adultos jovens e saudáveis depois da influenza foram atribuídos ao SARM adquirido na comunidade (cepa USA 300). Leucopenia profunda e deterioração clínica rápida (morte em 72 horas) foram comuns e 80% dos pacientes foram tratados inicialmente com ceftriaxona.74

Infecções da corrente sanguínea. A maioria dos pacientes com bacteriemia causada por S. aureus apresenta um quadro de doença aguda, mais de 50% têm temperaturas acima de 40ºC e muitos desenvolvem calafrios e sinais de toxicidade sistêmica. Cerca de 75 a 85% dos pacientes têm doenças coexistentes graves. A mortalidade global é de cerca de 23%.75 Até 80% dos pacientes com bacteriemia estafilocócica adquirem a infecção nos hospitais, geralmente por cateteres IV infectados, infecções da pele e das feridas ou infecções das vias respiratórias inferiores.76 O uso de drogas IV é responsável por mais de 50% dos casos adquiridos nas comunidades. Os pacientes com bacteriemias adquiridas na comunidade estão mais sujeitos a desenvolver endocardite e infecções metastáticas secundárias que os pacientes com infecções nosocomiais, que mostram mais tendência a ter uma “porta de entrada” evidente e doenças coexistentes graves. A disseminação bacteriêmica pode causar infecção estafilocócica secundária dos pulmões, dos ossos, das articulações e do trato GU. Os sinais de acometimento do SNC sugerem endocardite e indicam prognóstico adverso.

Os pacientes com bacteriemia estafilocócica geralmente são tratados com antibióticos parenterais por 4 a 6 semanas. Essa recomendação foi proposta com base nos resultados de um estudo realizado entre 1940 e 1954, no qual 64% dos 55 pacientes com bacteriemia estafilocócica desenvolveram endocardite.77 Estudos subsequentes sugeriram que os pacientes com focos infecciosos primários tratáveis ou removíveis (na maioria dos casos, dispositivos IV infectados) sem evidências clínicas de endocardite poderiam ser tratados seguramente com 10 a 21 dias de antibióticos IV.78 Entretanto, outros estudos relataram o desenvolvimento de endocardite em 22 a 38% dos pacientes com focos primários de bacteriemia. Por essa razão, a possibilidade de haver endocardite não deve ser desconsiderada, mesmo quando há um foco primário detectável. Além disso, as complicações significativas como choque, síndrome da angústia respiratória aguda e infecção metastática podem ocorrer, mesmo que não haja endocardite.

É necessário realizar estudos controlados para determinar a segurança e a eficácia do tratamento de curto prazo para bacteriemia estafilocócica. Desse modo, pode ser recomendável tratar os pacientes com bacteriemia estafilocócica como se tivessem endocardite, a menos que todos os seguintes fatores estejam presentes: evidências claras de que a bacteriemia foi transitória; foco infeccioso primário removível; evolução clínica benigna; inexistência de anormalidades valvares e infecção metastática demonstráveis à ecocardiografia; e defesas do hospedeiro preservadas. Os títulos negativos dos anticorpos contra o ácido teicoico poderiam reforçar a decisão de abreviar o tratamento com antibióticos IV, que, de qualquer forma, deve ser mantido por no mínimo 10 a 15 dias. Alguns autores sugeriram um esquema de antibióticos IV seguidos do tratamento com antibióticos orais, mas são necessários mais estudos antes que este esquema possa ser recomendado amplamente. Evidentemente, o médico deve individualizar o tratamento comparando a morbidade e o custo de 4 a 6 semanas de tratamento antibiótico com os riscos de não tratar a endocardite, que é uma infecção potencialmente fatal.79 A ecocardiografia transesofágica pode confirmar o diagnóstico da endocardite por S. aureus [ver Endocardite infecciosa].80

Em razão da alta mortalidade associada à bacteriemia e à endocardite estafilocócicas, os esquemas combinados à base de nafcilina ou vancomicina com gentamicina ou rifampicina estão sendo investigados. Até agora, o tratamento combinado parece reduzir a duração da bacteriemia, mas não alterar a mortalidade de longo prazo. Nos casos de infecção por SARM, as combinações de vancomicina com rifampicina podem prolongar a bacteriemia, quando comparadas com o uso isolado deste primeiro antibiótico. O tratamento combinado também pode ser útil aos pacientes que não responderem ao tratamento convencional com um antibiótico. Os usuários de drogas IV com endocardite das câmaras cardíacas direitas sem complicações podem responder bem ao tratamento abreviado.

Como os estafilococos tendem a formar abscessos, é particularmente importante avaliar se os pacientes com bacteriemia têm infecções loculadas que possam necessitar de drenagem cirúrgica. O tratamento da bacteriemia estafilocócica dos pacientes com cateteres de Hickman sempre exige a remoção do cateter, além do tratamento antibiótico. A incidência da endocardite estafilocócica parece estar aumentando; as manifestações clínicas e o tratamento dessa infecção estão descritas em outra seção [ver Endocardite infecciosa].81

Infecção do SNC. As infecções estafilocócicas do SNC evidenciam-se mais comumente por meningite asséptica nos pacientes com bacteriemia estafilocócica, principalmente quando também há endocardite; em geral, o líquido cefalorraquidiano (LCR) demonstra pleiocitose modesta e a coloração pelo Gram e as culturas são negativas. O S. aureus é uma causa rara de meningite purulenta. A disseminação direta da infecção das feridas traumáticas ou neurocirúrgicas, ou da osteomielite do mastoide ou de outros ossos cranianos, é uma causa mais comum de meningite estafilocócica que a disseminação hematogênica. Estudos demonstraram que a nafcilina consegue chegar ao LCR e deve ser administrada em doses de aproximadamente 2 g IV a cada 4 horas aos adultos medianos com função renal normal. Quando não é possível utilizar nafcilina porque os microrganismos infectantes são resistentes à meticilina,82 ou o paciente é alérgico à penicilina, o tratamento deve ser individualizado. Entre as opções que podem ser consideradas está a vancomicina com rifampicina IV. Para os pacientes que não responderem satisfatoriamente, pode-se administrar vancomicina ou bacitracina intratecal, ou TMP-SMX intravenoso, eritromicina ou cloranfenicol.

Outra infecção rara do SNC no qual o S. aureus é um patógeno importante é o abscesso epidural espinal. Os pacientes com essa doença geralmente têm osteomielite vertebral e referem febre e dor lombar; à medida que há compressão da medula espinal, os pacientes apresentam dor radicular, fraqueza e paralisia. A descompressão cirúrgica imediata é obrigatória.

Infecções do trato gastrintestinal. Os estafilococos também podem afetar o trato GI. A intoxicação alimentar estafilocócica ocorre quando as pessoas que manuseiam alimentos têm feridas superficiais contaminadas ou espalham perdigotos nasais infectados, que inoculam os alimentos com cepas de S. aureus produtores de enterotoxina. Quando o alimento contaminado não é refrigerado, as bactérias produzem enterotoxina dentro de 4 a 6 horas. Os sinais e os sintomas começam repentinamente em 1 a 6 horas depois da ingestão da enterotoxina pré-formada e incluem salivação, náusea e vômitos, dor abdominal, diarreia e prostração. Náusea e vômitos são as queixas mais proeminentes porque a enterotoxina é capaz de atuar no centro do vômito encefálico. Em geral, os sintomas regridem dentro de 24 horas e não há tratamento específico, exceto reposição de líquidos e eletrólitos, embora possa ser necessária hidratação IV nos casos de doença grave. Nas décadas de 1950 e 1960, pacientes tratados com tetraciclina ou cloranfenicol desenvolveram superinfecção GI ou enterocolite. Recentemente, também ocorreram casos semelhantes causados por cepas resistentes à meticilina.

Infecções geniturinárias. Ocasionalmente, o S. aureus pode causar infecções GU. Cerca de 7 a 27% dos pacientes com bacteriemia estafilocócica apresentam urinoculturas positivas. A maioria desses pacientes não tem infecção renal evidente, mas alguns podem desenvolver pielonefrite hematogênica, abscessos corticais renais, carbúnculos renais ou abscessos perinéfricos ou prostáticos. Esses processos infecciosos devem ser considerados em todos os pacientes com urinoculturas positivas e nos casos de bacteriemia estafilocócica com febre persistente, dor lombar ou anormalidades do sedimento urinário. Pielografia IV, nefrotomografia, ultrassonografia renal e TC podem ajudar a firmar o diagnóstico. Toques retais ou exames ultrassonográficos repetidos podem ser necessários para confirmar o diagnóstico de abscesso prostático. Isoladamente ou em associação com outros patógenos geniturinários, o S. aureus também pode causar infecções urinárias nosocomiais nos pacientes com cateteres uretrais de longa permanência.

Outras infecções estafilocócicas. O S. aureus pode causar infecção das glândulas sebáceas da pálpebra (hordéolo), conjuntivite purulenta e celulite orbitária. Essa bactéria também pode causar parotidite, que afeta mais comumente pacientes idosos, debilitados e desidratados. Há algumas décadas, a parotidite era mais comum nos pacientes com insuficiência renal, mas hoje é mais frequente nos pacientes com a síndrome de Sjögren. No período puerperal imediato, a mastite é mais comum nas mães que amamentam, mas a infecção estafilocócica também pode ocorrer nos recém-nascidos ou nas mulheres que não amamentam. A infecção muscular é rara nos climas temperados, mas comum nas regiões tropicais. A piomiosite tropical evidencia-se por febre e abscessos musculares múltiplos. Esse diagnóstico deve ser considerado nos imigrantes que chegaram recentemente das regiões tropicais, mas também deve ser considerado nos pacientes que não viajaram e nos indivíduos com Aids. A TC pode ajudar a demonstrar os abscessos musculares. A pericardite purulenta pode ser causada por disseminação direta da pneumonia ou do empiema, ou por disseminação hematogênica. A bacteriemia estafilocócica pode causar abscessos metastáticos em qualquer órgão, inclusive fígado e baço. Os pacientes com abscessos metastáticos podem ter febre persistente e, nestes casos, o diagnóstico pode ser difícil quando não há sinais e sintomas localizadores. O S. aureus pode causar peritonite nos pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua.

 

Tratamento das infecções estafilocócicas

É extremamente importante estabelecer o diagnóstico microbiológico das infecções estafilocócicas e utilizar os resultados das culturas e dos testes de sensibilidade para orientar o tratamento. A escolha empírica dos antibióticos e a via de administração dependem da gravidade da infecção, das tendências demonstradas nos padrões de resistência estafilocócica na região geográfica específica e dos fatores de risco para resistência à meticilina em determinado paciente.

Além da paroníquia e do hordéolo, as infecções cutâneas estafilocócicas brandas como foliculite e furunculose geralmente respondem bem à aplicação tópica de compressas úmidas e quentes. As infecções focais mais expressivas como os carbúnculos podem necessitar de incisão e drenagem. Os antibióticos devem ser acrescentados quando:

 

       há febre ou manifestações sistêmicas;

       as lesões são grandes ou numerosas;

       a infecção não melhora com as medidas locais;

       os pacientes têm doenças clínicas coexistentes (p.ex., cardiopatia valvar ou prótese cardíaca);

       há acometimento do nariz ou da face.

 

A cloxacilina ou a dicloxacilina oral na dose de 250 a 500 mg a cada 6 horas geralmente é suficiente. Cefalexina, eritromicina ou um dos macrolídeos mais modernos são opções excelentes, assim como clindamicina oral na dose de 150 a 300 mg a cada 6 horas [ver Tabela 9].

Para as infecções estafilocócicas graves como celulite, sepse de feridas profundas, pneumonia, artrite séptica, osteomielite, bacteriemia, endocardite ou meningite, os antibióticos parenterais são obrigatórios. A oxacilina ou a nafcilina na dose de 1 g a cada 4 horas pode ser suficiente para tratar celulite ou pneumonia [ver Antibioticoterapia], mas a dose de 2 g a cada 4 horas deve ser administrada aos pacientes (adultos medianos com função renal preservada) com osteomielite, endocardite ou infecções do SNC. As cefalosporinas parenterais (p.ex., cefalotina e cefuroxima) são alternativas excelentes, a menos que haja infecção do SNC. Para os pacientes alérgicos à penicilina, a eritromicina e a clindamicina produziram resultados satisfatórios no tratamento da celulite, da pneumonia e da osteomielite; a vancomicina é preferível para o tratamento da endocardite desses pacientes, tendo em vista sua atividade bactericida.

Embora apenas cerca de 10% de todas as cepas de S. aureus sejam sensíveis à penicilina, a penicilina G ainda é o antibiótico preferido para tratar as bactérias sensíveis. Entretanto, os testes de sensibilidade devem ser interpretados com cautela porque a penicilinase é uma enzima indutível. É melhor reservar a penicilina G para tratar estafilococos comprovadamente negativos para penicilinase, ou estafilococos que demonstrem zonas extremamente amplas de inibição por penicilina no teste de sensibilidade de Kirby-Bauer. Ocasionalmente, a resistência à meticilina pode passar despercebida nos testes de sensibilidade rotineiros, porque sua expressão é mais fácil sob temperaturas menores (30ºC), com concentrações salinas mais altas, ou depois da incubação por 48 horas.

O sinergismo entre as penicilinas e os aminoglicosídeos contra S. aureus foi demonstrado in vitro e nas infecções estafilocócicas experimentais. Entretanto, ainda não foi possível demonstrar efeitos benéficos do tratamento combinado para endocardite por S. aureus. Recentemente, estudos demonstraram que a gentamicina em doses inicialmente baixas usadas para tratar bacteriemia e endocardite causava nefrotoxicidade quando era administrada com antibióticos betalactâmicos (25%), daptomicina (8%) e vancomicina (22%).83 A maioria dos estafilococos é extremamente sensível à rifampicina, que pode ser combinada com outros antibióticos antiestafilocócicos em determinadas situações clínicas difíceis. Entretanto, os estafilococos rapidamente desenvolvem resistência à rifampicina quando este antibiótico é utilizado de maneira isolada e esta resistência também pode ocorrer com o tratamento combinado. A utilidade do ciprofloxacino é limitada em razão do desenvolvimento de resistência. Apenas o tempo dirá se as fluoroquinolonas mais modernas (p.ex., levofloxacino e esparfloxacino) serão mais eficazes; as combinações de rifampicina com uma fluoroquinolona estão sendo investigadas.

 

Tabela 9. Tratamento antibiótico das infecções estafilocócicas

Via de administração

Fármaco

Doses

Comentários

Oral

Cloxacilina ou dicloxacilina

250 a 500 mg a cada 6 horas

Eficácia excelente.

Eritromicina

250 mg a cada 6 horas

Alternativa para pacientes alérgicos à penicilina com celulite, pneumonia ou osteomielite.

Clindamicina

150 a 300 mg a cada 6 horas

Alternativa para pacientes alérgicos à penicilina com celulite, pneumonia ou osteomielite.

Rifampicina com ciprofloxacino

600 mg/dia

250 mg 2 vezes/dia

Pode ser útil para tratar endocardite das câmaras cardíacas direitas; é utilizada em razão da falta de adesão dos usuários de drogas IV.

Oral ou intravenosa

Linezolida

600 mg a cada 12 horas

Para SARM; pode ser mais conveniente que os outros antibióticos eficazes contra SARM para tratar a SCT estafilocócico; para tratar infecção resistente à vancomicina.

Intravenosa

Vancomicina

1 g a cada 12 horas

Alternativa para pacientes alérgicos à penicilina com endocardite e para tratar SARM.

Oxacilina ou nafcilina

Para celulite ou pneumonia: 1 g a cada 4 horas

Para osteomielite, endocardite ou infecções do SNC: 2 g a cada 4 horas

Opção preferida para cepas não resistentes à meticilina.

Cefalosporinas

Cefalotina

Cefuroxima

Penicilina G

 

2 g IV a cada 6 horas

1.500 mg IV a cada 8 horas

2 a 4 milhões de unidades a cada 4 a 6 horas

Antibiótico alternativo, a menos que haja infecção do SNC

Primeira opção para microrganismos sensíveis

Daptomicina

4 mg/kg/dia

Para tratar SARM, exceto endocardite; para infecção resistente à vancomicina; miopatia dose-dependente.

Quinupristina-dalfopristina

7,5 mg/kg a cada 8 horas

Para tratar SARM; pode causar flebite e miopatia; requer instalação de um acesso central.

SNC = sistema nervoso central; IV = intravenosa; SARM = Staphylococcus aureus resistentes à meticilina; SCT = síndrome do choque tóxico.

 

SARM. Desde que surgiu na década de 1970, o SARM tem causado problemas crescentes. Esses microrganismos produzem uma proteína de ligação da penicilina à parede celular, que demonstra pouca afinidade pelos antibióticos betalactâmicos. Inicialmente, o SARM era um patógeno nosocomial encontrado nos hospitais universitários. Embora os hospitais ainda sejam os locais onde essas bactérias são mais comumente isoladas, elas também podem causar problemas importantes nas instituições de longa permanência e estão sendo adquiridas com frequência crescente nas comunidades.84 Tem sido difícil controlar o SARM e devem ser adotadas precauções rigorosas de isolamento dos pacientes infectados.85 Os pacientes e as equipes dos hospitais podem tornar-se portadores assintomáticos. O estado de portador geralmente é prolongado (mais de 3 anos) e os antibióticos não são eficazes. A aplicação tópica da pomada de mupirocina pode reduzir a incidência do estado de portador do SARM,86 mas como a recolonização é comum, a mupirocina não é recomendada para uso prolongado nas instituições de longa permanência. Recentemente, foram descritas infecções nosocomiais causadas pela cepa de SARM adquirida tradicionalmente nas comunidades (USA 300).87

A virulência e as manifestações clínicas das infecções causadas pelo SARM geralmente não são diferentes em comparação com o S. aureus sensível à meticilina;88 contudo, quando comparados com as cepas sensíveis à meticilina, uma porcentagem mais alta das cepas de SARM produz enterotoxinas e a leucocidina de Panton-Valentine. As cepas do SARM também são resistentes a todos os antibióticos betalactâmicos, à eritromicina e ao cloranfenicol; ainda que pareçam ser sensíveis às cefalosporinas nos testes de difusão em disco, não é possível confiar nestes antibióticos. No passado, a vancomicina era a única opção para o tratamento do SARM. Curiosamente, a vancomicina é menos eficaz que a nafcilina para tratar cepas sensíveis a estes dois antibióticos. Linezolida, daptomicina, teicoplanina, quinupristina-dalfopristina e tigeciclina são antibióticos mais modernos com atividade contra essas bactérias. Uma revisão sistemática de 24 estudos randomizados controlados comparando a teicoplanina com a vancomicina para tratar pacientes com infecção suspeita ou comprovada concluiu que estes dois antibióticos foram igualmente eficazes.88a Entretanto, os pesquisadores também observaram que a incidência de efeitos colaterais (inclusive nefrotoxicidade) foi significativamente menor entre os pacientes tratados com teicoplanina. Hoje, esse antibiótico está disponível na Europa, no Reino Unido e no Canadá, mas não nos EUA. A daptomicina foi aprovada para tratar infecções da pele e dos tecidos moles, mas como tem atividade bactericida rápida, este antibiótico foi estudado como tratamento para endocardite das câmaras cardíacas direitas por SARM. A mortalidade foi menor no grupo com endocardite direita tratada com daptomicina que no grupo tratado com vancomicina, mas esta diferença não foi estatisticamente significativa. Por essa razão, esse fármaco foi aprovado pelo FDA para tratar endocardite das câmaras cardíacas direitas. Infelizmente, alguns pacientes desenvolveram resistência à daptomicina e tiveram falência terapêutica.89 A linezolida foi aprovada para tratar infecções da pele e dos tecidos moles e pneumonias causadas por SARM; assim como ocorre com a clindamicina, há evidências crescentes de que a linezolida seja um agente supressor potente da produção de toxinas estafilocócicas. Em razão dessa característica, esse fármaco pode ser mais apropriado aos pacientes com SCT estafilocócico. A quinupristina-dalfopristina costuma causar flebite e miopatia; por isso, seu uso  requer a instalação de um acesso central.

Resistência à vancomicina. Com o uso crescente da vancomicina, começaram a surgir cepas de S. aureus com resistência absoluta a este antibiótico.71 Embora essas bactérias ainda sejam muito raras nos EUA, são necessárias medidas rigorosas de controle para evitar que eles se somem ao ERV como patógenos nosocomiais importantes.90 Talvez mais preocupantes sejam os relatos generalizados de aumento das CIM da vancomicina (conhecido na literatura como “MIC creep”, que se refere a elevação progressiva da CIM). Além disso, o SARM com resistência intermediária à vancomicina (definida por CIM entre 2 e 4 µg/mL) tornou-se mais comum. Por fim, a heterorresistência à vancomicina foi reconhecida como uma das razões do insucesso da vancomicina no tratamento dos pacientes com bacteriemia. Infelizmente, esse traço pode ser detectado apenas quando se utilizam inóculos grandes nos testes de sensibilidade. O chamado Macro-Etest está sendo desenvolvido para laboratórios clínicos. Recentemente, os Centers for Disease Control and Prevention relataram perda progressiva de sensibilidade à vancomicina e à daptomicina durante o tratamento e comprovaram que a falência era devida às cepas heterorresistentes (detectáveis clinicamente apenas pelo Macro-Etest).91 A daptomicina e a linezolida têm excelente atividade contra os estafilococos com resistência intermediária ou completa à vancomicina.

Medidas coadjuvantes. Além do tratamento antibiótico rigoroso, outras medidas geralmente são necessárias para controlar as infecções estafilocócicas. Em particular, é importante remover os cateteres venosos de longa permanência ou outros corpos estranhos que possam atuar como portas de entrada para a bacteriemia estafilocócica ou um nicho de infecção persistente. Os pacientes devem ser avaliados quanto à existência de abscessos estafilocócicos, que geralmente precisam ser drenados. Por fim, a endocardite e as infecções metastáticas são preocupantes em todos os pacientes com bacteriemia estafilocócica.

Profilaxia. O controle epidemiológico da infecção estafilocócica requer vigilância contínua e notificação das infecções. As precauções de contato devem ser adotadas durante o tratamento dos pacientes com infecções ativas da pele ou das feridas. As precauções respiratórias podem ser úteis ao tratamento dos pacientes com pneumonia estafilocócica, embora a dispersão dos perdigotos seja muito menos importante que a transmissão por contato direto. O tratamento dos portadores nasais ou retais pode ser frustrante, principalmente quando se tratam de funcionários dos hospitais ou pacientes que desenvolvem furunculoses repetidas. O tratamento tópico com sabões germicidas, iodopovidona ou pomadas antibióticas foi recomendado por alguns especialistas, mas os resultados de longo prazo foram desanimadores. Os antibióticos administrados por via oral (inclusive rifampicina, TMP-SMX e ciprofloxacino) também não conseguiram concretizar os resultados inicialmente promissores. A interferência bacteriana, que procura substituir as cepas epidemiologicamente virulentas dos estafilococos por cepas que foram deliberadamente colonizadas e são menos virulentas, praticamente foi abandonada, em parte por causa das infecções causadas por estas cepas supostamente menos virulentas.

Os esforços no sentido de desenvolver vacinas antiestafilocócicas continuam.92 Num estudo clínico com pacientes em diálise, a vacinação com um carboidrato de superfície estafilocócico conjugado com a exotoxina A da Pseudomonas reduziu significativamente a incidência de bacteriemia, mas os anticorpos protetores persistiram por apenas 8 meses.93

A aplicação intranasal da pomada de mupirocina pode ajudar a controlar o estado de portador de estafilococos. A mupirocina é um antibiótico natural produzido pela Pseudomonas fluorescens e inibe o S. aureus (inclusive cepas resistentes à penicilina e à meticilina) e outros cocos gram-positivos porque se liga reversivelmente à enzima bacteriana RNA-sintetase de transferência de isoleucila; não existem relatos de resistência cruzada entre a mupirocina e outros antibióticos. Um estudo controlado por placebo usou mupirocina em 34 pacientes portadores de S. aureus e demonstrou que um esquema de aplicação mensal deste antibiótico reduziu as incidências de colonização nasal e infecções cutâneas por no mínimo um ano.94 A mupirocina foi aplicada por via intranasal 2 vezes/dia durante 5 dias, e os efeitos colaterais foram mínimos. Outros estudos confirmaram os efeitos benéficos da mupirocina. Contudo, em vista da resistência à mupirocina e da possibilidade de recolonização depois do tratamento, a aplicação rotineira deste antibiótico deve ser evitada.86 O FDA aprovou a mupirocina para o tratamento tópico do impetigo.

 

SCT estafilocócico

A SCT estafilocócico foi descrita inicialmente em 1978; em 1990, mais de 3.300 casos já tinham sido notificados nos EUA, dos quais 90% ocorreram durante a menstruação das mulheres que utilizavam tampões absorventes. A incidência dessa síndrome diminuiu rapidamente depois que os tampões superabsorventes foram retirados do mercado. Hoje, ocorrem menos de 100 casos por ano e as infecções não relacionadas com a menstruação são mais comuns que os casos associados à menstruação. Hoje, a maioria dos casos é adquirida nos hospitais, geralmente em consequência das infecções estafilocócicas das feridas pós-operatórias, sobretudo as que estão associadas à aplicação de tampões nasais depois da rinoplastia. A SCT estafilocócico causado pelas cepas de SARM produtoras de toxina foi relatada nos EUA e no Japão.

A SCT é uma doença multissistêmica com diversas manifestações clínicas [ver Tabela 10]. Leucocitose e trombocitopenia (< 100 mil plaquetas/µL) são anormalidades comuns. O exame simples da urina pode demonstrar piúria discreta e, ocasionalmente, hematúria microscópica. Os níveis de ureia e creatinina estão elevados em mais de 50% dos pacientes. Os níveis séricos de bilirrubina e enzimas hepáticas também aumentam em 50% dos casos. As concentrações séricas da creatinoquinase são mais altas em mais de 1/3 dos pacientes e ocorre mioglobinúria em alguns casos. Também são detectados níveis séricos altos de amilase, mas estas elevações podem estar relacionadas com a azotemia, em vez da pancreatite clinicamente significativa. É comum detectar hipocalcemia grave inexplicável. A redução do nível sérico do cálcio é desproporcional à gravidade da hipoalbuminúria detectada em alguns pacientes e pode ser causada pelas concentrações altas de calcitonina. As hemoculturas não demonstram crescimento em quase todos os casos. Os estreptococos do grupo A podem causar uma forma grave da SCT semelhante à SCT estafilocócico; contudo, com a SCT estreptocócico, a bacteriemia é comum, os pacientes podem ter fasciite necrosante e a mortalidade é muito maior (30 a 70%) [ver SCT estreptocócico nas seções anteriores].

 

Tabela 10. Manifestações clínicas da síndrome do choque tóxico estafilocócico

Febre alta

Erupção escarlatiniforme

Hipotensão e choque

Descamação durante a convalescença, sobretudo de palmas e plantas

Manifestações referidas ao acometimento de órgãos específicos:

Mucosas: hiperemia de conjuntivas, faringe e da vagina

Trato gastrintestinal: vômitos e diarreia no início da doença

Músculos: mialgias intensas (nível sérico alto de creatinoquinase; rabdomiólise em alguns casos)

Sistema nervoso central: encefalopatia tóxica (desorientação, delirium ou obnubilação sem febre alta ou choque)

Rins: azotemia; piúria sem infecção urinária demonstrável

Fígado: elevações dos níveis séricos de bilirrubina e aspartato-aminotransferase

Sangue: trombocitopenia

 

Tratamento. O tratamento da SCT estafilocócico consiste na reversão imediata da hipotensão e do choque com reposição vigorosa de líquidos, intervenção no foco de colonização ou infecção por S. aureus (p.ex., remoção do tampão absorvente e drenagem de qualquer abscesso) e tratamento sistêmico com antibióticos eficazes contra estafilococos. A reposição de albumina pode ser necessária para compensar o extravasamento capilar; além disso, pode ser necessário corrigir a hipocalcemia, realizar diálise renal e utilizar suporte ventilatório. Em razão do surgimento da SCT estafilocócico causado por SARM, o tratamento antibiótico empírico deve incluir vancomicina, daptomicina ou linezolida [ver Tabela 11]. Alguns estudos demonstraram que os inibidores da síntese proteica, como clindamicina e linezolida, suprimem a produção da TSST-1 e, por esta razão, este último antibiótico é uma opção razoável. Por outro lado, os agentes que atuam na parede celular provocam liberação da TSST-1 e hiper-regulação da expressão dos genes bacterianos.95 Uma análise retrospectiva de 45 pacientes sugeriu que os corticosteroides possam facilitar a recuperação,96 mas são necessários mais estudos antes que os glicocorticosteroides possam ser recomendados a todos os pacientes com a SCT estafilocócico. A maioria dos pacientes recupera-se dentro de uma a 2 semanas, e a mortalidade é de cerca de 5%.

 

Tabela 11. Tratamento antibiótico da síndrome do choque tóxico estafilocócico*

Fármaco

Doses

Comentários

Vancomicina

1 g IV a cada 12 horas

Considerar seu uso quando o paciente tem outros fatores de risco para infecção por SARM.

Daptomicina

4 mg/kg/dia

Ação bactericida rápida

Linezolida

600 mg IV a cada 12 horas

Suprime a síntese das toxinas; tem atividade satisfatória contra SARM.

Clindamicina

600 a 800 mg IV a cada 8 horas

Suprime a síntese das toxinas; a resistência indutível à clindamicina foi descrita com o SARM adquirido na comunidade.

Nafcilina ou oxacilina

2 g IV a cada 4 horas

Para infecções por outras bactérias, exceto SARM.

SARM = Streptococcus aureus resistente à meticilina.

*Não existem estudos abrangentes sobre tratamento antibiótico da síndrome do choque séptico estafilocócico. Em geral, a clindamicina e a linezolida são preferíveis por sua capacidade de suprimir a síntese das toxinas; por outro lado, os antibióticos que atuam na parede celular provocam liberação da toxina.

 

Estafilococos coagulase-negativos

O S. epidermidis e outras espécies estafilocócicas coagulase-negativas são microrganismos com baixo potencial patogênico, que se encontram universalmente presentes como parte da flora bacteriana normal. Em razão de sua ubiquidade, os estafilococos coagulase-negativos costumam ser isolados dos espécimes clínicos, inclusive hemoculturas. Na maioria dos casos, essas bactérias são contaminantes e não patógenos verdadeiros; infelizmente, não é possível diferenciar entre os contaminantes e os patógenos com base na variabilidade clonal97 ou tipagem molecular.98 Entretanto, em determinadas condições, esses microrganismos podem causar doença significativa. Na grande maioria dos casos, os estafilococos coagulase-negativos são patógenos oportunistas que causam infecções apenas nos pacientes com distúrbios clínicos significativos associados.99 Essas bactérias causam infecções mais comumente nos pacientes com cateteres IV de longa permanência ou próteses implantadas. Muitas cepas produzem um exopolissacarídeo que funciona como cápsula.100 Essa camada de muco é um adesivo que liga o microrganismo aos dispositivos implantados e também inibe a ação dos antibióticos, contribuindo para sua patogenicidade.

Hoje, os estafilococos coagulase-negativos são os principais agentes etiológicos da bacteriemia nosocomial que, na maioria dos casos, resulta do uso de cateteres IV, principalmente cateteres implantados nos vasos centrais. Os pacientes com esse tipo de infecção podem ter sinais de flebite no local de inserção da agulha ou do cateter e podem apresentar febre baixa ou picos breves de elevação da temperatura. A agulha ou o cateter IV deve ser retirado e o paciente deve receber um ciclo de antibióticos parenterais. A infecção metastática não é comum, mas pode ser grave. Essas bactérias também são causas importantes de bacteriemia dos pacientes imunossuprimidos. A mortalidade dos pacientes com bacteriemia causada por estafilococos coagulase-negativos fica em torno de 40%, em parte porque estes indivíduos têm doenças coexistentes graves; a mortalidade atribuível à própria infecção é de cerca de 13%.

Um problema ainda mais grave ocorre quando o S. epidermidis ou outros estafilococos coagulase-negativos infectam os shunts ventriculoatriais de longa permanência. Os pacientes com essa infecção podem apresentar bacteriemia, meningite ou ambas. Além do tratamento com antibiótico em doses altas, a remoção ou a revisão do shunt também precisa ser realizada. Os enxertos vasculares e as próteses articulares também podem ser infectados. Em geral, essas infecções são insidiosas e mostram mais tendência a causar dor e disfunção articular que febre e sinais inflamatórios locais. O diagnóstico pode ser difícil porque os estafilococos coagulase-negativos podem ser recuperados do material aspirado das articulações, seja como contaminantes ou patógenos. Em alguns casos, essas bactérias causam infecções insidiosas das feridas ou osteomielite. Também nesses casos, o diagnóstico pode ser difícil, mas a demonstração dos estafilococos na coloração pelo Gram, seu isolamento confirmado em cultura e a ausência de outros patógenos devem sugerir o envolvimento destes agentes etiológicos.

O problema terapêutico mais grave causado pelos estafilococos coagulase-negativos é a endocardite das próteses valvares. Em geral, essa doença tem evolução subaguda, mas a erradicação dos microrganismos geralmente é muito difícil, em razão da resistência aos antibióticos. O tratamento clínico com antibióticos em doses altas deve ser tentado, mas a substituição da valva torna-se necessária quando a infecção persiste ou há disfunção valvar significativa. A mortalidade é alta (cerca de 50%), com ou sem tratamento cirúrgico. Os estafilococos coagulase-negativos também podem causar endocardite das valvas naturais.99

O tratamento antibiótico das infecções profundas causadas por estafilococos coagulase-negativos é difícil. Cinquenta por cento das cepas são resistentes a meticilina e outras penicilinas semissintéticas. Embora a maioria das cepas pareça ser sensível às cefalosporinas no teste de difusão em disco, esses resultados não se correlacionam diretamente com a atividade bactericida real. Vancomicina, gentamicina e rifampicina são antibióticos bactericidas contra a maioria dos estafilococos coagulase-negativos. A resistência à vancomicina ou à rifampicina é rara, mas pode desenvolver-se durante o tratamento. Em geral, a vancomicina é o fármaco preferido, mas o acréscimo da rifampicina ou da gentamicina deve ser cuidadosamente considerado quando há infecções graves. A linezolida e a quinupristina-dalfopristina têm atividade satisfatória contra estafilococos coagulase-negativos resistentes à meticilina, e estudos clínicos comprovaram sua eficácia in vivo.101 Embora esses fármacos sejam alternativas adequadas, não restam dúvidas quanto à necessidade de realizar estudos adicionais.

O S. saprophyticus é um componente coagulase-negativo da flora cutânea normal e pode ser diferenciado do S. epidermidis por sua resistência ao antibiótico novobiocina. Antes descartado como agente não patogênico, hoje o S. saprophyticus é reconhecido inequivocamente como causa importante de infecções urinárias. O S. saprophyticus é superado apenas pela E. coli como causa de cistites nas mulheres jovens sexualmente ativas (cerca de 10 a 15% dos casos).102 O S. saprophyticus tem chances muito menores de causar infecções nos homens; contudo, esta bactéria comumente infecta homens idosos submetidos à instrumentação das vias urinárias. As manifestações clínicas das infecções causadas pelo S. saprophyticus são semelhantes às das outras infecções urinárias; raramente há bacteriemia e toxicidade sistêmica, mesmo quando há infecção das vias urinárias superiores. O S. saprophyticus é sensível à maioria dos antibióticos orais utilizados para tratar infecções urinárias.

 

O autor recebeu subvenção de apoio à pesquisa da Pfizer, da Arpida e da Cubist.

 

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