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Testículos e distúrbios testiculares – Elizabeth G Nabel

Última revisão: 12/07/2012

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Elizabeth G. Nabel, MD*

President, Brigham and Women's Hospital, Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA

 

 

Artigo original: Nabel EG. Testes and testicular disorders. ACP Medicine. 2010;1-12.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: o autor e os editores agradecem pelas contribuições do autor da edição anterior, Peter J. Snyder, MD, ao desenvolvimento e redação do presente capítulo.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Os testículos começam a funcionar precocemente no útero e continuam funcionais na senescência; porém, as consequências de seu funcionamento variam ao longo da vida. As doenças que afetam a função testicular, portanto, produzem consequências diferentes ao longo da vida. Doenças testiculares, do hipotálamo e da hipófise podem afetar a sua função. Esses distúrbios podem ser tanto congênitos como adquiridos [Tabelas 1 e 2].

 

Tabela 1. Causas de hipogonadismo primário

Congênito

Adquirido

Anormalidades cromossômicas

Orquite (p. ex., caxumba)

      Síndrome de Klinefelter

Radiação ionizante

      Homem 46 XX

Fármacos

      Microdeleções do braço longo do cromossomo Y

      Agentes alquilantes

Criptorquidismo

      Cetoconazol

Distúrbios da biossíntese do androgênio

      Álcool

Distrofia miotônica

Traumatismo

 

Torção testicular

 

Dano autoimune

 

AIDS

 

Orquiectomia bilateral para câncer testicular

 

Tabela 2. Causas de hipogonadismo secundário

Congênito

Adquirido

Deficiência isolada de gonadotrofina

Tumores e cistos benignos

     Deficiência isolada de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)

     Adenomas hipofisários

-     Com anosmia (síndrome de Kallmann)

     Craniofaringiomas, disgerminomas, cistos da bolsa de Rathke

-     Com outras anormalidades (síndromes de Prader-Willi e de Lawrence-Moon-Biedl)

Tumores malignos

-     Sem outras anormalidades

     Metástases oriundas de malignidades do pulmão e das mamas, entre outras

     Mutações no gene codificador do receptor de GnRH ou nos genes LH-beta, FSH-beta ou DAX-1

     Meningiomas, gliomas

Deficiências múltiplas de hormônios hipotalâmicos e hipofisários (mutações nos genes LHX3, LHX4, HSX1, PROP-1)

     Linfomas

 

Doenças infiltrativas (p. ex., sarcoidose, histiocitose da célula de Langerhans, hemocromatose)

 

Doenças infecciosas (p. ex., tuberculose, histoplasmose)

 

Infarto hipofisário (p. ex., síndrome de Sheehan)

 

Hipofisite linfocítica

 

Traumatismo

 

Cirurgia

 

Radiação

 

Doença sistêmica (inanição, anorexia, doenças crônicas e agudas)

 

Medicações (glicocorticoides, acetato de megestrol, suramina)

 

Drogas de abuso (álcool, opioides)

 

Hiperprolactinemia

 

Deficiência de GnRH adquirida isolada

 

Puberdade retardada (fisiológica)

 

Função testicular normal

Os testículos possuem duas funções: secretar testosterona e produzir espermatozoides. O efeito cumulativo da testosterona consiste em produzir e manter um indivíduo fenotipicamente masculino. A função testicular é estimulada pelas gonadotrofinas, hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). FSH e LH são secretados pelos gonadotrofos hipofisários que, por sua vez, são estimulados pelo hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) oriundo do hipotálamo.

 

Síntese e secreção de gonadotrofinas

O GnRH é um decapeptídeo clivado a partir de um peptídeo precursor maior sintetizado no núcleo arqueado do hipotálamo. FSH e LH são sintetizados nos gonadotrofos hipofisários. Cada um desses hormônios é um glicopeptídeo heterodimérico, composto por uma subunidade?alfa comum e uma subunidade beta exclusiva.

O GnRH percorre a circulação portal hipotalâmica-hipofisária e segue para a hipófise, onde se liga a receptores acoplados à proteína G localizados na superfície dos gonadotrofos. Essa ligação desencadeia uma cascata de vias de sinalização intracelulares, bem como estimula a síntese e liberação de LH e FSH. Embora não seja possível medir prontamente os níveis de GnRH na circulação portal ou periférica em humanos, a secreção desse hormônio é considerada pulsátil, uma vez que a secreção de LH e de GnRH são pulsáteis em modelos experimentais animais. Adicionalmente, o tratamento à base de GnRH de homens com deficiência desse hormônio eleva a secreção de LH aos níveis normais somente quando o GnRH é administrado em pulsos.1

A testosterona inibe a secreção de GnRH e, assim, diminui tanto a secreção de LH como a de FSH. A secreção de FSH também é seletivamente inibida pela inibina – um produto das células de Sertoli localizadas nos túbulos seminíferos, que atua diretamente sobre o gonadotrofo.

 

Testosterona

Síntese e secreção

A produção de testosterona ocorre nas células de Leydig. O LH estimula a síntese de testosterona quando se liga ao receptor de superfície nas células de Leydig e ativa o mecanismo mediado pelo monofosfato de adenosina cíclica, que intensifica a clivagem da cadeia lateral do colesterol e a conversão à pregnenolona e, eventualmente, à testosterona. A testosterona é sintetizada a uma taxa de 5 a 7 mg/dia. A secreção de testosterona é episódica, pois é estimulada pela secreção igualmente episódica do LH, e segue um padrão diurno: em um homem jovem normal, as concentrações desse hormônio atingem seu pico por volta das 8 horas da manhã. Os níveis de testosterona são mínimos em torno das 20 horas.2

 

Ligação plasmática

Proporcionalmente, 98 a 99% da testosterona circulante está ligada a proteínas plasmáticas. Desse total, cerca de 40% está ligada com afinidade à globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG, sex hormone-binding globulin), enquanto 60% está ligada com baixa afinidade à albumina. A testosterona ligada à SHBG não é disponibilizada para os tecidos, provavelmente ao contrário daquela ligada à albumina. A síntese de SHBG é estimulada pelos estrogênios e tiroxina, sendo diminuída pelos androgênios, insulina e hormônio do crescimento.

 

Ações

A testosterona exerce vários efeitos diferentes sobre os tecidos. Tais efeitos se devem, ao menos em parte, à atuação desse hormônio em nível celular, sob a forma de três hormônios distintos: a própria testosterona e mais dois metabólitos – di-hidrotestosterona (DHT) e estradiol. Tanto a testosterona como a DHT atuam ligando-se ao receptor de androgênio, que é codificado por um gene localizado no cromossomo X e pertence à superfamília de receptores nucleares de hormônios.3 O receptor de androgênio é constituído por 3 domínios: aminoterminal, de ligação ao DNA e de ligação ao ligante. Embora exista só um receptor de androgênio, a DHT se liga com maior afinidade e, dessa forma, exerce efeitos que não são produzidos pela testosterona. A presença de moléculas coativadoras ou correpressoras da transcrição em certos tipos de células também poderia explicar a causa da variação dos efeitos da testosterona nos diferentes tecidos.4 Adicionalmente, a variabilidade observada na repetição CAG N-terminal, que está associada a anormalidades da ação da testosterona em estados de doença, poderia resultar em alterações dos efeitos normais desse hormônio.

O efeito direto da testosterona sobre as células é mediado por sua difusão passiva para dentro das células, ligação ao receptor de androgênio, ligação do complexo testosterona-receptor de androgênio ao DNA, e subsequente estimulação da síntese de RNA mensageiro (mRNA) e proteínas. Esse mecanismo é responsável pela ação estimuladora da testosterona na transformação dos ductos wolffianos em genitais internos masculinos durante o desenvolvimento embrionário.5 O efeito direto da testosterona provavelmente também é responsável pela estimulação da eritropoiese, crescimento muscular, aumento do crescimento ósseo linear, e, até certo ponto, aumento da densidade mineral óssea.

Nos tecidos que manifestam a enzima 5 alfa-redutase, a testosterona é irreversivelmente convertida a DHT no citoplasma da célula-alvo. Foram identificadas duas formas de 5?alfa-redutase: de tipo 1, encontrada de forma predominante na pele não genital e no fígado; e de tipo 2, encontrada sobretudo no tecido urogenital de homens e mulheres. A DHT liga-se ao receptor de androgênio com maior afinidade e, assim, exerce um efeito mais significativo do que o causado pela testosterona. Após a ligação da DHT ao receptor de androgênio, o complexo DHT-receptor se liga ao DNA, estimulando a síntese de mRNA e proteínas. Esse mecanismo parece ser responsável pela diferenciação masculina dos genitais externos in utero,5 aumento do tamanho dos genitais externos masculinos durante a puberdade e desenvolvimento de pelos púbicos.

Nos tecidos que manifestam o complexo da enzima aromatase – especialmente alguns núcleos hipotalâmicos, tecido adiposo, fígado e talvez ossos – a testosterona é convertida a estradiol. Este, por sua vez, se liga aos receptores de estrogênio. Esse mecanismo parece mediar vários efeitos da testosterona e um destes é o efeito sobre os ossos. Em indivíduos do sexo masculino que apresentam mutações nos genes codificadores do receptor do estrogênio6 ou da enzima aromatase,7 as epífises não se fecham e os ossos são osteoporóticos. Outro efeito atua na libido, conforme sugerido no relato de caso de um homem com deficiência na produção de enzima aromatase e cuja libido era fraca, até que ele foi tratado com estradiol.8 A aromatase parece mediar parcialmente a inibição da secreção do LH pela testosterona e integralmente a inibição da secreção de FSH também estimulada por esse hormônio.9

 

Espermatogênese

A espermatogênese ocorre nos túbulos seminíferos e é estimulada principalmente pela testosterona. A concentração de testosterona nos testículos é 100 vezes maior que na circulação periférica. Essa alta concentração, essencial à espermatogênese, provavelmente resulta tanto da produção de testosterona LH-estimulada nas células de Leydig adjacentes como da ligação da testosterona à proteína ligadora de androgênio sob estimulação do FSH. A proteína ligadora de androgênio é produzida pelas células de Sertoli, nos túbulos seminíferos. O FSH também estimula as células de Sertoli a secretarem activina que, por sua vez, estimula a espermatogênese. Adicionalmente, as células de Sertoli secretam inibina e esta inibe a secreção de FSH pela hipófise.

A espermatogênese dura aproximadamente 3 meses. Uma espermatogônia demora cerca de 75 dias para se transformar num espermatozoide maduro. A passagem pelo epidídimo, onde a motilidade é adquirida, leva mais 14 dias.

 

A função testicular ao longo da vida

A função testicular tem início in utero; aumenta brevemente durante os primeiros meses da infância e declina gradualmente durante a idade adulta.

 

In utero

A diferenciação sexual ocorre ao longo do primeiro trimestre do desenvolvimento in utero.10 Em presença do gene SRY, localizado na região determinadora do sexo no cromossomo Y, as gônadas indiferenciadas se transformam em testículos. As células de Sertoli testiculares secretam hormônio antimülleriano, que suprime os ductos müllerianos e, assim, previne o desenvolvimento de genitais internos femininos.11 A gonadotrofina coriônica humana (hCG) oriunda da placenta estimula as células de Leydig dos testículos a secretarem testosterona. A testosterona, por sua vez, contribui para os ductos wolffianos adjacentes se transformarem nos genitais internos masculinos (ductos deferentes e vesículas seminais). Em consequência, a testosterona é convertida a DHT pelos primórdios dos genitais externos. A DHT influencia essas primeiras formações a se transformarem no pênis, escroto e próstata. Durante o terceiro trimestre, o LH produzido pela hipófise fetal estimula os testículos do feto a secretarem testosterona e disso resulta o desenvolvimento peniano. Durante os primeiros meses do pós-parto observa-se um terceiro aumento dos níveis de testosterona, bem como uma elevação dos níveis de inibina B e hormônio antimülleriano, atingindo níveis próximos aos observados no menino em fase puberal intermediária. As consequências dessa elevação de níveis hormonais são desconhecidas. Subsequentemente, a concentração sérica de testosterona diminui e se mantém relativamente baixa até a puberdade.

 

Puberdade

Nos meninos, a puberdade começa com o aumento da secreção de LH e FSH pela hipófise, que provavelmente é estimulado por um aumento da secreção de GnRH pelo hipotálamo. A média da idade em que isso ocorre é 11,4 ± 1,1 anos. A consequência inicial consiste no aumento do volume testicular, que passa de 2 mL para 20 a 25 mL, atingindo a capacidade observada no adulto. A elevação dos níveis circulantes de testosterona provoca aumento do tamanho do pênis e promove o crescimento de pelos púbicos, axilares e, eventualmente, corporais e faciais, juntamente com a regressão dos pelos na região temporal do couro cabeludo, que prossegue ao longo das décadas. A testosterona também causa intensificação do crescimento dos ossos longos, aumento da altura corporal, espessamento das cordas vocais e diminuição da voz, além de aumento da concentração de hemoglobina. A maioria dessas alterações demora 4 a 5 anos para ser finalizada, contudo o desenvolvimento completo dos pelos corporais e da barba ainda leva vários anos para ser concluído.

 

Senescência

Conforme o homem envelhece, sua concentração sérica total de testosterona diminui de forma gradual e com magnitude relativamente pequena [Figura 1].12-14 Os níveis de SHBG, contudo, aumentam com o avanço da idade, de modo que a concentração de testosterona livre sofre um decréscimo mais significativo do que a concentração de testosterona total. Estudos transversais revelam que em torno dos 80 anos de idade a concentração de testosterona livre equivale a cerca da metade da concentração observada aos 20 anos de idade.15 A queda dos níveis de testosterona parece resultar tanto da secreção diminuída de LH como da menor responsividade das células de Leydig, embora seja provável que a primeira é mais importante, pois as concentrações de LH são relativamente baixas para as concentrações séricas de testosterona.16 Os paralelos existentes entre a senescência masculina e o hipogonadismo masculino – ambos marcados pela diminuição da libido, energia, massa e força musculares, e densidade mineral óssea – sugerem que a deficiência de testosterona poderia ser a causa das alterações observadas durante a senescência masculina.16 Por outro lado, a concentração sérica de estradiol também diminui com o avanço da idade.17 Diversos estudos mostraram que existe uma melhor correlação entre algumas consequências do envelhecimento (p. ex., diminuição da densidade mineral óssea) e os níveis de estradiol, do que com os níveis de testosterona. Mesmo assim, há evidências de que no homem idoso a elevação da concentração sérica de testosterona aos níveis encontrados em homens jovens resulta em aumento da densidade mineral óssea,18 da massa e força musculares,19 bem como diminuição da massa gorda,20 dando suporte à noção de que uma diminuição dos níveis de testosterona pode ter consequências indesejadas.

 

 

Figura 1. Concentração sérica de (a) testosterona e o (b) índice de testosterona livre de 890 homens sadios que foram longitudinalmente acompanhados.12

 

Hipogonadismo masculino

Etiologia

O hipogonadismo masculino pode ser subsequente a uma doença testicular (hipogonadismo primário) ou a uma doença hipofisária ou hipotalâmica (hipogonadismo secundário). Certos sintomas sugestivos de hipogonadismo são, todavia, usualmente inespecíficos, enquanto alguns sinais são mais específicos. O diagnóstico deve ser confirmado por meio de testes laboratoriais.

 

Diagnóstico

Achados clínicos

Os achados clínicos de hipogonadismo podem ser o resultado de uma espermatogênese diminuída ou da secreção reduzida de testosterona. Os sinais causados pela espermatogênese diminuída são infertilidade e, menos frequentemente, diminuição do tamanho dos testículos. Por outro lado, a menor secreção de testosterona produz uma ampla variedade de consequências clínicas, dependendo da fase da vida na qual ocorre. Quando a deficiência de testosterona ocorre no primeiro trimestre do desenvolvimento in utero, a diferenciação sexual masculina fica incompleta. Uma deficiência total de testosterona durante esse período resulta no desenvolvimento de genitais externos femininos (isto é, clitóris e lábios), enquanto a deficiência incompleta acarreta virilização parcial, que varia da fusão labial posterior (nos casos de deficiência de testosterona severa) a hipospádia (em casos brandos de deficiência). A deficiência que começa no terceiro trimestre da via intrauterina resulta na diferenciação sexual masculina normal, porém com microfalo ao nascimento; se acontece na infância, antes da puberdade, o resultado é uma puberdade incompleta. Quando a deficiência se desenvolve após a puberdade, há regressão de algumas alterações puberais. Essas mudanças costumam ocorrer lentamente, enquanto os efeitos associados podem surgir em velocidades distintas. Após a queda dos níveis de testosterona, a energia e a libido diminuem em questão de dias a semanas, sendo que a concentração de hemoglobina e o hematócrito declinam em poucos meses. A diminuição dos pelos púbicos, da massa muscular e da densidade mineral óssea usualmente não é detectada durante vários anos.

 

Exame físico

O exame físico enfoca primariamente a hipótese de o desenvolvimento sexual ser consistente com a idade do paciente. Se o paciente for adulto, deve apresentar pelos faciais, na região do tórax e por todo o corpo; os pelos na região temporal do couro cabeludo devem estar regredindo de maneira condizente com a idade e o padrão familiar do paciente e os pelos púbicos devem ser densos e distribuídos em forma de diamante. A voz deve apresentar um grau de profundidade adequado. A musculatura deve ser normal para um homem. Deve haver menos gordura subcutânea do que a quantidade encontrada em um menino ou mulher com índice de massa corporal comparável. Os testículos devem medir 4 a 7 cm de comprimento (volume de 20 a 25 mL). Se o paciente for adolescente, o desenvolvimento deve estar de acordo com sua idade, se ainda criança, os testículos devem ser descidos e não deve haver hipospádia.

O exame físico também deve incluir uma avaliação para detecção de possíveis proporções eunucoides e ginecomastia. Um indivíduo adulto do sexo masculino normalmente apresenta o segmento corporal superior quase igual ao inferior, e a medida dos braços abertos de ponta a ponta é igual à altura. A ausência de testosterona e a presença contínua de hormônio do crescimento durante a puberdade, como ocorre no hipogonadismo primário e no hipogonadismo secundário isolado, provocam retardo do fechamento epifisário e aumento do comprimento dos ossos longos. Nesses pacientes, o segmento corporal inferior se torna mais extenso que o segmento superior, e os braços se tornam mais longos do que as pernas – uma relação conhecida como proporções eunucoides. Essa relação ainda persiste após o tratamento à base de testosterona. Em consequência, um homem de qualquer idade cuja distância do calcanhar-ao-púbis seja mais do que 2 cm mais longa que a distância do púbis-à-coroa e a distância entre os braços seja mais do que 2 cm maior que a altura provavelmente desenvolveu hipogonadismo durante a adolescência. A ginecomastia acompanha com frequência o hipogonadismo, sendo especialmente comum em pacientes com hipogonadismo primário.

 

Achados laboratoriais

Havendo suspeita de hipogonadismo baseada em sinais visíveis e sintomas, o diagnóstico deve ser confirmado pela documentação da reduzida produção de espermatozoides ou testosterona. Caso o hipogonadismo seja confirmado, a próxima etapa consiste em medir os níveis de LH e FSH. Concentrações séricas elevadas desses hormônios indicam hipogonadismo primário, enquanto valores normais ou subnormais apontam hipogonadismo secundário.

 

Espermatogênese. A produção de espermatozoides pode ser mais prontamente avaliada pela contagem de espermatozoides presentes em uma amostra de sêmen ejaculado. Geralmente, os valores aceitos como normais para esse tipo de amostra são uma densidade superior a 20 x 106 espermatozoides/mL ejaculado e uma contagem total superior a 40 x 106 espermatozoides/mL ejaculado. Mais de 60% dos espermatozoides devem ser móveis, e mais de 30% devem apresentar cabeça com formato oval. Um estudo sobre os padrões masculinos observados em 765 casais inférteis e 696 casais férteis revelou que a fertilidade estava associada a uma densidade superior a 48 x 106 espermatozoides/mL, percentual de espermatozoides móveis acima de 63% e morfologia normal acima de 12%.21 A baixa fertilidade estava associada a uma densidade inferior a 13,5 x 106 espermatozoides/mL, percentual de espermatozoides móveis abaixo de 32% e morfologia normal inferior a 9%. A fertilidade indeterminada foi associada a valores intermediários. Uma contagem subnormal (p. ex., < 5 x 106 espermatozoides/amostra) pode resultar do hipogonadismo primário ou do secundário. Uma contagem normal ou discretamente subnormal (p. ex., 35 x 106 espermatozoides/amostra) associada a uma motilidade acentuadamente anormal indica mais provavelmente uma anormalidade espermatogênica do que um caso de hipogonadismo secundário.

A biópsia testicular não costuma fornecer mais informações sobre espermatogênese do que a análise de sêmen, porque a variedade das respostas histológicas à lesão testicular é bastante limitada. É provável que a biópsia seja útil apenas quando o sêmen ejaculado não contém espermatozoides, mas os testículos apresentam tamanho normal e as concentrações séricas de testosterona, LH e FSH são normais. Nesse caso, o paciente pode apresentar obstrução do fluxo de saída ejaculatório ou talvez tenha os túbulos seminíferos suficientemente danificados para comprometer a espermatogênese, porém não o bastante para elevar a concentração sérica de FSH. Uma biópsia testicular mostrando túbulos seminíferos normais sugere obstrução ao fluxo.

 

Concentração de testosterona. A secreção de testosterona é mais bem avaliada por meio da quantificação da sua concentração sérica total, uma vez que os níveis totais do hormônio usualmente refletem com acurácia os níveis de testosterona livre e as técnicas de ensaio para detecção de testosterona livre não são tão acuradas quanto aquelas empregadas na detecção de testosterona total. Esse hormônio é secretado esporadicamente na circulação, seguindo um padrão de variação diurna, em resposta à secreção esporádica de LH. A concentração sérica de testosterona é máxima em torno das 8 horas da manhã e mínima por volta das 20 horas,2 por isso deve ser medida às 8 horas da manhã. Se os resultados forem baixos ou limítrofes, o teste deve ser repetido duas vezes. A quantificação da testosterona livre e da SHBG pode ser útil quando os níveis de testosterona total não refletem com acurácia os níveis de testosterona livre. Isso ocorre mais frequentemente na obesidade. Para confirmar o diagnóstico de hipogonadismo em pacientes obesos, a testosterona livre deve ser quantificada por diálise de equilíbrio ou calculada a partir da medida das concentrações de testosterona total e SHBG.

 

Gonadotrofinas. Se a concentração de testosterona estiver baixa, é necessário determinar as concentrações séricas de LH e FSH. Se esses valores estiverem elevados, significa que o paciente apresenta hipogonadismo primário. Caso contrário, trata-se de um caso de hipogonadismo secundário. Em um paciente cuja contagem de espermatozoides seja distintamente anormal, porém a concentração sérica de testosterona seja normal, a combinação de uma elevada concentração de FSH e de uma concentração normal de LH indica que os túbulos seminíferos foram danificados e as células de Leydig, todavia, continuam funcionando normalmente.

Para pacientes com hipogonadismo secundário, indica-se imagem por ressonância nuclear magnética (RNM) da região selar. A RNM mostrará se o paciente apresenta massa no local e, caso possua, se está localizada na hipófise, hipotálamo ou região parasselar.

 

Doenças causadoras de hipogonadismo

Uma vez que o hipogonadismo do paciente tenha sido identificado como primário [Tabela 1], ou secundário (Tabela 2), é possível investigar a etiologia específica do hipogonadismo.

 

Hipogonadismo primário

Essa condição pode ser congênita ou adquirida. Numerosos casos de hipogonadismo primário não possuem causa identificável, por isso é provável que exista muitas causas ainda desconhecidas.

 

Congênito. Dentre as anormalidades congênitas causadoras de hipogonadismo primário, a mais comum é a síndrome de Klinefelter.22 Essa síndrome afeta 1,09 a 1,72 a cada 1.000 indivíduos do sexo masculino. É a apresentação fenotípica dos homens que possuem mais de um cromossomo X. O genótipo mais frequentemente associado é o 47XXY, contudo também foram descritos genótipos contendo cromossomos X adicionais (p. ex., 48XXXY) e mosaicos (p. ex., 46XY/47XXY). O genótipo 47XXY resulta da não disjunção dos cromossomos sexuais de um dos pais durante a divisão meiótica. O mosaicismo provavelmente resulta de uma divisão mitótica não disjuntiva após a concepção. O grau de severidade das consequências fenotípicas usualmente aumenta de acordo com o número de cromossomos X extras. A severidade também parece variar diretamente de acordo com o comprimento da repetição CAG N-terminal.23 As consequências gonadais geralmente se manifestam em dano grave aos túbulos seminíferos e dano variável (mínimo a severo) às células de Leydig. Dessa forma, homens com síndrome de Klinefelter comumente possuem testículos pequenos, ejaculado sem espermatozoides, infertilidade e concentrações séricas de FSH acentuadamente elevadas, embora os mosaicos possam apresentar certo grau de espermatogênese. Mesmo quando há ausência de espermatozoides no ejaculado é possível aspirá-los a partir dos testículos e utilizá-los para fertilização in vitro ou injeção intracitoplasmática de espermatozoide.24 As concentrações séricas de testosterona desses homens variam de normais a subnormais e o grau de virilização também varia de normal a baixo, enquanto as concentrações séricas de LH variam de normais a elevadas.

Em geral, a síndrome de Klinefelter também é marcada por anomalias de comportamento e nas pernas. Tais anormalidades não possuem relação direta com os distúrbios gonadais. A anormalidade comportamental manifesta-se como uma dificuldade para estabelecer interações sociais, que é identificada na infância e acarreta problemas escolares e, eventualmente, profissionais. A anomalia do osso longo consiste no comprimento aumentado das pernas, mas não dos braços. Ela ocorre independentemente do aumento do comprimento de ambos os braços e pernas, em decorrência da deficiência de testosterona.

Normalmente, o diagnóstico da síndrome de Klinefelter pode ser estabelecido por meio da determinação do cariótipo de leucócitos periféricos. A deficiência de testosterona, quando presente, pode ser tratada com a reposição do hormônio (veja adiante), mas a anormalidade comportamental não é tratável de modo satisfatório. Contudo, participar de um grupo de apoio pode ser útil para a família do paciente e é necessário comunicar o diagnóstico aos conselheiros escolares.

O criptorquidismo (testículos não descidos) também está associado ao dano testicular e a danos mais significativos aos túbulos seminíferos do que às células de Leydig. É possível que haja envolvimento de mais de um mecanismo: a deficiência de testosterona in utero pode inibir a descida, enquanto o aquecimento do abdome pode provocar mais danos aos testículos não descidos. A existência de uma anomalia, independentemente da presença duradoura de um ou mais testículos em localização abdominal, é sugerida pela elevação dos níveis séricos de FSH ainda no terceiro mês de vida, bem como por uma contagem anormal de espermatozoides e por níveis elevados de FSH em adultos mesmo em casos de criptorquidismo unilateral.25 As consequências clínicas dependem parcialmente da possibilidade de um ou ambos os testículos serem não descidos. Se apenas um deles for não descido, há probabilidade de 25 a 33% de que a contagem de espermatozoides venha a ser subnormal e os níveis séricos de FSH estejam levemente aumentados. Se ambos os testículos forem não descidos, a contagem de espermatozoides será gravemente subnormal e o paciente, infértil. A concentração sérica de testosterona poderá ser subnormal e o paciente também poderá apresentar subvirilização. Há maior probabilidade de haver desenvolvimento de neoplasias nos testículos criptorquídicos. Quando uma orquiopexia é realizada após a puberdade, essa probabilidade também é maior do que quando o procedimento é realizado antes dessa fase.26,27 O diagnóstico é estabelecido com base na falha em apalpar um testículo que esteja junto ao escroto ou que possa ser manualmente manipulado a partir do canal inguinal, dentro do escroto. Mesmo que não seja possível apalpar um testículo, este usualmente pode ser identificado por ultrassonografia ou RNM.

Por décadas, a varicocele – uma varicosidade do plexo venoso junto ao escroto – foi considerada uma possível causa de infertilidade. Segundo o mecanismo proposto, a varicocele provoca um aumento do fluxo sanguíneo que compromete a espermatogênese por elevar a temperatura escrotal a níveis acima do normal. Entretanto, as temperaturas escrotais são semelhantes em homens inférteis com e sem varicocele, e as varicoceles não são tão mais comuns em homens inférteis do que em homens férteis. Portanto, não é possível afirmar com certeza que a varicocele de fato possa causar infertilidade. Mesmo assim, o tratamento cirúrgico pode ser corretivo para a infertilidade. Uma metanálise de 36 estudos realizados em um período de 28 anos revelou que as novas técnicas microcirúrgicas de varicocelectomia resultaram em taxas mais altas de gravidez espontânea e em menos recidivas pós-operatórias, quando comparadas a outras técnicas, como as técnicas de varicocelectomia laparoscópica, embolização radiológica e varicocelectomia inguinal macroscópica ou subinguinal.28

A deficiência congênita de produção de testosterona também pode ser causada por mutações nos genes codificadores das enzimas necessárias à biossíntese do androgênio. Esses distúrbios são raros. O sistema de clivagem da cadeia lateral de colesterol – 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase/isomerase – e as enzimas 17-alfa-hidroxilase/17,20 liase são encontrados nas adrenais e nos testículos. Desse modo, deficiências que afetem qualquer uma dessas enzimas também levam à deficiência secretória de cortisol. A deficiência de 17beta-hidroxiesteroide desidrogenase de tipo 3 afeta apenas os testículos. Cada uma dessas deficiências resulta em uma deficiência secretória de testosterona, que tem início no primeiro trimestre do desenvolvimento intrauterino, e numa subsequente virilização incompleta. O grau de incompletude, especialmente do desenvolvimento fálico, influencia a possibilidade de bebês com tais deficiências nascerem meninos ou meninas. A deficiência de testosterona em si pode ser tratada do mesmo modo que a deficiência de testosterona oriunda de qualquer outra causa.

Deleções no braço longo do cromossomo Y estão associadas à azoospermia ou oligospermia e infertilidade.29 O grau de dano testicular está correlacionado ao tamanho da deleção.

 

Adquirido. Numerosas doenças adquiridas podem causar hipogonadismo primário. Entre elas, estão infecções como a orquite, que constitui uma complicação incomum da caxumba, podendo ser bi ou unilateral. Nos casos bilaterais, ambos os testículos inicialmente se tornam acentuadamente inchados e bastante doloridos, e em seguida entram num processo gradual de atrofia. É comum o paciente apresentar diminuição da produção de espermatozoides, porém a diminuição da secreção de testosterona é menos comum. O diagnóstico é estabelecido por meio da obtenção do histórico de inchaço testicular doloroso durante um episódio de caxumba sistêmica.

O tratamento de neoplasias à base de quimioterápicos (especialmente, os agentes alquilantes) ou radioterapia para linfonodos inguinais com frequência danifica os túbulos seminíferos. O dano às células de Leydig, com esse tipo de tratamento, é menos comum. A radioterapia causa danos proporcionais à dose aplicada, apesar da proteção dos testículos contra o feixe de radiação. Nos casos de tratamento menos extensivo, o dano pode ser reversível, mas ainda não há remédios específicos para este fim.

Medicamentos e drogas de abuso podem causar hipogonadismo. O agente antifúngico cetoconazol compromete a produção de testosterona. O consumo excessivo de álcool danifica os testículos.

A infecção pelo HIV e a degradação causada pela AIDS comumente estão associadas ao hipogonadismo.30 Vários mecanismos parecem estar envolvidos nesses casos. Alguns homens infectados pelo HIV, cujas concentrações de testosterona são subnormais, apresentam níveis séricos de LH inadequadamente baixos. Isso pode ser o resultado de certas condições, como desnutrição, consumo abusivo de opioides e administração de acetato de megestrol, fatores sabidamente causadores de hipogonadismo secundário. Em outros casos de homens infectados pelo HIV, a concentração sérica de LH aumenta, apontando o hipogonadismo primário. Desde a introdução da terapia antirretroviral de alta potência (HAART – do inglês Highly Active Antiretroviral Therapy), o hipogonadismo passou a ser menos comumente observado em homens infectados pelo HIV.

A torção testicular pode acarretar um dano permanente se não for prontamente tratada. Às vezes, o traumatismo pode ser grave o bastante para produzir comprometimento funcional.

O hipogonadismo pode ser induzido (cirúrgica ou quimicamente) como forma de estratégia terapêutica, em casos de câncer de próstata avançado. A orquiectomia bilateral é empregada no tratamento de casos de câncer testicular bilateral. Todavia, quando se trata de pacientes com câncer testicular – diferentemente daqueles com câncer de próstata tratados à base de castração – não há motivos para conter a reposição de testosterona.

 

Hipogonadismo secundário

Assim como o hipogonadismo primário, o hipogonadismo secundário (também chamado hipogonadismo hipogonadotrófico) possui causas congênitas e adquiridas em homens [Tabela 2]. Diferente do hipogonadismo primário, o secundário muitas vezes está associado a uma causa que pode ser amenizada com tratamento específico. Por isso, é particularmente importante descobrir a causa desse sintoma.

Alguns casos de hipogonadismo secundário não estão associados a nenhuma anomalia hormonal e são denominados “isolados”. Em outros casos, a condição parece ser causada por uma deficiência de secreção de GnRH pelo hipotálamo, podendo ser congênito ou adquirido. Quando a causa é congênita, a condição pode ou não ser parte da síndrome de Kallmann.31 Pacientes com essa síndrome apresentam secreção deficiente de GnRH, variavelmente associada à anosmia, criptorquidismo, cegueira para as cores vermelho e verde, além de anomalias nos ossos longos e no trato urogenital. A síndrome de Kallmann pode ocorrer isoladamente ou em famílias. Os casos familiares podem ser herdados segundo um padrão autossômico dominante, com expressão limitada principalmente aos homens, ou seguindo um padrão de herança ligada ao X recessivo. Em alguns pacientes com síndrome de Kallmann ligada ao X recessivo, os defeitos genéticos responsáveis tanto pela secreção deficiente de GnRH como pela anosmia consistem em mutações nos genes codificadores de moléculas de adesão de superfície celular (p. ex., KAL-1;32 KAL-2, também chamada de receptor para o fator de crescimento de fibroblasto-1;33 e procineticina) ou dos receptores dessas moléculas (p. ex., receptores de procineticina). No início da embriogênese, os neurônios secretores de GnRH normalmente migram dos placoides olfativos para o bulbo olfativo e, em seguida, para o hipotálamo. Para que essa migração seja bem-sucedida, as moléculas de adesão de superfície celular devem estar funcionando adequadamente. As mutações que afetam essas moléculas, portanto, são responsáveis tanto pela anosmia como pelo hipogonadismo hipogonadotrófico.

Outras causas de hipogonadismo secundário isolado são as mutações em um ou vários genes reguladores diretos ou indiretos da secreção de gonadotrofina, entre os quais o gene codificador do receptor do GnRH; o gene DAX-1, que acarreta hipogonadismo hipogonadotrófico e hipoplasia adrenal;34 genes codificadores de leptina35 ou de receptor de leptina, quando o hipogonadismo hipogonadotrófico está associado à obesidade mórbida; e genes codificadores das subunidades LHbeta36 ou FSHbeta37.

Outras causas de hipogonadismo hipogonadotrófico estão associadas a outros déficits hormonais hipotalâmicos ou hipofisários. Algumas são consequências de uma expressão defeituosa de fatores de transcrição necessários à diferenciação celular da hipófise anterior, incluindo LHX4, HSX1,39 e PROP-1.40

As doenças adquiridas que resultam em hipogonadismo hipogonadotrófico são os adenomas hipofisários, outros tumores benignos e cistos da área selar, bem como malignidades que surgem ou formam metástases nessa região. Essas lesões usualmente podem ser detectadas via IRM. As doenças infiltrativas (p. ex., sarcoidose, hemocromatose) geralmente produzem manifestações sugestivas do diagnóstico em outros sistemas orgânicos. Tumores, cistos, lesões infiltrativas, sangramento agudo para dentro da hipófise (apoplexia) e infarto hipofisário (síndrome de Sheehan) com frequência são acompanhados de deficiências de outros hormônios hipotalâmicos ou hipofisários, e usualmente resultam em perda permanente da secreção de gonadotrofinas.

O hipogonadismo hipogonadotrófico também pode resultar da inibição da secreção da gonadotrofina por alguma doença sistêmica, hiperprolactinemia, medicamentos, doses elevadas de glicocorticoides e opioides. Desde a introdução e disseminação do uso dos opioides de liberação controlada para o tratamento da dor crônica, o desenvolvimento de hipogonadismo em decorrência do uso desses medicamentos passou a ser mais comum.41 Dependentes de heroína podem desenvolver hipogonadismo pelo mesmo mecanismo. Homens com diabetes de tipo 2 são mais propensos a apresentar baixas concentrações séricas de testosterona, se comparados àqueles cujos níveis de glicose são normais. Nesses pacientes, é provável que o hipogonadismo seja secundário, uma vez que os níveis de LH não estão aumentados, todavia o mecanismo permanece desconhecido.

A puberdade tardia é diagnosticada em qualquer menino cujo desenvolvimento puberal não se inicia em uma idade equivalente a mais de dois desvios padrão da média da idade normal. Em alguns casos, esse atraso representa uma variação normal. Tais pacientes eventualmente entram espontaneamente na puberdade. Em outros casos, o atraso é causado pelo hipogonadismo secundário. Pode ser difícil distinguir uma variante normal de um atraso patológico. Em geral, nem o grau de hipogonadismo nem qualquer teste bioquímico ajudam a estabelecer essa distinção. Uma história familiar de puberdade tardia ou baixa estatura constitucional aumentam a probabilidade de puberdade tardia fisiológica. A anosmia, sintomas de lesão quiasmática ou outros sinais de doença hipotalâmica ou hipofisária específica aumentam a probabilidade de uma lesão como causa. Em diversos casos, o diagnóstico pode ser estabelecido apenas por meio de uma contínua observação.

Uma concentração sérica de testosterona inequivocamente subnormal aliada a uma concentração de LH não aumentada em um homem saudável (a não ser por isso) podem ser consideradas uma forma de hipogonadismo secundário.42

 

Tratamento

Reposição de testosterona

A testosterona pode ser reposta tanto no hipogonadismo primário como no secundário. Diferente do estrogênio, a testosterona em si não é passível de reposição oral, porque é rapidamente catabolizada em sua primeira passagem pelo fígado. Os derivados da testosterona que são alquilados na posição 17-beta não passam por essa rápida etapa catabólica hepática. Entretanto, esses agentes parecem não produzir totalmente os efeitos virilizantes da testosterona e podem causar toxicidade hepática, incluindo icterícia colestática, uma condição cística hepática denominada peliose e, possivelmente, carcinoma hepatocelular. Em consequência, os androgênios 17-alfa-alquilados não devem ser utilizados para tratar a deficiência de testosterona.

Atualmente, a terapia de reposição é administrada pelas vias intramuscular ou transdérmica. As formulações intramusculares (enantanato de testosterona e cipionato de testosterona) são ésteres de testosterona de ação prolongada produzidos pela esterificação do grupo hidroxila na posição 17beta com um ácido graxo. As formulações intramusculares de fato produzem virilização total e usualmente são administradas em doses de 150 a 200 mg, por meio de uma injeção intramuscular profunda que é aplicada a cada 2 semanas. Com esse regime, os valores de testosterona atingem o pico em 1 a 2 dias após a injeção e caem ao nível mais baixo pouco antes da próxima injeção [Figura 2].43 Essas flutuações são percebidas – somente por alguns pacientes – como flutuações energéticas, de humor e de libido.

 

 

Figura 2. As concentrações séricas de testosterona diferem no curso da administração prolongada de três preparações distintas de testosterona para homens hipogonadais: injeção (a), emplastro transdérmico (b) e gel (c).

 

A testosterona transdérmica já é disponibilizada tanto sob a forma de emplastros como sob a forma gel44 [Figura 2]. Na maioria dos homens hipogonadais, essas preparações resultam em concentrações séricas de testosterona situadas em nível normal, que flutuam fisiologicamente, promovendo uma estabilização razoável da energia, humor e libido. Esse padrão favorável de concentrações séricas de testosterona, aliado à infrequência dos efeitos colaterais, faz das preparações transdérmicas o melhor método de reposição da testosterona para a maioria dos homens hipogonadais.

Durante a terapia de reposição, os médicos clínicos devem monitorar os pacientes quanto à eficácia e os efeitos colaterais causados pela testosterona. A eficácia é determinada pela quantificação da concentração sérica do hormônio, que deve estar medianamente situada na faixa da normalidade, a meia distância entre as injeções de ésteres de testosterona agendadas e qualquer momento posterior à aplicação de uma preparação transdérmica. As concentrações séricas de testosterona, contudo, podem ser variáveis quando essas preparações são utilizadas, de modo que é necessário quantificar a testosterona mais de uma vez para determinar se a dose inicial é adequada. A testosterona sérica deve ser medida novamente depois que a dose for alterada e, subsequentemente, mais uma ou duas vezes por ano. Se a concentração sérica de testosterona permanecer dentro da faixa normal, o paciente irá apresentar reversão das consequências da deficiência desse hormônio. Especificamente, deve haver aumento dos níveis de energia, libido, concentração de hemoglobina, massa muscular e densidade óssea.45

Homens acima dos 40 anos devem ser avaliados quanto à existência de doenças testosterona-dependentes, como câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna e eritrocitose, antes do início do tratamento. Durante o tratamento, o desenvolvimento dessas condições deve ser monitorado.46 Entretanto, até o momento não existem evidências de que qualquer uma dessas condições seja mais provavelmente exacerbada pela dose fisiológica de testosterona exógena do que de testosterona endógena.

 

Estimulação da espermatogênese

Quando a produção de espermatozoides é comprometida por um dano aos túbulos seminíferos, nenhum tratamento é capaz de melhorar a fertilidade. No entanto, se ao menos um pequeno número de espermatozoides maduros for produzido, é possível utilizá-los para fertilização in vitro. Quando a contagem de espermatozoides se torna baixa em decorrência de uma doença hipofisária ou hipotalâmica, a administração de gonadotrofinas exógenas com frequência pode estimular a produção de espermatozoides a atingir níveis normais. Quando o hipogonadismo ocorre após a puberdade (pós-puberal), geralmente só o LH precisa ser reposto. A hCG exerce o mesmo efeito estimulatório exercido pelo LH sobre as células de Leydig, contudo apresenta meia-vida mais longa e por isso é preferível ao LH para a estimulação da espermatogênese. Quando o hipogonadismo ocorre antes da puberdade (pré-puberal), o paciente usualmente requer terapia de reposição para deficiência tanto de LH como de FSH.47 No hipogonadismo secundário à doença hipotalâmica, a espermatogênese também pode ser estimulada pela administração pulsátil de GnRH. Mesmo que não haja espermatozoides no ejaculado, às vezes é possível aspirar espermatozoides a partir do epidídimo e usá-los para fertilização in vitro ou injeção intracitoplasmática de espermatozoide.

 

Insensibilidade ao androgênio

A insensibilidade tecidual generalizada à ação dos androgênios resulta em anormalidades similares àquelas produzidas pela deficiência de testosterona. Esse tipo de insensibilidade pode ser causada por anormalidades envolvendo o receptor de androgênio48 ou a enzima 5-alfa-redutase de tipo 2.49 Ambas as condições resultam de mutações genéticas, são raras e acarretam virilização incompleta dos genitais externos.

Foram descritas diversas mutações no gene codificador do receptor de androgênio. Algumas dessas mutações interferem na ligação do androgênio ao receptor, enquanto outras afetam a ligação do complexo androgênio-receptor ao DNA da células androgênio-responsivas.

As manifestações clínicas das diversas anormalidades de receptor também são variáveis. Na apresentação clínica mais severa, denominada insensibilidade total a androgênios, o indivíduo afetado nasce com os testículos nos canais inguinais, não possui genitais internos e os genitais externos são femininos. Na puberdade, a concentração sérica de testosterona aumenta, atingindo níveis normais altos ou discretamente acima do normal, contudo sem desenvolvimento de pelos púbicos. As mamas se desenvolvem porque a testosterona ainda pode ser convertida a estradiol. Na insensibilidade incompleta a androgênios, ocorre uma fusão parcial variável das pregas labiais: um menor grau de fusão resulta na formação de genitais que ainda são mais femininos do que masculinos, enquanto um grau maior de fusão leva à formação de genitais mais masculinos, ainda que de modo incompleto. A forma menos severa de resistência a androgênios manifesta-se apenas como infertilidade e, às vezes, ginecomastia. Em todas essas formas de resistência a androgênios, as concentrações séricas de testosterona e LH estão dentro da faixa que vai de normal alto a discretamente elevado.

A doença de Kennedy consiste em uma forma relativamente branda de insensibilidade a androgênios e, todavia, em uma forma progressivamente severa de neuropatia bulbar espinal. É causada por uma mutação que resulta na duplicação do número de glutaminas N-terminais no receptor de androgênio.

Outras mutações afetando o receptor de androgênio foram descritas em casos de câncer de próstata metastático que se tornaram resistentes à deprivação de androgênios. Tais mutações podem fazer com que outros ligantes, diferentes da testosterona, se liguem ao receptor e estimulem as funções receptor-dependentes mesmo na ausência da testosterona.

Mutações no gene codificador da 5-alfa-redutase de tipo 2 também levam à virilização incompleta dos genitais externos, pois a virilização requer a conversão da testosterona em DHT por ação dessa enzima.50 Ao nascimento, a maioria dos bebês do sexo masculino com deficiência da enzima 5-alfa-redutase de tipo 2 possui genitais externos predominantemente femininos, de modo que o sexo de criação usualmente é feminino. Na puberdade, a concentração sérica de testosterona aumenta e, até certo ponto, sobrepuja a falta de DHT. A ligação da testosterona diretamente ao receptor de androgênios provoca aumento do tamanho do pênis e crescimento de pelos, seguindo um padrão de homem adulto. Se o paciente está sendo criado como menina, é possível remover os testículos antes da chegada da puberdade, a fim de evitar esses eventos.

 

Ginecomastia

A ginecomastia consiste no desenvolvimento de tecido glandular mamário em um homem. Na maioria dos casos, a estimulação do tecido glandular parece resultar de um aumento da proporção de estrogênio em relação ao androgênio.

 

Epidemiologia

A ginecomastia ocorre comumente em todas as idades, no entanto é ainda mais frequente durante a infância, puberdade e a partir da meia-idade em diante. Em maiores proporções, a ginecomastia pode ser detectada em 10 a 20% dos meninos em fase puberal intermediária e em mais de 50% dos homens com idade acima de 50 anos. Essas taxas elevadas provavelmente refletem as alterações hormonais típicas das referidas faixas etárias e não representam doença.

 

Etiologia e patogênese

O mecanismo comum, no caso da ginecomastia, parece ser um efeito estrogênio-para-androgênio aumentado sobre as mamas. Esse sistema pode envolver um aumento do efeito do estrogênio, diminuição do efeito do androgênio ou ambos, podendo ainda resultar de alterações na produção hormonal ou na ação hormonal ao nível celular. Normalmente, a maior parte do estrogênio contido na circulação periférica dos homens é produzida pela conversão da testosterona em estradiol ou da androstenediona em estrona por ação do complexo enzimático da aromatase, que se concentra no tecido adiposo e no fígado.

 

Exposição ao estrogênio exógeno

A ginecomastia induzida por estrogênios exógenos é pouco comum. Os casos relatados envolvem a exposição ao creme vaginal utilizado pela parceira, aplicação de cremes anticalvície, ingestão dietética e exposição ocupacional.

 

Secreção de estrogênio aumentada

A causa mais comum de aumento da secreção de estrogênios endógenos é o aumento da estimulação dos testículos pela gonadotrofina, com consequente aumento dos níveis intratesticulares de aromatase e, assim, aumento da quantidade de estradiol secretado em relação à de testosterona. Esse é o provável mecanismo pelo qual a ginecomastia ocorre em indivíduos do sexo masculino durante a puberdade, com a realimentação após um período de inanição, e após o tratamento bem-sucedido de uma doença severa (p. ex., doença cardíaca, hepática ou renal crônicas). Em tais circunstâncias, um período de hipogonadismo secundário é seguido pela secreção normal de gonadotrofina. A secreção aumentada de gonadotrofina (especificamente, de LH) também é causa de ginecomastia no hipogonadismo primário. A secreção aumentada de hCG é causa dessa condição em pacientes que possuem tumor testicular ou hepático. A administração terapêutica (p. ex., para estimular a espermatogênese) de hCG atua de modo semelhante, sobretudo quando a dose aplicada é excessiva.

 

Conversão periférica aumentada de androgênios em estrogênios

A conversão periférica aumentada da testosterona em estradiol ou da androstenediona em estrona pode ocorrer por meio de diversos mecanismos: (1) uma taxa aumentada de conversão, como no hipertireoidismo ou na cirrose hepática; (2) um aumento da quantidade de aromatase, como na obesidade; e (3) uma quantidade aumentada de substrato para aromatização, como se observa quando um carcinoma adrenal secreta grandes quantidades de androstenediona ou quando um androgênio aromatizável (p. ex., éster de testosterona de ação prolongada) é administrado em doses excessivas.

 

Inibição da ligação do androgênio

Numerosos fármacos causadores de ginecomastia parecem exercer esse efeito ligando-se ao receptor de androgênio e, assim, bloqueando a testosterona endógena. Em consequência, os androgênios endógenos apresentam menor ação androgênica, porém ainda são convertidos em estrogênios. Entre os fármacos que bloqueiam o receptor de androgênio estão a espironolactona, a cimetidina, a flutamida, a bicalutamida e o acetato ciproterona. Os distúrbios hereditários envolvendo o receptor de androgênio produzem resultados semelhantes, embora nesses casos a inibição da ligação seja, obviamente, irreversível.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de ginecomastia é confirmado pelo exame físico. O examinador posiciona o polegar e o dedo indicador estirados sobre e abaixo do mamilo do paciente e os aproxima, como o movimento de um compasso, movendo-os na direção do mamilo, apertando a parede torácica. À medida que os dedos se aproximam, percebe-se os tecidos subcutâneos moles e a ginecomastia, firme. O diâmetro da ginecomastia pode ser medido com o auxílio de uma régua. Geralmente, a mamografia é desnecessária. A ginecomastia costuma ser bilateral, frequentemente assimétrica e apenas às vezes unilateral. Se o tecido apresentar sensibilidade, é mais provável que a ginecomastia tenha aparecido recentemente.

Depois da confirmação, o clínico precisa descobrir a causa. Para tanto, é necessário investigar quais medicamentos o paciente utiliza e a possível existência de doenças que sabidamente causam ginecomastia [ver Etiologia e Patogênese].51

 

Diagnóstico diferencial

A ginecomastia deve ser distinguida do carcinoma de mama masculino, que é uma condição rara, bem como da adiposidade, que é comum. A suspeita de câncer de mama deve ser considerada quando o aumento da mama for unilateral, na ausência de sensibilidade, apresentar localização não centralizada diretamente abaixo do mamilo e for duro. O diagnóstico pode ser confirmado por mamografia. A adiposidade mamária é bilateral e usualmente pode ser distinguida da ginecomastia pela ausência de tecido glandular palpável ao exame físico.

 

Tratamento

Na puberdade, a ginecomastia costuma regredir espontaneamente, embora isso ocorra ao longo de vários anos. Portanto, o tratamento é indicado somente se a ginecomastia for motivo de angústia psicológica. O tratamento mais correto é a remoção cirúrgica, que é mais bem feita por cirurgiões plásticos. Estudos com amostras menores sugerem que os fármacos antiestrogênio tamoxifeno e raloxifeno, bem como o inibidor de aromatase testolactona, podem reduzir (mas não eliminam) a ginecomastia. Em um estudo randomizado, todavia, constatou-se que o anatrozol (um potente inibidor de aromatase) produziu efeitos semelhantes aos de um placebo.52 Nenhum desses fármacos teve o uso aprovado pelo Food and Drug Administration para essa finalidade. Em adultos com hipogonadismo primário, a ginecomastia regride mediante a reposição de testosterona. O uso de tamoxifeno usualmente é eficaz na prevenção da ginecomastia decorrente do tratamento de câncer de próstata com antiandrogênio.48

 

Disfunção erétil

A disfunção erétil consiste na incapacidade de alcançar ou manter uma ereção que seja suficiente para o intercurso. Embora a disfunção erétil ocasional não seja indicativa de doença, sua ocorrência na maioria das tentativas de atividade sexual pode apontar a existência de uma doença, além de ser bastante problemática para o casal, em geral. Disfunção erétil não significa diminuição da libido, pois esta representa uma diminuição do interesse sexual. Ambas as condições costumam ter causas distintas e, assim, tratamentos diferentes.

 

Epidemiologia

Em um estudo transversal envolvendo homens não institucionalizados com idade entre 40 e 70 anos, todos os graus de disfunção erétil – desde mínima a total – foram observados em 50% dos homens. A disfunção erétil total afetou 5% dos homens com 40 anos de idade e 15% dos homens com 70 anos de idade.53 No seguimento longitudinal de homens pertencentes à mesma população, constatou-se uma incidência de novos casos equivalente a 2,5% ao ano.54

 

Patofisiologia

O desenvolvimento de uma ereção requer mecanismos psicológicos, neurológicos e vasculares intactos. Os estímulos eróticos resultam em impulsos neurais que são transportados do córtex cerebral para o pênis via medula espinal, enquanto a estimulação peniana resulta na produção de impulsos neurais que formam uma alça na direção da medula e voltam para o pênis por meio dos nervos parassimpáticos. Esses estímulos fazem o sangue fluir para dentro do corpo cavernoso. O fluxo de entrada de sangue é mediado pelo relaxamento da musculatura lisa arteriolar e subsequente dilatação arteriolar sob influência do óxido nítrico, cuja produção é catalisada pela enzima óxido nítrico sintetase. O óxido nítrico, por sua vez, induz a produção de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP, cyclic guanosine monophosphate), que também relaxa a musculatura lisa arteriolar e intensifica o fluxo sanguíneo. O fluxo de saída de sangue a partir do corpo cavernoso congestionado é impedido por um aumento da resistência venosa.

A interrupção de qualquer uma dessas etapas pode acarretar disfunção erétil. Os mecanismos neurais podem ser interrompidos mecanicamente, como ocorre na prostatectomia radical, cirurgia para aneurisma aórtico abdominal ou traumatismo na medula espinal, bem como patologicamente, como na neuropatia autonômica diabética ou nas síndromes de insuficiência autonômica. Essas etapas também podem ser funcionalmente prejudicadas, por exemplo, pela ação de certos fármacos. O mecanismo vascular pode ser interrompido pelas doenças que afetam vasos de grande calibre (ateroscleróticas) ou de pequeno calibre (diabéticas). O mecanismo pelo qual a hiperprolactinemia causa impotência ainda é desconhecido, embora pareça não ser via hipogonadismo.

 

Diagnóstico

Histórico, exame físico e testes laboratoriais contribuem para a descoberta da causa de disfunção erétil. A partir do histórico, o médico pode determinar se o paciente está tomando algum medicamento ou apresenta doença associada a esse distúrbio. Vários fármacos empregados no tratamento da hipertensão ocasionalmente podem provocar disfunção erétil, tais como diuréticos tiazídicos e agentes alfa e betabloqueadores. Outros fármacos capazes de produzir disfunção erétil são os tranquilizantes, antidepressivos e álcool consumido em excesso. O médico deve fazer perguntas para descobrir um possível antecedente de diabetes prolongada, incluindo outras manifestações de neuropatia diabética, e explorar fatores psicogênicos, tais como depressão, ansiedade, fadiga, estresse interpessoal e doença crônica. O médico deve perguntar se o paciente consegue obter uma ereção sob quaisquer circunstâncias. Se o paciente tem ereção ao acordar de manhã ou é capaz de ter ereção em certas ocasiões mas não em outras, é mais provável que a causa do distúrbio seja psicogênica, em vez de orgânica.

Ao exame físico, a ausência de pulsos periféricos e a presença de ruídos femorais apontam a existência de doença vascular. A doença neurológica é indicada pela diminuição da sensibilidade ao toque e da propriocepção, bem como pela diminuição do reflexo cremastérico (retração dos testículos mediante golpe/afago na região ipsilateral interna da coxa).

A avaliação laboratorial deve incluir a quantificação da concentração sérica de prolactina, o único meio de detectar a hiperprolactinemia. A concentração sérica de testosterona deve ser quantificada num homem que apresente diminuição da libido e disfunção erétil, porém raramente será útil se for obtida a partir de um homem com disfunção erétil e libido normal.

 

Diagnóstico diferencial

Sempre que possível, disfunção erétil deve ser diferenciada da libido diminuída, pois ambas as condições frequentemente estão associadas a causas e tratamentos diferentes, mas podem ocorrer ao mesmo tempo. A diminuição da libido consiste na diminuição do interesse sexual, cuja principal causa hormonal é o hipogonadismo. Este, por si só, não compromete a capacidade erétil. Um homem cuja libido esteja normal e, contudo, tenha dificuldade para obter uma ereção provavelmente não possui hipogonadismo. Por outro lado, um homem cuja libido e potência estejam diminuídas deve ser avaliado quanto à possibilidade de hipogonadismo e disfunção erétil.

 

Tratamento

O tratamento da disfunção erétil depende da causa. Se a fonte do problema for uma medicação, é possível substituir o fármaco por outro que não afete a função erétil. Exemplificando, se o paciente estiver sob tratamento para hipertensão com betabloqueador ou diurético tiazida, é possível substituir tais agentes por um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE, angiotensin converting enzyme) ou por um bloqueador de canais de cálcio – ambos agentes que aparentemente não interferem na função erétil.

Distúrbios subjacentes devem ser corrigidos sempre que possível. A hiperprolactinemia pode ser tratada com um agonista de dopamina (p. ex., cabergolina).

O tratamento mais efetivo para a disfunção erétil de origem psicogênica, vascular ou neurológica é a administração de um inibidor de fosfodiesterase, como o sildenafil, vardenafil ou tadalafil. Um guia de prática clínica criado pelo American College of Physicians defende que a escolha do inibidor a ser adotado seja feita com base na preferência individual, considerando a facilidade do uso, custos e perfil de efeitos colaterais.55 Esses agentes inibem a fosfodiesterase – a enzima que degrada cGMP – e, portanto, intensificam o relaxamento da musculatura lisa no corpo cavernoso, aumentando o fluxo sanguíneo arteriolar e promovendo a ereção. Em 4 estudos controlados randomizados de de comparação direta, comparando os fármacos sildenafil, vardemafil e tadalafil, a melhora da disfunção erétil e os efeitos colaterais observados foram semelhantes entre os diferentes tratamentos.56

Outros tratamentos incluem instilação intrauretral de alprostadil, injeção intracavernosa de alprostadil ou prostaglandina E1 e aplicação de uma bomba a vácuo junto ao pênis. Essas alternativas são mais incômodas e por isso menos populares que o uso dos inibidores de fosfodiesterase, mesmo quando são efetivas.

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

Referências

1.    Crowley WF Jr, Filicori M, Spratt DI, et al. The physiology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog Horm Res 1985;41:473.

2.    Bremner WJ, Vitiello V, Prinz PN. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278.

3.    Zhou ZX, Wong CI, Sar M, et al. The androgen receptor: an overview. Recent Prog Horm Res 1994;49:249.

4.    Heemers HV, Tindall DJ. Androgen receptor (AR) coregulators: a diversity of functions converging on and regulating the AR transcriptional complex. Endocr Rev 2007;28: 778–808. [Epub 2007 Oct 16]

5.    Wilson JD, Griffin JE, Leshin M, et al. Role of gonadal hormones in development of the sexual phenotypes. Hum Genet 1981;58:78.

6.    Smith EP, Boyd J, Frank GR. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994;331:1056.

7.    Bilezikian JP, Morishima A, Bell J, et al. Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1998;339:599.

8.    Carani C, Rochira V, Faustini-Fustini M, et al. Role of estrogen in male sexual behaviour: insights from the natural model of aromatase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51:517.

9.    Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, et al. Differential regulation of gonadotropin secretion by testosterone in the human male: absence of a negative feedback effect of testosterone on follicle-stimulating hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:53.

10.  Parker KL, Schedl A, Schimmer BP. Gene interactions in gonadal development. Annu Rev Physiol 1999;61:417.

11.  Lee MM, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance: a gonadal hormone with multiple functions. Endocr Rev 1993;14:152.

12.  Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724.

13.  Morley JE, Kaiser FE, Perry HM 3rd, et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and folliclestimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997;46:410.

14.  Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:589.

15.  Elmlinger MW, Kühnel W, Wormstall H, Döller PC. Reference intervals for testosterone, androstenedione and SHBG levels in healthy females and males from birth until old age. Clin Lab 2005;51:625–32.

16.  Snyder PJ. Effects of age on testicular function and consequences of testosterone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2369.

17.  Orwoll E, Lambert LC, Marshall LM, et al. Testosterone and estradiol among older men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1336.

18.  Amory JK, Watts NB, Easley KA. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 503.

19.  Page ST, Amory JK, Bowman FD, et al. Exogenous testosterone (T) alone or with finasteride increases physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum T. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1502.

20.  Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2647.

21.  Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litvak P, et al. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 2001;345:1388.

22.  Morris JK, Alberman E, Scott C, Jacobs P. Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing? Eur J Hum Genet 2008;16:163–70. [Epub 2007 Nov 14]

23.  Zitzmann M, Depenbusch M, Gromoll J, et al. X chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:6208.

24.  Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, et al. Success of testicular sperm injection and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6263.

25.  Suomi AM, Main KM, Kaleva M, et al. Hormonal changes in 3-month-old boys. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:953.

26.  Stang A, Ahrens W, Bromen K, et al. Undescended testis and the risk of testicular cancer: importance of source and classification of exposure information. Int J Epidemiol 2001;30:1050,

27.  Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007;356:1835.

28.  Cayan S, Shavakhabov S, Kadiog? lu A. Treatment of palpable varicocele in infertile men: a meta-analysis to define the best technique. J Androl 2009;30:33–40. [Epub 2008 Sep 4]

29.  Foresta C, Moro E, Ferlin A. Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis. Endocr Rev 2001; 22:226.

30.  Sellmeye DE, Grunfield C. Endocrine and metabolic disturbances in human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. Endocr Rev 1996; 17:518.

31.  Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Gonadotropin releasing hormone deficiency in the human (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome): pathophysiological and genetic considerations. Endocr Rev 1998;19:521.

32.  Bick, D, Franco, B, Sherins RJ, et al. Brief report: intragenic deletion of the Kalig-1 gene in Kallmann’s syndrome. N Engl J Med 1992;326:1752.

33.  Sato N, Katsumata N, Kagami M, et al. Clinical assessment and mutation analysis of Kallmann syndrome 1 (KAL1) and fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1, or KAL2) in five families and 18 sporadic patients. J Clin Endocrinol 2004; 89:1079.

34.  Hamaguchi K, Arikawa M, Yasunaga S, et al. Novel mutation of the DAX1 gene in a patient with X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism. Am J Med Genet 1998;76:62.

35.  Strobel A, Issad T, Camoin L, et al. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998;18:213.

36.  Weiss J, Axelrod L, Whitcomb RW, et al. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992;326:179.

37.  Phillip M, Arbelle JE, Segev Y, et al. Male hypogonadism due to a mutation in the gene for the b-subunit of follicle-stimulating hormone. N Engl J Med 1998;338:1729.

38.  Bhangoo AP, Hunter CS, Savage JJ, et al. Clinical case seminar: a novel LHX3 mutation presenting as combined pituitary hormonal deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:747.

39.  Cohen RN, Cohen LE, Botero D, et al. Enhanced repression by HESX1 as a cause of hypopituitarism and septooptic dysplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4832.

40.  Wu W, Cogan JD, Pfaffle DW, et al. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 1998; 1998;18:147.

41.  Abs R, Verhelst J, Maeyaert J, et al. Endocrine consequences of long-term intrathecal administration of opioids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2215.

42.  Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, et al. Adult onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a treatable form of male infertility. N Engl J Med 1997;336:410.

43.  Snyder PJ, Lawrence DA. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1535.

44.  Margo K, Winn R. Testosterone treatments: why, when, and how? Am Fam Physician 2006;73:1591–8.

45.  Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA, et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2670.

46.  Bhasin S, Cunningham G, Hayes F, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995.

47.  Finkel DM, Phillips JL, Snyder PJ. Stimulation of spermatogenesis by gonadotropins in men with hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 1985;313:651.

48.  Bedognetti D, Rubagotti A, Conti G, et al. An open, randomised, multicentre, phase 3 trial comparing the efficacy of two tamoxifen schedules in preventing gynaecomastia induced by bicalutamide monotherapy in prostate cancer patients. Eur Urol 2009 May 19. [Epub ahead of print]

49.  McPhaul MJ. Molecular defects of the androgen receptor. Recent Prog Horm Res 2002;57:181.

50.  Wilson JD, Griffin JE, Russell DW. Steroid 5 alphareductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993;14:577.

51.  Braunstein GD, Glassman HA. Gynecomastia. Curr Ther Endocrinol Metab 1997;6:401.

52.  Plourde PV, Reiter EO, Jou HC, et al. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4428.

53.  Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54.

54.  Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2000;163:460.

55.  Qaseem A, Snow V, Denberg TD, et al. Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Hormonal testing and pharmacologic treatment of erectile dysfunction: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2009; 151:639–49.

56.  Tsertsvadze A, Fink HA, Yazdi F, et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2009;151:650–61.

Comentários

Por: Gilberto Augusto Vaccarezza Junior em 30/12/2013 às 13:17:01

"Valdileno o problema maior é a causa, se é genetica, alguma doença de de base, ou é uso de anabolizantes, o que vai dizer o prognostico é isso, porem o caminho é esse que vc ta indo!!"

Por: valdileno estrela pinheiro em 28/12/2013 às 23:00:32

"gostaria de receber informação sobre hipogonadismo hipergonadotrófico, tenho azoospermia FSH e LH aumentados seguidos de atrofia testicular alem disso faço reposiçao hormonal com DEPOSTERON tem algum tratamento para que meus testiculos aumentem de volume novamente estou quase entrando em depressão por causa da diminuição dos meus testiculos, me ajudem pelo amor de Deus."

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