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Tireoide

Última revisão: 27/01/2012

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Paul W. Ladenson, MD

John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism, Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology and Radiological Sciences, and International Health, University Distinguished Service Professor, Director, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD

 

 

Artigo original: Ladenson PW. Thyroid. ACP Medicine. 2010;1-25.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: André Islabão

Revisão técnica: Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

            Os distúrbios da tireoide são as condições endócrinas mais comumente encontradas na prática clínica. Pessoas de qualquer sexo ou idade podem ser acometidas, embora quase todas as formas de doença da tireoide sejam mais frequentes em mulheres do que em homens e muitos problemas de tireoide aumentem de frequência com a idade. A apresentação clínica das doenças da tireoide pode variar de clinicamente óbvias a silenciosas. As consequências podem ser disseminadas e graves, até mesmo ameaçando a vida. Com a realização dos exames adequados, pode-se estabelecer com segurança o diagnóstico e o diagnóstico diferencial, e tratamentos efetivos podem ser instituídos para quase todos os pacientes.

 

Definições

            Os estados de disfunção da tireoide incluem hipotireoidismo e tireotoxicose, cada um com consequências metabólicas e em determinados órgãos que resultam em uma ampla variedade de apresentações clínicas e complicações. A tireotoxicose costuma ser chamada de hipertireoidismo, mas é melhor limitar este último termo a formas de tireotoxicose nas quais exista uma produção excessiva de hormônios na glândula.

            Ambas as categorias de disfunção tireoidiana são ainda classificadas em instaladas ou leves. Na disfunção instalada da tireoide, as concentrações de tireotropina (hormônio estimulante da tireoide [TSH]) e de um ou ambos os hormônios da tireoide estão fora de suas faixas normais. Na disfunção tireoidiana leve, o nível sérico de TSH está anormal, mas as concentrações séricas dos hormônios tireoidianos permanecem dentro da faixa de referência. Embora os termos “clínico” e “subclínico” costumem ser usados em referência, respectivamente, à disfunção instalada ou leve da tireoide, esses estados são, na verdade, definidos com base em critérios bioquímicos, e não em manifestações clínicas.

 

Epidemiologia

Hipotireoidismo e hipertireoidismo

            No Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III), os testes de função da tireoide foram avaliados em um grupo de 17.353 pessoas com 12 anos de idade ou mais, cuja composição refletia a diversidade geográfica e étnica da população dos Estados Unidos.1 O hipotireoidismo foi identificado em 4,6% (0,3% instalado e 4,3% leve) e a tireotoxicose foi encontrada em 1,3% (0,5% instalada e 0,7% leve) [ver a Figura 1].

 

 

Figura 1. Prevalências de anormalidades em testes de função tireoidiana em diferentes populações no Third National Health and Nutrition Examination Survey.

 

Nódulos de tireoide

            Nódulos de tireoide (massas dentro da glândula) são relativamente comuns em adultos. No Framingham Study, 6% das mulheres e 2% dos homens tinham nódulos tireoidianos palpáveis.2 A prevalência relatada de nódulos tireoidianos não palpáveis detectados incidentalmente por exames de imagem, como ultrassonografia e tomografia computadorizada (TC), foi de até 27% em adultos.3 O aumento difuso da glândula tireoide (bócio) está diminuindo em prevalência – uma tendência que reflete o aumento nos níveis de iodo dietético nos Estados Unidos. Enquanto o bócio foi identificado em 3% das pessoas em uma análise de 10 estados norte-americanos na década de 1970, este achado foi relatado pelos próprios pacientes em menos de 0,5% dos casos no mais recente NHANES III.4,5

 

Câncer de tireoide

            O câncer de tireoide é o sétimo câncer mais comum nos Estados Unidos, com uma incidência anual estimada de 34.000 novos casos e uma razão entre mulheres e homens de 3 para 1,6. Contudo, a epidemiologia do câncer de tireoide é mais importante do que seria sugerido pela sua incidência, por duas razões. Em primeiro lugar, o câncer de tireoide é atualmente a doença maligna que mais aumenta em incidência entre as mulheres nos Estados Unidos, com aumentos de 3,8% ao ano entre 1992 e 2001. Em segundo lugar, como o tratamento é altamente efetivo, com 95% ou mais dos pacientes sobrevivendo, deve haver cerca de 300.000 sobreviventes de câncer de tireoide nos Estados Unidos, a maior parte necessitando de monitoramento para a recorrência da doença.

 

Hipotireoidismo

Epidemiologia

            O hipotireoidismo é um distúrbio comum que ocorre com maior frequência em mulheres; em ambos os sexos, a incidência aumenta durante e após a meia idade.7 No NHANES III, 2% das pessoas com 65 anos de idade ou mais tinham hipotireoidismo instalado e 14% tinham hipotireoidismo leve (“subclínico”).1 As prevalências para a disfunção tireoidiana também foram mais altas em brancos e norte-americanos mexicanos em relação aos negros (5%, 4% e 2%, respectivamente).

            Alguns indivíduos têm risco maior para o desenvolvimento de hipotireoidismo, incluindo aqueles com uma história familiar de distúrbio autoimune da tireoide,8 mulheres pós-parto,9 aqueles com história de irradiação ou cirurgia em cabeça e pescoço ou tireoide, aqueles com outras condições endócrinas autoimunes10 (p. ex., diabete melito tipo 1, insuficiência suprarrenal e falência ovariana) e aqueles com certos distúrbios autoimunes não endócrinos (p. ex., doença celíaca, vitiligo, anemia perniciosa e síndrome de Sjögren). O hipotireoidismo também se desenvolve com maior frequência em pessoas com síndrome de Down ou síndrome de Turner.

 

Etiologia e genética

            As causas de hipotireoidismo variam conforme a doença é congênita ou adquirida. Além disso, as causas de hipotireoidismo primário (doença da própria glândula tireoide) diferem daquelas do hipotireoidismo secundário (central), o qual envolve desequilíbrios no controle do hipotálamo e pituitária sobre a glândula.

 

Hipotireoidismo congênito

            A deficiência endêmica de iodo continua sendo uma causa importante de hipotireoidismo congênito em certas regiões do mundo. Mesmo com iodo suficiente na dieta, o hipotireoidismo congênito acomete 1 em cada 4.000 recém-nascidos em função de disgenesia da glândula tireoide (como os casos relacionados com genes TTF1 e PAX8 mutantes) ou de defeitos herdados na síntese dos hormônios tireoidianos (p. ex., mutações nos genes que codificam peroxidase tireoidiana, cotransportador de sódio-iodo, tireoglobulina e oxidase dual 2). A resposta ausente ou não efetiva do TSH pode ser o resultado de mutações nos genes que afetam a diferenciação de tireotropos pituitários (p. ex., POU1F1 e PROP1) ou nas estruturas do receptor do hormônio liberador de tireotropina (TRH), da cadeia TSH ß e no receptor de TSH. Uma mutação no gene paraGsa, que medeia a ativação da adenilatociclase nas células tireoidianas, causa hipotireoidismo e pseudo-hipoparatireoidismo. A resistência herdada ao hormônio tireoidiano pode ser causada por mutações na isoforma ß do receptor nuclear de tri-iodotironina (T3).

 

Hipotireoidismo adquirido

            Tireoidite autoimune. A tireoidite autoimune, também chamada de doença de Hashimoto, é a principal causa de hipotireoidismo.11 A sua patogênese autoimune é evidenciada pela infiltração linfocítica da tireoide, pela presença de autoanticorpos circulantes contra a tireoide e de células T CD4+ específicas para antígenos tireoidianos e pela expressão de proteínas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe II apresentador de antígenos pelos tireócitos. Existe uma predisposição genética para a tireoidite autoimune, e uma base poligênica para essa predisposição é sugerida pela ligação com vários lócus genéticos em crianças acometidas.12 Como a tireoidite autoimune é mais comum em populações com maior conteúdo de iodo na dieta,13 tem sido postulado que níveis altos de iodo na dieta causam um aumento na antigenicidade da tireoglobulina. A autoimunidade tireoidiana pode ser iniciada pela terapia com interferon-alfa, o qual pode causar hipotireoidismo ou hipertireoidismo.14 A suspensão da terapia imunomoduladora costuma reverter este efeito.

 

            Outras causas de lesão tireoidiana. Cirurgia ou irradiação – na forma de terapia com iodo radioativo para tireotoxicose ou de radioterapia com feixe externo para câncer de cabeça e pescoço – comumente resultam em hipotireoidismo. Na hemocromatose, a infiltração da glândula pelo ferro pode causar falência da tireoide. Também ocorre hipotireoidismo primário transitório na tireoidite linfocítica (também conhecida como tireoidite pós-parto ou indolor) e na tireoidite subaguda.

 

            Fármacos, tumores e toxinas causando hipotireoidismo. A administração a longo prazo de iodo em quantidades farmacológicas, como na amiodarona16 ou em expectorantes contendo iodo, pode inibir a produção de hormônio tireoidiano, particularmente em pacientes com tireoidite autoimune subjacente. O carbonato de lítio interfere com a liberação de hormônio pela glândula tireoide, resultando em elevação transitória de TSH em um terço dos pacientes e em hipotireoidismo sustentado em 10%; aqueles com tireoidite autoimune são especialmente vulneráveis.17 O agente antirretroviral estavudina e os fármacos aminoglutetimida, talidomida e sunitiniba têm sido relatados como causa de hipotireoidismo. A exposição industrial a bifenilas polibromadas e policloradas e ao resorcinol tem sido relatada como fator produtor de hipotireoidismo em trabalhadores. Embora o perclorato seja capaz de inibir a síntese de hormônios tireoidianos, não foi demonstrado que esse produto cause hipotireoidismo nas concentrações relatadas na água potável contaminada.18 O hipotireoidismo atribuível a consumo aumentado de hormônio tireoidiano pode ocorrer em pacientes com hemangiomas congênitos ou adquiridos que expressam a monodeiodinase tipo 3.19

 

            Hipotireoidismo central (secundário). As doenças que interferem com a produção de TRH pelo hipotálamo ou que prejudiquem a produção pituitária de TSH podem causar hipotireoidismo central. As causas mais comuns são adenomas pituitários e procedimentos cirúrgicos ou radioterapia usados para tratá-los.20 Além disso, tumores que comprimam o hipotálamo ou a haste hipofisária, a transecção traumática da haste hipofisária,21 e certas doenças infiltrativas (p. ex., sarcoidose, hemocromatose e histiocitose de células de Langerhans) podem interferir com a produção ou liberação hipotalâmica de TRH. A disfunção tireotrópica pituitária pode ser causada por hipofisite linfocítica, infecção, doença metastática, apoplexia (p. ex., síndrome de Sheehan ou infarto tumoral) e bexaroteno, um composto com ligação seletiva ao receptor X do retinoide usado para tratar linfoma cutâneo de células T.22

 

Patogênese

            O hipotireoidismo clínico reflete uma perda disseminada das ações dos hormônios tireoidianos ao nível genômico em tecidos-alvo, onde o T3 se liga a receptores que são membros da superfamília de receptores nucleares.23 Por sua vez, estes receptores de T3 estão ligados a elementos de resposta tireoidiana localizados nas regiões regulatórias de certos genes que aumentam ou diminuem a sua transcrição em resposta ao hormônio tireoidiano. Algumas manifestações bioquímicas e clínicas do hipotireoidismo podem ser explicadas com base em deficiências específicas em ações moleculares. Por exemplo, a expressão reduzida do gene do receptor hepático de lipoproteína de baixa densidade (LDL) diminui o clearance de LDL, causando hipercolesterolemia; expressões diminuídas do gene de cadeias pesadas da a-miosina no miocárdio e do gene da adenosina trifosfatase no retículo sarcoplasmático prejudicam o desempenho sistólico e diastólico, respectivamente. Muitos outros aspectos clínicos do hipotireoidismo ainda não são compreendidos em termos de ações genômicas específicas. Alguns destes podem resultar de ações supostamente não genômicas do hormônio tireoidiano sobre a mitocôndria e receptores de membrana acoplados à proteína G.24

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

            Os sintomas clássicos de hipotireoidismo incluem fadiga, letargia, intolerância ao frio, ganho ponderal, constipação, pele seca, rouquidão, raciocínio lento e humor deprimido. Em um estudo de pacientes com hipotireoidismo de início recente, 38 a 58% dos pacientes tinham um ou mais destes achados clínicos.25 Porém, a acurácia diagnóstica de tais sintomas é baixa. Entre os pacientes com diagnóstico recente de hipotireoidismo em um estudo de caso-controle de Canaris et al., apenas 30% tinham quaisquer sintomas e 17% dos sujeitos-controle eutireoidianos tinham uma ou mais das mesmas queixas inespecíficas.26 Como resultado, os sintomas individuais tinham valores preditivos positivos apenas de 8 a 12%.

            A falta de acurácia do diagnóstico clínico de hipotireoidismo é atribuível a vários fatores, incluindo o fato de muitos outros distúrbios e fatores de estresse poderem produzir sintomas semelhantes, o típico início gradual da deficiência dos hormônios tireoidianos e, algumas vezes, a percepção prejudicada que o hipotireoidismo produz em alguns pacientes. Os sintomas novos ou persistentes ou que ocorrem em combinação têm mais chance de representar hipotireoidismo. No estudo de Canaris et al., os pacientes com sete ou mais sintomas novos tinham quase nove vezes mais chance de estar com hipotireoidismo em relação àqueles com menos sintomas novos.26  Além disso, os pacientes com hipotireoidismo relataram, mais do que os eutireoidianos, que os seus sintomas mudaram a partir do ano anterior.

            O hipotireoidismo pode estar associado com déficits cognitivos, particularmente com problemas de memória.27 Embora o hipotireoidismo esteja no diagnóstico diferencial de demência e seja comumente detectado em pacientes idosos com demência, o tratamento com hormônio tireoidiano raramente reverte a demência nestes pacientes.28 Outros achados neurológicos em pacientes com hipotireoidismo podem incluir depressão, psicose, ataxia, convulsões e coma. O hipotireoidismo é uma causa potencialmente reversível de apneia do sono. Ele também pode causar neuropatias periféricas compressivas, como síndrome do túnel do carpo, além de diminuição na audição, no paladar e no olfato.

            Outras manifestações especiais do hipotireoidismo têm sido relatadas em crianças e adolescentes. A deficiência do hormônio tireoidiano pode causar retardo de crescimento, puberdade retardada ou precoce, pseudo-hipertrofia muscular e galactorreia.

 

Exame físico

            Os sinais físicos clássicos do hipotireoidismo incluem:

 

       bradicardia, hipertensão diastólica e hipotermia;

       pele espessada, fria e pálida;

       perda de pelos em couro cabeludo e sobrancelhas;

       fala rouca, lenta e disártrica;

       abafamento de bulhas cardíacas;

       edema difuso sem formação de cacifo;

       reflexos lentos em tendões profundos, particularmente durante a fase de relaxamento.

 

            Entretanto, nenhum desses achados é suficientemente sensível ou específico para o diagnóstico. Podem ser identificados sinais adicionais quando os pacientes com hipotireoidismo se apresentam com outros achados incomuns, como insuficiência cardíaca, derrames pleurais ou pericárdicos, íleo, pseudo-obstrução intestinal ou coagulopatia.

            Em pacientes com tireoidite autoimune, que é a causa mais comum de hipotireoidismo, a glândula tireoide pode não ser palpável, ter tamanho normal ou ser difusamente aumentada com um contorno irregular, consistência firme e lobo piramidal palpável. Apenas raramente a glândula é dolorosa e sensível. Pode haver sinais relacionados a outros estados de deficiências endócrinas associados com as síndromes de insuficiência endócrina múltipla:

 

       o tipo 1, que inclui hipoparatireoidismo (sinais de Chvostek e Trousseau), insuficiência suprarrenal (hiperpigmentação) e candidíase mucocutânea crônica;

       o tipo 2, que inclui insuficiência suprarrenal, diabete melito tipo 1 e insuficiência ovariana primária.

 

            Também pode haver evidências de outros distúrbios autoimunes não endócrinos associados, incluindo vitiligo, gastrite atrófica, anemia perniciosa, esclerose sistêmica e síndrome de Sjögren.

 

Exames laboratoriais

            Exames laboratoriais de rotina. As anormalidades em exames laboratoriais de rotina podem ser a primeira pista diagnóstica a sugerir hipotireoidismo. Hipercolesterolemia, hiper-homocisteinemia e elevação de lipoproteína (a) são especialmente comuns em pacientes com hipotireoidismo.29 Além disso, a deficiência de hormônio tireoidiano pode causar hiponatremia, hiperprolactinemia, hipoglicemia e elevação dos níveis de creatinafosfoquinase (predominantemente da banda MM).

 

            Testes séricos da função tireoidiana. Independentemente de ser solicitada para esclarecer achados de exame físico ou laboratoriais de rotina ou para rastreamento de pacientes ou populações, a medida do TSH sérico deve sempre ser o primeiro teste no diagnóstico de hipotireoidismo. Um nível sérico elevado de TSH identifica pacientes com hipotireoidismo primário independentemente da causa ou gravidade, mesmo naqueles com deficiência leve dos hormônios tireoidianos e com uma concentração sérica de tiroxina (T4) livre dentro da faixa normal. Os níveis séricos normais de TSH em populações livres de doença normalmente estão entre 0,4 e 4 mU/L, mas os valores não são distribuídos de maneira normal. A concentração média de TSH de 1,5 mU/L está na metade inferior do intervalo de referência.1 Mesmo um nível sérico na faixa normal-alto (p. ex., 3,5 mU/L) pode refletir disfunção tireoidiana muito leve, particularmente em pacientes mais jovens com outros achados clínicos e laboratoriais de tireoidite autoimune. Por outro lado, dados epidemiológicos recentes indicam que a concentração sérica de TSH pode ser de até 7,5 mU/L em pessoas muito idosas clinicamente eutireoidianas e sem tireoidite autoimune subjacente.30

            Quando se detecta uma anormalidade no TSH em um paciente potencialmente hipotireoidiano, o teste deve ser repetido e a concentração sérica de T4 livre deve ser medida. Este teste adicional confirma o diagnóstico de hipotireoidismo – um passo importante porque tais pacientes costumam ser submetidos à terapia com hormônio tireoidiano por toda a vida – e define melhor a gravidade do hipotireoidismo. A concentração sérica de T3 tem sensibilidade e especificidade limitadas e, dessa forma, é um teste ruim para hipotireoidismo.

            Em alguns poucos cenários clínicos, o exame de TSH pode não detectar o hipotireoidismo. Em pacientes com hipotireoidismo central, o nível sérico de TSH pode ser baixo, normal ou até modestamente elevado.31 A ausência ocasional de um nível baixo de TSH em um paciente com hipotireoidismo central e um nível baixo de T4 livre é atribuído à síntese de uma molécula de TSH com uma razão diminuída entre atividade biológica e imunológica.32 O hipotireoidismo central deve ser suspeitado na ausência de elevação do TSH se:

 

       o paciente apresentar características clínicas de hipotireoidismo;

       tiver achados clínicos sugerindo uma lesão expansiva selar ou outras deficiências em hormônios da hipófise anterior;

       tiver uma história de trauma de crânio ou condições que sabidamente causem hipopituitarismo, como sarcoidose e hemocromatose.

 

            Nestes cenários clínicos, devem-se medir as concentrações de TSH e de T4 livre. A detecção de uma concentração baixa de T4 livre sérico, independentemente do nível de TSH, indica a necessidade de testes adicionais, que podem incluir exames de imagem do crânio e outros testes da função hipofisária.

            Também existem circunstâncias em que um nível sérico elevado de TSH pode não significar hipotireoidismo [ver Tabela 1]. Pacientes eutireoidianos com insuficiência renal ou suprarrenal podem ter elevações modestas no TSH (p. ex., níveis de 5 a 10 mU/L). Duas formas raras de hipertireoidismo mediado pelo TSH e que podem se apresentar como hipertireoidismo clínico e bioquímico com um TSH sérico inadequadamente elevado são tumores pituitários secretores de TSH33 e resistência pituitária isolada ao hormônio tireoidiano.34 No entanto, a elevação nos níveis séricos de T4 livre, T3 ou ambos nestes pacientes fornece uma pista para o diagnóstico. Anticorpos circulantes anti-TSH podem gerar leituras falsamente elevadas no exame de TSH.

 

Tabela 1. Causas de níveis séricos aumentados de hormônio estimulante da tireoide

Hipotireoidismo primário

Hipotireoidismo central*

Recuperação após doenças não tireoidianas

Insuficiência renal

Insuficiência suprarrenal

Fármacos

Metoclopramida

Fenotiazinas?

Problemas analíticos

Anticorpos anti-TSH

Anticorpos anti-imunoglobulina de camundongo

TSH = hormônio estimulante da tireoide.

*Atribuível ao TSH com razão reduzida entre atividade biológica e imunológica.

 

            Efeitos de doenças não tireoidianas e fármacos. Pode ser difícil diferenciar entre hipotireoidismo central e anormalidades da função tireoidiana que acompanham doenças não tireoidianas graves. A supressão do TSH mediada por citocinas pode mascarar o hipotireoidismo primário leve. Além disso, certos fármacos usados para tratar doenças graves (p. ex., glicocorticoides, dopamina e dobutamina) podem normalizar as concentrações séricas elevadas de TSH em pacientes com hipotireoidismo primário instalado. Por outro lado, elevações transitórias falso-positivas no TSH podem ser vistas em pacientes que se recuperam de doenças críticas.35 Assim, em pacientes gravemente enfermos, é melhor limitar os testes de função tireoidiana àqueles com significativa suspeita clínica de hipotireoidismo; caso contrário, é muito mais provável que resultados anormais representem falso-positivos. Da mesma forma, os anticonvulsivantes fenitoína e carbamazepina podem causar diminuições nos níveis séricos de T4 total, T4 livre (medido por imunoensaio) e TSH; estes achados podem ser confundidos com aqueles do hipotireoidismo central.36 Em alguns pacientes gravemente doentes ou que utilizam estes anticonvulsivantes, pode ser necessário medir o T4 livre por diálise de equilíbrio e realizar exames de imagem da pituitária para diagnosticar ou excluir o hipotireoidismo central.

 

Diagnóstico diferencial

            Como as manifestações clínicas do hipotireoidismo são bastante inespecíficas e podem ser causadas por várias outras condições clínicas e circunstâncias da vida, a chave para o diagnóstico é simplesmente o médico manter essa condição em mente. Quando a possibilidade de hipotireoidismo for levantada, a medida do TSH sérico pode confirmar ou excluir o diagnóstico em quase todos os casos. Em uma análise de 1.721 médicos de atenção primária à saúde, 80 a 90% percebiam o fato de que uma mulher de meia-idade com fadiga, déficit de memória ou depressão poderia ter hipotireoidismo e, dessa forma, solicitariam um nível sérico de TSH para a paciente; porém, apenas metade destes médicos faria rastreamento para hipotireoidismo em um paciente com hipercolesterolemia.37

            A causa do hipotireoidismo primário costuma ser evidente apenas pela história; por exemplo, o paciente pode ter sido submetido anteriormente a cirurgia ou irradiação da tireoide, ou pode estar tomando medicações que causem hipotireoidismo. Quando a história não fornece pistas, pode-se presumir que um hipotireoidismo primário sustentado seja causado por tireoidite autoimune. É raro que sejam necessários testes laboratoriais confirmatórios. Contudo, pode-se confirmar este diagnóstico pela detecção de autoanticorpos contra a tireoide. O ensaio de anticorpo antiperoxidase tireoidiana é o exame mais sensível para confirmar o diagnóstico de tireoidite autoimune. O teste de autoanticorpos tireoidianos também pode ser útil para predizer o desenvolvimento de hipotireoidismo em pacientes com hipotireoidismo leve e em mulheres gestantes e no pós-parto.38-40

 

Manejo

Terapia com hormônio tireoidiano

            A levotiroxina sódica (T4) é o tratamento de escolha para pacientes com hipotireoidismo. O T4 é bem absorvido pelo intestino delgado proximal. O T4 circula com uma meia-vida de 7 dias por causa da ligação às proteínas plasmáticas e é metabolizado em tecidos-alvo, em parte por deiodinação para T3. A sua meia-vida longa permite uma dose única diária; sua conversão a T3 em órgãos-alvo imita a fisiologia normal. As múltiplas concentrações dos comprimidos disponíveis na América do Norte facilita o ajuste preciso da dose. Contudo, o T4 e outras preparações de hormônios tireoidianos têm índices terapêuticos estreitos e, assim, têm potencial para reações adversas mesmo com doses pouco acima do ideal. Diversos estudos examinando a adequação da terapia com hormônio tireoidiano em grandes populações e em pacientes acompanhados por generalistas e especialistas concluíram que um quinto dos pacientes com hipotireoidismo tratado recebem uma dose inadequada e um quinto recebem uma dose excessiva.41

 

            Considerações de doses e interações medicamentosas. A dose ideal de T4 para pacientes com hipotireoidismo se relaciona com o peso corpóreo. Em adultos, isso equivale a aproximadamente 1,8 µg/kg/dia.42 Pacientes idosos, cuja eliminação do T4 é reduzida, têm uma necessidade menor de 0,5 µg/kg/dia. A dose de T4 costuma ser maior em pacientes submetidos à tireoidectomia em relação aos pacientes com tireoidite autoimune, que costumam ter tecido tireoidiano funcionante residual. A absorção de T4 pode ser reduzida em pacientes com má absorção por distúrbios gastrintestinais ou com cirurgia prévia de bypass de delgado. Diversos suplementos minerais, fármacos e constituintes da dieta podem interferir com a absorção de T4; isso inclui ferro, carbonato de cálcio, colestiramina, gel de hidróxido de alumínio, sucralfato, soja e, talvez, as fibras da dieta. O metabolismo de T4 é acelerado na síndrome nefrótica, em outras doenças sistêmicas graves e com o uso de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e rifampicina. Em 85% das mulheres grávidas, a dose de T4 necessária é aumentada, em média, em 50%.43 A terapia de reposição de estrogênio na pós-menopausa aumenta a dose de T4 necessária em 35% das mulheres.44

            A não adesão do paciente é a causa mais comum de terapia inadequada com T4. Várias observações devem levantar suspeitas de que o paciente não está tomando o T4 de modo confiável:

 

       a dose necessária de T4 aparentemente é maior do que o esperado;

       os resultados dos testes de função tireoidiana variam sem correlação com as doses de T4 prescritas;

       a concentração sérica de T4 está elevada, ainda que o nível sérico de T4 livre esteja na faixa média ou alta da variação do normal, refletindo melhora da adesão imediatamente antes do teste.

 

            O tratamento com T4 deve iniciar com uma dose na extremidade inferior da necessidade prevista (p. ex., 125 µg/dia em um adulto de 70 kg). Em pacientes mais jovens e saudáveis em outros aspectos, não há necessidade de titular a dose gradualmente a partir de uma dose inicial muito baixa. O monitoramento laboratorial de pacientes tratados com hipotireoidismo deve ser realizado 4 a 6 semanas após o início de uma nova dose ou apresentação de T4; a partir de então, ele deve ser realizado anualmente. O monitoramento também deve ser realizado sempre que os sintomas de um paciente sugerem deficiência ou excesso de hormônio tireoidiano. O objetivo para a maioria dos pacientes é restaurar o nível de TSH na metade inferior da variação do normal (1 a 2 mU/L). Em pacientes com hipotireoidismo central, a concentração sérica de T4 livre deve ser monitorada; em geral, o tratamento deve objetivar uma concentração na metade superior da variação normal.

            O metabolismo de alguns outros fármacos pode ser afetado pelo estado hipotireoidiano e pelo início do tratamento com T4. Os pacientes com hipotireoidismo podem ter sensibilidade aumentada a agentes anestésicos e sedativos. A redução do clearance de digoxina e do volume de distribuição do fármaco pode predispor os pacientes à toxicidade. A sensibilidade à varfarina pode estar diminuída em função do metabolismo mais lento de fatores da coagulação dependentes da vitamina K, e a restauração do eutireoidismo pode aumentar a dose necessária de varfarina.

 

            Reações adversas à terapia com hormônio tireoidiano. As reações adversas ao tratamento com doses excessivas de T4 incluem tireotoxicose sintomática e tireotoxicose subclínica com risco aumentado de perda óssea e taquiarritmias atriais.45 A predisposição à osteoporose ocorre sobretudo em mulheres na pós-menopausa. A fibrilação atrial é mais comum em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Tem sido demonstrado que a perda mineral óssea ocorre quando a concentração sérica de TSH está suprimida para menos de 0,1 mU/L e a fibrilação atrial quando o TSH é menor do que 0,4 mU/L.46

            A restauração do eutireoidismo também pode causar complicações, particularmente em pacientes com cardiopatia isquêmica subjacente47 (ver adiante) e com insuficiência adrenocortical limítrofe. Pode haver insuficiência concomitante de tireoide e suprarrenais no hipopituitarismo e na síndrome de falência poliendócrina do tipo 2 (síndrome de Schmidt), que é marcada por tireoidite autoimune e insuficiência suprarrenal idiopática.

            Poucos pacientes experimentam sintomas simpaticomiméticos agudos logo após a instituição do tratamento com T4. Esta síndrome é pouco compreendida, mas pode ser evitada reduzindo-se a dose de T4 para um nível muito baixo e avançando-se lentamente.

            Pode ocorrer perda transitória de pelos no couro cabeludo durante as primeiras semanas da terapia de reposição de T4. Os pacientes podem ser tranquilizados de que este fenômeno é temporário. Algumas vezes, o tratamento do hipotireoidismo revela uma urticária subjacente, mas não foram bem documentadas alergias verdadeiras às formulações de T4.

 

Problemas terapêuticos especiais

            Pacientes com hipotireoidismo e cardiopatia isquêmica. Como o hormônio tireoidiano tem efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos, a terapia com hormônio tireoidiano pode exacerbar a isquemia miocárdica em pacientes com hipotireoidismo e doença arterial coronariana subjacente. Em tais pacientes, a terapia com T4 deve ser iniciada com uma dose baixa (p. ex., 25 µg/dia) e aumentada de modo gradual com incrementos de 12,5 a 25 µg a cada quatro a seis semanas. Os pacientes devem ser monitorados de maneira vigilante com avaliações clínicas e eletrocardiografia. Tem sido demonstrado que o uso deliberado de doses subótimas, outrora proposto para limitar a demanda miocárdica de oxigênio, na verdade aumenta o risco de aterosclerose coronariana progressiva. Algumas vezes, a terapia com betabloqueadores deve ser iniciada ou intensificada ao se iniciar a terapia com T4. Os pacientes com hipotireoidismo que pioram da isquemia miocárdica apesar destas precauções devem ser submetidos à angioplastia coronariana ou mesmo à cirurgia de bypass cirúrgico com mínimo ou nenhum aumento no risco perioperatório.48,49

 

            Hipotireoidismo leve (“subclínico”). É controversa a necessidade de identificar e tratar os pacientes com hipotireoidismo leve, definido por um nível sérico elevado de TSH com nível normal de T4 livre. Existe consenso de que o hipotireoidismo leve é altamente prevalente, sobretudo em pessoas mais velhas, e de que o diagnóstico clínico é inacurado. O teste diagnóstico de TSH sérico e o tratamento com T4 para hipotireoidismo leve são claramente efetivos e relativamente seguros e baratos. A questão importante é se o hipotireoidismo leve causa consequências clínicas suficientemente importantes para justificar o rastreamento e a terapia disseminados.50 Os proponentes da detecção e do tratamento argumentam que isso evita a progressão para o hipotireoidismo instalado nos pacientes afetados, em especial naqueles com concentração sérica de TSH maior que 10 mU/L, com 65 anos de idade ou mais, ou com autoanticorpos contra a tireoide, indicando uma tireoidite autoimune subjacente. Os defensores acreditam que o tratamento do hipotireoidismo leve pode reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica no futuro. Eles mantêm este ponto de vista com base nas seguintes observações:

 

       os pacientes afetados têm níveis médios de colesterol mais elevados;

       a maioria dos estudos tem mostrado que a terapia com T4 para normalização do TSH reduz as concentrações séricas de colesterol total e LDL;51

       alguns estudos epidemiológicos concluíram que adultos com menos de 70 anos de idade e hipotireoidismo leve têm um risco maior de doença cardiovascular aterosclerótica.52

 

            Alguns proponentes são persuadidos por quatro pequenos ensaios controlados duplo-cegos que mostraram que a terapia com T4 era mais efetiva do que placebo na melhora dos sintomas e do desempenho neuropsicológico em pacientes com hipotireoidismo leve.53 Com base nestes estudos, duas decisões e modelos de custo-efetividade sugeriram que a custo-efetividade do rastreamento e do tratamento para hipotireoidismo leve é comparável àquelas de outras estratégias amplamente aceitas de medicina preventiva.54,55 Por outro lado, os oponentes do rastreamento e do tratamento do hipotireoidismo leve apontam que estes supostos benefícios não foram rigorosamente confirmados por grandes ensaios controlados randomizados.56 Quando os médicos recomendam o tratamento para pacientes com hipotireoidismo leve, a dosagem de T4 costuma ser mais baixa do que aquela para o hipotireoidismo instalado – 1 µg/kg/dia.

 

            Sintomas de hipotireoidismo residuais e terapia com T3. Em comparação com pacientes eutireoidianos, os pacientes com hipotireoidismo têm mais chance de apresentar queixas constitucionais e neuropsicológicas, mesmo quando as medidas de TSH sérico sugerem um tratamento adequado.57 Essa observação pode representar apenas um viés de verificação (isto é, pacientes sintomáticos que buscam ajuda médica têm maior chance de serem diagnosticados e tratados para hipotireoidismo). No entanto, tem sido postulado que a presença de sintomas residuais em pacientes tratados com T4 reflete a falha em repor a pequena quantidade de T3 que é normalmente secretada pela glândula tireoide. Oito de nove ensaios clínicos em que uma fração da dose de T4 foi substituída por uma pequena dose de T3 não conseguiram confirmar um relato anterior de melhora significativa com a terapia combinada de T3/T4.58 A terapia combinada tem as desvantagens de doses flutuantes e suprafisiológicas de T3, um maior risco de tireotoxicose iatrogênica e aumento da complexidade e dos custos. O tratamento com tireoide desidratada, uma preparação biológica que também contém T4 e T3, tem as mesmas desvantagens.

 

Complicações

            O hipotireoidismo grave (mixedema) pode ser complicado por falência orgânica múltipla quando for profundo e prolongado, em especial em idosos com outras doenças cardíacas, pulmonares, neurológicas, renais e infecciosas. O coma mixedematoso, a expressão mais grave do hipotireoidismo, está associado com mortalidade substancial. Tais complicações da deficiência do hormônio tireoidiano podem ser evitadas com a terapia sustentada com T4. Em pacientes com diagnóstico recente, as medidas preventivas também incluem a atenção especial a outras condições clínicas potencialmente provocativas (p. ex., insuficiência cardíaca, insuficiência renal, pneumonia) e medicações – em particular sedativos, anestésicos e analgésicos que suprimem o drive ventilatório e outras funções do sistema nervoso central.

            O tratamento do hipotireoidismo complicado inclui a reposição do hormônio tireoidiano e o manejo agressivo de complicações que possam estar presentes em órgãos. Dois regimes de hormônio tireoidiano têm eficácia comprovada para o coma mixedematoso:

 

1.   T4 em dose de reposição total (1,8 µg/kg/dia) com ou sem uma dose de ataque de 500 µg para repor o conteúdo corpóreo total normal de T4.59

2.   T3 em doses divididas, sugerido em função do prejuízo na conversão de T4 a T3 que ocorre em pacientes criticamente enfermos.

 

            Nenhum ensaio comparou de modo rigoroso estes dois regimes, mas um pequeno estudo retrospectivo encontrou uma mortalidade maior nos pacientes tratados com T3.60

 

Prognóstico

            O prognóstico dos pacientes com hipotireoidismo adequadamente tratados com T4 é excelente, porém, a interrupção da terapia com hormônio tireoidiano leva, de modo previsível, ao hipotireoidismo, com seu potencial para complicações graves em idosos. Isso ocorre com maior frequência em cenários de negligência social, falta de acesso ao sistema de saúde e problemas neuropsicológicos associados. Graus menores de terapia subótima também estão associados com riscos a longo prazo. Os pacientes tratados de forma inadequada podem ter risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica, e a tireotoxicose iatrogênica pode predispor à osteoporose e a taquiarritmias atriais.

            Os pacientes com tireoidite autoimune, a causa mais comum de hipotireoidismo, estão em risco para determinadas condições associadas, para as quais devem ser monitorados. A anemia perniciosa e a acloridria gástrica, com consequente má absorção de ferro e cálcio, acomete 3 e 25% dos pacientes com tireoidite autoimune, respectivamente. Com frequência muito menor, podem ocorrer outras doenças autoimunes (p. ex., síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica e doença celíaca), estados de deficiências endócrinas (insuficiência suprarrenal, diabete tipo 1, hipoparatireoidismo e hipogonadismo) e linfoma primário da tireoide.

 

Tireotoxicose

Epidemiologia

            O clínico alerta diagnostica tireotoxicose várias vezes a cada ano. A NHANES III encontrou tireotoxicose em 0,5% de uma coorte analisada que refletia a demografia da população adulta dos Estados Unidos.1 Três distúrbios respondem pela maioria dos casos: bócio difuso tóxico (doença de Graves), bócio nodular tóxico e tireotoxicose iatrogênica em pacientes tratados com hormônio tireoidiano. A incidência da doença de Graves em uma análise de uma comunidade do Reino Unido foi de 1 a 2 casos por população de 1.000 pessoas ao ano; 2,7% das mulheres e 0,2% dos homens tinham doença de Graves prévia ou atual.61 A incidência mais alta de doença de Graves ocorre em mulheres de 30 a 60 anos de idade, mas a doença pode acometer pessoas de virtualmente qualquer idade, de neonatos até os muito idosos. O adenoma tóxico e o bócio multinodular tóxico são causas mais comuns de tireotoxicose em comparação com a doença de Graves em regiões em que a deficiência de iodo na dieta é prevalente, em mulheres e em pacientes mais velhos.62 A tireotoxicose iatrogênica tem sido relatada em cerca de 20% dos pacientes tratados com hormônio tireoidiano.1,41,63

 

Etiologia, genética e patogênese

            A tireotoxicose pode ser dividida em três categorias etiológicas: estimulação anormal da glândula tireoide, autonomia da glândula e inflamação da glândula com liberação não controlada de hormônio tireoidiano. Cada uma dessas categorias inclui várias doenças [ver Tabela 2].

 

Tabela 2. Classificação etiológica da tireotoxicose

Causa

Doenças individuais

Estimulação anormal da glândula tireoide

Doença de Graves

Tireotoxicose mediada por hCG

Tireotoxicose mediada por TSH

Autonomia da glândula tireoide

Adenoma tóxico

Bócio multinodular tóxico

Tireotoxicose congênita

Hipertireoidismo induzido por iodo

Tireotoxicose relacionada a câncer de tireoide

Inflamação da glândula com liberação não controlada de hormônio tireoidiano

Tireoidite subaguda (de Quervain)

Tireoidite linfocítica

Tireotoxicose induzida por amiodarona tipo 2

Tireoidite aguda

hCG = gonadotropina coriônica humana; TSH = hormônio estimulante da tireoide.

 

Doença de Graves (bócio difuso tóxico)

            Há evidências fortes de que existe uma predisposição genética para a doença de Graves. A incidência é maior em mulheres, fatores ambientais desconhecidos estão envolvidos no começo da doença e a estimulação da glândula por anticorpos contra o receptor de TSH é o precipitante imediato da doença. Gêmeos idênticos e algumas famílias mostram incidência aumentada de doença de Graves.64 A doença tem sido geneticamente relacionada a determinados componentes do CHM (p. ex., HLA-B8 e HLA-DR3), que estão na superfície de células que apresentam epítopos peptídeos antigênicos para receptores de células T. Uma teoria diz que determinadas moléculas de HLA-DR podem ter mais facilidade de apresentar epítopos do receptor de TSH, incitando à autoimunidade. Outra hipótese é que estas sequências de reconhecimento HLA-DR estão envolvidas na seleção de células T tímicas aberrantes para a tolerância. A doença de Graves também tem sido ligada a polimorfismos na codificação genética CTLA-4, um receptor de células T importante para a interação com as células apresentadoras de antígenos.65 Em brancos, foi identificado um lócus de suscetibilidade para doença de Graves no cromossomo 20q11.

            Diversos fatores ambientais têm sido implicados no desencadeamento da doença de Graves. Isso inclui tabagismo, grandes quantidades de iodo na dieta, eventos vitais estressantes e infecção precedente com determinados agentes bacterianos postulados como indutores de mimetismo molecular. A lesão por irradiação da glândula tireoide após radioterapia cervical aumenta o risco dessa condição, possivelmente por aumento da exposição ao receptor de TSH e imunorreatividade.

            Quaisquer que sejam os fatores genéticos e ambientais subjacentes, a grande maioria dos pacientes com doença de Graves tem anticorpos detectáveis direcionados contra o receptor de TSH e capazes de estimulá-lo66 [ver Figura 2]. Ensaios que utilizam células de tireoide ou suas membranas podem detectar espécies de autoanticorpos circulantes contra o receptor de TSH em 70 a 90% dos pacientes com doença de Graves. Estes autoanticorpos são capazes de estimular a produção intracelular de adenosina monofosfato cíclica (imunoglobulinas estimulantes da tireoide), inibir a ativação do receptor de TSH (imunoglobulinas inibitórias do receptor de TSH) e inibir a ligação do TSH ao seu receptor (imunoglobulinas inibitórias da ligação do receptor de TSH).

 

 

Figura 2. Determinadas formas de hipertireoidismo resultam de desarranjos na ativação fisiológica do receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSH). Na doença de Graves, os autoanticorpos contra o receptor de TSH (TRAb) se ligam ao receptor de TSH. Em pacientes com tumores pituitários secretores de TSH, o TSH secretado de maneira autônoma estimula de forma exagerada o receptor. Na gestação molar e no coriocarcinoma, altas concentrações e formas aberrantes da gonadotropina coriônica humana (hCG) podem ativar o receptor de TSH. Em alguns pacientes com adenomas tóxicos, uma mutação somática ativa, de maneira constitutiva, o receptor de TSH e resulta em secreção autônoma de hormônio tireoidiano.

 

Adenoma tóxico e bócio multinodular tóxico

            Adenomas solitários e múltiplos da tireoide e tecido tireoidiano difusamente hiperplásico têm uma vantagem de crescimento e seus tireócitos constituintes produzem, algumas vezes, hormônios tireoidianos de forma autônoma (ou seja, independentemente da produção de TSH). Estas condições hiperplásicas e neoplásicas causam hipertireoidismo quando o tamanho e a eficiência do tecido tireoidiano funcionante são suficientemente grandes para gerar hormônio em excesso em órgãos-alvo, incluindo a supressão da produção do TSH pituitário endógeno e da função do tecido tireoidiano extranodular.67 Fatores genéticos e ambientais estão implicados no desenvolvimento desta função autônoma. Um estudo com gêmeos mostrou que fatores genéticos podiam explicar 82% da predisposição a bócio nodular, e o bócio multinodular familiar tem sido ligado a um lócus genético no cromossomo 14q.68 Ao mesmo tempo, fatores ambientais, como deficiência de iodo na dieta, bociogênicos e exposição à radiação, também predispõem de maneira clara ao desenvolvimento de tecido tireoidiano com funcionamento autônomo. Fatores genéticos e ambientais promovem crescimento do tecido tireoidiano pela ativação de fatores de crescimento intraglandulares (p. ex., receptor de fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento tipo insulina)69 e por sinalizarem vias de proteínas (p. ex., Gsa e ras). Mutações somáticas que ativam de maneira constitutiva o receptor de TSH e o próprio Gsa têm sido descritos em 25 a 80% dos adenomas tóxicos, com maior frequência em pacientes de regiões em que a deficiência de iodo na dieta é prevalente.70

 

Hipertireoidismo induzido por iodo

            O iodo é um substrato e um regulador fisiológico da síntese de hormônios tireoidianos. A ingesta excessiva de iodo costuma inibir a produção de hormônio tireoidiano por redução da captação do iodo inorgânico e da sua oxidação na forma orgânica (organificação) e pela liberação de hormônio tireoidiano. Ao mesmo tempo, a exposição a quantidades farmacológicas de iodo (em geral, 1.000 vezes mais do que a necessidade fisiológica de 150 µg/dia) pode causar hipertireoidismo, uma condição chamada de efeito Basedow. Os pacientes com condições hiperplásicas e neoplásicas benignas e aqueles com doença de Graves latente são particularmente vulneráveis ao hipertireoidismo induzido por iodo. Epidemias de tireotoxicose têm sido repetidamente observadas quando a suplementação de iodo é instituída em regiões com deficiência prévia de iodo na dieta.71 Porém, o hipertireoidismo induzido por iodo também pode ocorrer em pacientes de ambientes com iodo suficiente cujas glândulas tireoides são aparentemente normais, em especial quando a exposição ao iodo excessivo é substancial e sustentada, como ocorre na terapia a longo prazo com amiodarona.72 A exata base molecular e bioquímica do hipertireoidismo induzido pelo iodo não é bem compreendida. O hipertireoidismo induzido por iodo costuma ser transitório, durando apenas algumas semanas, mas pode ocorrer disfunção tireoidiana mais prolongada quando a exposição ao iodo é prolongada, como é o caso do fármaco lipossolúvel amiodarona e dos agentes de contraste mielográficos.

 

Tireoidite

            É a inflamação do tecido tireoidiano causada por doenças infecciosas, processos autoimunes ou toxicidade farmacológica que pode causar morte de tireócitos, ruptura da arquitetura folicular e vazamento não controlado de hormônios tireoidianos da glândula para a circulação, resultando em tireotoxicose73 [ver Tabela 3]. A tireotoxicose relacionada à tireoidite costuma ser autolimitada, durando de 2 a 8 semanas, com resolução espontânea quando acabam os depósitos glandulares de hormônios tireoidianos. Essa fase costuma ser seguida por um período comparável de hipotireoidismo transitório por prejuízo tardio na síntese de hormônios tireoidianos, embora a maioria dos pacientes acabe se tornando eutireoidianos [ver Figura 3].

 

Tabela 3. Achados característicos de tireoidite

Forma de tireoidite

Etiologia presumida

Padrão clássico de disfunção tireoidiana

Outras manifestações clínicas

Tratamento

Autoimune (Hashimoto, linfocítica crônica)

Autoimunidade mediada por células T

Hipotireoidismo

Bócio firme pequeno a médio

Tiroxina para hipotireoidismo

Linfocítica (indolor, silenciosa, pós-parto)

Autoimunidade mediada por células T?

Tireotoxicose transitória seguida de hipotireoidismo

Bócio pequeno indolor

Observação, betabloqueador para tireotoxicose, tiroxina para hipotireoidismo

Subaguda (de Quervain)

Infecção viral?

Tireotoxicose transitória seguida de hipotireoidismo

Bócio duro doloroso e sensível

AINH ou glicocorticoides, betabloqueador para tireotoxicose, tiroxina para hipotireoidismo

Aguda (supurativa)

Infecções bacterianas, fúngicas e por protozoários

Disfunção tireoidiana (rara)

Bócio doloroso, sensível e inflamado

Terapia antibiótica, drenagem cirúrgica

Induzida por amiodarona do tipo 1

Hipertireoidismo induzido por iodo

Tireotoxicose

Glândula de tamanho normal e indolor

Medicação antitireoidiana tionamida

Induzida por amiodarona do tipo 2

Tireoidite inflamatória, causa exata desconhecida

Tireotoxicose transitória

Glândula de tamanho normal e indolor

Glicocorticoides

Riedel (fibrose invasiva)

Fibrose idiopática?, autoimune?

Hipotireoidismo em um terço dos pacientes

Massa expansiva, dura e fixa

Cirurgia, glicocorticoides, tamoxifeno

AINH = anti-inflamatórios não hormonais.

 

 

Figura 3. Na tireoidite aguda, a inflamação do tecido tireoidiano causa vazamento não controlado de hormônios tireoidianos da glândula para a circulação. A tireotoxicose resultante costuma durar de 2 a 8 semanas e termina de modo espontâneo quando acabam os depósitos glandulares de hormônios. Após isso, costuma ocorrer um período comparável de hipotireoidismo em função de prejuízo na síntese de hormônios tireoidianos, embora, na maioria dos pacientes, a glândula retorne de maneira gradual a sua função normal.

 

Tireotoxicose induzida por amiodarona

            A amiodarona, agente antiarrítmico que contém iodo, pode causar tireotoxicose por dois mecanismos.74 A tireotoxicose induzida por amiodarona do tipo 1 é causada pelo iodo, enquanto o tipo 2 resulta de inflamação da glândula. Ambas as formas podem ser graves, prolongadas e ameaçadoras à vida, em particular porque os pacientes acometidos têm doença cardíaca subjacente.

 

Hipertireoidismo mediado por gonadotropina coriônica

            A gonadotropina coriônica humana (hCG), que tem estrutura semelhante ao TSH, pode estimular o receptor de TSH e aumentar a função tireoidiana quando presente em altas concentrações ou quando formas variantes do receptor de hCG ou de TSH aumentam a afinidade da interação do receptor hormonal75 [ver a Figura 3]. De fato, durante o primeiro trimestre da gestação normal, quando ocorre uma grande elevação fisiológica do hCG, costumam ser vistas uma modesta elevação no nível sérico de T4 livre e uma diminuição no nível sérico de TSH.76 Um exagero deste fenômeno pode causar tireotoxicose (veja adiante), assim como ocorre com tumores trofoblásticos.

 

            Tumores trofoblásticos. As mulheres com mola hidatiforme e coriocarcinoma, bem como os homens com coriocarcinoma testicular metastático, podem desenvolver hipertireoidismo como resultado de concentrações muito altas de hCG circulante.77 Além disso, tem sido demonstrado que estes tumores produzem uma forma variante de hCG com exacerbação das propriedades estimuladoras do receptor de TSH.

 

            Tireotoxicose gestacional transitória Uma tireotoxicose transitória leve ocorre no final do primeiro trimestre da gestação em 1 a 3% das mulheres brancas e em até 11% das mulheres asiáticas.78 O nível sérico de hCG é mais alto nas mulheres gestantes acometidas do que nas que permanecem eutireoidianas. Além disso, a tireotoxicose gestacional parece ser mais comum em mulheres com hiperêmese gravídica ou com gestações gemelares, ambas sendo caracterizadas por concentrações séricas mais altas de hCG. Tem sido relatada uma forma rara de tireotoxicose gestacional familiar na qual a mãe e a filha têm hipertireoidismo recorrente durante suas gestações e são diagnosticadas como portadoras de um receptor de TSH mutante com aumento de afinidade e de responsividade de sinalização ao hCG.79

 

Hipertireoidismo mediado pelo TSH (central)

            O hipertireoidismo pode ser causado por secreção excessiva de TSH em duas raras condições: adenoma pituitário secretor de TSH e síndrome de resistência central isolada ao hormônio tireoidiano.80 A produção excessiva e relativamente autônoma de TSH por tumores pituitários resulta de maneira previsível em hipertireoidismo com bócio.81 O TSH produzido por tumores pituitários secretores de TSH tem bioatividade aumentada e tem sido mostrado que a inibição normal da liberação de TSH pela dopamina é defeituosa nestes pacientes. Porém, é desconhecida a causa fundamental destes tumores, que costumam secretar também outros hormônios pituitários.

            A resistência central isolada ao hormônio tireoidiano é uma rara condição herdada na qual um mau funcionamento no feedback negativo do hormônio tireoidiano sobre os tireotropos pituitários leva a uma hipersecreção de TSH e a hipertireoidismo.82 Em um paciente com resistência central isolada ao hormônio tireoidiano, foi identificada uma nova mutação no gene do receptor ß do hormônio tireoidiano. Em pacientes com esta síndrome, diferentemente daqueles com resistência generalizada ao hormônio tireoidiano, outros tecidos-alvo para o hormônio tireoidiano, como cérebro, coração e fígado, respondem normalmente, resultando em tireotoxicose.

 

Tireotoxicose exógena

            A tireotoxicose iatrogênica é relativamente normal, ocorrendo em 20% dos pacientes tratados com hormônios tireoidianos.1,41,63 Possíveis explicações para esta condição incluem melhora recente da adesão do paciente à terapia, diminuição do clearance metabólico de hormônios tireoidianos com a idade, diminuição substancial no peso corpóreo, aumento na função glandular subjacente em pacientes com tratamento para doença de Graves ou bócio nodular e interrupção do uso de medicações que antes interferiam com a absorção de hormônio tireoidiano ou aceleravam seu metabolismo. A tireotoxicose factícia é, algumas vezes, causada pelo desejo de ganhar energia e perder peso; ela também pode ocorrer na complexa psicopatologia da síndrome de Munchausen. A intoxicação acidental ou suicida com hormônio tireoidiano pode ameaçar a vida; suas manifestações clínicas podem demorar de 12 a 48 horas para serem completamente expressas, necessitando de observação cuidadosa mesmo para pacientes assintomáticos, em especial as crianças.83

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

            Os sintomas clássicos da tireotoxicose são familiares para qualquer estudante do terceiro ano de medicina– perda ponderal apesar de bom apetite, intolerância ao calor, tremor, palpitações e ansiedade – no entanto,  mesmo clínicos experientes  muitas vezes demoram para fazer o diagnóstico por diversas razões. Em primeiro lugar, muitos sintomas comuns do excesso de hormônio tireoidiano são inespecíficos, como fadiga, insônia, dispneia e dor torácica atípica. Em segundo lugar, os pacientes podem apresentar queixas principais atípicas: ganho de peso; anorexia, náuseas e vômitos; fraqueza muscular; cefaleia; urticária; e, em pacientes idosos, apatia sem sintomas simpaticomiméticos. A tireotoxicose grave pode também apresentar-se com insuficiência cardíaca, delirium ou uma aparente doença febril. Em terceiro lugar, a tireotoxicose pode ocorrer sem os outros achados associados com a doença de Graves (p. ex., bócio proeminente e achados oculares). Por exemplo, a tireotoxicose pode não ser percebida em uma mulher pós-parto com perda ponderal e ansiedade por tireoidite linfocítica aguda, em um homem de meia-idade com dor bilateral nas orelhas refletindo a irradiação da dor da tireoidite subaguda e no paciente idoso que “não ganha peso” e tem bócio nodular tóxico. Em quarto lugar, novas queixas relacionadas à tireotoxicose costumam surgir em pacientes que estavam completamente bem e nos quais os sintomas podem ser atribuídos a doenças intercorrentes sem importância ou estresse cotidiano. Por fim, o espectro da tireotoxicose inclui a doença inteiramente assintomática que, apesar disso, pode ter consequências potenciais para a saúde relacionadas ao excesso de hormônio tireoidiano.

            Uma história de exposição a certos fármacos, contraste radiológico, remédios homeopáticos ou tradicionais e suplementos dietéticos pode, algumas vezes, ser a chave para o diagnóstico. Por exemplo, uma história de terapia com hormônio tireoidiano, amiodarona ou interferon-a sugere a provável causa da tireotoxicose. Uma história de exames radiológicos recentes ou ingestão recente de algas marinhas pode sugerir hipertireoidismo induzido por iodo. A história familiar também costuma ser importante para revelar uma predisposição para a doença tireoidiana autoimune, bócio nodular ou, em casos raros, formas herdadas de tireotoxicose.

 

Exame físico

            Os sinais físicos relacionados à tireotoxicose costumam ser a chave para o diagnóstico e o diagnóstico diferencial. Os sinais clássicos que acompanham a tireotoxicose podem incluir um discurso ansioso, comportamento hiperativo, discurso apressado; taquicardia, hipertensão sistólica e pressão de pulso ampla; pele aveludada, quente e úmida; onicólise; cabelos claros e oleosos; olhar vivo e retardo palpebral; impulso apical proeminente e sopro sistólico de ejeção; e tremor e fraqueza muscular proximal nas pernas.

            Certos achados de exame físico são característicos de etiologias específicas para a tireotoxicose [ver Tabela 3]. Na doença de Graves, os pacientes costumam ter um bócio simétrico de consistência elástica, indolor e liso ou levemente lobulado; um sopro audível é notado algumas vezes. Eles também podem ter achados oculares sutis ou proeminentes, incluindo injeção episcleral, edema conjuntival, edema periorbital, proptose, limitação da motilidade extraocular e prejuízo da acuidade visual ou da visão de cores. Com menor frequência, estes pacientes podem ter mixedema pré-tibial, espessamento tipo casca de laranja nos tecidos moles do aspecto anterior da porção inferior das pernas por deposição subcutânea de mucopolissacarídeos; raramente, pode haver baqueteamento digital. Os pacientes com doença de Graves também podem ter sinais físicos de distúrbios associados, como vitiligo e cabelos prematuramente grisalhos, os quais costumam escapar da detecção sem uma pesquisa específica.

            Outros achados podem sugerir outras etiologias para a tireotoxicose. Um nódulo tireoidiano solitário palpável ou um bócio multinodular sugere a possibilidade de adenoma tóxico ou bócio multinodular tóxico, respectivamente. Um aumento modesto da tireoide com uma glândula surpreendentemente dolorosa e dura como madeira pode representar tireoidite subaguda. Os sinais e sintomas de tireotoxicose em uma gestante podem refletir o hipertireoidismo relacionado ao hCG ou, em uma mulher pós-parto, a tireoidite linfocítica. Os sinais de uma lesão selar expansiva ou de outras síndromes de excesso de hormônio pituitário (p. ex., acromegalia, síndrome de Cushing ou galactorreia) podem sugerir a presença de um adenoma pituitário secretor de TSH.

 

Exames laboratoriais

            Exames laboratoriais de rotina Anormalidades em exames laboratoriais de rotina podem ser a primeira pista para a tireotoxicose. Tais anormalidades incluem hipercalcemia, nível sérico elevado de fosfatase alcalina e nível sérico de colesterol total ou LDL baixo ou mais baixo do que previamente documentado para o paciente. Concentrações séricas de ferritina, enzima conversora da angiotensina e globulina ligadora da testosterona estão aumentadas na tireotoxicose, e tais aumentos podem sugerir o diagnóstico. Novas arritmias atriais significativas detectadas pela eletrocardiografia, em especial a fibrilação atrial, necessitam de teste para tireotoxicose.

 

            Testes séricos da função tireoidiana A medida do TSH sérico é uma maneira altamente sensível de diagnosticar ou excluir todas as formas e graus comuns de tireotoxicose.84 A inibição fisiológica da função tireotrópica da pituitária pelos hormônios tireoidianos resulta em concentrações séricas de TSH baixas – quase invariavelmente abaixo de 0,1 mU/L em pacientes com tireotoxicose. Quando é utilizado o teste de TSH para diagnóstico de tireotoxicose, ele deve ter um limite de detecção suficientemente baixo para diferenciar entre valores normais e baixos; tem sido recomendada uma sensibilidade funcional de menos de 0,02 mU/L.85 A concentração sérica de TSH é tão sensível na detecção de excesso de hormônio tireoidiano que ela pode ser suprimida mesmo quando a concentração sérica de hormônio tireoidiano de um paciente sobe, mas permanece dentro dos limites de referência para aquela população – a chamada tireotoxicose subclínica (veja adiante).

            Em poucas circunstâncias, todavia, a medida de TSH pode não ser acurada no diagnóstico de tireotoxicose. Em primeiro lugar, em pacientes com raras formas de tireotoxicose mediada pelo TSH (veja adiante), a concentração sérica de TSH pode estar elevada, inadequadamente normal ou apenas um pouco diminuída, ou seja, entre  0,1 e 0,5 mU/L. Em segundo lugar, podem ocorrer elevações espúrias do nível de TSH medido, mascarando a tireotoxicose, com raros problemas analíticos, tais como a presença de autoanticorpos anti-TSH que interferem na medida. Em terceiro lugar, existem outras causas de um nível sérico baixo de TSH, incluindo hipotireoidismo central e doenças não tireoidianas graves. Sempre que se suspeitar de alguma destas circunstâncias, devem-se obter níveis séricos de T3 e T4 livre para descartar a tireotoxicose de maneira definitiva.

            As medidas de T3 e de T4 séricas são úteis para confirmar o diagnóstico de tireotoxicose, definir a sua gravidade e monitorar a resposta ao tratamento. Porém, elevações nas concentrações séricas totais de hormônios tireoidianos não são específicas para tireotoxicose86 [ver Tabela 4]. Como a maior parte dos hormônios tireoidianos circulantes está ligada a proteínas plasmáticas (p. ex., globulina ligadora do T4, transtiretina [pré-albumina ligadora do T4] e albumina), condições que aumentem a concentração ou a afinidade de ligação destas proteínas podem causar hipertiroxinemia eutireoidiana – uma elevação no nível sérico total de T4 sem aumento da pequena fração (0,03% do T4) de hormônio ativo biologicamente livre. A causa mais comum desta condição é o aumento do nível de globulina ligadora do T4 induzido pelo estrogênio em mulheres gestantes ou que utilizam compostos de estrogênios. De modo inverso, uma diminuição na ligação dos hormônios tireoidianos com as proteínas plasmáticas, como ocorre na síndrome nefrótica ou no uso de andrógenos, pode dificultar o diagnóstico de tireotoxicose com base na medida de T4 total.

            A concentração sérica de T4 livre (ou não ligada) pode ajudar a diferenciar a tireotoxicose da hipertiroxinemia eutireoidiana. Embora a diálise de equilíbrio seja a abordagem mais acurada para a medida de T4 livre, ela é tecnicamente trabalhosa e poucos laboratórios a realizam. Atualmente, imunoensaios para T4 livre estão amplamente disponíveis e são relativamente baratos. Eles fornecem quase a mesma informação e têm substituído, em grande parte, o índice de T4 livre, o qual fornece uma estimativa da concentração de T4 não ligada com base na separação de hormônio tireoidiano radiomarcado entre proteínas plasmáticas e uma resina ligadora. Tanto o imunoensaio de T4 livre como o índice de T4 livre pode diferenciar de modo confiável entre a hipertiroxinemia da tireotoxicose e aquela associada com elevações na globulina ligadora do T4.

            Determinadas outras condições que causam hipertiroxinemia eutireoidiana ainda não podem ser diferenciadas de modo confiável da tireotoxicose pelos métodos convencionais de medida de T4 livre. Por exemplo, os imunoensaios para T4 livre costumam relatar valores falsamente elevados em pacientes com hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar, na qual uma albumina mutante liga-se ao T4 com afinidade aumentada.87 Da mesma forma, aumentos na ligação da transtiretina com o T4 causados por um gene de transtiretina mutante ou por superprodução adquirida de transtiretina por neoplasias hepáticas ou pancreáticas podem resultar em valores erroneamente elevados de T4 livre.88 Os autoanticorpos ligadores do T4, que ocasionalmente aparecem em pacientes com tireoidite autoimune, podem causar elevações espúrias no T4 sérico.89 A hipertiroxinemia também pode ocorrer com distúrbios e medicações que reduzem o clearance do T4 por deiodinação, incluindo doenças sistêmicas agudas, psicose e tratamento com amiodarona ou altas doses de propranolol. Por fim, pacientes com a síndrome de resistência generalizada ao hormônio tireoidiano costumam ter concentrações séricas elevadas de T3 e T4 total e livre, mas são clinicamente eutireoidianos ou hipotireoidianos.

 

Tabela 4. Causas de elevação do nível sérico de tiroxina total

Tireotoxicose

Aumento de ligação às proteínas plasmáticas

Aumento de concentrações séricas da globulina ligadora da tiroxina

Herdadas

Estrogênio (gestação, exógeno, produzido por tumor)

Hepatite

Hepatoma

Infecção por HIV

Fármacos (metadona, heroína, clofibrato, 5-fluorouracil)

Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar

Aumento sérico da concentração ou da ligação com a transtiretina

Herdadas

Carcinoma de pâncreas

Hepatoma

Inibição da conversão de T4 em T3

Doenças clínicas

Fármacos (propranolol em altas doses, amiodarona)

Artefatos do teste (interferência no exame por imunoglobulinas anti-T4)

 

            Em resumo, a hipertiroxinemia não é patognomônica de tireotoxicose. As informações clínicas – como a presença de sinais e sintomas de tireotoxicose ou de outras condições, ou o uso de medicações associadas com hipertiroxinemia – costumam permitir uma diferenciação clara entre tireotoxicose e hipertiroxinemia eutireoidiana. A medida do TSH sérico é muito importante na diferenciação entre todas as formas comuns de tireotoxicose, nas quais o TSH sérico é baixo, e a hipertiroxinemia eutireoidiana, na qual o TSH sérico costuma ser normal.

            As concentrações séricas de T3 total e livre estão elevadas na maioria dos pacientes com tireotoxicose causada por aumento na produção tireoidiana de T3 e por aumento na conversão extratireoidiana de T4 a T3. Menos de 5% dos pacientes com hipertireoidismo têm tireotoxicose por T3, isto é, altas concentrações séricas de T3 com concentração sérica normal de T4. Uma concentração sérica elevada de T3 total não é completamente específica para a tireotoxicose, pois ela também pode ocorrer no excesso de globulina ligadora de T4, uma forma rara de hipertri-iodotironinemia disalbuminêmica familiar, e com autoanticorpos anti-T3. Os ensaios de T3 sérico são clinicamente úteis para uma definição completa da gravidade de determinadas formas de hipertireoidismo, em especial da doença de Graves; além disso, eles são úteis, junto com a concentração de T4 livre, para a monitoração da resposta ao tratamento para tireotoxicose.

 

Diagnóstico diferencial

            É fundamental que o médico estabeleça a causa subjacente da tireotoxicose, pois a etiologia determina a terapia. Em muitos pacientes, a história e o exame físico isoladamente são suficientes para um diagnóstico específico. Por exemplo, uma mulher com tireotoxicose, bócio difuso e exoftalmia quase com certeza tem doença de Graves, enquanto um paciente febril com uma glândula tireoide extremamente dolorosa e dura como madeira provavelmente tem tireoidite subaguda. Porém, em outros pacientes, a causa subjacente pode não ser tão certa. Por exemplo, uma mulher com tireotoxicose pós-parto poderia ter tireoidite indolor (pós-parto), doença de Graves ou mesmo uma tireotoxicose factícia – cada uma das quais com tratamento bem diferente. Em tais pacientes, são necessários exames adicionais de laboratório ou cintilografia para definir a causa e o tratamento ideal.

            Os graus relativos de elevação sérica de T3 e T4 podem fornecer uma pista para a forma de tireotoxicose. Uma superprodução predominante de T3 é comum na doença de Graves e, em menor grau, no bócio nodular tóxico (ou seja, razão sérica entre T3 e T4 [ng/dL:µg/dL] maior do que 20). Por outro lado, a tireotoxicose com predomínio de T4 (uma razão sérica entre T3 e T4 menor que 15) sugere tireoidite (subaguda ou linfocítica), tireotoxicose induzida por iodo ou ingestão de T4 exógeno.

            A determinação da captação tireoidiana fracionada de iodo radioativo ou pertecnetato e exames de imagem da tireoide são necessários para o diagnóstico etiológico em alguns pacientes. O hipertireoidismo por síntese excessiva de hormônio tireoidiano, como na doença de Graves, costuma ser acompanhado por aumento da captação fracionada do traçador nos tecidos funcionantes. Por outro lado, a tireotoxicose causada por inflamação tireoidiana, ingestão de hormônio tireoidiano exógeno e exposição ao iodo está associada com uma baixa captação tireoidiana. As imagens da cintilografia da glândula tireoide costumam permitir a diferenciação entre doença de Graves e bócio nodular tóxico, pois a distribuição do traçador é homogênea na primeira e focal na última. As imagens cintilográficas também podem localizar tecido tireoidiano ectópico que pode estar hiperfuncionante, como no bócio multinodular tóxico subesternal e no struma ovarii, um teratoma ovariano em que pode surgir um adenoma tóxico.

            Os ensaios para imunoglobulinas antirreceptor de TSH têm utilidade clínica limitada no diagnóstico diferencial e manejo.85 Eles podem ser úteis para confirmar o diagnóstico da doença de Graves em pacientes eutireoidianos do ponto de vista clínico e biológico que apresentam oftalmopatia ou quando a diferenciação entre doença de Graves e bócio multinodular tóxico é difícil e importante para o tratamento. Em gestantes com doença de Graves, o nível de imunoglobulinas estimulantes da tireoide pode predizer a probabilidade de tireotoxicose fetal e neonatal.

 

Nota dos editores do MedicinaNET – em nosso meio, nem sempre a cintilografia da glândula tireoide estará facilmente disponível para a diferenciação das diferentes causas de hipotireoidismo. Neste contexto e na ausência de sinais clínicos típicos de doença de Graves tais como oftalmopatia e mixedema pré-tibial, a presença de anticorpos antirreceptores de TSH (TSH-R-AB ou TRAB) poderá ser útil para o diagnóstico de doença de Graves, pois são específicos da doença.

 

            Outros testes podem ser úteis para diagnosticar certas outras causas de tireotoxicose. Os pacientes com tireoidite subaguda costumam ter elevações na velocidade de sedimentação globular (VSG) e no nível de proteína C reativa, enquanto os pacientes com tireoidite linfocítica (silenciosa) não o fazem.90 Em pacientes com tireotoxicose causada por hipersecreção ou inflamação da tireoide, a concentração sérica de tireoglobulina está elevada, enquanto ela é baixa em pacientes com tireotoxicose factícia. As medidas séricas da subunidade a do hormônio podem ser úteis para confirmar o diagnóstico de adenoma pituitário secretor de TSH, no qual a razão molar entre a subunidade a e o TSH intacto é maior do que o normal.

            A diferenciação entre as duas causas de tireotoxicose induzida por amiodarona costuma ser muito difícil ou impossível. Tanto aquela induzida pelo iodo (tipo 1) quanto a inflamatória (tipo 2) podem ser graves; em ambas predomina o T4 e há associação com uma baixa captação tireoidiana de radioiodo. Relatos iniciais de níveis mais altos de interleucina 6 na forma inflamatória não foram confirmados. O fluxo de sangue glandular, definido por ultrassonografia com Doppler, está diminuído em alguns pacientes com a forma inflamatória, mas isso também não se mostrou perfeito para a diferenciação em muitos pacientes acometidos.

 

Manejo

            O tratamento ideal para pacientes com tireotoxicose depende da causa subjacente e da gravidade de sua condição e, algumas vezes, da presença de complicações que resultam do próprio hipertireoidismo ou de outros problemas clínicos do paciente. A tireotoxicose transitória (p. ex., exógena ou relacionada a tireoidite) pode necessitar apenas de tratamento sintomático com um agente betabloqueador enquanto se espera a restauração espontânea do eutireoidismo. O hipertireoidismo da doença de Graves pode ser tratado com medicações antitireoidianas, radioiodo ou cirurgia; a maioria destes pacientes necessitará de tratamento ablativo. O hipertireoidismo causado por um adenoma tóxico ou bócio multinodular tóxico também responderá a tionamidas (p. ex., metimazol e propiltiouracil [PTU]), mas ele quase nunca terá remissão espontânea, de modo que sempre é necessário o radioiodo ou a cirurgia. Felizmente, estas três terapias necessárias com maior frequência são muito comparáveis com respeito à custo-efetividade e a grande maioria dos pacientes fica satisfeita com o tratamento escolhido. Certas formas especiais de tireotoxicose, como o adenoma pituitário produtor de TSH e a intoxicação por hormônio tireoidiano, exigem outras formas de tratamento ajustado para a causa responsável.

 

Agentes betabloqueadores

            Os betabloqueadores fornecem alívio imediato para alguns sintomas de tireotoxicose, incluindo tremor, palpitações e ansiedade. Porém, queixas constitucionais, como fadiga e fraqueza, e manifestações hipermetabólicas, como intolerância ao calor e perda ponderal, não são aliviadas por betabloqueadores. Estes fármacos costumam ser importantes para controle temporário dos sintomas enquanto se aguarda uma resposta a terapias mais definitivas ou a remissão espontânea da tireotoxicose. Os betabloqueadores podem ser usados – idealmente em combinação com outros fármacos – no preparo de pacientes com tireotoxicose para a cirurgia. Eles também são úteis para o controle da frequência ventricular em pacientes com fibrilação atrial por tireotoxicose (veja adiante). Quando usados com cautela, os betabloqueadores podem ser um componente do tratamento para alguns pacientes com insuficiência cardíaca por tireotoxicose. Alguns betabloqueadores, como o propranolol, também inibem parcialmente a conversão extratireoidiana de T4 em T3, mas estes agentes não corrigem a patogênese subjacente da tireotoxicose.

 

Fármacos antitireoidianos

            Os fármacos antitireoidianos tionamidas inibem a iodinação e o acoplamento, que são etapas fundamentais na formação dos hormônios tireoidianos.89 Em consequência disso, o metimazol e o PTU são tratamentos efetivos para formas de hipertireoidismo causadas por excesso de produção de hormônios tireoidianos pela glândula, como a doença de Graves. Porém, eles não são efetivos quando a tireotoxicose é causada por liberação não controlada de hormônios por uma glândula inflamada, como ocorre na tireoidite subaguda. O tratamento excessivo com tionamidas causa hipotireoidismo, de modo que a dose deve ser ajustada ou a tionamida deve ser acompanhada por reposição de T4. Em comparação com as terapias ablativas, os fármacos antitireoidianos têm a vantagem de reduzir a incidência de hipotireoidismo a longo prazo. Porém, a doença de Graves está associada com uma incidência de hipotireoidismo a longo prazo de 25%, resultando de efeitos destrutivos da inflamação da glândula e ocorrendo mesmo com o tratamento prolongado com fármacos antitireoidianos.

            O tratamento com tionamidas é uma escolha adequada para pacientes com doença de Graves nos quais a ausência de manifestações graves (p. ex., bócio grande, nível sérico de T4 muito elevado ou oftalmopatia) prediz uma taxa maior de remissão espontânea. Os fármacos antitireoidianos costumam ser prescritos por 6 a 24 meses, após os quais a dose é reduzida gradualmente para determinar se ocorreu remissão. Os fármacos antitireoidianos também são úteis em quatro outras circunstâncias:

 

1.   Para tratamento temporário de pacientes com doença de Graves que não aceitam de imediato a terapia definitiva com radioiodo.

2.   Para controle preliminar do hipertireoidismo antes de tratamento definitivo com radioiodo ou cirurgia.

3.   Para o manejo de gestantes com hipertireoidismo e doença de Graves neonatal.

4.   Para determinar se sintomas inespecíficos são, na verdade, relacionados a uma tireotoxicose leve.

 

            Os fármacos antitireoidianos têm várias limitações. Em primeiro lugar, eles costumam demorar entre 3 e 8 semanas para restaurar o eutireoidismo. Embora eles inibam a nova síntese de hormônios tireoidianos, eles não bloqueiam a liberação dos hormônios existentes nos depósitos glandulares, que podem estar presentes em grande quantidade em pacientes com bócio por doença de Graves, bócio nodular tóxico e tireotoxicose induzida por amiodarona. Em segundo lugar, as ações dos fármacos antitireoidianos cessam quando eles são suspensos. Como resultado, virtualmente todos os pacientes com bócio nodular tóxico e a maioria daqueles com doença de Graves irão experimentar recaídas quando a medicação for interrompida. Em terceiro lugar, os fármacos antitireoidianos têm efeitos colaterais potenciais. Além do hipotireoidismo resultante do tratamento com dose excessiva, eles causam erupções cutâneas, prurido e febre em cerca de 5% dos pacientes tratados. Com frequência muito menor, podem ocorrer reações adversas graves, incluindo agranulocitose potencialmente fatal, vasculite ou, no caso de PTU, falência hepática. Como resultado dessa hepatite induzida pelo PTU, tem sido recentemente recomendado que o metimazol seja considerado o tratamento de escolha no caso de uso de fármacos antitireoidianos para hipertireoidismo, exceto em gestantes durante o primeiro trimestre.91 Todos os pacientes tratados com tionamida devem ser alertados dos sinais e sintomas destes problemas e ser aconselhados de que, em caso de ocorrência destas manifestações, eles devem relatá-las e interromper imediatamente o uso da medicação. A possibilidade de outra reação adversa ocorrendo se o paciente tiver o tratamento trocado de uma tionamida para outra não está bem documentada, mas tal reatividade cruzada ocorre. Em consequência disso, é aconselhável, nestas circunstâncias, recomendar radioiodo ou cirurgia.

            Para a maioria dos pacientes com hipertireoidismo, o metimazol, na dose de 10 a 30 mg por dia, é mais efetivo e seguro do que o PTU. A meia-vida mais longa do metimazol permite uma dose única diária, melhorando a adesão; por outro lado, o PTU deve ser administrado três vezes ao dia para um efeito sustentado. O metimazol em doses de menos de 40 mg ao dia tem menor probabilidade de causar agranulocitose em relação ao PTU e não está associado com falência hepática. Porém, em certas circunstâncias, o PTU na dose de 100 a 200 mg ao dia em doses divididas, pode ser preferido. Em pacientes com tireotoxicose severa e complicada (veja adiante), o PTU tem a vantagem de também bloquear a conversão extratireoidiana de T4 em T3. Um benefício em gestantes no primeiro trimestre é o fato de que o PTU não tem sido claramente implicado em certas anomalias congênitas relatadas com a terapia com metimazol, como atresia de coanas e aplasia cútis congênita.91

 

Radioiodo

            O iodo-131 é um tratamento altamente efetivo, seguro e conveniente para pacientes com hipertireoidismo por doença de Graves, bócio multinodular tóxico e adenoma tóxico. Este radioisótopo do iodo é preferencialmente concentrado nos tireócitos, onde ele emite partículas beta (elétrons) com um pequeno comprimento de trajetória, o que limita o campo de seus efeitos destrutivos na glândula tireoide. Com regimes de dose que se baseiam no tamanho estimado da glândula e determinações preliminares da captação fracionada de radioiodo pela tireoide, ou mesmo com doses empíricas, uma única dose irá fornecer tratamento efetivo para aproximadamente 75% dos pacientes com doença de Graves e 50% dos pacientes com bócio nodular tóxico. Quase todos os pacientes remanescentes são curados com um segundo tratamento com radioiodo, o qual deve esperar até que a dose inicial tenha sido inefetiva por seis meses. Para pacientes com bócio multinodular tóxico, existe uma experiência limitada com o uso de tireotropina recombinante em baixa dose (0,01 a 0,1 mg por via intramuscular) para aumentar a captação tireoidiana de radioiodo – uma estratégia que pode melhorar a taxa de cura e que permite a redução na dose de radioiodo administrada.

            O radioiodo tem limitações. Ele demora de um a dois meses até que os tireócitos irradiados morram e melhore o hipertireoidismo; durante este tempo, os pacientes precisam receber tratamento adjunto com betabloqueadores, fármacos antitireoidianos ou iodo estável (veja adiante). Cerca de 25% dos pacientes desenvolvem uma piora transitória da tireotoxicose duas a oito semanas após o tratamento em função da tireoidite por radiação, que também pode causar desconforto leve e de curta duração na glândula. O principal efeito colateral do radioiodo é o hipotireoidismo após a ablação, que ocorre dentro de três meses em mais da metade dos pacientes com doença de Graves tratados com radioiodo. Além disso, nos pacientes com doença de Graves que permanecem eutireoidianos, a falência da glândula continua a ocorrer em uma taxa de 3% ao ano, de forma que é essencial o acompanhamento a longo prazo da função tireoidiana. Em pacientes com hipertireoidismo resultante de bócio multinodular tóxico e adenoma tóxico, a incidência de hipotireoidismo após a ablação é menor (cerca de 25%), pois o tecido extranodular normal suprimido recebe muito menos radiação. Durante os mais de 70 anos em que o radioiodo tem sido usado para tratar hipertireoidismo, a maior parte das evidências não tem mostrado incidência maior, a longo prazo, de doença maligna tireoidiana ou em outros locais. Em mulheres tratadas com radioiodo, não foram encontradas incidências maiores de subsequente infertilidade ou abortamento espontâneo, nem tem havido uma incidência maior de teratogênese em seus filhos. Em um grande estudo de acompanhamento, o tratamento de crianças e adolescentes com radioiodo foi associado a uma maior incidência subsequente de nódulos tireoidianos benignos. Como resultado, muitos especialistas preferem tratar os pacientes pediátricos com fármacos antitireoidianos por vários anos antes de usar o radioiodo. Porém, não se deve postergar o radioiodo para crianças quando o hipertireoidismo não está bem controlado ou quando ocorrem efeitos colaterais com a terapia com tionamidas.92

            O radioiodo é inadequado em várias circunstâncias. Ele está absolutamente contraindicado em gestantes. Todas as mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gestação até a restauração do eutireoidismo; isso costuma demorar de 3 a 6 meses. O radioiodo não está indicado nas formas transitórias de tireotoxicose, como a tireoidite subaguda e linfocítica. Além disso, ele não é efetivo nessas e em outras formas de tireotoxicose nas quais a captação tireoidiana de radioiodo esteja diminuída, incluindo a tireotoxicose induzida por amiodarona.

 

Cirurgia

            A tireoidectomia feita por cirurgião experiente com uma demonstrada baixa incidência de complicações é uma alternativa bastante efetiva, rápida e relativamente segura. Porém, a dor transitória e a formação de cicatriz são universais após a tireoidectomia, e os sintomas pós-anestésicos são comuns. A tireoidectomia parcial tem uma taxa inaceitavelmente alta de hipertireoidismo residual; assim, pode-se esperar que uma ressecção glandular que seja suficientemente extensa para assegurar o sucesso resulte em hipotireoidismo pós-cirúrgico. Mesmo nas mãos mais experientes, há um pequeno risco (aproximadamente 2 a 5%) de hipoparatireoidismo ou de lesão do nervo laríngeo recorrente. Por fim, para a maioria dos pacientes, a cirurgia é menos conveniente e acarreta maior interrupção da rotina do paciente em comparação com a terapia com radioiodo.

            Apesar dos problemas, a cirurgia é a melhor escolha para tratamento do hipertireoidismo em várias situações. As gestantes com efeitos colaterais severos por tionamidas não têm alternativas. Em alguns pacientes com hipertireoidismo, outros aspectos de sua condição podem tornar necessária a cirurgia cervical (p. ex., o paciente pode ter um nódulo tireoidiano citologicamente suspeito ou hiperparatireoidismo). A tireotoxicose induzida por amiodarona pode exigir cirurgia quando o tratamento clínico é inefetivo e a condição cardiovascular e metabólica do paciente está piorando. Para alguns pacientes, como aqueles que planejam viagens prolongadas no futuro próximo e aqueles que não podem ou não querem tomar as medicações de maneira confiável, a cirurgia é atraente porque fornece cura certa e imediata. A tireoidectomia também é preferida em países que exigem hospitalização prolongada mesmo para terapia com baixa dose de radioiodo. A tireoidectomia parcial também é uma alternativa razoável ao tratamento com radioiodo para o hipertireoidismo causado por adenoma tóxico, particularmente em crianças, e para bócio multinodular tóxico com uma glândula grande e sintomas relacionados.

            Outros procedimentos cirúrgicos desempenham um papel no tratamento de certas formas raras de hipertireoidismo. A adenomectomia pituitária transesfenoidal costuma ser o primeiro passo no tratamento de pacientes com adenomas secretores de TSH, mas é curativa em apenas um terço dos pacientes.93 A ooforectomia é adequada quando o hipertireoidismo resulta de um adenoma tóxico que surge em tecido ovariano teratomatoso em paciente com struma ovarii.

 

Outros agentes

            O iodo estável, administrado como iodeto de potássio ou solução de Lugol em quantidades farmacológicas (30 mg por dia ou mais), bloqueia a liberação de hormônios tireoidianos pela glândula e inibe a organificação do iodo em pacientes com doença de Graves. Quando combinado com a terapia com fármacos antitireoidianos, o iodo pode acelerar o declínio nas concentrações de hormônio tireoidiano circulante. Porém, seus efeitos são apenas temporários, desaparecendo após 10 a 14 dias, após os quais há recorrência do hipertireoidismo. Consequentemente, ele é útil apenas em duas situações clínicas. Em primeiro lugar, ele pode ser usado como medida de curto prazo para preparar os pacientes para a tireoidectomia. Em segundo lugar, ele pode ser iniciado vários dias após o tratamento com radioiodo para acelerar a restauração do eutireoidismo. Em tais pacientes, a glândula irradiada é incapaz de escapar dos efeitos inibitórios do iodo. O iodo tem efeitos colaterais infrequentes, como erupções cutâneas, gastrite e sialoadenite.

            Os agentes de contraste iodados, como o iopanoato de sódio, podem ter dois efeitos salutares em pacientes com tireotoxicose severa. Em primeiro lugar, eles são uma fonte abundante de iodo. Em segundo lugar, eles inibem a conversão de T4 a T3.

            O carbonato de lítio também inibe a liberação de hormônios pela glândula tireoide. Ele é usado em casos raros para acelerar a recuperação da tireotoxicose severa, como um adjunto para as medicações antitireoidianas na tireotoxicose induzida pela amiodarona do tipo 1, ou como um tratamento a curto prazo para pacientes que apresentaram efeitos colaterais graves com as tionamidas. O perclorato de potássio, que bloqueia a captação de iodo pela tireoide, é um tratamento raramente usado na tireotoxicose induzida pela amiodarona do tipo 1.

            Os anti-inflamatórios não hormonais (AINH), como a aspirina e o ibuprofeno, são agentes de primeira linha para o controle da dor na tireoide e dos sintomas constitucionais na tireoidite subaguda, mas eles não aceleram a recuperação da função tireoidiana normal.

            Os glicocorticoides (p. ex., prednisona 40 mg/dia) podem ser usados para tratar a tireotoxicose sob algumas poucas circunstâncias específicas. Quando a tireoidite subaguda é resistente à terapia com AINH, os esteroides quase sempre são efetivos. Porém, os seus efeitos colaterais e o fato de que eles podem prolongar o curso global da tireoidite subaguda os tornam agentes de segunda linha. A terapia com glicocorticoides também é útil no tratamento da tireotoxicose induzida por amiodarona do tipo 2. Por fim, quando combinados com medicação antitireoidiana em altas doses e agentes de contraste iodados, os glicocorticoides costumam ser efetivos no controle até mesmo de casos severos de doença de Graves dentro de uma semana após o início da terapia.

            Outros agentes são utilizados para tratar casos raros de tireotoxicose. A colestiramina pode ser um adjunto no tratamento de pacientes com intoxicação por hormônio tireoidiano exógeno; ela interrompe a circulação êntero-hepática de hormônios tireoidianos e aumenta a eliminação fecal. Os análogos da somatostatina são úteis no manejo clínico de pacientes com tumores pituitários secretores de TSH inoperáveis ou de pacientes cujos tumores não foram ressecados completamente.94

 

Complicações

Fibrilação atrial

            Podem ocorrer taquiarritmias atriais mesmo com tireotoxicose leve. A fibrilação atrial é o tipo mais comum e é potencialmente a mais grave destas arritmias; também ocorre flutter atrial e taquicardia atrial paroxística. A fibrilação atrial por tireotoxicose ocorre com maior frequência em pessoas mais velhas e em homens, bem como em pessoas com doenças cardíacas intrínsecas, em especial quando estas doenças causam aumento do átrio esquerdo. A fibrilação atrial por tireotoxicose pode ser complicada por insuficiência cardíaca e tromboembolismo. Os betabloqueadores são úteis para o controle da frequência ventricular; eles têm menor probabilidade de causar hipotensão em comparação com os bloqueadores dos canais de cálcio, que permanecem sendo uma alternativa. A anticoagulação costuma ser aconselhável. As exceções são os pacientes nos quais a fibrilação atrial tireotóxica tem curta duração e reverte de modo espontâneo para ritmo sinusal ou aqueles com contraindicação à anticoagulação. Em geral, a cardioversão deve ser postergada até que o paciente esteja eutireoidiano. Ela deve ser tentada se a reversão espontânea para o ritmo sinusal não tiver ocorrido três meses após a restauração do eutireoidismo.95

 

Insuficiência cardíaca tireotóxica

            Quando a tireotoxicose é grave e prolongada, ou quando o paciente tem doença cardíaca intrínseca, pode ocorrer insuficiência cardíaca.96 Os fatores que contribuem para isso incluem fibrilação atrial, dilatação e hipertrofia ventricular com função sistólica prejudicada, falha na aposição do folheto valvar mitral com regurgitação resultante e cardiomiopatia induzida por taquicardia. Em geral, um ou mais destes fatores ocorrem no contexto de aumento da demanda de tecidos periféricos, vasodilatação e aumento do volume sanguíneo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo pode ser normal em repouso, mas piora com os exercícios. A terapia inclui o tratamento agressivo da tireotoxicose, o controle da frequência ventricular, a restauração do ritmo sinusal quando possível e a otimização do volume sanguíneo e das pressões de enchimento ventricular.

 

Crise tireotóxica

            A crise tireotóxica – chamada de tempestade tireotóxica – refere-se à grave combinação de febre; insuficiência cardíaca, em geral com fibrilação atrial; delirium ou psicose; e depleção de fluidos e eletrólitos resultante de má ingesta oral e de perdas gastrintestinais causadas por vômitos e diarreia.97 Os pacientes com hipertireoidismo grave, doença cardíaca subjacente ou infecção sobreposta, e com acesso ruim ao sistema de saúde, estão em risco aumentado para essas complicações.98 O tratamento compreende o manejo clínico de cada complicação individual e a terapia agressiva para a tireotoxicose, geralmente com múltiplos agentes adequados para a causa subjacente. Como a doença de Graves é a causa mais comum de tempestade tireotóxica, o tratamento costuma incluir PTU, iopanoato de sódio e glicocorticoides.

 

Orbitopatia de Graves

            Para alguns pacientes com doença de Graves, o envolvimento ocular e orbital representa o aspecto mais incapacitante de sua doença. A ceratopatia por exposição em função da proptose, a retração palpebral e o lagoftalmo (incapacidade de fechar o olho) causam sintomas e podem ser complicados por infecção e ulceração. O tratamento inclui colírios para hidratação e pomadas lubrificantes, óculos de sol, fechamento palpebral com fita para o sono e, algumas vezes, blefaroplastia, cirurgia de descompressão orbital e radioterapia. O edema e a fibrose dos músculos extraoculares pode causar diplopia, a qual exige prismas e, algumas vezes, cirurgia corretiva. A compressão do nervo óptico pode ameaçar a visão; ela é tratada agudamente com glicocorticoides em altas doses e, de modo definitivo, com cirurgia de descompressão orbital.

 

Prognóstico

            Embora a morbidade, a curto prazo, pela tireotoxicose possa ser incapacitante, o desfecho a longo prazo costuma ser muito bom, considerando o diagnóstico etiológico acurado e a terapia apropriada para a causa específica. Entretanto, muitos pacientes com doença de Graves acabam precisando de tratamento por toda a vida para hipotireoidismo pós-ablativo, e a oftalmopatia pode ser uma contínua fonte de desconforto, preocupação cosmética e, raramente, prejuízo à visão. A mortalidade e a incapacidade grave a longo prazo são eventos raros que costumam resultar de complicações cardiovasculares da tireotoxicose ou de efeitos colaterais de medicações antitireoidianas ou de cirurgia na tireoide.

 

Tireoidite

            Existem vários tipos de tireoidite, cada um com causas, manifestações clínicas e tratamentos diferentes [ver Tabela 3]. Alguns tipos causam disfunção tireoidiana. Quando ocorre tireotoxicose nessas doenças, ela é um resultado transitório da liberação não controlada de hormônios pela glândula, enquanto o hipotireoidismo pode ser transitório ou permanente. Ocorre bócio em algumas dessas doenças (p. ex., tireoidite autoimune e tireoidite de Riedel), enquanto ele não é um achado proeminente de outros tipos. A dor é característica da tireoidite subaguda, mas é um achado incomum de outros tipos.

 

Tireoidite autoimune

            A tireoidite autoimune (doença de Hashimoto) é uma condição clínica comum, em especial em mulheres, as quais são afetadas com frequência acima de 10 vezes maior em relação aos homens. Sua incidência aumenta com a idade; durante e após a meia-idade, cerca de 20% das mulheres têm evidência sorológica da doença (ou seja, autoanticorpos tireoidianos) e 10 a 15% têm um nível sérico de TSH elevado secundário à insuficiência dos hormônios tireoidianos. A sua etiologia, genética e patogênese são discutidas em outro tópico [ver Hipotireoidismo, anteriormente].

            As manifestações clínicas da tireoidite autoimune, quando presentes, incluem hipotireoidismo e bócio. Porém, a maioria dos pacientes acometidos não têm sintomas ou têm apenas sintomas inespecíficos, e não costumam ter grandes aumentos do volume da glândula. Quando presente, o bócio geralmente é difuso, pequeno, indolor e firme, com contorno irregular. Os pacientes com a variante fibrótica podem ter um aumento mais substancial no tamanho da glândula. Raramente há dor ou sensibilidade na glândula.

            A presença de autoanticorpos tireoidianos confirma o diagnóstico, que costuma ser estabelecido apenas com base clínica. O imunoensaio para anticorpos antiperoxidase tireoidiana, que estão presentes em 90% dos pacientes, é o teste isoladamente mais sensível99; os anticorpos antitireoglobulina estão presentes em apenas 60% dos pacientes. O achado ultrassonográfico de ecogenicidade difusamente heterogênea da glândula também é altamente sensível e relativamente específico para tireoidite de Hashimoto. Uma concentração elevada do TSH sérico indica hipotireoidismo primário associado. O diagnóstico diferencial de bócio difuso inclui bócio simples eutireoidiano, doença de Graves, bócio por deficiência de iodo e, raramente, doenças malignas com infiltração difusa, como linfoma, câncer papilar e câncer anaplásico.

            O manejo de pacientes com tireoidite autoimune inclui a reposição de hormônio tireoidiano para os pacientes com hipotireoidismo e exames periódicos da função tireoidiana para aqueles eutireoidianos, mas com risco de desenvolver hipotireoidismo. As mulheres que apresentaram hipotireoidismo transitório têm risco particularmente alto. O bócio associado raramente necessita de qualquer tratamento, mas a reposição de hormônio tireoidiano resulta, algumas vezes, em diminuição parcial do volume da glândula. Existem pacientes com dor na tireoide que se beneficiam de AINH. O prognóstico é excelente para pacientes adequadamente tratados e monitorados. Alguns outros distúrbios autoimunes ocorrem com frequência maior nos pacientes afetados; isso inclui vitiligo, anemia perniciosa, insuficiência suprarrenal, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica e doença celíaca. O linfoma da tireoide também é mais comum, mas ainda é um evento muito raro.

 

Tireoidite linfocítica

            Acredita-se que a tireoidite linfocítica (também conhecida como tireoidite indolor, tireoidite silenciosa ou tireoidite pós-parto) seja causada por autoimunidade celular. Essa crença se baseia no fato de que a glândula é infiltrada com linfócitos e a incidência da condição é maior no pós-parto – um momento no qual distúrbios autoimunes são mais comuns.100 A doença é relativamente comum no período pós-parto, acometendo cerca de 6% das mulheres entre 2 e 12 meses após o parto ou abortamento. As mulheres com autoanticorpos tireoidianos, com episódios prévios de tireoidite pós-parto ou com diabete melito tipo 1 têm risco marcadamente elevado. A doença também ocorre durante o tratamento com agentes imunomoduladores (veja adiante). Em raras ocasiões, a tireoidite linfocítica pode estar presente em mulheres ou homens em outros momentos.

            A tireoidite linfocítica pode causar vários padrões de disfunção tireoidiana transitória: tireotoxicose isolada, tireotoxicose seguida de hipotireoidismo, hipotireoidismo isolado ou, raramente, hipotireoidismo seguido de tireotoxicose. A patogênese desses desequilíbrios está descrita em outra seção [veja Tireotoxicose, anteriormente]. Nas mulheres pós-parto, os sintomas de disfunção tireoidiana podem não ser notados ou podem ser confundidos com transtorno afetivo primário. Os pacientes acometidos não têm bócio ou ele é pequeno.

            A medida do TSH sérico é o melhor teste de primeira linha para detectar a disfunção tireoidiana em pacientes com tireoidite linfocítica. Em pacientes com tireotoxicose, a condição pode ser diferenciada da doença de Graves, a qual também pode estar presente no pós-parto, pela ausência de bócio significativo ou de envolvimento ocular; por uma concentração relativa maior de T3 em relação ao T4 (razão > 20:1 em ng/dL:µg/dL); e por uma baixa captação tireoidiana de radioisótopos. Em pacientes com hipotireoidismo, a tireoidite pós-parto pode ser diferenciada da tireoidite autoimune pela presença ou não de remissão espontânea. Os autoanticorpos tireoidianos são detectados em muitas pacientes com tireoidite pós-parto.

            Em geral, o manejo pode ser expectante, sem tratamento medicamentoso. A tireotoxicose ou o hipotireoidismo sintomáticos podem ser tratados, respectivamente, com betabloqueadores e T4. Um quarto dos pacientes afetados terminam desenvolvendo tireoidite autoimune típica e hipotireoidismo permanente.

 

Tireoidite subaguda (tireoidite De Quervain ou granulomatosa)

            Acredita-se que a tireoidite subaguda seja resultado de uma infecção viral em função de sua associação com sintomas prodrômicos, da presença de títulos de anticorpos virais circulantes e da evidência de partículas virais por microscopia eletrônica. Classicamente, os episódios de tireoidite subaguda têm três componentes clínicos. Primeiro ocorrem as manifestações sistêmicas: sintomas sugerindo uma infecção viral do trato respiratório superior, seguidos por mal estar, febre e calafrios. A segunda fase apresenta bócio doloroso, o qual costuma ter tamanho moderado, consistência dura como madeira e dor intensa. A terceira fase é de tireotoxicose transitória, a qual pode ser grave. A tireotoxicose dura de duas a oito semanas e costuma ser seguida por hipotireoidismo transitório. Embora os achados clínicos de tireoidite subaguda costumem ser suficientes para sugerir o diagnóstico, os sintomas constitucionais (em especial a febre alta) podem imitar outras infecções e a dor tireoidiana irradiada para as orelhas pode ser confundida com otite. A tireotoxicose é confirmada por um TSH sérico baixo e um T4 sérico alto. Elevações marcadas no VSG são detectáveis durante a fase aguda da doença. Outras causas de aumento doloroso da tireoide incluem hemorragia em um nódulo tireoidiano, a qual costuma ser assimétrica; tireoidite aguda (veja adiante); linfoma tireoidiano ou câncer anaplásico de tireoide; e, muito raramente, tireoidite autoimune ou doença de Graves.

            O manejo da tireoidite subaguda compreende a prescrição de AINH em altas doses. Em cerca de 20% dos pacientes, isso fornece alívio adequado da dor e dos sintomas constitucionais; esses pacientes podem ser tratados com glicocorticoides (p. ex., prednisona 40 mg/dia com redução lenta gradual ao longo de 3 a 8 semanas). Os sintomas transitórios de tireotoxicose são tratados com betabloqueadores; os sintomas transitórios de hipotireoidismo são tratados com T4. Em mais de 80% dos casos, a função tireoidiana retorna ao normal e a doença não recorre.

 

Tireoidite aguda (tireoidite supurativa)

            A tireoidite aguda ou supurativa é uma condição rara causada por infecções bacterianas não tratadas do trato respiratório superior ou de tecidos moles cervicais ou por agentes oportunistas em pacientes imunocomprometidos. Tem sido relatada a disseminação hematogênica de infecções fúngicas, micobacterianas e parasíticas para a tireoide. Fístulas do seio piriforme, bócio multinodular ou tireoidite autoimune podem predispor os pacientes à tireoidite aguda.

            Os pacientes com infecções supurativas costumam estar extremamente doentes, com febre elevada; apresentam uma glândula tireoide dolorosa, sensível e edemaciada, e têm eritema e calor nos tecidos moles sobrejacentes. As glândulas infectadas por patógenos oportunistas (p. ex., Pneumocystis jiroveci) podem ter sinais mais sutis de infecção. O tratamento exige terapia antibiótica agressiva, geralmente parenteral e, algumas vezes, drenagem cirúrgica.

 

Tireoidite induzida por fármacos

            Vários fármacos têm sido associados com tireoidite indolor e disfunção tireoidiana, incluindo a amiodarona (ver anteriormente). O tratamento da hepatite C com interferon-a e interleucina-2 causa disfunção tireoidiana em até 15% dos pacientes; tal disfunção inclui tireotoxicose transitória com ou sem hipotireoidismo subsequente, bem como hipotireoidismo persistente e hipertireoidismo persistente (doença de Graves). O carbonato de lítio pode exacerbar a disfunção tireoidiana e causar hipotireoidismo em pacientes com tireoidite autoimune subjacente. Em raras ocasiões, doses farmacológicas de iodo podem causar tireoidite transitória.

 

Tireoidite de Riedel

            A tireoidite de Riedel é uma forma extremamente rara de tireoidite fibrosa invasiva que pode causar bócio substancial com compressão e infiltração das estruturas adjacentes. Alguns pacientes com esse distúrbio idiopático também desenvolvem hipotireoidismo. Ela pode ser encontrada em pacientes com fibrose retroperitoneal e mediastinal. As opções terapêuticas são limitadas. A cirurgia é um desafio e se limita à paliação de complicações obstrutivas. Existem relatos de casos de tratamento medicamentoso efetivo com glicocorticoides e tamoxifeno.101

 

Bócio, nódulos tireoidianos e câncer de tireoide

Bócio

Epidemiologia

            A prevalência de bócio nas populações varia inversamente em relação à ingesta dietética de iodo. Estima-se que existam 100 milhões de pessoas no mundo todo com deficiência dietética de iodo e 1 bilhão com quantidades de iodo limítrofes. Em consequência disso, em algumas regiões, o bócio é endêmico, em especial em mulheres, enquanto em regiões com ingesta adequada de iodo, o bócio acomete menos de 5% da população.

 

Etiologia e patogênese

            No mundo todo, a deficiência de iodo na dieta é a causa mais comum de aumento de volume da glândula tireoide. Além disso, têm sido descritas populações nas quais a exposição a fatores bociogênicos na água potável ou em substâncias da dieta causou bócio endêmico.102 Embora aumentos modestos da glândula tireoide ocorram durante a gestação, o chamado bócio gestacional está, em grande parte, restrito a mulheres com deficiência associada de iodo na dieta. O tabagismo tem sido associado ao desenvolvimento de bócio, em especial em populações sem muito iodo na dieta. Mutações em genes que codificam proteínas-chave envolvidas na síntese de hormônios tireoidianos (p. ex., tireoglobulina e peroxidase tireoidiana) podem resultar em bócio compensatório. A ativação do receptor de TSH pelo TSH causa, de modo previsível, o bócio difuso, como ocorre em várias condições, incluindo hipotireoidismo primário por tireoidite autoimune ou fármacos, adenoma pituitário secretor de TSH e resistência ao hormônio tireoidiano. O receptor de TSH pode ser estimulado de forma aberrante quando imunoglobulinas estimulantes da tireoide ou altos níveis de hCG se ligam a ele ou quando uma mutação no próprio gene do receptor do TSH causa ativação constitutiva. Porém, para a maioria dos pacientes com glândulas tireoides hiperplásicas que surgem apesar de iodo suficiente na dieta – uma condição que, algumas vezes, parece ser herdada e outras, esporádica –, a causa molecular exata permanece desconhecida. Parece provável que a ativação de rotas bioquímicas sinalizadoras do crescimento de tireócitos ou a atividade ou níveis locais anormais de fatores de crescimento intratireoidianos estejam envolvidos. O bócio também pode resultar de infiltração da glândula por células inflamatórias (p. ex., leucócitos e células gigantes multinucleadas na tireoidite subaguda) ou tumorais (p. ex., linfoma ou câncer de tireoide papilar difusamente infiltrativo).

            Em resumo, o bócio pode estar associado com hipotireoidismo, eutireoidismo (bócio atóxico) ou hipertireoidismo (bócio tóxico). Ele pode ser uma manifestação de condições hiperplásicas ou neoplásicas benignas, doença maligna e inflamação. Em muitos destes distúrbios, o aumento da glândula tireoide é inicialmente difuso, mas, com o tempo, a tireoide se torna multinodular e pode ficar assimétrica.

 

Diagnóstico e diagnóstico diferencial

            Para a avaliação clínica de um paciente com bócio, três questões pragmáticas costumam ser mais importantes do que o diagnóstico etiológico específico. Em primeiro lugar, deve-se perguntar se a glândula tireoide aumentada está produzindo dor ou outros sintomas locais como resultado de obstrução ou invasão de estruturas adjacentes ou se ela é tão grande a ponto de comprometer a aparência. Em segundo lugar, é importante saber se o bócio é manifestação de um distúrbio que causa hipotireoidismo ou hipertireoidismo e que exige tratamento. Em terceiro lugar, deve-se saber se a glândula está aumentada em função de doença maligna.

 

            Manifestações clínicas. Os sintomas relacionados ao bócio refletem a compressão de estruturas adjacentes pela glândula. Pode ocorrer uma sensação de plenitude cervical, aperto ou dor quando a glândula em expansão estica sua cápsula, a qual tem inervação sensitiva, e comprime tecidos e estruturas adjacentes. A dor da tireoide pode se irradiar para a mandíbula ou orelhas. A compressão traqueal pode causar tosse e dificuldade na eliminação de muco; a invasão traqueal por doença maligna pode causar hemoptise. A compressão do esôfago pode produzir disfagia e, em raras ocasiões, odinofagia. A compressão do nervo laríngeo recorrente resulta em rouquidão, voz fraca e disfagia para líquidos; a disfunção bilateral destes nervos pode causar dispneia por obstrução de vias aéreas.

 

            Exame físico. A inspeção durante a deglutição costuma fornecer a primeira pista para a presença de bócio. Além disso, ela ajuda a diferenciar o real aumento da glândula tireoide (que se move para cima com a deglutição) do aumento da gordura subcutânea (que não se move dessa forma). Qualquer desvio traqueal, ingurgitamento de veias cervicais ou adenopatias visíveis também devem ser observados. Na palpação, as dimensões da glândula e a sua simetria, contorno, consistência, mobilidade e sensibilidade devem ser observados.

Outros achados físicos podem fornecer informações importantes. Um sopro sugere uma glândula hipervascular na doença de Graves ou compressão de vasos sanguíneos cervicais. Ingurgitamento venoso e pletora facial que se desenvolvem quando o paciente une as mãos acima da cabeça (sinal de Pemberton) implicam a quase obstrução da via de saída do tórax pelo bócio. Sinais e sintomas de hipotireoidismo ou hipertireoidismo devem, certamente, ser observados.

 

            Testes laboratoriais e exames de imagem. Em todos os pacientes com bócio, devem ser medidas as concentrações séricas de TSH e de T4 livre para avaliação da função da glândula. Testes sorológicos para autoanticorpos tireoidianos, em especial antiperoxidase tireoidiana, podem ajudar a estabelecer o diagnóstico de tireoidite autoimune, que é a causa mais comum de bócio difuso em populações com iodo adequado na dieta.

            A ultrassonografia pode ser útil para confirmar que uma massa cervical é realmente um bócio. Ela pode definir o tamanho da glândula, determinar se existe heterogeneidade difusa típica de tireoidite autoimune ou nódulos e identificar adenopatia cervical potencialmente relacionada. Uma radiografia de tórax e região cervical inferior pode mostrar desvio traqueal e sugerir a extensão mediastinal de um bócio, mas a TC ou a ressonância magnética (RM) fornecem uma descrição mais detalhada da extensão subesternal da glândula e suas relações com a traqueia e estruturas intratorácicas. A decisão de usar ou não contraste iodado na TC deve ser tomada com cuidado, pois estes agentes podem precipitar o hipertireoidismo em pacientes com bócio multinodular e podem interferir com a terapia de radioiodo no pós-operatório em pacientes que tiverem diagnóstico confirmado de câncer de tireoide. A cintilografia raramente é necessária na avaliação inicial de pacientes com bócio, mas ela pode confirmar que uma massa no mediastino superior que concentra iodo tem origem na tireoide. A cintilografia com captação fracionada de radioiodo pode ser útil no diagnóstico diferencial de tireotoxicose com bócio (veja descrição anterior). A avaliação de alças de fluxo-volume ventilatórias pode ser útil para determinar se a dispneia em um paciente com compressão traqueal por bócio é causada pela condição tireoidiana. Embora a avaliação citológica tenha um papel central no diagnóstico diferencial de nódulos tireoidianos, ela é necessária apenas na minoria de pacientes com bócio difuso que não podem ser prontamente caracterizados com os achados clínicos, laboratoriais e de imagem.

 

Manejo

            O manejo do bócio depende de três questões clínicas principais: tamanho, função e potencial de malignidade. O tratamento para disfunção tireoidiana e câncer de tireoide é essencialmente o mesmo de pacientes sem bócio. Grandes bócios multinodulares atóxicos que causem sintomas obstrutivos ou preocupações cosméticas podem ser submetidos à excisão cirúrgica ou, se a obstrução não for grave, a tratamento com radioiodo.103 A cirurgia fornece alívio mais imediato e exclui câncer com certeza, mas está associada com maior morbidade a curto prazo em relação à terapia com radioiodo. Mesmo bócios com extensão subesternal substancial costumam ser removidos por incisão cervical. A tireotropina recombinante pode aumentar com sucesso a concentração de I131 nos bócios nodulares, que costumam ter uma captação fracionada na faixa normal-baixa para o radioiodo.104 A terapia com T4 para supressão do TSH tem valor limitado no tratamento da maioria dos pacientes com bócio de tamanho significativo. A experiência publicada mostra que menos da metade dos pacientes tem uma resposta, a qual costuma ser mínima.105 Além disso, a supressão a longo prazo com TSH está associada com riscos de perda óssea e fibrilação atrial.

 

Complicações e prognóstico

            O tipo e a probabilidade de complicações em pacientes com bócio depende da causa subjacente. A maioria dos pacientes com aumento da glândula por causas benignas nunca sofre sintomas compressivos locais e exige tratamento apenas se tiverem disfunção tireoidiana associada (p. ex., hipotireoidismo em pacientes com tireoidite autoimune ou hipertireoidismo em pacientes com bócio multinodular). No entanto, grandes bócios multinodulares podem causar dispneia por estreitamento traqueal ou disfagia por compressão esofágica. A compressão do nervo laríngeo recorrente e sua disfunção são muito incomuns e devem levantar a suspeita de doença maligna. Em raras ocasiões, a extensão subesternal de um bócio pode causar obstrução de veia cava superior. O bócio por câncer papilar ou anaplásico de tireoide ou por linfoma pode causar todas as complicações associadas com os bócios de causas benignas, bem como dor por invasão de estruturas adjacentes, hemoptise por invasão traqueal e paresia de pregas vocais por envolvimento de nervo laríngeo recorrente.

 

Nódulos tireoidianos

Epidemiologia e etiologia

            Nódulos tireoidianos são palpáveis em 6% das mulheres e 2% dos homens.2 Nódulos tireoidianos não palpáveis podem ser detectados por ultrassonografia em um terço das mulheres. A prevalência de nódulos aumenta com a idade. Os fatores genéticos e ambientais associados com o desenvolvimento de nódulos tireoidianos são essencialmente os mesmos que para bócio. Os nódulos podem representar tecido sólido composto de células tireoidianas ou coloide ou podem ser cistos por acúmulo de fluido ou sangue, em geral por hemorragia dentro de um nódulo sólido. A maioria dos nódulos tireoidianos são benignos; em adultos, apenas 5 a 10% dos nódulos tireoidianos são câncer.

 

Diagnóstico

            Três aspectos clínicos devem ser avaliados em pacientes com nódulos tireoidianos: o tamanho do nódulo e o potencial resultante para complicações locais, a possibilidade de disfunção tireoidiana associada e a possibilidade de doença maligna.106 Os mesmos princípios e abordagem se aplicam para nódulos tireoidianos palpáveis e para nódulos detectados de modo incidental (os chamados “incidentalomas” de tireoide) que sejam maiores de 1 a 1,5 cm de diâmetro.107 Após a avaliação adequada, a maioria dos pacientes não irá se enquadrar em nenhum destes três problemas, e poderá ser monitorada de modo conservador.

 

Manifestações clínicas

            Os nódulos tireoidianos costumam ser detectados pelos próprios pacientes assintomáticos ou pelos médicos. Alternativamente, eles são descobertos quando exames de imagem (p. ex., ecografia de carótidas, TC ou RM de tórax ou região cervical ou tomografia por emissão de pósitrons [PET-TC]) solicitados por outros motivos revelam sua presença. Nódulos invasivos ou de crescimento rápido podem causar dor cervical anterior, na mandíbula ou nas orelhas. A compressão traqueal ou esofágica pode causar tosse ou disfagia, respectivamente. A invasão da traqueia ou de nervo laríngeo recorrente por tumor pode produzir os sintomas mais preocupantes de hemoptise ou rouquidão, respectivamente. Sintomas de tireotoxicose sugerem a possibilidade de adenoma tóxico, enquanto queixas consistentes com hipotireoidismo podem refletir tireoidite autoimune com um bócio assimétrico que imita um nódulo verdadeiro.

            A presença de sintomas pulmonares, esqueléticos ou neurológicos sugerindo doença metastática aumenta a preocupação sobre um câncer primário de tireoide. Um risco aumentado de câncer de tireoide também é sugerido por uma história de irradiação na infância ou adolescência, como aquela utilizada até o início da década de 1950 para aumentos do timo, tonsilite, adenoidite, hemangiomas cutâneos e acne. Uma história familiar de câncer de tireoide também é indicação para uma avaliação abrangente, em especial se a doença familiar é de câncer medular ou papilar. Uma história de hiperparatireoidismo ou de feocromocitoma aumenta a possibilidade da síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo II (NEM II), a qual inclui esses distúrbios e o câncer medular de tireoide.108 A hipercalcitoninemia em pacientes com câncer medular de tireoide metastático pode causar rubor, prurido e diarreia.

 

Exame físico

            Nódulos fixos ou associados com adenopatia cervical ipsilateral causam preocupação sobre a possibilidade de câncer de tireoide. O tamanho e a consistência do nódulo não são características confiáveis para a diferenciação entre lesões benignas e malignas. Embora nódulos tireoidianos múltiplos sejam típicos de bócio multinodular benigno, um nódulo maior, que cresce mais rápido ou que é mais sintomático que os outros na glândula necessita da mesma avaliação que um nódulo tireoidiano solitário. Sinais de hipertireoidismo ou de hipotireoidismo sugerem adenoma tóxico ou tireoidite autoimune, respectivamente. Pacientes com a síndrome NEM IIB (ou NEM III), que inclui câncer medular de tireoide e feocromocitoma, podem ter um hábito corpóreo marfanoide e neuromas submucosos visíveis como nódulos entre a mucosa bucal e a conjuntiva.

 

Testes laboratoriais

            A concentração sérica de TSH deve ser medida: um TSH sérico baixo sugere um possível adenoma tóxico; um TSH alto sugere tireoidite autoimune. O rastreamento para anticorpos tireoidianos pode corroborar o diagnóstico de tireoidite autoimune em pacientes que, na verdade, tenham um aumento difuso e assimétrico da glândula tireoide. A calcitonina sérica deve ser medida em pacientes cujos achados clínicos sugiram hipercalcitoninemia ou síndrome NEM II. O exame da tireoglobulina sérica raramente é útil para diferenciar entre nódulos tireoidianos benignos e malignos.

            Para a maioria dos nódulos tireoidianos, o procedimento diagnóstico definitivo é a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) para obter material citológico para exame por patologista experiente.109 A realização de aspiração guiada por ecografia pode ser útil quando os nódulos não são adequadamente localizados pela palpação ou para a avaliação de lesões com componente cístico; além disso, ela pode ser útil para identificar nódulos adicionais não palpáveis que necessitem de avaliação. A cintilografia tem, atualmente, apenas um papel secundário na avaliação de nódulos tireoidianos. Em pacientes com nódulos tireoidianos cuja concentração sérica de TSH seja baixa, uma cintilografia com iodo-123 (I123) ou tecnécio-99m pertecnetato indicando que um nódulo é “quente” (isto é, mostrando concentração do traçador no nódulo com supressão da captação no restante da glândula) fornece segurança de que o nódulo é benigno. A TC e a RM não têm nenhum papel na avaliação do típico paciente com nódulo tireoidiano, a menos que exista extensão subesternal de um bócio nodular.

 

Diagnóstico diferencial

            Algumas vezes, os achados clínicos de nódulos tireoidianos são úteis, mas eles raramente fornecem um diagnóstico definitivo. A ultrassonografia pode confirmar que uma massa cervical tem origem na tireoide. A cintilografia deve ser limitada a pacientes com uma concentração sérica suprimida de TSH. A sensibilidade e a especificidade da avaliação citológica de nódulos tireoidianos são de 97% e 95%, respectivamente. Contudo, aproximadamente 20% dos nódulos são indeterminados pela citologia, entre os quais cerca de 15% são malignos.110 Alguns nódulos tireoidianos acabam sendo diagnosticados de maneira definitiva por excisão cirúrgica e exame histopatológico.

 

Manejo, complicações e prognóstico

            A maior parte dos nódulos tireoidianos citologicamente benignos pode ser manejada apenas com a observação, a menos que a lesão seja tão grande a ponto de causar desconforto, complicações compressivas locais ou preocupações cosméticas. Como a citologia não é 100% sensível para a exclusão de câncer, os pacientes devem ser acompanhados por 12 a 24 meses. Em caso de lesões palpáveis, o acompanhamento pode consistir de exame físico; para lesões não palpáveis, é aconselhável a ultrassonografia. Os adenomas tóxicos diagnosticados com base em um nível sérico baixo de TSH e em confirmação com um nódulo quente na cintilografia podem ser considerados benignos; é claro que está indicado o tratamento da tireotoxicose associada. Os pacientes com nódulos citologicamente malignos devem ser submetidos à tireoidectomia, a menos que sua condição clínica a contraindique. A maioria dos pacientes com nódulos citologicamente indeterminados necessita de cirurgia para diagnóstico definitivo, embora se possa considerar uma lobectomia de tireoide se a suspeita clínica de câncer for muito baixa. Um subgrupo de pacientes com nódulos citologicamente indeterminados (p. ex., mulheres mais velhas com bócio multinodular e sem achados clínicos sugestivos de doença maligna) pode ser acompanhado com monitoramento ultrassonográfico das dimensões do nódulo.

 

Câncer de tireoide

Epidemiologia

            Os cânceres de tireoide representam cerca de 2% das doenças malignas detectadas clinicamente.111 Os tipos tumorais mais comuns, que surgem do epitélio folicular (como câncer papilar, folicular e de células de Hürthle), ocorrem com frequência três vezes maior em mulheres e aumentam de incidência com a idade. O câncer medular da tireoide, que surge de células C parafoliculares, representa menos de 10% de todos os cânceres de tireoide, mas têm uma importância especial por sua ocorrência familiar comum. Nos Estados Unidos, a incidência relatada de câncer de tireoide está aumentando, em parte porque esses tumores estão sendo detectados com mais facilidade com as ferramentas diagnósticas contemporâneas.112

 

Etiologia e patogênese

            A causa da maior parte dos cânceres de tireoide é desconhecida. A predisposição genética para o câncer papilar de tireoide é vista nas síndromes familiares de polipose adenomatosa familiar (mutação do gene APC) e na síndrome de Cowden (mutações no gene PTEN). Ele também pode ocorrer como câncer papilar de tireoide familiar isolado, mas, no geral, os casos familiares representam menos de 10% de todos os cânceres de tireoide.113 A irradiação da tireoide por fontes externas e a exposição acidental ao radioiodo predispõem ao desenvolvimento de tumores malignos e benignos de tireoide, como tem sido observado após a radioterapia (p. ex., para tonsilite recorrente e linfoma) e após exposição a vazamento de iodo radioativo por detonação de arma nuclear ou acidente com reator nuclear. Tem sido demonstrado que a exposição ao radioiodo produz um rearranjo cromossômico característico que cria uma forma do oncogene RET/PTC.

            A progressão e a agressividade clínica de cânceres de tireoide têm sido associadas com uma sequência de eventos moleculares, incluindo a mutação do gene BRAF e a perda do gene supressor tumoral p53.114 Existem controvérsias quanto à :

 

       evidência do desenvolvimento de câncer de tireoide em condições tireoidianas benignas preexistentes;

       relação com a paridade e a terapia estrogênica em mulheres;

       associação com a exposição terapêutica prévia ao radioiodo;

       relação com fatores dietéticos, incluindo a ingesta de iodo.

 

            A ingesta de iodo influencia de forma clara a distribuição dos tipos de câncer de tireoide, com uma proporção maior de cânceres papilares em populações com conteúdo generoso de iodo na dieta.

 

Diagnóstico

            Manifestações clínicas e exame físico. A maior parte dos cânceres de tireoide se apresenta como nódulo de tireoide em um paciente assintomático e eutireoidiano. O aumento da massa ao longo de semanas ou meses é mais suspeito para câncer do que o tamanho estável por longo prazo ou o aparecimento muito rápido, que pode representar hemorragia em um nódulo benigno preexistente. Com menos frequência, os pacientes desenvolvem queixas relacionadas à invasão local (p. ex., dor, rouquidão ou hemoptise) ou à doença metastática (p. ex., dispneia, dor óssea ou sintomas neurológicos). No exame físico, um nódulo fixo ou adenopatia cervical ipsilateral sugerem câncer de tireoide.

 

            Testes laboratoriais. O diagnóstico citológico de câncer de tireoide costuma ser estabelecido pelo material obtido pela aspiração com agulha fina de nódulos tireoidianos [ver Nódulos tireoidianos, anteriormente]. Os pacientes com lesões citologicamente indeterminadas costumam precisar de cirurgia para o diagnóstico definitivo. Novos marcadores moleculares podem, no futuro, permitir um diagnóstico pré-operatório mais acurado e a exclusão de câncer nessas lesões. Nos pacientes com câncer de tireoide que se apresentam com doença metastática em linfonodos cervicais, pulmões, ossos e outros locais, a biópsia da lesão identificada costuma estabelecer o diagnóstico, que pode ser confirmado pela imuno-histoquímica com tireoglobulina. Os exames físico e ultrassonográfico cuidadosos subsequentes da glândula tireoide costumam revelar um nódulo que pode, então, ser biopsiado.

 

Manejo

            As modalidades terapêuticas que costumam ser empregadas para tratar pacientes com cânceres epiteliais da tireoide são a tireoidectomia cirúrgica, o radioiodo e a terapia de supressão do TSH com hormônio tireoidiano.115 Os clínicos e cirurgiões encaram o desafio de determinar quão agressivamente estes tratamentos devem ser aplicados aos pacientes, que exibem um amplo espectro de comportamento da doença.116

            Quando o diagnóstico é feito no pré-operatório, a tireoidectomia total ou subtotal é o procedimento de escolha. A razão para a excisão tireoidiana bilateral é que o câncer papilar (o câncer de tireoide mais comum) costuma ser multifocal e envolver o lobo contralateral em pelo menos 20% dos casos. Tem sido demonstrado que a cirurgia bilateral está associada com uma menor taxa de recorrência de câncer papilar.117 Além disso, a remoção de todo ou quase todo o tecido tireoidiano normal coloca o paciente em melhor situação para um monitoramento mais acurado a longo prazo, com medidas de tireoglobulina sérica e exames de imagem com radioiodo. Quando o câncer de tireoide é diagnosticado de maneira inesperada após lobectomia, estes benefícios potenciais devem ser pesados em relação aos riscos e a inconveniência de se complementar a tireoidectomia. Para pacientes com câncer papilar microscópico e câncer folicular minimamente invasivo, a cirurgia unilateral pode ser a adequada.118 Existe controvérsia sobre se a excisão de linfonodos no compartimento cervical central na cirurgia inicial é apropriada. A dissecção cervical radical modificada se justifica quando um envolvimento nodal extenso é identificado antes ou no momento da cirurgia inicial.

            No pós-operatório, costuma-se recomendar o I131 para pacientes com cânceres epiteliais de tireoide, para erradicação de doença residual e para ablação de tecido tireoidiano remanescente que limitaria a acurácia do monitoramento a longo prazo com tireoglobulina sérica e cintilografias com radioiodo. O valor do tratamento adjunto com radioiodo para reduzir o risco de recorrência tumoral tem sido demonstrado apenas em ensaios retrospectivos e observacionais para pacientes com estágios mais avançados da doença.119 Os principais fatores relacionados ao aumento no risco de recorrência são idade mais avançada, maior tamanho do tumor, invasão extratireoidiana, ressecção tumoral incompleta e metástases linfonodais extensas. Além disso, certos subtipos histológicos de câncer de tireoide têm maior chance de recorrer, incluindo o de células altas, de células colunares e as variantes insulares do câncer papilar de tireoide, bem como os cânceres foliculares com invasão vascular. Também tem sido demonstrado que a mutação do BRAF no câncer papilar de tireoide é independentemente preditiva de recorrência tumoral.120 Tradicionalmente, os pacientes têm a terapia com hormônios tireoidianos suspensa no pós-operatório para aumentar o TSH endógeno e facilitar a captação de radioiodo pelo tecido tireoidiano residual. Isso é efetivo, mas, de forma previsível, causa hipotireoidismo clínico. Tem sido atualmente demonstrado que a tireotropina recombinante é uma maneira tão efetiva e menos mórbida de facilitar a ablação pós-operatória de remanescentes tireoidianos em pacientes eutireoidianos.121

            Os pacientes com carcinomas epiteliais de tireoide necessitam de terapia com T4 a longo prazo para repor o hormônio tireoidiano e para suprimir o TSH e reduzir o risco de recorrência tumoral. Em geral, a dose de T4 é aumentada até ser identificada a menor dose capaz de suprimir a concentração sérica de TSH para menos de 0,1 mU/L. Em pacientes com sintomas de tireotoxicose ou em pacientes com baixo risco de recorrência tumoral, a concentração-alvo para o TSH pode ser ajustada para a faixa de 0,1 a 0,5 mU/L.

            Os pacientes tratados para cânceres epiteliais de tireoide necessitam de acompanhamento a longo prazo para detectar recorrência da doença, a qual pode se apresentar anos após a terapia inicial. A medida da tireoglobulina sérica se tornou a primeira escolha para a detecção de tumor.122 Esta proteína específica da tireoide deve ser indetectável no sangue de pacientes sem câncer de tireoide residual e que foram submetidos à ablação completa de tecido tireoidiano normal. Quando é detectada a presença de tireoglobulina circulante – durante terapia com hormônio tireoidiano ou após estimulação com TSH por suspensão dos hormônios tireoidianos ou administração de TSH recombinante – devem-se empregar técnicas de imagem para localização da doença residual. A ultrassonografia cervical e a aspiração com agulha fina de adenopatias suspeitas são os exames iniciais mais produtivos, seguidos pela TC de tórax e, em pacientes com concentração sérica de tireoglobulina maior do que 10 ng/mL, PET com 18-fluorodesoxiglicose. O rastreamento com radioiodo usando I123 ou iodo-131 (I131) pode identificar tecido tireoidiano normal residual como fonte da tireoglobulina circulante e pode, algumas vezes, localizar tecido canceroso tireoidiano ávido por iodo, o qual pode ser passível de terapia com radioiodo. O rastreamento com radioiodo também exige a estimulação com TSH por suspensão do hormônio tireoidiano ou administração de TSH recombinante.123

            Modalidades de tratamento adicionais podem ser necessárias para pacientes com cânceres epiteliais de tireoide avançados.124 O radioiodo pode ser utilizado para doença metastática avançada ávida por iodo que não seja ressecável, como metástases pulmonares em pacientes mais jovens com câncer papilar de tireoide e câncer folicular de tireoide metastático em pacientes mais velhos. A reoperação pode estar indicada para excisão de doença cervical recorrente e, ocasionalmente, de outras lesões metastáticas distantes que sejam localizadas ou que possam causar complicações. A radioterapia com feixe externo pode ser usada para tratar doença cervical irressecável, lesões ósseas dolorosas ou metástases pulmonares que causem obstrução de vias aéreas ou hemoptise. Recentemente, tem-se demonstrado que novas quimioterapias para câncer de tireoide com inibidores da tirosinaquinase estabilizam a doença na maioria dos pacientes.125 Entretanto, os fármacos disponíveis nessa classe (p. ex., sorafeniba e sunitiniba) não foram aprovados para uso em câncer de tireoide e são apenas tumoristáticos, de modo que, quando têm seu uso interrompido, a doença costuma voltar a progredir.

            Doenças malignas de tireoide menos comuns e mais agressivas são manejadas com algumas das mesmas modalidades terapêuticas. O câncer medular de tireoide é tratado com tireoidectomia inicial.126 A terapia com hormônio tireoidiano é, então, prescrita para reposição, e não para supressão do TSH. Os pacientes são acompanhados com medidas seriadas de calcitonina e antígeno carcinoembrionário. Algumas vezes, são utilizadas a reoperação, a radioterapia com feixe externo e a quimioterapia com inibidor da tirosinaquinase. O linfoma de tireoide, o qual é primário da glândula tireoide em metade dos casos, é passível de diagnóstico com biópsia tecidual e é tratado com combinação de quimioterapia e radioterapia, algumas vezes de maneira efetiva. O câncer anaplásico de tireoide costuma ser irressecável e também é tratado com combinação de radioterapia com feixe externo e quimioterapia127; apenas em casos excepcionais, contudo, essas intervenções alteram o prognóstico sombrio de modo significativo.

 

Complicações

            Podem ocorrer complicações em pacientes com câncer de tireoide como resultado da doença maligna ou de seu tratamento. A invasão cervical local do nervo laríngeo recorrente pode causar, de forma temporária ou permanente, rouquidão, disfagia e dispneia. A progressão cervical do tumor pode causar estrangulamento ou obstrução esofágica e desnutrição. Pode ocorrer insuficiência pulmonar por metástases pulmonares, fraturas por envolvimento ósseo, paraparesia por lesões paraespinais e outras consequências neurológicas com a disseminação cerebral. As metástases funcionantes podem causar tireotoxicose em pacientes com câncer folicular e, raramente, em pacientes com carcinoma papilar.

            A tireoidectomia pode ser complicada por lesão do nervo laríngeo recorrente ou hipoparatireoidismo. O tratamento com radioiodo pode causar gastrite com sintomas a curto prazo, podendo ainda causar sialoadenite com boca seca, perda de paladar e cáries dentais. Altas doses cumulativas de I131 terapêutico estão associadas com um aumento no risco de leucemia. A radioterapia com feixe externo e a quimioterapia têm o seu potencial habitual para reações adversas.

 

Prognóstico

            O crescimento indolente da maior parte dos tumores de tireoide e a eficácia das terapias disponíveis resultam em uma baixa mortalidade, com taxas de sobrevida de 98% para câncer papilar, 92% para folicular e 80% para medular.128 No entanto, a recorrência clínica é comum; por exemplo, quase um terço dos cânceres papilares da tireoide recorrem. O câncer medular extracervical é incurável, mas costuma seguir um curso lentamente progressivo. Os cânceres tireoidianos de células epiteliais pouco diferenciados e os cânceres anaplásicos de tireoide, infelizmente, podem estar entre as doenças malignas conhecidas mais agressivas e resistentes aos tratamentos.

 

            O autor atuou como consultor para a Genzyme Corporation durante o ano de 2010.

            O TSH recombinante não foi aprovado pelo Food and Drug Administration para tratamento de bócio nodular.

 

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Agradecimentos

Figuras 2 e 3 – Seward Hung.

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