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Infecções causadas por Escherichia coli e outros bacilos entéricos gram-negativos – Michael S Donne

Última revisão: 18/04/2012

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Michael S. Donnenberg, MD

Professor of Medicine, Associate Chairman for Research, Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD

 

 

Artigo original: Donnenber M. Infections due to E. coli and other enteric Gram-negative bacilli. ACP Medicine. 2010;1-10.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 1 a 3 – Seward Hun.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Este capítulo descreve as infecções causadas por Escherichia coli e membros correlatos da família Enterobacteriaceae, excluídos os gêneros que causam principalmente infecções entéricas. As infecções causadas por salmonela, shigela e yersinia são descritas em outras seções deste livro. A família Enterobacteriaceae é constituída por bacilos gram-negativos anaeróbicos fermentadores de açúcares. Estes organismos frequentemente são móveis, porque possuem flagelos peritricosos (isto é, flagelos que estão distribuídos em torno de toda a célula). Muitas espécies de Enterobacteriaceae residem, sobretudo, no trato gastrintestinal (GI) dos vertebrados, embora algumas sejam encontradas primariamente no meio ambiente. A maioria é oxidase-negativa e apresenta positividade para catalase, além da capacidade de reduzir nitrato a nitrito. São organismos causadores de ampla variedade de doenças, incluindo diarreia, infecções no trato urinário (ITU) e infecções nosocomiais.

 

Infecções causadas por Escherichia coli

E. coli, o organismo anaeróbio facultativo mais comum no intestino humano, é distinguido dos outros membros da família Enterobacteriaceae principalmente com base em sua capacidade de fermentar lactose e produzir indol, bem como por sua capacidade de hidrolisar ureia. Diversos fatores de virulência são compartilhados pela maioria dos membros das espécies. Tais fatores incluem a capacidade de produzir um lipopolissacarídeo altamente reativo junto ao envelope celular, capacidade de produzir fímbrias ligadoras de manose de tipo 1 (apêndices de superfície adesivos semelhantes a fios de cabelo) e (em muitas cepas) capacidade de produzir uma cápsula antifagocítica e de sequestrar ferro.

E. coli e salmonela divergiram a partir de um ancestral comum há cerca de 100 milhões de anos.1 O longo período de seleção diversificadora e a prodigiosa capacidade para realizar trocas genéticas conferiram um tremendo grau de diversidade genética às cepas de E. coli. Assim, não surpreende que tais espécies sejam dotadas da capacidade de produzir uma ampla gama de doenças infecciosas. De fato, os organismos comumente referidos como Shigella são, na verdade, membros de espécies de E. coli.2 Contudo, devido a considerações históricas e clínicas, ambos são frequentemente discutidos em separado. A capacidade de E. coli de causar uma variedade de síndromes clínicas por meio de uma pletora de mecanismos depende de atributos de virulência exclusivos que são codificados por conjuntos distintos de genes determinantes de virulência. Cada grupo de E. coli que causa uma determinada síndrome clínica em particular por meio de um mecanismo patogênico reconhecido pode ser referido como sendo um patotipo [Tabela 1]. O advento do sequenciamento genômico permitiu evidenciar que diferentes cepas de E. coli – que são tão parecidas quanto à maioria das características que poderiam ser facilmente consideradas idênticas em laboratórios de microbiologia clínica – são notavelmente distintas em termos de conteúdo genético. Como o número de genomas de E. coli sequenciados tem aumentado, tornou-se possível estimar que um genoma central constituído por cerca de 2.200 genes é compartilhado por essencialmente todas as cepas de E. coli, enquanto o número total de genes de E. coli no “pangenoma” possivelmente ultrapasse 13.000.3 Não se sabe quais papéis a maioria destes genes exerce na biologia do organismo ou na patogênese das infecções.

Como cada fenótipo de E. coli produz uma doença com aspectos epidemiológicos, patogenéticos e clínicos mais ou menos distintos, a discussão acerca dos patotipos específicos é organizada conforme as infecções causadas por aqueles patotipos ocorram dentro ou fora do trato GI.

 

Diarreia

Existem seis patotipos de E. coli que causam diarreia [Tabela 1].4 Destes, as caraterísticas epidemiológicas, patogenéticas e clínicas da E. coli enteroinvasiva são parecidas com aquelas de Shigella, sendo descritas em outras seções deste site.

 

Tabela 1. Aspectos clínicos, epidemiológicos, patogenéticos e terapêuticos da infecção causada por vários patotipos de E. coli

Patotipo

Aspectos clínicos

Aspectos epidemiológicos

Aspectos relativos à virulência

Conduta

Enterotoxigênico

Diarreia aquosa

Diarreia da infância em países em desenvolvimento; diarreia do viajante

Fímbrias, enterotoxinas sensíveis e enterotoxinas estáveis ao calor

Reposição de líquido; fluoroquinolona ou rifaximina podem ser utilizadas isoladamente ou combinadas à loperamida

Enteropatogênico

Diarreia aquosa, vômitos

Bebês vivendo em países em desenvolvimento

Fímbrias formadoras de feixes, com efeito de fixação e ofuscamento

Reposição de líquidos

Entero-hemorrágico

Diarreia aquosa, colite hemorrágica, síndrome hemolítica-urêmica

Surtos transmissíveis via alimentos e água em países em desenvolvimento

Toxinas Shiga, efeito de fixação e ofuscamento 

Reposição de líquidos, terapia de suporte; o uso de antibióticos e agentes antimotilidade é contraindicado

Enteroagregador

Diarreia com muco

Diarreia da infância; diarreia do viajante

Fímbrias, citotoxinas

Reposição de líquidos; tratamento antibiótico para pacientes com Aids?

Adesão difusa

Diarreia

Crianças maiores?

Desconhecidos

Reposição de líquidos

Extraintestinal

ITU, meningite neonatal, infecções nosocomiais

Mulheres sexualmente ativas, recém-nascidos, pacientes hospitalizados

Fímbrias de tipos 1 e P, entre outros; hemolisina; cápsula; sistemas de aquisição de ferro

Antibióticos para pacientes sintomáticos e pacientes seletos com ITU assintomática; terapia antibiótica guiada pelo teste de suscetibilidade para outras infecções

ITU = infecção no trato urinário.

 

Diarreia causada por E. coli enterotoxigênica (ETEC)

Epidemiologia. A Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC) é uma causa comum de diarreia aquosa entre crianças que vivem em países em desenvolvimento, bem como entre pessoas de todas as faixas etárias que visitam esses países. As infecções por ETEC disseminam-se via ingesta de alimentos e água contaminados em regiões de condições sanitárias precárias. Como é necessário um inóculo relativamente grande para produzir a doença, a transmissão desse organismo por contato interpessoal é insignificante.

 

Patogênese. A ETEC produz uma toxina sensível ao calor (LT – em inglês, heat-labile toxin), uma toxina termoestável (ST – em inglês, heat-stable toxin) ou ambas. A LT apresenta a mesma estrutura tridimensional, mesmo receptor e mesmo mecanismo de ação da toxina do cólera. Assim como a toxina do cólera, a LT induz uma cadeia de eventos que leva à elevação dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e à abertura do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística [Figura 1]. O efluxo de íons cloreto para dentro do lúmen intestinal é acompanhado da movimentação de íons de sódio e de água, resultando em diarreia. A ST consiste em um pequeno peptídeo rico em ligações dissulfeto, que se parece com o hormônio guanilina endógeno. Assim como seu homólogo, a ST provoca aumentos dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que também levam ao efluxo de eletrólitos e líquidos via regulador de condutância transmembrana da fibrose cística. Para que estas toxinas alcancem seus alvos em quantidade suficiente e pelo tempo necessário para induzir os sintomas, os organismos precisam aderir à mucosa intestinal.5 Essa ligação é proporcionada por um conjunto antigênico e morfologicamente diverso de adesinas pilosas e não pilosas, conhecidas como antígenos do fator de colonização.4

 

 

Figura 1. Patogênese das infecções por Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC). Organismos ETEC aderem às células epiteliais através de uma das várias adesinas conhecidas como antígenos do fator de colonização. Nenhum dano é produzido às células epiteliais. As ETEC produzem uma toxina sensível ao calor (LT) ou uma toxina termoestável (ST); também podem produzir ambas as toxinas. A LT é composta por um pentâmero de subunidades B ligadoras de receptor que  não estão fixas por ligações covalentes a uma única subunidade A enzimaticamente ativa. Após se ligar ao receptor glicolipídico e entrar no enterócito, a LT é transportada retrogradamente no interior de vesículas ligadas à membrana do aparelho de Golgi. A subunidade A atinge seu alvo na membrana celular basolateral, que constitui a subunidade alfa do receptor acoplado à proteína G heterotrimérico estimulatório (GA), e catalisa a ribozilação da adenosina difosfato (ADP) do alvo. A subunidade alfa modificada fica presa em sua forma ativa ligada ao trifosfato de guanosina (GTP), que a força a ativar constitutivamente a adenilil ciclase. Os elevados níveis de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) resultantes conduzem à ativação da proteína quinase A (PKA), bem como à fosforilação e abertura do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). A ST ativa uma via distinta, porém convergente. Sendo um peptídeo rico em ligações dissulfeto, a ST se parece com o hormônio peptídico endógeno guanilina. Assim como sua homóloga, a ST liga-se e ativa a guanilil ciclase C ligada à membrana, provocando elevações dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Como ocorre com a LT, isso leva ao efluxo de eletrólitos e líquidos via CFTR.4,33

Cl- = cloreto. GDP = difosfato de guanosina. GTP = trifosfato de guanosina. NAD = nicotinamida-adenina dinucleotídeo.

 

Diagnóstico. Após a ingesta de alimentos ou água contaminados com elevada concentração de organismos ETEC, ocorre um período subsequente de incubação que dura 0 a 2 dias e antecede o aparecimento dos sintomas. A doença surge de maneira abrupta, com o aparecimento de uma diarreia aquosa sem sangue nem muco. Náusea, vômito, cólicas abdominais e febre raramente são proeminentes. A doença é autolimitada e dura 3 a 5 dias em viajantes.4 A doença endêmica por vezes é mais severa, ocasionalmente induzindo uma purga cólera-símile em crianças que vivem em países em desenvolvimento. A imunidade parece ser cepa-específica e pode refletir respostas protetoras contra determinados antígenos de fator de colonização e toxinas particulares. O diagnóstico da infecção por ETEC muitas vezes é suspeito com base na epidemiologia e na apresentação clínica; no entanto, raramente é confirmado. O diagnóstico microbiológico requer o uso de bioensaios para identificar as toxinas LT e ST ou o uso de técnicas que empregam sondas de DNA ou, ainda, reação em cadeia da polimerase para detectar os genes codificadores dessas toxinas. Estes testes são realizados com organismos de E. coli recuperados das fezes.

 

Tratamento. Como em todas as doenças diarreicas, o tratamento inicial da infecção por ETEC envolve garantir uma adequada repleção de líquidos. A diarreia leve apresentada pelos viajantes, que ocasionalmente é produzida por ETEC, em geral pode ser tratada utilizando-se agentes antimotilidade isolados. Diversos estudos clínicos bem conduzidos demonstraram que a duração da diarreia dos viajantes pode ser encurtada pelo tratamento com qualquer um dos vários regimes contendo agentes antibióticos, com ou sem agentes antimotilidade.6,7 A ciprofloxacina, tomada a cada 12 horas durante 3 dias, combinada à loperamida, é um regime particularmente efetivo.8 A rifaximina, um agente não absorvível, tem o uso aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para casos de diarreia do viajante produzidos por cepas não invasivas de E. coli. Estudos constataram que a rifaximina apresenta eficácia comparável a da ciprofloxacina.9 A azitromicina representa outra possibilidade efetiva.10 O tratamento com uma dose única de azitromicina (1.000 mg) e loperamida é comparável à levofloxacina e loperamida, porém pode induzir náusea mais intensa.11 A rifaximina pode ser utilizada como agente único ou combinado à loperamida. A resistência da ETEC às fluoroquinolonas e a outros agentes antimicrobianos está aumentando.12 Adultos que planejam viajar para países onde a ETEC é endêmica podem receber de antemão uma dessas medicações, para uso imediato em caso de aparecimento dos sintomas. Os viajantes também devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos se apresentarem diarreia acompanhada de sangue ou febre, ou, também, se estes sintomas persistirem mesmo com o tratamento. Os viajantes podem diminuir o risco de adquirir ETEC se evitarem rigorosamente a ingesta de todos os alimentos que não sejam servidos cozidos, frutas com casca e bebidas não fervidas. Comprimidos de subsalicilato de bismuto, tomados 4 vezes ao dia, também podem conferir alguma proteção, mas a dificuldade para adesão a esse regime limita seu uso.6 Embora uma vacina efetiva contra ETEC há muito pareça estar longe de ser obtida, a imunização transcutânea com uma vacina de LT mostrou-se promissora na prevenção da diarreia do viajante de graus moderado a severo.13

 

Diarreia causada por E. coli enteropatogênica (EPEC)

As cepas enteropatogênicas de Escherichia coli (EPEC) são caracterizadas por sua capacidade de se ligarem intimamente à superfície apical dos enterócitos, onde destroem os microvilos e induzem a formação de pedestais celulares que, por sua vez, envolvem as bactérias [Figura 2]. Este aspecto histopatológico é conhecido como efeito de fixação e ofuscamento.14 As cepas de EPEC são distinguidas das cepas êntero-hemorrágicas de Escherichia coli (EHEC) por sua incapacidade de produzir a toxina Shiga (ver adiante). Embora raros surtos envolvendo alimentos ou água contaminados possam afetar indivíduos de todas as idades,15-17 a maioria das infecções por EPEC ocorre em bebês que vivem em países em desenvolvimento.18 Todavia, as cepas de EPEC atípicas não possuem os fímbrias formadores de feixes encontrados nas cepas típicas, tendo sido identificadas igualmente como causa de diarreia em crianças que vivem em países em desenvolvimento.19,20

 

 

Figura 2. Patogênese das infecções causadas por Escherichia coli enteropatogênica (EPEC). Cepas de EPEC típicas produzem uma fímbria formadora de feixes codificada por plasmídio que se faz necessária para a agregação reversível das bactérias e para uma virulência total.72 As bactérias são capazes de injetar no interior das células hospedeiras certo número de proteínas, entre as quais Tir e EspF, utilizando um sistema de secreção de tipo III especializado que é codificado por cromossomo. A Tir forma um dímero na membrana da célula hospedeira, onde atua como receptor para uma proteína da membrana externa bacteriana – a adesina intimina. A intimina possui múltiplos domínios que também são essenciais para a virulência. A ligação da intimina faz que a Tir ative a maquinaria celular para polimerização da actina, levando à formação dos característicos pedestais de fixação e ofuscamento aos quais o organismo adere. A EspF causa perda da função da barreira intestinal via rompimento das zonas de oclusão e induz a morte da célula hospedeira via apoptose.14

 

Diarreia causada por E. coli êntero-hemorrágica e outras cepas produtoras de toxina Shiga

Epidemiologia. As cepas de E. coli produtoras de toxina Shiga constituem um grupo heterogêneo de organismos, que tem como um de seus subgrupos a EHEC. Assim como os organismos EPEC, os EHEC induzem o efeito de fixação e ofuscamento nas células epiteliais. Dentre as numerosas cepas de E. coli produtoras de toxina Shiga descritas na literatura, a EHEC do sorotipo O157:H7 é a mais importante, pois foi a causadora do maior número de surtos e também dos surtos que envolveram o maior contingente de pacientes.21-23 Ocorrem, anualmente, cerca de 1,12 caso de infecções produzidas por EHEC O157:H7 a cada 100.000 indivíduos, nos Estados Unidos.24 O reservatório para EHEC é o gado infectado, porém o organismo pode ser encontrado em uma variedade de outros ruminantes. A doença frequentemente aparece em surtos associados ao consumo de alimentos contaminados. A ingesta de carne moída mal cozida foi associada a muitos surtos e constitui o principal fator de risco para casos esporádicos. No entanto, uma variedade de outros alimentos e bebidas, incluindo outros produtos derivados de carne, verduras, brotos, frutas, sucos de frutas e leite também foram implicados. Descobriu-se que um surto ocorrido em 2006, envolvendo múltiplos Estados, foi deflagrado pela ingesta de espinafre cru.25,26 A doença está associada uma inóculo pequeno e pode disseminar-se pelo contato interpessoal, particularmente em centros de prestação de assistência diária (creches, asilos etc.) ou junto às famílias de crianças pequenas. Um surto de infecção causada por EHEC resultante da dispersão de bactérias transmissíveis pelo ar após um evento de exposição ocorrido no interior enfatiza a natureza infecciosa do patógeno.27 Este também pode ser disseminado via contaminação do suprimento de água ou por meio da contaminação de piscinas, lagos ou parques aquáticos, além de poder ser contraído diretamente a partir de animais infectados em fazendas e zoológicos.21,28-30

 

Patogênese. Modelos animais demonstraram que a diarreia causada pela infecção por EHEC depende do efeito de fixação e ofuscamento.31 Entretanto, as severas complicações sistêmicas da infecção por EHEC são causadas pela expressão da toxina Shiga e independem do efeito de fixação e ofuscamento. As toxinas Shiga são codificadas por bacteriófagos relacionados ao clássico fago lambda. Estes bacteriófagos promovem a infecção estável da bactéria.32 As toxinas Shiga catalisam a despurinação do RNA ribossômico, levando à cessação da síntese proteica e à morte celular [Figura 3].33 As células endoteliais microvasculares, como aquelas do rim, são particularmente sensíveis à toxina.

 

 

Figura 3. Patogênese das infecções causadas por Escherichia coli êntero-hemorrágica (EHEC). Assim como as EPEC, as cepas de EHEC expressam intimina e Tir, bem como empregam o sistema de secreção de tipo III, que produz o efeito de fixação e ofuscamento. Entretanto, a EHEC também produz toxinas Shiga. Estas são codificadas por bacteriófagos e promovem a infecção estável da bactéria. As toxinas Shiga são similares, em termos de estrutura quaternária, à toxina sensível ao calor de ETEC. São compostas de um pentâmero de subunidades B ligadoras de receptor que estão ligadas de maneira não covalente a uma única subunidade A enzimática. As toxinas Shiga conseguem atravessar as monocamadas epiteliais intestinais utilizando um mecanismo ainda desconhecido. Em seguida, essas toxinas presumivelmente se disseminam ao nível sistêmico através da circulação sanguínea. As células endoteliais parecem ser células-alvo particularmente importantes para as toxinas Shiga. Depois que se liga ao receptor glicolipídico e entra na célula hospedeira, a toxina é transportada de forma retrógrada em vesículas ligadas à membrana até o retículo endoplasmático. A subunidade A induz depuração de um resíduo específico de adenina no RNA ribossômico. Isso leva à cessação da síntese proteica e à morte da célula. A superfície alterada da célula endotelial intoxicada atua como um ninho de ativação da cascata de coagulação, que leva à formação de microtrombos e causa necrose isquêmica distal, consumo de plaquetas e fragmentação de hemácias – principais caracteríscas da síndrome hemolítica-urêmica.14

mRNA = RNA mensageiro. CSV = hemácias ou células sanguíneas vermelhas.

 

Diagnóstico. A apresentação clássica da infecção por EHEC começa como uma diarreia aquosa e cólicas severas, que progridem para uma diarreia sanguinolenta. A febre é baixa ou está ausente. Entretanto, a doença sintomática pode variar de uma diarreia aquosa heme-negativa a uma franca hematoquezia. As cólicas severas, a ausência de febre ou a presença de sangue podem levar os clínicos a confundir as infecções EHEC com uma variedade de doenças não infecciosas, incluindo intussuscepção, enteropatia inflamatória e isquemia intestinal. Isso, por sua vez, pode levar à realização de procedimentos diagnósticos ou intervenções cirúrgicas desnecessárias.34 Uma temida complicação da infecção por EHEC é a síndrome hemolítica-urêmica (SHU), que às vezes se manifesta como púrpura trombocitopênica trombótica. A SHU acomete cerca de 5 a 10% dos pacientes infectados por EHEC O157:H7 vários dias após o aparecimento da diarreia. Essa síndrome está associada a um elevado risco de morte ou de comprometimento renal permanente. Vários estudos demonstraram que crianças, idosos, indivíduos que consumiram agentes antimotilidade e aqueles cujas contagens de leucócitos estão altas apresentam risco aumentado de SHU.35,36 A terapia antibiótica também pode representar um fator de risco para o desenvolvimento de SHU. Estudos realizados em modelos animais demonstraram que muitos antibióticos induzem a produção de toxinas Shiga.37 Estudos clínicos relataram a existência de uma associação entre terapia antibiótica e risco aumentado de SHU,38 embora alguns estudos não tenham encontrado essa associação.39 É possível que certos antibióticos aumentem o risco de desenvolvimento de SHU, enquanto outros diminuem esse risco. Todavia, são necessários estudos prospectivos randomizados para testar essa hipótese.

A SHU caracteriza-se por uma anemia hemolítica microangiopática, que resulta do dano induzido pela toxina Shiga às células endoteliais, com consequente ativação da coagulação na microvasculatura. O rim é particularmente suscetível, contudo pode haver uma necrose isquêmica que afeta intestino, cérebro, olhos ou virtualmente qualquer órgão.

O diagnóstico da infecção por EHEC é extremamente importante, tanto para o paciente (para prevenir intervenções desnecessárias e fornecer terapia adequada) como para a saúde pública, pois qualquer paciente com EHEC poderia representar o caso-índice de um surto significativo, cuja detecção e interrupção dependem criticamente de um diagnóstico e de um relato feitos no momento certo. As cepas de EHEC do sorotipo O157:H7 podem ser detectadas em placas de ágar sorbitol MacConkey. A infecção com esta e outras cepas de E. coli produtoras de toxina Shiga pode ser diagnosticada por ensaio imunossorvente ligado à enzima utilizando amostra de fezes para detecção das toxinas Shiga.

 

Tratamento. O tratamento da infecção por EHEC é de suporte e inclui re-hidratação oral, observação e, se necessário, admissão hospitalar para tratamento das complicações. Até que se mostrem seguros e efetivos, os antibióticos devem ser considerados contraindicados para pacientes com suspeita de infecção ou com infecção por EHEC comprovada. Agentes antimotilidade também são contraindicados para estes pacientes, porque seu uso está associado a um possível risco de SHU,35 bem como a um risco teórico de prolongamento da duração da exposição à toxina.

O risco de infecção por EHEC pode ser diminuído pela adoção de rotina a boas práticas de higiene na preparação de alimentos. A carne moída deve ser sempre cozida a uma temperatura interna de 68,3°C (bem-passada ou até escorrer um suco límpido da carne).23 Amplos esforços estão sendo empreendidos no sentido de se desenvolverem meios para diminuir a incidência de infecções por EHEC. Tais esforços incluem medidas de redução da colonização no gado, desenvolvimento de vacina e aprimoramento das medidas de segurança alimentar.

 

Diarreia causada por E. coli enteroagregadora (EAEC) e E. coli difusa-aderente (DAEC)

A Escherichia coli enteroagregadora (EAEC) e a Escherichia coli difusa-aderente (DAEC) são distinguidas por padrões característicos de aderência às células de cultura tecidual, em ensaios in vitro. É provável que estes patotipos contenham uma mistura heterogênea de cepas que não compartilham totalmente seus aspectos patogênicos ou clínicos.5,40,41 Nosso entendimento acerca da epidemiologia, patogênese e tratamento destas infecções ainda é rudimentar, contudo vários aspectos interessantes já foram definidos.42

 

Epidemiologia. Organismos EAEC estão associados à ocorrência de diarreias aguda e crônica em crianças que vivem tanto em países em desenvolvimento como em países desenvolvidos.19,43,44 Estes organismos também foram isolados de pacientes com Aids.45,46 Ademais, estudos recentes constataram que a EAEC é uma causa frequente de diarreia do viajante, rivalizando com a incidência de ETEC em algumas partes do mundo.47,48 Notavelmente, o transporte de EAEC, mesmo na ausência de sintomas manifestos, está associado à evidência de retardo do crescimento em crianças.49,50 A DAEC foi associada à ocorrência de diarreia em crianças maiores vivendo em países desenvolvidos.50,51

 

Patogênese. As cepas de EAEC produzem uma variedade de fímbrias e toxinas, mas estudos adicionais são ainda necessários para se esclarecer o papel exercido por estes fatores na promoção da doença. Os mecanismos patogenéticos da DAEC permanecem obscuros.

 

Diagnóstico. A diarreia causada por EAEC pode conter muco ou sangue, bem como ser acompanhada de cólicas. Em alguns casos, particularmente em pacientes com Aids, a diarreia pode ser protraída. Os aspectos clínicos da infecção por DAEC ainda precisam ser mais bem descritos. O diagnóstico destas infecções requer ensaios em cultura de tecidos que são realizados apenas no cenário da pesquisa.

 

Tratamento. Relatos de caso e estudos conduzidos em pequenas séries de pacientes sugeriram que os pacientes com Aids infectados por EAEC podem responder ao tratamento antibiótico.52

 

Infecções extraintestinais

A E. coli pode infectar uma variedade de sítios extraintestinais, incluindo trato urinário, meninges (em recém-nascidos), pulmões, peritônio, vesícula biliar e árvore biliar. As infecções causadas por E. coli também podem ocorrer associadas ao uso de dispositivos intravasculares e protéticos [Tabela 1]. E. coli pode igualmente estar envolvida em infecções polimicrobianas, como abscessos intra-abdominais e infecções cutâneas e de tecidos moles. A bacteremia pode complicar as infecções extraintestinais por E. coli. Embora os fatores de virulência responsáveis por todas essas doenças ainda não tenham sido devidamente investigados, está claro que as cepas causadoras de infecções extraintestinais não constituem uma amostra aleatória de E. coli oriunda do intestino do hospedeiro. Entretanto, estas cepas não apresentam a maioria dos fatores de virulência associados às cepas causadoras de diarreia. É mais provável que as cepas de E. coli promotoras de infecção extraintestinal possuam os genes codificadores de hemolisina, apresentem uma cápsula antifagocítica e uma variedade de fímbrias, além de poderem sequestrar ferro, em vez de serem cepas isoladas do trato GI. A similaridade existente, em termos de fatores de virulência putativos, entre as cepas isoladas de ITU e outras infecções extraintestinais levou à conclusão de que a Escherichia coli extraintestinal patogênica (ExPEC) deve ser considerada um patotipo único.53

A E. coli é, sem dúvida, a principal causa de ITU em indivíduos que, não fosse por essa condição, seriam sadios. Além disso, esse micro-organismo constitui uma causa importante de ITU em pacientes cujos tratos urinários estão comprometidos por anomalias anatômicas, presença de corpos estranhos ou defeitos imunológicos do hospedeiro. As bactérias causadoras de ITU são mais propensas do que os isolados fecais de E. coli a apresentarem genes codificadores de uma variedade de fatores que atualmente estão sendo investigados como potenciais determinantes de virulência. Dentre estes fatores, as fímbrias P e a hemolisina são proeminentes.54 Notavelmente, contudo, as fímbrias de tipo 1 produzidas por quase todas as cepas de E. coli e organismos correlatos exercem papel essencial na patogênese da ITU associada à E. coli. Contudo, a patogênese da ITU envolve muitos outros fatores além da produção de fímbrias de tipo 1, uma vez que a presença dessas organelas não permite distinguir as cepas uropatogênicas de E. coli das demais cepas. Os genomas de vários protótipos de cepas de ExPEC confirmam que estas cepas possuem muitos genes que estão ausentes nas cepas comensais e diarreicas de E. coli.3

O diagnóstico destas infecções é confirmado pelo isolamento do organismo em cultura de amostras clínicas apropriadas. O tratamento é orientado pelo teste de suscetibilidade. A prevalência da resistência aos agentes antimicrobianos comumente empregados contra E. coli, incluindo sulfametoxazol e trimetoprima, fluoroquinolonas, penicilinas e cefalosporinas, tem aumentado a uma taxa alarmante.55,56

 

Infecções causadas por Proteus

Nomeados em homenagem a um personagem da Odisseia, de Homero, que era capaz de mudar de forma, os organismos pertencentes ao gênero Proteus são notados por sua capacidade de assumir duas formas distintas: (1) células nadadoras bacilares típicas, que expressam uma variedade de fímbrias de superfície, além de flagelos; e (2) células em enxame, altamente alongadas, que expressam centenas de flagelos e algumas estruturas adicionais de superfície. As células em enxame representam um desafio ao microbiologista clínico, pois são organismos que com frequência se propagam excessivamente (de modo semelhante a um enxame de abelhas) sobre as placas de cultura, prejudicando o isolamento de colônias individuais. Certamente, a espécie mais comum de Proteus isolada de seres humanos é Proteus mirabilis.

 

Patogênese

O Proteus rapidamente hidroliza a ureia para formar dióxido de carbono e hidróxido de amônio. No trato urinário, essa reação resulta em aumento do pH. Tal reação também altera a solubilidade dos íons polivalentes e conduz à formação de cálculos de estruvita. Esses cálculos, por sua vez, podem obstruir os cateteres urinários e acarretar persistência bacteriana e urossepse. Em um modelo murino de ITU ascendente, constatou-se que um mutante urease-negativo de P. mirabilis apresentava uma severa limitação da capacidade de colonizar o trato urinário, sendo que essa cepa mutante falhou em produzir os cálculos.57 Estudos realizados em modelos animais confirmaram a capacidade de P. mirabilis de produzir várias fímbrias que exercem algum papel na infecção.58

 

Epidemiologia e etiologia

Embora P. mirabilis ocasionalmente promova ITU em indivíduos saudáveis, é mais comum se isolar esse organismo de pacientes que apresentam anormalidades no trato urinário, em particular daqueles com cateteres uretrais internos e daqueles com cálculos.59 Notavelmente, Proteus tem predileção por causar infecções no trato urinário superior.60 Enquanto P. mirabilis raramente causa infecção fora do trato urinário, outros membros do gênero e organismos estreitamente relacionados, como Morganella morganii, podem ser isolados a partir de infecções na pele e tecidos moles, especialmente de úlceras de cutâneas em pacientes com diabetes melito.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de uma ITU causada por organismos de Proteus pode ser suspeitado quando o paciente apresenta sinais e sintomas compatíveis com aqueles observados em um indivíduo com complicações envolvendo o trato urinário, incluindo aqueles pacientes com cateteres uretrais internos e anormalidades funcionais ou anatômicas. Evidências de envolvimento do trato urinário superior (p. ex., febre, dor no flanco e sepse), obstrução de cateter ou presença comprovada de cálculos renais sustentam fortemente o diagnóstico, que pode, ainda, ser confirmado por cultura.

 

Tratamento

A maioria das cepas de P. mirabilis é suscetível a muitos antibióticos, mas algumas espécies de Proteus são altamente resistentes. No tratamento das ITU causadas por organismos de Proteus, a anormalidade urinária subjacente e a aparência clínica do paciente devem ser consideradas. O tratamento da bacteriúria assintomática em pacientes com cálculos renais ou anomalias anatômicas ou funcionais não proporciona benefícios a longo prazo para o paciente e meramente aumenta o potencial de resistência antimicrobiana.

 

Infecções causadas por Klebsiella

Klebsiella pneumoniae e, em menor extensão, Klebsiella oxytoca são responsáveis pela vasta maioria das infecções humanas. Estes organismos são encontrados no ambiente e no trato GI.

 

Epidemiologia e etiologia

Embora as espécies de Klebsiella ocasionalmente causem ITU em indivíduos saudáveis, a maioria das infecções por Klebsiella acometem hospedeiros comprometidos. K. pneumoniae pode causar pneumonia adquirida na comunidade, classicamente em pacientes alcoólatras, produzindo achados dramáticos como o escarro com aspecto de geleia de groselha e abaulamento da cisura (pneumonia de Friedländer). Na prática, as infecções pulmonares causadas por Klebsiella são difíceis de distinguir com base nos aspectos clínicos das infecções causadas por outros organismos.61 A maioria das infecções produzidas por Klebsiella ocorre em hospitais, onde estas bactérias causam ITU, pneumonia, infecções de feridas, infecções biliares e bacteremia primária.62 Como causa de bacteremia nosocomial gram-negativa, Klebsiella frequentemente fica em segundo lugar, perdendo apenas para E. coli.62,63 Estas infecções podem ocorrer como epidemias ou de modo esporádico.64 Particularmente problemáticos são os surtos de infecções nosocomiais causados por cepas de Klebsiella produtoras de betalactamases de espectro expandido. Estes organismos são frequentemente resistentes a múltiplos antibióticos, devido à presença de plasmídeos que codificam múltiplos genes determinantes de resistência a antibióticos. K. oxytoca, produtora de toxinas, foi recentemente identificada como causa de colite hemorrágica associada a antibióticos em pacientes negativos para infecção por Clostridium difficile.65 O teste para detecção de K. oxytoca é garantido apenas para pacientes que apresentam diarreia sanguinolenta durante a terapia antibiótica.66

 

Patogênese

O fator de virulência primário de Klebsiella consiste em uma exuberante cápsula polissacarídica com propriedades antifagocíticas. Os organismos de Klebsiella também produzem fímbrias de tipo 1. Assim como os organismos ExPEC, também produzem outras fímbrias e possuem sistemas de aquisição de ferro, além de um lipopolissacarídeo reativo.67

 

Diagnóstico

Os aspectos clínicos da pneumonia adquirida na comunidade causada por K. pneumoniae não são suficientemente distintivos para diferenciar pacientes com infecções causadas por este organismo daqueles infectados por outros agentes. De modo semelhante, as infecções nosocomiais e ITU causadas por Klebsiella não podem ser diagnosticadas com base nos aspectos clínicos.

No laboratório de microbiologia, uma provável infecção por Klebsiella é muitas vezes identificada por meio do isolamento de bacilos gram-negativos, resistentes à ampicilina, fermentadores de lactose e altamente mucoides, sendo confirmada pela realização de testes adicionais.

 

Tratamento

O tratamento das infecções causadas por Klebsiella requer a consulta a um laboratório de microbiologia clínica ou a especialistas em doenças infecciosas, para garantir a escolha de um antibiótico ao qual o organismo seja suscetível. Os isolados de Klebsiella que não produzem betalactamases de espectro expandido usualmente são resistentes à ampicilina, mas podem ser sensíveis às cefalosporinas, sulfametoxazol e trimetoprima, aminoglicosídeos, combinações de penicilinas e inibidores de betalactamase, bem como fluoroquinolonas – qualquer um dos quais pode ser utilizado no tratamento de infecções causadas por organismos suscetíveis.

 

Infecções causadas por Enterobacter e Serratia

Epidemiologia e etiologia

Enterobacter e Serratia possuem uma relação estreita com Klebsiella. Como esta, são patógenos principalmente oportunistas que causam uma variedade de infecções nosocomiais. Ademais, Serratia marcescens foi isolada a partir do sangue ou de outras amostras clínicas de pacientes usuários de drogas injetáveis.68 Embora várias espécies de Enterobacter, incluindo Enterobacter cloacae e Enterobacter aerogenes, bem como a espécie estreitamente relacionada Pantoea agglomerans, causem infecções, S. marcescens é a única espécies de Serratia a ser isolada de pacientes com uma frequência apreciável.

 

Patogênese

Organismos de Enterobacter e Serratia compartilham com os organismos de Klebsiella a capacidade de produzir cápsulas antifagocíticas. Uma diferença clínica importante reside no fato de as espécies de Enterobacter apresentarem uma cefalosporinase cromossômica induzível. Essa enzima torna os organismos resistentes não só às cefalosporinas de primeira geração, como também a muitas cefalosporinas de segunda e terceira gerações, após o alto nível de indução de cefalosporinase que ocorre na presença desses antibióticos. Esta resistência pode não ser detectada no laboratório de microbiologia, pelo teste inicial, podendo ser evidenciada apenas quando o organismo é novamente isolado de pacientes que falharam em responder à terapia.69

 

Diagnóstico

Assim como nas infecções causadas por Klebsiella, as infecções promovidas por Enterobacter e Serratia não apresentam aspectos clínicos distintivos e são diagnosticadas por meio da cultura do organismo obtido a partir de um sítio normalmente estéril ou de um sítio não estéril em um paciente que apresente sinais e sintomas associados.

 

Tratamento

As cefalosporinas de segunda e terceira gerações devem ser utilizadas com cautela em pacientes com infecções sérias causadas por Enterobacter, mesmo se o isolado parecer suscetível ao teste inicial.70 Quando o organismo se mostra suscetível a agentes alternativos, como as penicilinas de espectro expandido, carbapenêmicos ou fluoroquinolonas, seu uso deve ser recomendável. O emprego de piperacilina-tazobactama foi associado a menor mortalidade de 30 dias em pacientes com bacteremia por Enterobacter.71 Em um estudo de fase III, a tigeciclina, um antibiótico glicilciclina, mostrou-se efetiva para o tratamento de infecções produzidas por Enterobacter resistente.72

 

O autor não mantém relações comerciais com o fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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