Abordagem do paciente com sintomas respiratórios

John Hansen-Flaschen, MD

Professor of Medicine, Chief, Pulmonary, Allergy and Critical Care Division, Department of Medicine, University of Pennsylvania, Medical Director, Penn Lung Center, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

Estrutura e função do sistema respiratório

Os dois órgãos da respiração

Dois órgãos vitais constituem o sistema respiratório: os pulmões e a bomba respiratória torácica.¹ As doenças respiratórias envolvem alterações patológicas ou disfunção de qualquer um dos componentes estruturais de cada órgão ou de ambos em combinação.

O início dos pulmões corresponde à laringe e, a partir dela, os pulmões se estendem ao longo dos sucessivos ramos das vias aéreas condutoras até as membranas trocadoras de gases dos alvéolos. Neste percurso, também estão incluídos os vasos sanguíneos da circulação pulmonar, que se estendem da válvula tricúspide até os capilares pulmonares e destes para as veias pulmonares, conforme estas entram no átrio esquerdo do coração. As artérias pulmonares seguem desde a aorta torácica, para fornecer o suprimento de sangue oxigenado para as paredes dos brônquios, bronquíolos maiores e artérias pulmonares maiores. Um pouco do sangue que drena as artérias bronquiais é coletado pelas veias bronquiais. O restante volta para a circulação central seguindo por meio dos plexos venosos, localizados nas paredes bronquiais, em direção às veias pulmonares. Os vasos linfáticos pulmonares surgem como bolsas cegas no tecido conectivo intersticial que repousa junto das superfícies pleurais pulmonares e do lado externo das paredes dos brônquios e bronquíolos. Os vasos linfáticos coletores bombeiam ativamente a linfa que drena os pulmões via linfonodos pulmonares, hilares e mediastinais e do ducto torácico para dentro da artéria subclávia direita. As superfícies externas dos pulmões permanecem continuamente envolvidas pela pleura visceral pulmonar. Essa pleura se dobra para dentro e forma as fissuras pleurais, que dividem os 3 lobos do pulmão direito e os dois lobos do pulmão esquerdo. A membrana pleural também se dobra ao nível do hilo e dos ligamentos pulmonares formando a pleura parietal, que reveste o lado interior da cavidade torácica, as superfícies externas das estruturas mediastinais e as superfícies torácicas do diafragma.

A bomba torácica respiratória é melhor compreendida como uma unidade funcional do que como uma estrutura anatômica distinta. O funcionamento contínuo da bomba torácica é tão vital para a sobrevivência de um indivíduo quanto o funcionamento do coração. Os músculos do diafragma realizam a maior parte do trabalho de inspiração em seres humanos normais, sob condições de repouso. A expiração em repouso ocorre passivamente. Durante o exercício vigoroso e em diversos estados de doença, o funcionamento do diafragma é intensificado ou substituído pela contração controlada e coordenada do músculo esternocleidomastóideo do pescoço e pelo cíngulo do membro superior e músculos intercostais da parede torácica. A expiração forçada é dirigida pelos músculos anterolaterais da parede abdominal e por vários músculos da porção superior das costas. Estudiosos interessados na função da bomba torácica também estudam os centros de controle respiratório localizados na medula, os quimiorreceptores medulares sensíveis ao pH e os quimiorreceptores dos glomos carótico e para-aórtico, que são sensíveis à tensão de oxigênio arterial (PO₂) e à tensão de dióxido de carbono (PCO₂). O nervo vago transporta os sinais aferentes do plexo do nervo pulmonar até a medula, além de fornecer fibras vasomotoras parassimpáticas para a musculatura lisa das vias aéreas. Os sinais motores eferentes que controlam o ciclo da bomba respiratória são transmitidos dos centros de controle respiratório para os grupos musculares da bomba torácica primariamente pelos nervos frênicos e por outros nervos motores do tórax, pescoço e abdome.

Função do sistema respiratório

Por meio de vários mecanismos, o sistema respiratório atua condicionando o sangue venoso para recirculação arterial. De maneira mais significativa, os pulmões excretam dióxido de carbono e outros gases passíveis de difusão a partir do sangue venoso em troca de oxigênio arterial e outros gases presentes no ar ambiente. A microcirculação pulmonar também constitui um importante órgão metabólico e modificador do sangue, que, em geral, é subestimado.² Vários agentes vasoativos, como bradicinina, serotonina, norepinefrina e prostaglandinas (E₁, E₂ e F₂), são parcial ou amplamente inativados ou captados pelos pulmões. Outras substâncias vasoativas são sintetizadas ou armazenadas pelos pulmões para serem liberadas na circulação sanguínea, especialmente em certas condições patológicas, como na anafilaxia e na asma. Considera-se que a microcirculação pulmonar desempenha papel importante na modulação do sistema de coagulação do sangue. Tanto fisiológica como patologicamente, os microvasos pulmonares sequestram e liberam leucócitos sanguíneos e plaquetas circulantes. Os pulmões normais filtram efetivamente trombos intravasculares e outros materiais particulados (diâmetro acima de 8 mícrons) presentes no sangue venoso e, assim, protegem o cérebro e outros órgãos metabolizadores contra a interrupção embólica do suprimento de sangue arterial. Modificações de rápida adaptação no tônus dos vasos sanguíneos pulmonares exercem papel significativo no ajuste do volume de sangue arterial sistêmico circulante em determinadas situações, como no indivíduo posicionado em supino que se levanta. A enorme área de superfície da microcirculação pulmonar também atua efetivamente como trocadora de calor e umidade.

Espectro de doenças e distúrbios respiratórios

Com base na informação registrada em atestados de óbito, o National Center for Health Statistics classificou as doenças crônicas do trato respiratório inferior em 4º lugar entre as causas de morte nos Estados Unidos, em 2006.³ A Organização Mundial da Saúde (OMS) listou as doenças pulmonares em 3º (infecções no trato respiratório inferior), 4º (doença pulmonar obstrutiva crônica – DPOC), 7º (tuberculose) e 8º (câncer de pulmão) lugar entre as principais causas de morte em todo o mundo.⁴

Mesmo sendo tão temíveis, estas estatísticas vitais subdescrevem a carga e a diversidade gerais das doenças respiratórias tanto nos países em desenvolvimento como nos países desenvolvidos. Embora sejam ricamente dotadas de mecanismos protetores físicos e imunológicos, as delicadas membranas das vias aéreas e espaços alveolares são continuamente expostas ao ambiente e ao sangue circulante, além de serem extraordinariamente sensíveis a lesões em ambas as partes. Este espectro estendido de ameaças se traduz em uma lista excepcionalmente longa de doenças primárias e secundárias. Um livro-texto composto por 4 volumes dedicado ao diagnóstico de doenças torácicas caracterizou mais de 2.000 distúrbios distintos que envolvem os pulmões ou a bomba torácica.⁵ Muitas dessas doenças evoluem lentamente e causam sofrimento prolongado ao paciente.

Inúmeras doenças sistêmicas e localizadas são detectadas pela primeira vez pelo médico por causa das manifestações respiratórias. Dispneia e tosse são 2 das queixas médicas mais comumente recebidas pelos clínicos. A radiografia do tórax e o ecocardiograma constituem duas das modalidades diagnósticas não invasivas mais sensíveis e reveladoras existentes. A obtenção de imagens do tórax costuma revelar condições assintomáticas que surgem primeiramente junto à região torácica ou chegam aos pulmões vindas de sítios de origem distantes, por meio da circulação venosa. Em consequência, uma abordagem sistemática das doenças que se manifestam no tórax é valiosa para clínicos de uma ampla gama de especialidades.

Dispneia

A dispneia é definida em grande parte como a experiência subjetiva de desconforto respiratório. A dispneia abrange um espectro de sensações distintas que variam quanto à intensidade.⁶ Os pacientes podem apresentar desconforto respiratório como resultado de doenças respiratórias, cardiovasculares, hematológicas, neuromusculares, psiquiátricas, metabólicas ou malignas. Após os 50 anos de idade, em particular, comumente 2 ou mais causas coexistem e contribuem para o desconforto respiratório. A dispneia é uma condição bastante comum entre pacientes com doença debilitante avançada, independentemente da causa,⁷ além de ser uma das formas mais prevalentes de angústia durante os últimos dias de vida.^8,9

Em comum com a dor e a fadiga, a experiência subjetiva de dispneia não pode ser analisada objetivamente apenas pela observação. Alguns pacientes que apresentam respiração anormal não têm sensação de dispneia, como ocorre com muitos indivíduos que respiram rapidamente para compensar a acidose metabólica. Outros, contudo, apresentam dispneia na ausência de quaisquer sinais visíveis ou audíveis de respiração anormal. A fração de pacientes que se queixam falsamente de dispneia por ganho secundário é desconhecida, mas é provável que seja pequena em relação à fração dos que se queixam de dor. Assim, para fins práticos, um indivíduo é considerado dispneico quando relata experiência de respiração desconfortável.

Ainda em comum com a dor, a dispneia é considerada uma condição que apresenta as dimensões sensorial e afetiva.¹⁰ A dimensão sensorial da respiração desconfortável varia quanto a intensidade e duração, podendo ser medida para fins de pesquisa ou clínicos utilizando diversas escalas de intensidade.¹¹ A dimensão afetiva está intimamente associada à percepção da ameaça e, com frequência, é vivida como medo ou ansiedade. A dimensão afetiva pode ser subdividida em um estágio de desconforto imediato (como poderia ser imaginado durante um problema agudo) e numa resposta avaliativa ou emocional retardada (governada, por exemplo, pela recordação de uma experiência anterior similar que fora percebida como ameaçadora).

Qualidades da dispneia

Uma variação adicional da consciência da dispneia é revelada quando as pessoas são solicitadas a descrever em poucas palavras suas experiências de respiração desconfortável. Cientistas clínicos distinguiram mais de 15 sensações descritas de modo diferenciado que se enquadram na definição atual de dispneia.¹² Lamentavelmente, a diferenciação da maioria dessas sensações tem valor limitado para o diagnóstico diferencial.¹³ Entretanto, informações importantes podem ser obtidas com a diferenciação de 3 “qualidades” de desconforto respiratório:

       a realização de um esforço respiratório excessivo;

       o anseio por ar;

       a opressão/rigidez torácica.¹⁴

Essas qualidades podem ser evocadas separadamente em laboratório. Os pacientes podem apresentar mais de uma qualidade de dispneia ao mesmo tempo, como rigidez torácica com anseio por ar associado.

Esforço respiratório excessivo

Quando o comando motor respiratório necessário está aumentado e ultrapassa um determinado limiar, o esforço de respiração associado é percebido como desconfortável. Tanto indivíduos saudáveis como pacientes apresentam esforço de respiração excessivo ao realizarem exercícios vigorosos ou enquanto respiram sob aplicação externa de resistência ao fluxo de ar. Pacientes com pulmão ou parede torácica não complacentes, com obstrução de vias aéreas, enfraquecimento dos músculos respiratórios ou achatamento do diafragma podem apresentar um esforço respiratório excessivo desconfortável durante a prática mínima de exercícios ou mesmo em repouso (p. ex., no desmame da ventilação mecânica). Para descrever essa experiência, pacientes e indivíduos saudáveis sob condições experimentais utilizam descritores como: “Minha respiração requer a realização de um esforço maior.” No esforço extremo, a consciência do esforço de respiração aumentado pode dominar o pensamento sem, contudo, ser necessariamente percebida como ameaçadora.

Anseio por ar

O anseio por ar ocorre como uma incômoda urgência para respirar.^10,13,14 O anseio por ar é sinal de ventilação inadequada e, portanto, constitui um mecanismo de sobrevivência fisiológica essencial. Indivíduos saudáveis podem evocar o anseio por ar prendendo a respiração. Essa experiência é criada em laboratório persuadindo voluntários normais a respirarem por um circuito de ventilação fechado, que é projetado para causar hipercapneia. Notavelmente, a hipoxemia criada em laboratório não produz, de maneira consistente, uma sensação forte de anseio por ar, a menos que seja combinada à hipercapneia ou ao exercício. Voluntários sadios e pacientes descrevem o anseio por ar empregando descritores como “Não consigo captar ar o suficiente” ou “Estou ávido por ar”. Em laboratório, o anseio por ar geralmente é percebido como mais incômodo do que o maior esforço para respirar. O anseio por ar muitas vezes evoca uma resposta emocional maior, que normalmente é descrita como medo, ansiedade e frustração ou, de uma forma mais ampla, angústia.

Opressão/rigidez torácica

Quando utilizado para fazer referência à consciência desconfortável em relação à respiração, o termo “opressão torácica” em geral diz respeito a um aumento da resistência das vias aéreas centrais e comumente está associado à broncoconstrição.^10,13,14 Durante um episódio de exacerbação aguda, indivíduos asmáticos costumam usar certos descritores para dispneia, como “Meu peito está rígido” ou “Meu peito está contraído” ou “sinto pressão no peito para respirar”. A sensação de rigidez torácica associada ao broncoespasmo parece surgir no nível dos receptores sensoriais localizados junto aos pulmões, sendo mediada primariamente pelo nervo vago. A rigidez/opressão torácica associada ao ciclo respiratório deve ser distinguida do outro emprego do termo “opressão torácica”, que se refere ao desconforto torácico contínuo decorrente de isquemia miocárdica.

Avaliação clínica do paciente com dispneia

Como as causas e os qualificadores da respiração desconfortável são excepcionalmente amplos, e porque pode haver mais de uma causa, a avaliação de um paciente que se queixa de dispneia começa, de maneira adequada, pela obtenção de uma história abrangente e realização de exame físico. Estudos laboratoriais e de imagem selecionados são, em seguida, conduzidos para refinar o diagnóstico diferencial e avaliar o grau de severidade da causa subjacente ou dos fatores contribuintes. A melhor forma de abordar esse processo consiste em dividir a experiência de dispneia em três categorias amplas, de acordo com as circunstâncias precipitantes e o curso temporal: dispneia ao esforço, dispneia paroxística e dispneia sustentada em repouso.

Dispneia ao esforço

A dispneia associada ao exercício físico constitui um aspecto característico de numerosas doenças cardiovasculares e respiratórias crônicas ou subagudas, e também é relatada como uma das principais queixas de pacientes que apresentam certos distúrbios neuromusculares, como paralisia diafragmática unilateral. A dispneia crônica ao esforço é percebida não tanto como uma experiência de angústia recorrente, mas como uma restrição contínua da atividade física. Para evitar ou limitar a dispneia, pacientes levemente comprometidos privam-se da participação em esportes ou exercícios para manter a forma física. Conforme a doença subjacente progride, os pacientes evitam carregar objetos pesados e subir ladeiras ou escadarias, além de limitarem as atividades rotineiras que realizavam no passado, como limpar a casa ou cuidar do jardim. Pacientes com dispneia ao exercício cronicamente severa queixam-se de perda do entrosamento e da prática: “Não posso fazer nada”, “Meu mundo está se tornando tão pequeno”. O escore de 6 pontos da dispneia estabelecido pelo Medical Research Council é amplamente utilizado para graduar a extensão da limitação do esforço físico causada pela dispneia em casos de doença cardiovascular ou respiratória crônica [Tabela 1].¹⁵ A dispneia crônica ao esforço costuma ser acompanhada de fadiga generalizada. A ansiedade e a depressão comumente associadas contribuem para a diminuição geral da atividade física e da qualidade de vida, que pode ser desproporcional ao grau de comprometimento físico.

Tabela 1. Escala de dispneia crônica do British Medical Research Council.¹⁵

As evidências da(s) causa(s) de dispneia ao esforço pode(m) ser revelada(s) pela descoberta dos sintomas associados. Tosse, sibilos e/ou infecções torácicas recorrentes evidenciam a presença de uma doença respiratória. Por outro lado, o desconforto torácico ao exercício ou em membro inferior, palpitações e edema periférico indicam a existência de uma doença cardiovascular crônica. Indícios adicionais podem ser revelados pela revisão da história médica passada, enfatizando particularmente as doenças e os fatores de risco cardiovascular subjacentes, doenças respiratórias e doenças neuromusculares. A história social deve incluir uma avaliação para descobrir uma possível exposição inalatória continuada do paciente a partículas e gases ou fumaças tóxicas transmissíveis pelo ar, incluindo fumaça de cigarro.

A realização de um exame médico completo de pulmões, coração, vasos periféricos e sistemas neuromusculares é essencial à avaliação da dispneia ao esforço. Entretanto, muitas informações úteis que comumente são ignoradas podem ser obtidas por meio de uma simples, porém cuidadosa, observação da aparência externa e da respiração do paciente, enquanto ele permanece sentado em uma cadeira ou sobre a mesa de exames. Uma frequência respiratória em repouso maior que 20 respirações/minuto é sempre anormal e indica uma frequência respiratória aumentada. A observação contínua do padrão de respiração é necessária para identificar o padrão flutuante, isto é, em crescendo-decrescendo, da frequência respiratória e o volume corrente, que é característico da respiração periódica, também conhecida como respiração de Cheyne-Stokes, um sinal de insuficiência cardíaca. A contração dos músculos esternocleidomastóideos durante a inspiração em repouso implica uma impedância aumentada da bomba respiratória, que costuma resultar de uma obstrução severamente aumentada do fluxo de ar e/ou de um grave enfraquecimento do diafragma. A fadiga ou a paralisia do diafragma pode causar respiração paradoxal, que constitui uma assincronia em gangorra da movimentação da região torácica anterior e da porção superior do abdome, a qual é mais bem observada em posição de supinação. Uma inspiração audível durante a conversação a distância é um achado anormal e indicativo de doença das vias aéreas centrais. O termo “estridor” se aplica a um som respiratório inconfundível, alto e desagradável, que é produzido por uma forte obstrução do fluxo de ar junto à orofaringe, à laringe ou à porção superior da traqueia. Mais comumente ouvido por observadores atentos, um ruído soproso sutil pode ser audível durante as inalações que permitem ao paciente continuar a falar. O ruído soproso é produzido por um fluxo de ar turbulento associado à existência de irregularidades luminais ou estreitamento das vias respiratórias em qualquer ponto situado entre a orofaringe e os brônquios de 3ª ou 4ª ordem. Outros achados físicos valiosos obtidos na avaliação da dispneia ao esforço são listados na Tabela 2.

Tabela 2. Achados físicos na inspeção de interesse na avaliação de um paciente com dispneia ao esforço.

É possível obter informações adicionais sobre a dispneia ao esforço caminhando ao longo de um corredor ou subindo escadarias com o paciente. Esse método permite determinar grosseiramente a limitação do exercício. Exemplificando: “o paciente parou porque sentiu falta de ar após ter subido 14 degraus da escada”. A deambulação pode trazer à tona dor torácica, sintomas de claudicação de membro inferior, enfraquecimento muscular generalizado ou fadiga, respiração audível, sibilos ou uso dos músculos acessórios cervicais que não eram evidentes em situação de repouso. Quando se toma o cuidado de identificar e desconsiderar os artefatos, o uso de um oxímetro de pulso durante uma caminhada monitorada acrescenta as medidas de saturação de oxigênio arterial e de frequência cardíaca. Uma queda da saturação de oxigênio arterial a níveis abaixo de 90% ou uma queda de mais de 5% abaixo do nível basal em repouso sugerem uma contribuição pulmonar à dispneia ao esforço ou a existência de um shunt circulatório da direita para a esquerda. A ausência de aumento ou um aumento mínimo da frequência cardíaca com o exercício sugere insuficiência cardíaca cronotrópica.¹⁶

Se a história e o exame físico não fornecerem informação suficiente sobre a dispneia para orientar a supervisão médica, a avaliação deve prosseguir com estudos laboratoriais selecionados. A medida de uma concentração sanguínea de hemoglobina normal exclui a contribuição de anemia para a dispneia crônica. Ensaios quantitativos de bioquímica do sangue de rotina podem ser apropriados para realizar a triagem de doença crônica renal, hepática ou metabólica. Evidências limitadas sugerem que a quantificação de peptídeo natriurético pré-cerebral N-terminal (NT-pro-BNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide) é moderadamente útil para a identificação de pacientes com dispneia cardíaca no cenário da assistência primária ambulatorial ou na prática da medicina pulmonar.¹⁷ A radiografia torácica posteroanterior e lateral, a espirometria e a determinação da capacidade de difusão de respiração única são consideradas razoáveis como ferramentas de triagem inicial para detecção de causas pulmonares e pleurais de dispneia aguda ou crônica. A medida adicional dos volumes pulmonares pode ser útil se qualquer um daqueles estudos de função pulmonar resultar suspeito ou sabidamente anormal. A obtenção de um eletrocardiograma pode evidenciar a existência de uma doença cardíaca não suspeitada anteriormente. Entre os diversos estudos adicionais de função cardíaca não invasivos disponíveis, um ecocardiograma ao exercício é particularmente útil para avaliar os fatores cardiovasculares que contribuem para a dispneia. No caso da imagem ecocardiográfica inicial obtida em repouso, a repetição da obtenção de imagens após o exercício em bicicleta ergométrica ou esteira aumenta a sensibilidade de detecção da doença coronariana isquêmica, disfunção diastólica e hipertensão arterial pulmonar.¹⁸

Vários estudos adicionais prestam-se a finalidades especiais na avaliação da dispneia ao esforço. A varredura do tórax por tomografia computadorizada (TC) sem contraste e de alta resolução é bastante sensível para detectar e avaliar doenças parenquimatosas pulmonares que podem ser difíceis de observar nas radiografias de tórax comuns, incluindo infiltrados intersticiais, enfisema, bronquiectasia e espessamento das paredes das vias aéreas. A TC do tórax também pode revelar um estreitamento focal da traqueia ou a existência de um ou mais brônquios centrais que são pouco visíveis na radiografia torácica. A comparação de imagens expiratórias e inspiratórias de alta resolução facilita a detecção da captura expiratória de ar associada a condições que afetam pequenas vias aéreas, como a bronquiolite obliterante. O contraste endovenoso é útil sobretudo para melhorar a avaliação de estruturas mediastínicas, entre elas os linfonodos. A angiografia por TC torácica multidetectora emprega um protocolo de aquisição de dados em espiral que é otimizado para detectar êmbolos pulmonares agudos e tumores intravasculares. A imagem de medicina nuclear da ventilação-perfusão é a melhor modalidade de análise de imagens disponível na rotina que pode ser utilizada na exclusão de uma possível doença tromboembólica pulmonar crônica. Particularmente, quando acompanhada da análise de imagem de ultrassonografia transtorácica, a análise do líquido obtido por toracocentese fornece informações diagnósticas sobre efusões pleurais sintomáticas. O teste do exercício cardiopulmonar proporciona uma avaliação abrangente do comprometimento funcional ao exercício.¹⁹ Durante a realização desse estudo, o exercício progressivo em esteira ou bicicleta ergométrica é continuamente monitorado por eletrocardiografia, oximetria de pulso e medição dos gases exalados. Quando habilmente interpretada, essa técnica é útil para distinguir as causas respiratórias das causas cardiovasculares e neuromusculares de dispneia ao esforço, incluindo o descondicionamento. Há casos em que se descobre que o paciente com queixa de dispneia ao esforço apresenta níveis de tolerância ao exercício dentro da faixa da normalidade para indivíduos saudáveis com idade, altura e sexo similares.

A dispneia ao esforço às vezes permanece sem uma explicação completa após a realização da avaliação inicial. A Tabela 3 lista as condições a ser consideradas quando o diagnóstico é impreciso. Uma causa cada vez mais reconhecida de dispneia, que de outro modo permaneceria sem explicação, é a insuficiência cardíaca com fração de ejeção ventricular esquerda normal. Esta categoria de distúrbios cardiovasculares inclui a disfunção diastólica ventricular esquerda associada ou não a um aumento da rigidez do leito arterial sistêmico. Também fazem parte isquemia miocárdica induzida pelo exercício clinicamente oculta, fibrilação atrial, bloqueio do ramo do feixe esquerdo e frequência cardíaca inadequada em resposta ao exercício (insuficiência cronotrópica).^16,20 As causas subestimadas de dispneia ao esforço que estão associadas ao sistema respiratório incluem o enfraquecimento unilateral do diafragma e a disfunção laríngea induzida pelo exercício. A obesidade constitui um fator contribuinte adicional que tem se tornado cada vez mais importante na dispneia ao esforço de outro modo inexplicada.²¹ A doença mitocondrial é pouco comum, no entanto é uma causa neuromuscular importante de intolerância progressiva ao exercício entre adultos mais jovens.²² Após os 50 anos de idade, em particular, a dispneia crônica pode ser causada por uma combinação de fatores contribuintes.¹⁷ Embora nenhum desses fatores isolados sejam suficientemente severos para provocar o aparecimento de sintomas significativos, a interface entre eles pode resultar no comprometimento severo da tolerância ao esforço. Um exemplo comum seria um homem de meia-idade, descondicionado, hipertenso e com sobrepeso, apresentando hipertrofia ventricular esquerda e DPOC branda.

Tabela 3. Causas frequentemente negligenciadas de dispneia ao esforço.

Dispneia paroxística

A dispneia paroxística diz respeito à dispneia recorrente, que surge de maneira repentina e geralmente imprevista, além de ter duração autolimitada. Uma história de dispneia paroxística pode ser descoberta quando se pergunta ao paciente: “Há ocasiões em que você, repentina e inexplicavelmente, sente como se não pudesse recuperar o fôlego ou inspirar ar suficiente?”. O desconforto associado pode ser intenso e talvez seja acompanhado de uma sensação semelhante à morte iminente por afogamento. Ao gerar uma contínua ansiedade por antecipação, a dispneia paroxística pode comprometer a qualidade de vida de maneira desproporcional à frequência e à duração do desconforto.

A dispneia paroxística noturna (DPN) desperta os pacientes durante o sono noturno. A DPN comumente é atribuída à insuficiência cardíaca congestiva mal controlada.²³ Entretanto, a apneia do sono obstrutiva e a aspiração noturna do conteúdo gástrico também podem fazer o paciente despertar repentinamente de seu sono com uma sensação de falta de ar. A dispneia paroxística também ocorre enquanto o paciente está em vigília e constitui uma forma subestimada de estresse em pacientes com doença respiratória moderada a severa, bem como naqueles com doença cardíaca. Um indivíduo cujas reservas cardiopulmonares sejam severamente limitadas pode apresentar um repentino anseio incapacitante por ar, por exemplo, ao carregar uma sacola cheia de mercadorias e caminhar alguns passos. Outros fatores precipitadores descritos com frequência são crises de tosse, episódios de choque, angina e explosões emocionais. Muitos pacientes com asma mal controlada relatam episódios de dispneia paroxística, assim como aqueles que apresentam distúrbio paroxístico de movimento das cordas vocais (também conhecido como disfunção das cordas vocais).²⁴ A aspiração oculta de conteúdos gástricos ou uma posterior drenagem das secreções nasais podem se manifestar como episódios de dispneia agudos e autolimitados.

Alguns pacientes relatam a ocorrência de episódios autolimitados de desconforto respiratório que não estão associados ao esforço nem são acompanhados de quaisquer distúrbios cardiovasculares, respiratórios ou neuromusculares reconhecíveis.^25,26 A síndrome da hiperventilação é responsável por algumas dessas queixas e é sugerida pela ocorrência concomitante de desmaios com ou sem entorpecimento e parestesias temporárias associadas, em geral mais proeminentes na pele perioral e extremidades distais. O distúrbio do pânico é sugerido pela manifestação de sintomas adicionais associados, como dor torácica, palpitações, diaforese ou viscosidade e desconforto abdominal. Pacientes que sofrem ataques de pânico costumam ter (mas não sempre) consciência da ansiedade ou do medo associado, que, de modo característico, é atribuído aos sintomas físicos. Outros pacientes que, a não ser por isso, são sadios descrevem uma incapacidade intermitente e também recorrente de respirar profundamente ou de inspirar ar suficiente sob condições de repouso. Uma parte considerável desses pacientes relata um alívio total, ainda que de curta duração, ao final de alguns (mas não de todos) suspiros profundos. Esse tipo de dispneia pode persistir durante anos sem apresentar evolução. O mecanismo subjacente é desconhecido, todavia os sintomas são potencialmente explicáveis pela percepção incomum de que existe uma atelectasia pulmonar basilar reversível.

Dispneia sustentada em repouso

A dispneia sustentada em repouso difere da dispneia ao esforço e da dispneia paroxística, no sentido de que o paciente não consegue escapar da respiração desconfortável recorrendo ao repouso ou aguardando a sensação passar espontaneamente. A dispneia em repouso com frequência é vivenciada como anseio por ar, podendo ser acompanhada de ansiedade ou pânico severos. As causas comuns são numerosas e incluem edema pulmonar agudo,²³ embolismo pulmonar, efusão pleural e/ou pericárdica, malignidade intratorácica avançada, além de exacerbações da asma, fibrose cística, DPOC ou fibrose pulmonar. A dispneia sustentada em repouso também pode ocorrer em paciente submetido à ventilação mecânica para supervisão de uma insuficiência respiratória que ocorre com níveis adequados de pH arterial e tensão de gases sanguíneos, ou em indivíduos que estão sendo liberados da ventilação mecânica. Como os pacientes que estão sob entubação traqueal apresentam um desconforto que pode lhes dificultar a comunicação, a melhor forma de descobrir se esses indivíduos apresentam dispneia é perguntar “Você está sentindo falta de ar agora?” e instruí-los a responder “sim” ou “não” agitando a cabeça. A dispneia sustentada em repouso merece atenção urgente no sentido de descobrir a(s) causa(s) e reverter a causa subjacente ou proporcionar alívio paliativo para a angústia do paciente.

Muitos pacientes nos quais a dispneia em repouso tem início agudo encontram o clínico pela primeira vez no departamento de emergências do hospital. A asma e a insuficiência cardíaca congestiva aguda ou descompensada são as causas mais comumente identificadas nesse cenário. Entretanto, diversas condições comuns e raras também estão associadas a essa queixa. Uma história e um exame físico dirigidos devem ser associados a oximetria de pulso e obtenção de amostras de sangue para realização de contagens celulares e estudos bioquímicos de rotina. A eletrocardiografia e a análise de imagens do tórax também costumam ser consideradas apropriadas. A análise de gases do sangue arterial fornece uma medida do grau de severidade da hiper ou hipoventilação e dos desequilíbrios ácido-básicos. O teste de gases no sangue venoso periférico pode ser utilizado com cautela como ferramenta alternativa de triagem para detecção destes distúrbios, considerando a significativa faixa de variação de todos os índices, a partir dos valores sanguíneos arteriais medidos simultaneamente.²⁷ Diante da suspeita de doença cardíaca, a determinação dos níveis plasmáticos de NT-pro-BNP pode ser particularmente útil quando combinada à ecocardiografia.²⁸ A ultrassonografia torácica é útil, sobretudo para detectar de maneira rápida, efusões pleurais e outras anormalidades envolvendo o espaço pleural. A utilidade diagnóstica da imagem de ultrassonografia torácica para avaliação da dispneia aguda está sendo expandida pela atenção aos achados que anteriormente haviam sido disseminados como artefatos. Exemplificando, o aparecimento das “linhas B” em uma ultrassonografia de pulmão revela o espessamento dos septos interlobulares e é indicativa da existência de líquido em excesso disseminado, infiltração inflamatória ou fibrose nos pulmões.²⁹

Tosse

A tosse é a queixa mais comum feita pelos pacientes aos médicos da assistência primária. Nos Estados Unidos, a tosse é responsável por cerca de 4% de todas as visitas realizadas aos consultórios de prática médica.³⁰ A tosse persistente e frequente é muito angustiante. Os pacientes que visitam um clínico em busca de alívio para a tosse geralmente também se queixam de uma dor torácica associada, além de dor de cabeça, náuseas ou vômitos, incontinência urinária e exaustão. A tosse pode causar fratura nas costelas, hérnias inguinais ou abdominais abertas, barotrauma pulmonar com pneumomediastino associado, pneumotórax e/ou enfisema subcutâneo, além de precipitar episódios repetitivos de síncope. A tosse frequente também pode ser tão concernente aos familiares do paciente, colegas de trabalho e transeuntes que o paciente passa a evitar o contato interpessoal, em virtude do constrangimento. Como consequência, o paciente acaba se tornando socialmente isolado. O efeito geral pode ser um comprometimento significativo da qualidade de vida.³¹

Pesquisas recentes identificaram ao menos 2 tipos distintos de tosse mediada por no mínimo 2 tipos de fibras nervosas aferentes vagais.^32,33 A tosse reflexa induzida por aspiração ou “defensiva” parece ser desencadeada primariamente em resposta à estimulação física de “receptores da tosse” A-delta, de rápida adaptação, que ficam embutidos nas superfícies epiteliais da laringe, traqueia e grandes brônquios. Este tipo de tosse repentina, violenta e praticamente involuntária pode ser invocado em animais e seres humanos inconscientes, além de ser essencial à proteção das vias aéreas contra a obstrução ou lesão decorrente de aspiração. Um segundo tipo de tosse mais supressível é iniciado por uma sensação de comichão, necessidade urgente de tossir. Considera-se que esse tipo de tosse reflexa, que não é induzível em animais e seres humanos inconscientes, seja mediada de forma proeminente pelos receptores de fibra C vagais. Esses receptores são encontrados além das vias aéreas centrais, estendendo-se perifericamente para os pulmões e mucosas nasal e esofágica. Enquanto os receptores de tosse A-delta respondem primariamente à estimulação mecânica, os receptores das fibras C são disparados sobretudo por estímulos bioquímicos, como os mediadores inflamatórios. A tosse do tipo fibra C está comumente associada a infecções no trato respiratório, refluxo gastresofágico e doenças inflamatórias nas vias aéreas.

Uma contribuição cada vez mais reconhecida para a angústia apresentada por muitos pacientes que se queixam de tosse foi denominada hiper-reatividade sensorial de vias aéreas.^34,35 Pacientes com essa condição relatam uma sensação de urgência para tossir ou paroxismos de tosse desencadeados, de maneira reprodutível, por estímulos sensoriais, os quais são toleráveis pela maioria dos indivíduos. Tais estímulos incluem odores, inalação de aerossóis ou compostos químicos disseminados pelo ar, exposição ao ar quente ou frio e gargalhadas. O resultado é uma amplificação da frequência e do grau de severidade da tosse, que é grosseiramente análoga à experiência de dor vivenciada na hiperalgesia. Essa hipersensibilidade da tosse reflexa é comum em muitas condições inflamatórias superiores e inferiores que causam tosse, podendo persistir por muito tempo após a resolução da condição incitante. Os mecanismos responsáveis pela iniciação e perpetuação da hiper-reatividade sensorial das vias aéreas ainda não estão bem esclarecidos, contudo estão sendo ativamente investigados com o objetivo de desenvolver tratamentos efetivos para a tosse problemática.

A avaliação do paciente com queixa de tosse é favorecida pela divisão da tosse em 3 categorias, de acordo com sua duração:

       tosse aguda (duração inferior a 3 semanas);

       tosse subaguda (duração de 3 a 8 semanas);

       tosse crônica (duração por mais de 8 semanas) [Tabela 4].³⁶

Uma tosse aguda pode persistir e se tornar subaguda ou crônica. Os 3 tipos de tosse são avaliados diretamente pela obtenção da história e realização do exame físico, intensificados por estudos laboratoriais e/ou de imagem dirigidos, sempre que apropriado. Os fatores precipitantes do início da tosse devem ser descobertos e as mediações vigentes devem ser revisadas. A história médica, tanto atual quanto passada, deve se concentrar particularmente em orelhas, nariz, garganta, pescoço, pulmões, coração e esôfago. É necessário observar a limpeza da garganta, pois indica descarga pós-nasal, e verificar se as tosses espontâneas ou voluntariamente solicitadas apresentam som “seco” ou “solto”, o último indicando secreções retidas nas vias aéreas centrais.

Tabela 4. Causas comuns de tosse.³⁶

DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; IECA = inibidor da enzima conversora de angiotensina.

Tosse aguda

Embora se admita que a maioria dos episódios de tosse aguda é desencadeada por uma infecção respiratória viral aguda, outras condições também são consideradas pelo médico logo após o início da tosse, incluindo as doenças que requerem terapia específica (p. ex., asma, edema pulmonar e infecção bacteriana no trato inferior ou superior).

Uma descarga nasal purulenta sugere rinossinusite infecciosa, especialmente quando acompanhada de obstrução nasal aguda e desconforto na face ou orelha. A asma é prontamente identificada quando a tosse é acompanhada de opressão torácica e/ou sibilos. Todavia, os ataques de “tosse-asma variante” ocorrem na ausência de sinais ou sintomas concomitantes de broncoconstrição. A asma é sugerida quando um indivíduo saudável relata ter dificuldade significativa para limpar do tórax pequenas quantidades de muco viscoso, esbranquiçado ou amarelo-claro. A possibilidade de asma também deve ser considerada se uma tosse recém-iniciada for desencadeada pela inalação de ar frio ambiental durante a realização de um esforço vigoroso ou pela inalação rápida em estado de repouso (p. ex., durante a auscultação dos pulmões). Pacientes que tossem após a aspiração de um corpo estranho com frequência não associam seus sintomas persistentes a um episódio precipitador, a menos que o clínico insista em procurar evidências de um evento de aspiração, como um ataque de asfixia quando se “engasga” com amendoim, uvas ou comprimidos. A produção de catarro com aspecto purulento é um achado comum, ainda que não seja universal, em indivíduos com pneumonia bacteriana e nas exacerbações agudas de DPOC ou bronquiectasia.

A radiografia de tórax deve ser considerada quando a tosse é acompanhada de febre, produz sangue ou quantidades significativas de catarro amarelado, ou diante da descoberta de achados anormais ao exame físico do tórax. O exame do catarro expectorado é potencialmente útil em episódios seletos de tosse aguda, se condições preexistentes ou anormalidades radiográficas levantarem a suspeita de uma infecção que necessite de terapia antibiótica direcionada, como no caso de Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus meticilina-resistente (SAMR).

Tosse subaguda

Após a ocorrência de algumas infecções respiratórias agudas, pode surgir uma tosse angustiante que persiste por várias semanas ou por um tempo mais prolongado após a resolução de todos os demais sintomas associados. A tosse pode ser perpetuada pela produção contínua de muco nasal ou traqueobronquial ou pela hiper-reatividade sensorial das vias aéreas, que pode ou não constituir uma manifestação da asma. Considera-se que as infecções das vias aéreas por Bordetella pertussis ou Chlamydia pneumoniae são responsáveis por uma fração desproporcional de tosse paroxística que persiste por várias semanas após a resolução dos outros sintomas de infecção respiratória aguda. Infelizmente, estas condições são difíceis de diagnosticar no cenário clínico habitual. A radiografia de tórax em geral é apropriada para a avaliação de tosses que duram mais de 3 semanas, sendo obrigatória quando a tosse é acompanhada de febre persistente e ocorre em áreas geográficas onde a tuberculose é endêmica.

Tosse crônica

A persistência de uma tosse inexplicável e problemática por mais de 8 semanas é uma indicação para se obter radiografia torácica lateral e posteroanterior, além de uma história completa e de um exame físico. A TC do tórax é indicada para a procura de bronquiectasia nos casos em que um paciente não fumante apresenta produção crônica diária de cerca de 10 cm³ de catarro amarelado ou de catarro com estrias de sangue recorrentes. A TC também é apropriada se a auscultação do pulmão revelar estertores inexplicados ou o teste de função pulmonar mostrar um padrão ventilatório inexplicavelmente restritivo ou uma reduzida capacidade de difusão para monóxido de carbono.

Se uma tosse persistente for inexplicável e o paciente estiver tomando inibidor de enzima conversora de angiotensina, o uso do fármaco deve ser suspendido ou substituído. Se o fármaco for a causa, a tosse será resolvida dentro de 4 semanas na maioria dos casos. Se o paciente fumar um ou mais cigarros³⁷ de tabaco ou maconha diariamente e não houver nenhuma outra causa aparente, uma tosse produtiva crônica pode ser razoavelmente atribuída à bronquite crônica. A tosse deve se resolver ou melhorar substancialmente em 6 meses após o abandono do tabagismo. Exposições ocupacionais a materiais particulados transmissíveis pelo ar também podem causar bronquite crônica.³⁸ Agricultores e bombeiros são vítimas frequentes de bronquite ocupacional.

Quando a causa de uma tosse crônica permanece inexplicada, é necessário considerar 3 condições que costumam causar tosse crônica, seja isoladamente ou combinadas: síndrome da tosse das vias aéreas superiores crônica (upper airway cough syndrome – UACS), asma e refluxo gastresofágico. A UACS estabelece uma relação entre uma inflamação crônica na passagem nasal e uma tosse produtiva ou seca, que pode persistir durante meses ou anos.^34,39 Suspeita-se da condição quando a tosse crônica é acompanhada de sintomas envolvendo as vias aéreas superiores, como rinorreia, congestão nasal e limpeza frequente da garganta. Os mecanismos subjacentes à associação entre a inflamação das vias aéreas superiores e a tosse crônica não são totalmente conhecidos e podem ser múltiplos, incluindo irritação direta dos receptores da tosse localizados na passagem nasal e irritação pós-nasal por gotejamento dos receptores da tosse localizados na orofaringe e na laringe. Esta associação é sustentada pela observação de que a tosse se resolve em alguns pacientes após o tratamento prolongado com anti-histamínico de 1ª geração combinado a um descongestionante simpatomimético. A asma e a bronquite eosinofílica não asmática são dois tipos de irritação bronquial que comumente originam tosse crônica e são responsivos ao uso diário de um corticosteroide inalatório. O refluxo de ácido gastresofágico pode se manifestar como tosse crônica na ausência de pirose ou de outros sintomas comuns de refluxo. O diagnóstico é sustentado pela observação da existência de uma relação temporal entre episódios de tosse autorrelatados e eventos de refluxo de ácido registrados durante o monitoramento de 24 horas do pH esofágico. A resposta à supressão do ácido gástrico é variável.

Inúmeras condições distintas às vezes causam tosse crônica em pacientes com radiografias torácicas normais.⁴⁰ A tosse é observada em mais de 50% dos pacientes com síndrome de Sjögren e frequentemente constitui o sintoma que se manifesta ou é dominante. Em pacientes com mais de 50 anos de idade, a combinação de uma tosse problemática persistente a dores de cabeça frequentes levanta a possibilidade de arterite de células gigantes. A infecção pulmonar pelo complexo Mycobacterium avium provoca tosse crônica, mais comumente em mulheres sadias com mais de 50 anos de idade. Pode ser necessário submeter o paciente a uma TC de alta resolução para visualizar os infiltrados nodulares frouxos periféricos e multifocais, que se assemelham aos ramos distais de uma árvore em brotamento. O diagnóstico é confirmado pelo crescimento de organismos oriundos de escarro expectorado ou de amostras de lavado bronquial obtido por broncoscopia. A tosse crônica, muitas vezes produtiva, é uma manifestação ocasional de enteropatia inflamatória e pode preceder a identificação de uma pequena ou ampla inflamação intestinal. Causas adicionais são listadas na Tabela 5.

Tabela 5. Causas frequentemente negligenciadas de tosse crônica.

Informação sobre doença respiratória na internet

Informações adicionais sobre o diagnóstico de doenças respiratórias estão disponíveis na internet. Diversas fontes úteis são listadas a seguir.

Referências

1.      Murray JF, editor. The normal lung: the basis for diagnosis and treatment of pulmonary disease. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1986.

2.      Silverman ES, Gerritsen ME, Collins T. Metabolic functions of the pulmonary endothelium. In: Crystal RG, West JB, Barnes PJ, Weibel ER, editors. The lung: scientifi c foundations. 2nd ed. New York: Raven Press; 1997, p. 629–51.

3.      Heron M, Hoyert DL, Murphy BS, et al. Deaths: fi nal data for 2006. Natl Vital Stat Rep 2009;57:1–134.

4.      World Health Organization. Global burden of disease, 2004 update. Geneva: World Health Organization Press; 2004.

5.      Frazer RS, Muller NL, Colman NC, Pare PD, editors. Frazer and Pare’s diagnosis of diseases of the chest. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1999.

6.      American Thoracic Society. Dyspnea: mechanisms, assessment and management: a consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:321–40.

7.      Solano JP, Gomes B, Higginson IJ, et al. A comparison of symptom prevalence in far advanced cancer, Aids, heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and renal disease. J Pain Symptom Manage 2006;31:58–69.

8.      SUPPORT Principal Investigators. A controlled trial to improve care for seriously ill hospitalized patients. The Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatment (SUPPORT). JAMA 1995; 274:1591–8.

9.      Shumway NM, Wilson RL, Howard RS, et al. Presence and treatment of air hunger in severely ill patients. Respir Med 2008;102.27–31.

10.   Banzett RB, Pedersen SH, Schwartzstein RM, Lansing RW. The affective dimension of laboratory dyspnea. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1384–90.

11.   Bausewein C, Farquhar M, Booth S, et al. Measurement of breathlessness in advanced disease: a systematic review. Respir Med 2007;101:339–410.

12.   Harver A, Mahler DA, Schwartzenstein RM, Baird JC. Descriptors of breathlessness in healthy individuals: distinct and separate constructs. Chest 2000;118:679–90.

13.   Scano G, Stendardi L, Grazzini M. Understanding dyspnea by its language. Eur Respir J 2005;25:380–5.

14.   Lansing RW, Gracely RH, Banzett RB. The multiple dimensions of dyspnea: review and hypotheses. Respir Physiol Neurobiol 2009;167:53–60.

15.   Manali ED, Stathoppulos GT, Kollintza A, et al. The Medical Research Council chronic dyspnea score predicts the survival of patients with idiopathic pulmonary fi brosis. Respir Med 2008;102:586–92.

16.   Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2006;114:2138–47.

17.   Wieshammer S, Dreyhaupt J, Marsovszky E. NT-proBNP for pulmonologists: not only a rule-out for systolic heart failure but also a global marker of heart disease. Respiration 2009;77:370–80.

18.   Shizukuda Y, Plummer SL, Harrelson A. Customized exercise echocardiography: beyond detection of coronary artery disease. Echocardiography 2010;27:186–94.

19.   Weisman IM, Zeballos RJ. Clinical exercise testing. Clin Chest Med 2001;22:679–701.

20.   Maeder MT, Kaye DM. Heart failure with normal left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009;53: 905–18.

21.   El-Gamal H, Khayat A, Shikora S, Unterborn JN. Relationship of dyspnea to respiratory drive and pulmonary function tests in obese patients before and after weight loss. Chest 2005;128:3870–4.

22.   Flaherty KR, Weisman IM, Zeballos RJ, et al. Unexplained exertional limitation: characterization of patients with a mitochondrial myopathy. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:425–32.

23.   Wang CS, FitzGerald J, Schulzer M, et al. Does this dyspneic patient in the emergency department have congestive heart failure? JAMA 2005;294:1944–6.

24.   Ibrahim WH, Gheriani HA, Almohamad AA, et al. Paradoxical vocal cord motion disorder: past, present and future. Postgrad Med J 2007;83:164–72.

25.   Han J, Zhu Y, Li S, et al. The language of medically unexplained dyspnea. Chest 2008;133:961–8.

26.   De Peuter S, Van diest I, Lemaigre V, et al. Dyspnea: the role of psychological processes. Clin Psychol Rev 2004; 24:557–81.

27.   Malatesha G, Singh NK, Bharija A, et al. Comparison of arterial and venous pH, bicarbonate, PCO2 and PO2 in initial emergency department assessment. Emerg Med J 2007;24:569–71.

28.   Chen AA, Wood MJ, Krauser DG, et al. NT-proBNP levels, echocardiographic fi ndings, and outcomes in breathless patients: results from the ProBNP Investigation of Dyspnoea in the Emergency Department (PRIDE) echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006;27:839–45.

29.   Cardinale L, Volpicelli G, Binello F, et al. Clinical application of lung ultrasound in patients with acute dyspnoea: differential diagnosis between cardiogenic and pulmonary causes. Radiol Med 2009;114:1053–64.

30.   Irwin RS. Introduction to the diagnosis and management of cough. Chest 2006;129:25S–7S.

31.   Irwin RS. Complications of cough. Chest 2006;129:54S–8S.

32.   Undem BJ, Carr MJ. Targeting primary afferent nerves for novel antitussive therapy. Chest 2010;137:177–84.

33.   Nasra J, Belvisi MG. Modulation of sensory nerve function and the cough refl ex: understanding disease pathogenesis. Pharmacol Ther 2009;124:354–75.

34.   McGarvey L, McKeagney P, Polley L, et al. Are there clinical features of a sensitized cough refl ex? Pulm Pharmacol Ther 2009;22:59–64.

35.   Tatar M, Plevkova J, Brozmanova M, et al. Mechanisms of the cough associated with rhinosinusitis. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:121–6.

36.   Pratter MR, Bightling CE, Boulet LP, Irwin RS. An empiric integrative approach to the management of cough. Chest 2006;129:222S–31S.

37.   Tetrault JM, Crothers K, Moore BA, et al. Effects of marijuana smoking on pulmonary function and respiratory complications. Arch Intern Med 2007;167:221–8.

38.   Tarlo SM. Cough: occupational and environmental considerations. Chest 2006;129:168S–96S.

39.   Pratter MR. Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (previously referred to as postnasal drip syndrome). Chest 2006;129:636S–715S.

40.   Prakash UBS. Uncommon causes of cough. Chest 2006;129: 206S–19S.