Deficiências em imunoglobulinas e na imunidade celular – Kathleen E Sullivan

Kathleen E. Sullivan, MD, PhD

Professor of Pediatrics, University of Pennsylvania School of Medicine; Chief, Division of Allergy/Immunology, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA

Os defeitos funcionais de células B, células T e células natural killer (NK) representam a maioria das imunodeficiências primárias. Cada compartimento possui um conjunto característico de aspectos arquetípicos. Os defeitos da função das células B caracterizam-se pela deficiência na produção de imunoglobulinas que, por sua vez, resulta em infecções sinopulmonares recorrentes. Os defeitos da função de células T são caracterizados pela depuração retardada dos vírus, suscetibilidade a infecções oportunistas e taxa elevada de doenças autoimunes. Defeitos da função das células NK estão associados à suscetibilidade ou produção de respostas disfuncionais aos vírus da família do herpes.

Defeitos da produção ou função de imunoglobulinas

Estes distúrbios constituem o tipo mais comum de imunodeficiência primária. Nesta categoria, os distúrbios mais comuns são a imunodeficiência comum variável (IDCV) e a deficiência de IgA. Em termos de clínica, o fio comum a unir todas as deficiências de imunoglobulinas são as infecções recorrentes das membranas mucosas. Os distúrbios individuais apresentam características exclusivas, porém estão todos associados à ocorrência de infecções sinopulmonares e à suscetibilidade a certas infecções gastrintestinais [Tabela 1]. A abordagem desses distúrbios enfoca a substituição das imunoglobulinas defeituosas e a prevenção do dano ao órgão-alvo decorrente das infecções. A presente seção descreve os defeitos de imunoglobulinas mais importantes, do ponto de vista clínico.

Tabela 1. Comparação dos defeitos de produção das imunoglobulinas

ALX = agamaglobulinemia ligada ao X. IDCV = imunodeficiência comum variável.

Agamaglobulinemia ligada ao X (ALX)

Este distúrbio, descrito em 1952, constitui uma das primeiras imunodeficiências a ter a etiologia definida.

Genética e patogênese

Na agamaglobulinemia ligada ao X (ALX), o gene mutante reside no braço longo do cromossomo X. O gene Btk codifica uma tirosina quinase necessária à sinalização via receptor de célula B.¹ Na ausência desse sinal associado ao desenvolvimento, as células B falham em progredir do estágio de célula pró-B para o estágio de célula pré-B. A parada do desenvolvimento nesse estágio precursor elimina efetivamente as células B maduras e as impede de alcançar o sangue periférico. Além disso, observa-se que as estruturas linfoides secundárias povoadas por células B são bastante hipoplásicas.

Diagnóstico

A manifestação clínica raramente ocorre nas primeiras semanas de vida, pois os anticorpos maternos conferem proteção ao bebê durante o primeiros meses de vida. Meninos com ALX tipicamente começam a apresentar infecções durante o primeiro ano de vida, sendo que as infecções iniciais com frequência estão associadas ao trato respiratório superior. Pneumonia, artrite, abscessos cutâneos e bronquite também são observados na infância.^2,3 Meninos mais velhos, quando não tratados, frequentemente desenvolvem infecções sinusais recorrentes. Manifestações menos comuns são as infecções cutâneas por pseudomonas com neutropenia, meningoencefalite enteroviral indolente e sepse.^4,5

Testes laboratoriais

Os níveis de imunoglobulinas devem ser determinados no caso de pacientes que apresentam infecções sinopulmonares excessivamente recorrentes e inexplicadas. Na ALX, os níveis de IgG, IgA e IgM são baixíssimos, exceto no paciente com menos de 3 meses de idade ou naqueles que recentemente receberam produtos do sangue contendo imunoglobulinas. Nessa doença, as células B do sangue periférico estão quase ausentes, e as respostas a vacinas são extremamente fracas. Existem várias fenocópias autossômicas recessivas da ALX, e para distinguir esses distúrbios de um caso de ALX deve ser realizado o teste de detecção da mutação em Btk.⁶ Este teste é comercializado e pode fornecer informações significativas para os pais e outros familiares do paciente, relacionadas ao risco de recidivas.

Tratamento

A base da terapia consiste em repor as imunoglobulinas que estão faltando. Atualmente, existem várias formas de gamaglobulina disponíveis para essa finalidade, incluindo preparações endovenosas e subcutâneas de imunoglobulinas. Independentemente da estratégia de reposição adotada, a dose típica é de 400 mg/kg/mês. Para as estratégias de reposição subcutânea semanais, geralmente 1/4 dessa dose é administrado a cada semana, sendo que até mesmo doses menores podem ser administradas diariamente. A estratégia de dosagem pode ser titulada, a fim de manter níveis acima de 500 mg/dL.⁷ Alguns defendem níveis mínimos mais altos, de pelo menos 800 mg/dL, para melhorar o resultado.⁸ No caso das infusões subcutâneas, os níveis mínimos tipicamente devem se situar entre 800 e 1.000 mg/dL. Existem vários produtos disponibilizados para uso endovenoso, cada um dos quais diferindo conforme o agente estabilizador e o processo de purificação. Em termos individuais, pacientes podem tolerar melhor um produto endovenoso (imunoglobulina endovenosa – IgIV) do que outro, contudo faltam evidências de que um produto seja mais eficaz do que outro. As infusões subcutâneas parecem exercer menos efeitos colaterais do que as formas endovenosas.⁹ Enquanto estão sob reposição de imunoglobulinas, os pacientes dispensam as vacinas habitualmente aplicadas durante a infância, pois recebem proteção comparável a partir do produto contendo imunoglobulinas. Em geral, é desnecessário tomar medidas preventivas especiais contra infecções. Os pacientes devem ser alertados a não tomarem a vacina oral contra poliomielite e a terem cuidado ao entrar em contato com indivíduos que sabidamente apresentam infecção gastrintestinal. Mesmo com a reposição de imunoglobulinas, os pacientes apresentam maior suscetibilidade a infecções por Giardia, de modo que a manifestação de sintomas gastrintestinais inexplicáveis deve ser prontamente investigada. O monitoramento de longa duração inclui realizar testes de função pulmonar periódicos e avaliações dos efeitos colaterais da terapia.

Prognóstico

Considera-se que os pacientes com ALX possuem um excelente prognóstico. Exceto no caso de um evento inusitado, a expectativa de vida e o padrão de atividade são ambos normais. Um ponto a ser observado, entretanto, é que a reposição otimizada de imunoglobulinas tem sido disponibilizada somente nos últimos 20 anos. Assim, é possível que surjam sequelas a longo prazo, pois os pacientes com ALX vivem por mais tempo. Há relatos de pacientes que apresentaram certo grau de diminuição da função respiratória, no entanto a causa e a importância clínica desse declínio ainda precisam ser esclarecidas.¹⁰

Síndromes de hiper-IgM

Existem pelo menos cinco tipos de síndrome de hiper-IgM. Embora compartilhem alguns aspectos laboratoriais e clínicos, essas síndromes também apresentam características diferenciadoras.

Genética e patogênese

O primeiro tipo de hiper-IgM descrita foi a síndrome da hiper-IgM ligada ao X, que se deve a uma mutação no gene CD40L.¹¹ Nas células T, a proteína CD40L é necessária à sinalização para troca de isótipos (switching) das células B. Na falta desse sinal emitido pelas células T, as células B produzem IgM, mas não realizam o switching para IgG ou IgA. Os demais tipos de hiper-IgM são o autossômico recessivo e os tipos associados a mutações conhecidas. Essas mutações afetam as vias da célula B envolvidas no switching de isótipos. Dessa forma, todas compartilham certos aspectos laboratoriais de níveis normais ou elevados de IgM sérica e baixos níveis de IgG e IgA. Os três tipos autossômicos recessivos conhecidos são produzidos por mutações no gene CD40 (que codifica o receptor cognato da CD40L), UNG e AID. As mutações em AID afetam especificamente o processo de recombinação requerido para o switching de isótipos.

Diagnóstico e testes laboratoriais

Em geral, a suspeita diagnóstica é levantada clinicamente. Embora todos os casos de hiper-IgM estejam associados a infecções sinopulmonares recorrentes, a hiper-IgM ligada ao X também possui mais outros dois aspectos significativos. Os pacientes com essa condição são suscetíveis ao Pneumocystis jiroveci e podem apresentar considerável neutropenia. As formas autossômicas recessivas não estão associadas a esses aspectos. Pacientes com defeitos no gene AID exibem aumento mais acentuado dos níveis de IgM, de uma forma geral, em comparação com os outros tipos de síndrome, além de serem mais propensos a desenvolver adenopatia e autoimunidade.

É possível haver forte suspeita diagnóstica diante de aspectos clínicos compatíveis e do achado de níveis de IgM normais ou elevados, aliado a níveis muito baixos de IgA ou IgG. O achado que sustenta a hipótese consiste na ausência de células B de memória, detectada por análise de citometria de fluxo. O diagnóstico definitivo é tipicamente estabelecido pela demonstração da proteína anormal por citometria de fluxo (CD40 e CD40L) ou análise mutacional. Alguns parecem exibir um fenótipo que a análise mutacional não revela. Atualmente, esses pacientes são identificados provisoriamente como casos de hiper-IgM.

Tratamento

A terapia ideal para todos os pacientes com hiper-IgM ainda não foi estabelecida. Atualmente, todos os casos são tratados com reposição de imunoglobulinas, conforme já descrito. Pacientes com hiper-IgM ligada ao X apresentam elevada incidência de malignidades durante a idade adulta.^12,13 Presume-se que tais pacientes sejam beneficiados pelo transplante de células-tronco para prevenção de malignidades, entretanto ainda são escassos os dados de resultados observados a longo prazo. Com frequência, o transplante de células-tronco é indicado para os pacientes que possuem doador compatível. Na ausência de um doador totalmente compatível, os riscos associados ao transplante são consideravelmente maiores, e os benefícios, pouco esclarecidos. Portanto, não é habitual a realização de transplantes na ausência de um doador totalmente compatível. A terapia mais frequente para os tipos autossômicos recessivos de hiper-IgM é a reposição de imunoglobulinas. Há casos pouco comuns de pacientes que podem ser candidatos a um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Prognóstico

Considera-se que os tipos autossômicos recessivos de hiper-IgM apresentam um prognóstico bastante satisfatório. Existem poucos dados obtidos a longo prazo, contudo os pacientes não parecem apresentar risco de morte elevado uma vez que estejam em terapia de reposição de imunoglobulinas.¹⁴ Pacientes com a forma ligada ao X apresentam um prognóstico consideravelmente pior. Um estudo sobre os resultados constatou que, na ausência de transplante, poucos pacientes viveram até os 30 anos de idade. As mortes ocorridas no grupo de indivíduos de idade mais avançada foram devidas principalmente ao desenvolvimento de malignidades, dentre as quais os tumores de ducto biliar foram os mais comuns.¹² Esses tumores podem ser secundários à estimulação por criptosporos, sendo que atualmente estão em andamento alguns estudos de longa duração sobre proteção contra os criptosporídeos.

Imunodeficiência comum variável (IDCV)

Trata-se da forma mais comum de doença tratável por imunoglobulinas. Considera-se que essa condição apresente uma prevalência de cerca de 1:40.000, embora esta determinação seja provavelmente imperfeita. A IDCV apresenta diversos aspectos pouco comuns. Diferente de muitas imunodeficiências primárias, não é um distúrbio em que apenas um gene está envolvido. Do mesmo modo, diferente da maioria das imunodeficiências primárias, a IDCV pode surgir em qualquer idade, embora ocorram 2 picos de incidência – aos 6 a 8 anos e aos 15 a 35 anos de idade.

Genética e patogênese

Embora tenham sido descritos pouquíssimos casos de parentes que apresentam defeitos nos genes ICOS e CD19, acredita-se que a vasta maioria dos pacientes apresenta uma complexa etiologia poligenética e um componente ambiental significativo. Mutações no gene TACI podem contribuir para a suscetibilidade. Alguns pacientes apresentam evidências de um defeito intrínseco envolvendo as células B, enquanto outros parecem possuir um defeito de células B extrínseco.

Diagnóstico

O diagnóstico dessa condição deve ser suspeitado em casos de pacientes que a princípio estavam bem e posteriormente desenvolveram um novo padrão de infecções sinopulmonares recorrentes. Frequentemente, esses pacientes também podem apresentar infecções severas, e muitos têm doença autoimune, sobretudo citopenias autoimunes.¹⁵ Pacientes nos quais a doença surge antes dos 2 anos de idade geralmente são excluídos, pois se presume que esse indivíduos apresentam um processo etiológico distinto.¹⁶

Testes laboratoriais

Não há um teste específico para IDCV. A via que conduz ao diagnóstico inclui pesquisa laboratorial de suporte e exclusão de potenciais causas. A marca registrada da IDCV é a significativa hipogamaglobulinemia e a demonstração do comprometimento funcional dos anticorpos. Os pacientes em geral apresentam níveis reduzidos de IgG, IgA e IgM, todavia essa redução pode ser assimétrica. Como a doença evolui com o passar do tempo, pode ser necessário realizar avaliações sequenciais. Anticorpos com função precária são tipicamente demonstrados por meio da avaliação das respostas de anticorpos à vacinação. É importante avaliar as respostas produzidas a vacinas administradas recentemente. Os distúrbios significativos a serem excluídos incluem a hipogamaglobulinemia fármaco-associada, timoma, leucemia linfocítica crônica, síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteínas e (em crianças) hipogamaglobulinemia do lactente.

Tratamento

Pacientes com IDCV são tratados à base de reposição de imunoglobulinas, como já descrito. É necessário atentar para a doença autoimune e equilibrar cuidadosamente os medicamentos imunossupressores utilizados com frequência no tratamento da autoimunidade. Os pacientes parecem apresentar um aumento discreto, porém significativo, da frequência de malignidades, sendo que os sintomas sugestivos de malignidades devem ser investigados.

Prognóstico

O prognóstico para pacientes com IDCV em geral é bom, no entanto a doença autoimune pode limitar a qualidade de vida, e não são todos os pacientes que conseguem atingir a expectativa de vida normal.¹⁷ Infecção, doença autoimune e malignidade podem limitar a expectativa de vida. Em termos gerais, a qualidade de vida do paciente é boa e apenas uma minoria não evolui bem.

Deficiência de IgA

A deficiência de IgA acomete 1:500 a 1:800 brancos.¹⁸ É bem menos comum em outras raças. A maioria dos pacientes com deficiência de IgA permanece bem, mas alguns apresentam complicações autoimunes ou infecciosas.

Genética e patogênese

A deficiência de IgA costuma ser esporádica, contudo 10 a 20% dos casos são familiares. Em uma parte significativa dos casos familiares, a deficiência de IgA é observada nos mesmos parentes com IDCV.¹⁹ Em certos casos, a deficiência de IgA progride para IDCV. Quando examinados, esses diversos parentes apresentam um padrão genético complexo, com ligação à região do complexo principal de histocompatibilidade do cromossomo 6, ao cromossomo 18 e ao cromossomo 16.

O distúrbio pode ser heterogêneo, entretanto, na maioria dos casos, as células B são capazes de produzir IgA mediante tratamento com anti-CD40 e interleucina (IL)-10, sugerindo a localização do defeito junto ao compartimento de células T.²⁰ Acredita-se que, assim como a IDCV, a deficiência de IgA é um distúrbio poligenético com um fator ambiental desencadeante.

Diagnóstico

A deficiência de IgA está associada à ocorrência de infecções recorrentes, devido ao papel exercido pela IgA secretora sobre as membranas mucosas. A maioria das infecções são sinopulmonares e amplamente bacterianas. A doença autoimmune também é mais comum em pacientes com deficiência de IgA, e isso pode ser atribuído ao papel exercido pela IgA de superfície na proteção do sistema imune sistêmico contra a ativação. A deficiência de IgA está igualmente associada a alergias e à asma. Embora esteja claro que numerosas séries clínicas de pacientes com doença autoimune ou infecções recorrentes apresentem uma frequência maior que a esperada de pacientes com deficiência de IgA, um estudo sobre doadores de bancos de sangue constatou que a maioria dos pacientes com deficiência de IgA era clinicamente saudável.^21,22

O diagnóstico é bastante específico. Os níveis de IgA devem ser inferiores a 5 mg/dL, ao mesmo tempo que devem estar preservados os níveis de IgG e IgM e a resposta à vacinação. Como a IgA é significativamente regulada ao longo do desenvolvimento, o diagnóstico não pode ser estabelecido antes da idade de 2 anos. Pacientes com baixos níveis de IgA somente são considerados deficientes quando apresentam níveis abaixo de 5 mg/dL.

Um aspecto importante do diagnóstico consiste no estabelecimento da causalidade. A maioria dos indivíduos com deficiência de IgA são sadios, e o início repentino das infecções em pacientes mais velhos, nos quais tenha sido detectada uma deficiência de IgA, deve ser investigado. Recomenda-se considerar os possíveis fatores contribuidores para o padrão de infecção observado.

Testes laboratoriais

Para o estabelecimento do diagnóstico é necessário determinar os níveis de imunoglobulinas e as respostas à vacinação. Alguns laboratórios são incapazes de medir níveis de IgA inferiores àqueles necessários ao estabelecimento do diagnóstico. Uma concentração de IgA menor que 6 mg/dL, que está abaixo do limite inferior de detecção de diversos laboratórios comerciais, é suficiente para estabelecer o diagnóstico. Contudo, o relato de uma concentração inferior a 40 mg/dL deve ser confirmado com a realização de novos testes em equipamento mais sensível.

Tratamento

Não existe uma intervenção específica para a deficiência de IgA. Esse anticorpo não pode ser substituído, e a administração de IgIV para tratamento da deficiência de IgA é uma medida inadequada. No caso de pacientes apresentando infecções recorrentes, é útil realizar um tratamento direcionado à aliviação dessas infecções, e uma medida frequentemente benéfica é o tratamento das alergias concomitantes.

Pacientes com deficiência de IgA devem ser advertidos quanto a uma possível sensibilização a produtos do sangue.²³ Qualquer produto do sangue contendo IgA pode atuar como imunógeno, e uma exposição subsequente pode acarretar reações transfusionais não hemolíticas. Essa ocorrência é pouco comum, no entanto os pacientes devem ser alertados quanto ao risco. Caso seja necessário, recomenda-se utilizar produtos do sangue sem IgA ou lavados.

Prognóstico

Acredita-se que os pacientes com deficiência de IgA apresentem, em geral, expectativa de vida normal. O prognóstico é bom.

Hipogamaglobulinemia transitória do lactente

Esta condição é razoavelmente comum; considera-se que represente um retardo de desenvolvimento afetando a produção de imunoglobulinas.

Genética e patogênese

Embora haja relatos de exemplos de hipogamaglobulinemia transitória do lactente (HTL) em famílias, essa condição é mais esporádica, e a existência de uma base genética ainda não foi esclarecida. Sua patogênese é totalmente desconhecida.

Diagnóstico

A HTL é classicamente observada em bebês com 6 a 18 meses de idade que apresentam infecções recorrentes nos tratos respiratórios superior e inferior. As infecções podem ser um misto de infecções bacterianas e virais. Ocasionalmente, pacientes de idade mais avançada apresentam essa condição.

Testes laboratoriais

O fenótipo não é tão uniforme quanto aquele inicialmente descrito. Todavia, os critérios mais comumente adotados para o diagnóstico são: baixos níveis de IgG, IgA e IgM, acompanhados de resposta normal à vacinação ou elevado número de células B.^24,25 Recentemente, foi relatado que algumas respostas à vacinação podem não ser tão robustas quanto nas demais crianças. Entretanto, a administração de uma vacina de reforço geralmente normaliza as respostas.²⁴ Um critério diagnóstico importante é que o paciente apresente normalização dos níveis de imunoglobulinas com o passar do tempo.

Tratamento

Essa condição não requer tratamento, embora os pacientes com hipogamaglobulinemia sustentada possam ser temporariamente tratados com reposição de imunoglobulinas, caso não seja possível estabelecer com certeza o diagnóstico e/ou o padrão de infecções seja severo.

Prognóstico

Esse retardo na produção de imunoglobulinas é considerado uma variação do normal. Na maioria das crianças, os níveis de IgG são normalizados ao redor de 2 a 3 anos de idade. Uma vez que a criança desenvolve níveis normais de imunoglobulinas, considera-se que não há sequelas. Faltam estudos abrangentes sobre essa entidade, porém existem dados sugestivos de que o resultado não seja completamente normal. As infecções que surgem durante a fase hipogamaglobulinêmica podem ser significativas. Entretanto, o padrão de infecções melhora de modo coincidente ou discretamente subsequente à melhora dos níveis de imunoglobulinas.

Distúrbios de células T

Os distúrbios de células T variam de bastante severos a brandos, enquanto o fenótipo da infecção é correspondentemente amplo. A principal característica desses distúrbios são as infecções virais prolongadas. Nos casos mais severos de defeito de células T, o paciente apresenta infecções oportunistas. Quase todos os defeitos de células T estão associados ao risco aumentado de doença autoimune.

Imunodeficiência combinada severa

A imunodeficiência combinada severa (SCID, severe combined imune deficiency) é assim denominada devido ao severo comprometimento dos compartimentos de células T e B. Na maioria dos casos, as células T ou B nem mesmo apresentam função detectável.

Genética e patogênese

É provável que existam mais de 20 causas diferentes de SCID ou de condições SCID-símile. Todos os defeitos afetam o desenvolvimento das células T de alguma forma significativa. Na maioria dos casos, há um bloqueio do desenvolvimento das células T, e estas não são encontradas no sangue periférico. Sem o auxílio das células T, as células B são incapazes de produzir anticorpos. Em alguns casos, o bloqueio que afeta o desenvolvimento das células T também afeta o desenvolvimento das células B. Nessas situações, as células B também estão ausentes no sangue periférico. A caracterização das populações de linfócitos pode ajudar a identificar o tipo de SCID, além de ter algumas implicações para o diagnóstico.

Diagnóstico

A SCID surge tipicamente entre 2 e 6 meses de idade.²⁶ As manifestações mais comuns são as infecções do trato respiratório superior, pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP, Pneumocystis pneumonia), Candida, diarreia e pneumonia. A suspeita diagnóstica deve ser levantada em casos de bebês que apresentem aspectos clínicos compatíveis e baixa contagem absoluta de linfócitos.²⁷ As contagens de linfócitos de bebês são bem mais altas que as contagens dos adultos. Níveis inferiores a 2.800 células/mcL são considerados sugestivos de SCID, excluindo outras explicações para a linfopenia. Existem 2 variações de apresentação que devem ser observadas. Pacientes com SCID não possuem capacidade de destruir células transplantadas, enquanto as células maternas que atravessam a placenta podem estabelecer a doença do enxerto vs. hospedeiro.²⁸ Essas crianças desenvolvem eritroderma logo após o parto e podem apresentar outros sinais indicativos da doença do enxerto vs. hospedeiro. As células maternas proliferantes eventualmente levam a uma contagem de linfócitos normal, bem como à detecção de linfócitos por citometria de fluxo. A segunda variação de apresentação é conhecida como síndrome de Omenn. A síndrome de Omenn está associada ao crescimento oligoclonal de poucas células T que escaparam do bloqueio de desenvolvimento.²⁹ Diversos tipos genéticos de SCID podem ser associados a essa forma de apresentação. Bebês com síndrome de Omenn também exibem surgimento precoce de eritroderma e costumam apresentar populações linfocitárias assimétricas no sangue periférico. Esses pacientes frequentemente apresentam uma dramática hepatoesplenomegalia e adenopatia.

Testes laboratoriais

A maioria dos bebês apresenta contagem absoluta de linfócitos inferior a 2.800 células/mcL. Cada tipo de SCID apresenta um fenótipo de população linfocitária característico. Tradicionalmente, a SCID é classificada conforme a presença de células T, de células B e de células NK. Essa classificação por vezes é escrita como T-B+NK, entre outras representações. Essa é a forma tradicional de documentar as disfunções de células T e de células B. Entretanto, nos casos em que os subgrupos de linfócitos são claramente consistentes, nem sempre é necessário realizar ensaios de proliferação e pesquisas de imunoglobulinas. Em muitos casos, é útil realizar uma fenotipagem detalhada das células T. A Tabela 2 detalha os subgrupos linfocitários característicos observados em diferentes tipos de SCID e condições SCID-símile. Havendo suspeita de SCID, ainda que a contagem total de células T esteja próxima do normal, é útil analisar os subgrupos de células T nativas e de memória. Na síndrome de Omenn ou no transplante materno, células T podem estar presentes e, até mesmo, atingir números normais. O indício que aponta essa variante de apresentação é o fato de as células T poderem ser de apenas um subgrupo (ou seja, CD4 ou CD8) e virem a exibir uniformemente o fenótipo de células de memória (isto é, CD45RO). Uma vez estabelecido o diagnóstico de SCID, a terapia definida deve ser iniciada. Talvez seja desejável realizar um teste genético para identificação de diferentes tipos de SCID, pois esse teste fornece informações úteis sobre o risco de recidivas, bem como algumas informações sobre o prognóstico. Entretanto, a instituição da terapia não deve aguardar os resultados do teste genético.

Tabela 2. Tipos de imunodeficiência combinada severa

NK = natural killer. SCID = severe combined immune deficiency (imunodeficiência combinada severa).

Tratamento

A SCID constitui uma rara emergência médica imunológica.³⁰ Até mesmo uma forte suspeita dessa condição deve levar ao início imediato de esforços para isolamento protetor, proteção contra produtos do sangue não irradiados e proteção contra produtos do sangue contaminados com citomegalovírus (CMV). Geralmente, é possível realizar estudos de fenotipagem de linfócitos em 1 a 2 dias. Caso venha a ocorrer um atraso significativo, a profilaxia contra PCP deve ser instituída. A terapia definitiva consiste no transplante de células-tronco, tão logo o diagnóstico tenha sido estabelecido. Enquanto aguarda o transplante, o paciente também deve ser mantido sob administração de IgIV.

O transplante de células-tronco para pacientes com SCID é o único capaz de permitir o transplante através das barreiras do HLA, pois o bebê é incapaz de rejeitar o enxerto. Quando há disponibilidade, o transplante compatível de células provenientes de um irmão, cordão umbilical ou registro de medula é considerado ideal. Transplantes de qualquer parente também podem ser utilizados com sucesso. Os transplantes que fogem a uma situação de compatibilidade total muitas vezes são depletados de células T com o objetivo de prevenir a doença do enxerto vs. hospedeiro. Os transplantes totalmente compatíveis incluem as células T maduras e, assim, reconstituem o paciente mais prontamente do que os enxertos depletados de células T. Estes, por sua vez, tipicamente requerem um período de espera de 3 meses até que as células T funcionais maduras apareçam no sangue periférico. Quando há disponibilidade, a melhor opção sem dúvida é o doador irmão compatível. A qualidade da pega do enxerto também é influenciada pela escolha do doador, embora a escolha do condicionante também represente uma influência significativa sobre esse aspecto. Transplantes totalmente compatíveis mais provavelmente levam ao verdadeiro estabelecimento bem-sucedido das células-tronco e à reconstituição multilinhagem a longo prazo. Dessa forma, a decisão quanto à fonte de transplante deve equilibrar uma pega de enxerto ideal (uma compatibilidade total) à necessidade de realizar o transplante imediatamente. A maioria dos pacientes com SCID está doente no momento do transplante, sendo impossível eliminar uma infecção viral até que o enxerto transplantado reconstitua funcionalmente o compartimento de células T. Uma compatibilidade de registro pode proporcionar um enxerto ideal. Contudo, se o doador não puder ser recrutado por várias semanas, a vantagem do enxerto ideal pode ser sobrepujada pela necessidade de se obter uma pega de enxerto que seja rápida o bastante para combater a infecção.

Prognóstico

A maioria dos casos de mortalidade associados à SCID é devida à demora do diagnóstico ou ao atraso na instituição da terapia definitiva. Estão sendo desenvolvidos estudos-piloto de recém-nascidos para detecção de SCID, devido ao reconhecimento de que a instituição do tratamento no primeiro mês de vida está associada a uma taxa de sobrevida superior a 95%.³¹ Uma vez realizado o transplante, há ainda os riscos de desenvolvimento de doença do enxerto vs. hospedeiro e de perda tardia do enxerto. Entretanto, muitos pacientes são genuinamente curados. As variáveis que governam os resultados tão diversos desse procedimento ainda estão sendo elucidadas, mas sabe-se que incluem a compatibilidade do doador e o condicionamento. Além disso, certos tipos genéticos de SCID estão associados a resultados piores, independentemente das outras variáveis envolvidas.³²

Síndrome de DiGeorge e síndrome da deleção do cromossomo 22q11.2

A síndrome de DiGeorge e a síndrome da deleção do cromossomo 22q11.2 não são sinônimos. A primeira é uma constelação clinicamente definida que envolve um timo hipoplásico, uma anomalia cardíaca conotruncal e hipoparatireoidismo.³³ Uma parte significativa dos pacientes com essa síndrome apresenta deleção hemizigota do cromossomo 22q11.2. Todavia, considerando os demais pacientes com síndrome de DiGeorge e células T ausentes, apenas metade apresentará a deleção cromossômica.³⁴ Alguns pacientes com síndrome de DiGeorge e células T ausentes apresentam uma mutação no gene CHD7 (o defeito na síndrome CHARGE).

Genética e patogênese

Os casos de pacientes com síndrome de DiGeorge e severa deficiência de células T apresentam uma base genética heterogênea. Cerca de metade dos casos apresenta deleções hemizigotas do cromossomo 22q11.2. De todos os pacientes com fenótipo mais brando e contagens de células T diminuídas, porém não de forma severa, aproximadamente 80% apresentam deleções do cromossomo 22q11.2. A deleção do cromossomo 22q11.2 produz hipoplasia tímica ao alterar os níveis de um fator de transcrição conhecido como TBX1.³⁵ Esse fator de transcrição regula o desenvolvimento da artéria do arco faríngeo durante a embriogênese. As células migram dos arcos faríngeos para o coração, paratireoides e glândula tímica em desenvolvimento. A haplossuficiência para TBX1 compromete a migração e o crescimento dessas células.

Diagnóstico

Os casos de imunodeficiência mais graves parecem bastante com a SCID, porém com o aspecto adicional das anomalias congênitas. A ausência das células T exige a adoção das mesmas precauções tomadas pelos pacientes com SCID. No outro extremo do espectro, cerca de 20% dos pacientes com deleções do cromossomo 22q11.2 apresentam número de células T normal desde o nascimento.³⁶ A maioria dos pacientes que apresentam essa deleção apresenta um defeito de grau leve a moderado na produção de células T. A suspeita do diagnóstico de síndrome de DiGeorge ou de síndrome da deleção do cromossomo 22q11.2 deve ser considerada em casos de pacientes com anormalidades conotruncais, cardíacas, hipocalcemia, face dismórfica, hipotonia, retardo da fala, fala nasalada ou retardo do desenvolvimento combinado a qualquer condição.³⁷ A síndrome de DiGeorge com ausência de células T deve ser distinguida da SCID, pois não será amenizada com o tratamento à base de transplante de células-tronco. Seus aspectos distintivos úteis são a presença de outras anomalias, hipocalcemia e face dismórfica. É necessário realizar análise da mutação em CHD7, hibridização in situ com fluorescência para detecção de deleção do cromossomo 22q11.2 e um arranjo de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP, single nucleotide polymorphism) para detecção da deleção do cromossomo 10 (mais rara).

Testes laboratoriais

Pacientes com fenótipo clássico de síndrome de DiGeorge com ausência de células T nem sempre precisam ser submetidos ao teste genético, contudo os familiares frequentemente desejam realizar o teste como forma de auxiliar a determinar os riscos para a futura prole. O teste genético é mais importante nos casos ambíguos, pois tem papel significativo na distinção de distúrbios tratados com transplante de timo vs. transplante de células-tronco. Os teste seriados para determinação do número de células T são importantes logo no início, porque esses números podem sofrer alterações dramáticas. Assim, um paciente que no início pareça ser candidato ao transplante de timo posteriormente pode apresentar número de células suficiente. Um aspecto importante da análise de células T consiste na inclusão de uma determinação das populações de células T naive vs. células T de memória. No início da infância, a contagem de células T naive reflete a capacidade tímica.

Tratamento

A vasta maioria dos pacientes com síndrome de deleção do cromossomo 22q11.2 dispensa intervenções imunológicas. Esses pacientes requerem assistência multidisciplinar e uma abordagem coordenada para suas necessidades de saúde. Seu sistema imune requer monitoramento para garantir que o compartimento de células T seja suficientemente robusto para lidar com os vírus atenuados contidos nas vacinas virais, bem como para assegurar a capacidade de defesa contra os vírus comumente presentes no cenário escolar. Existem casos bastante raros de pacientes que requerem IgIV por apresentarem defeitos secundários de anticorpos.

Pacientes com síndrome de DiGeorge e ausência de células T requerem transplante de timo ou transplante de medula não manipulada proveniente de um irmão totalmente compatível.³⁴ A preparação do enxerto tímico é difícil e deve ser realizada somente em centros experientes. O transplante de medula (ou coleta de sangue periférico) doada por irmão totalmente compatível fornece células T maduras e reconstitui imediatamente o compartimento de células T.

Prognóstico

A expectativa de vida para pacientes com síndrome da deleção do cromossomo 22q11.2 é considerada normal. Há casos bastante raros de pacientes que morreram em decorrência de suas anomalias cardíacas, além de casos ainda mais raros de pacientes que morreram por causa de infecção ou durante o transplante do timo.³⁸ A qualidade de vida é menos positiva. Um número significativo de indivíduos adultos apresenta infecções recorrentes, enquanto a doença autoimune é uma ocorrência comum. Existem aspectos referentes à ocupação e distúrbios psiquiátricos, ambos sem relação com o sistema imune, que podem representar um ônus considerável para o paciente e seus familiares.

Para pacientes com síndrome de DiGeorge, que requerem transplante de timo, o tempo necessário para reconstituição das células T é de aproximadamente 3 meses. Durante esse período, os pacientes ficam bastante vulneráveis a infecções. Contudo, essa reconstituição é imediata nos pacientes que recebem transplante de medula óssea proveniente de um irmão totalmente compatível. Em ambas as situações existem aspectos teóricos relacionados à durabilidade das novas células T, bem como risco de desenvolvimento de autoimunidade.

Síndrome de Wiscott-Aldrich

A síndrome de Wiscott-Aldrich (SWA) é uma das imunodeficiências primárias reconhecidas mais antigas. O defeito associado a essa síndrome afeta muitas células hematopoiéticas. Entretanto, trata-se de uma condição tipicamente classificada como defeito de células T, uma vez que muitas das manifestações clínicas observadas refletem o comprometimento funcional da célula T.

Genética e patogênese

A SWA é um distúrbio ligado ao X que raramente pode se desenvolver em meninas, como resultado da síndrome de Turner ou de uma inativação assimétrica de X. As mutações no gene WASP são responsáveis por quase todos os casos da clássica tríade clínica de trombocitopenia com plaquetas pequenas, eczema e infecções recorrentes.³⁹ Há evidências da existência de uma correlação genótipo-fenótipo. Todavia, quando se trata de parentes, pode haver uma enorme variação do grau de severidade da doença. A função do gene WASP consiste em regular e fornecer uma estrutura de sustentação para a polimerização da F-actina.⁴⁰ Essa estrutura de actina serve para polarizar a célula, de tal modo que o receptor de células T e suas moléculas sinalizadoras correspondentes fiquem alinhados sobre a face celular voltada para a célula apresentadora de antígeno. De modo similar, a polarização da actina é crítica para a função de neutrófilos e macrófagos. Esse defeito na actina também está por trás da trombocitopenia, embora ainda seja necessário esclarecer se o defeito é totalmente intrínseco às plaquetas ou se alguns aspectos da trombocitopenia são atribuíveis à captação acelerada.

Diagnóstico

A síndrome é frequentemente descrita como uma síndrome clínica de eczema, trombocitopenia e infecção recorrente. O aspecto observado com mais frequência é o sangramento e a contusão, resultantes da trombocitopenia.⁴¹ Não raro, os pacientes inicialmente recebem um diagnóstico de púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) crônica. Um achado essencial para o diagnóstico é o pequeno tamanho das plaquetas (em vez do tamanho aumentado), que é típico da PTI. O espectro da infecção e eczema é bastante amplo, podendo não ser óbvio no momento em que a trombocitopenia é identificada. O padrão de herança ligada ao X é observado em aproximadamente 2/3 dos parentes, enquanto as novas mutações representam 1/3. A história familiar materna deve ser especificamente investigada, assim como devem ser interrogados os familiares que apresentam evidências de sangramento, infecção, eczema e linfoma.

Testes laboratoriais

A suspeita clínica de SWA pode ser baseada na trombocitopenia com plaquetas pequenas. Diversos estabelecimentos não contam com análises de tamanho adequadas para plaquetas, de modo que é útil obter a confirmação visual do tamanho reduzido das plaquetas junto a um profissional experiente ou determinar esse tamanho com auxílio de um equipamento utilizado exclusivamente para esse fim. O diagnóstico da SWA está associado a um prognóstico ruim. Por isso, na maioria dos casos, recomenda-se submeter o paciente ao teste genético para confirmação do diagnóstico.⁴² As exceções podem incluir uma extensa história familiar de SWA e uma situação em que a família não deseja realizar o teste genético.

Os estudos auxiliares benéficos são as avaliações-padrão da produção e função das imunoglobulinas e a fenotipagem de células T. Essas avaliações são úteis para definir o nível de função imunológica e a necessidade de IgIV.

Tratamento

O tratamento da SWA ainda está evoluindo. Os transplantes de células-tronco representam uma potencial alternativa, apesar de muitas vezes serem reservados para os casos em que o fenótipo é considerado severo e há uma oportunidade de transplante com compatibilidade total.⁴³ Uma consideração adicional é a de que o sucesso do transplante, nesse distúrbio, apresenta certo grau de dependência da idade, com os casos mais bem-sucedidos sendo aqueles de pacientes transplantados precocemente ao longo da vida.

Pacientes com fenótipo brando e pacientes que não contam com a opção de transplante totalmente compatível no momento são frequentemente tratados de modo conservador, por meio de uma profilaxia à base de antibióticos e IgIV, de acordo com a indicação clínica. A esplenectomia tem sido realizada com sucesso para controlar a trombocitopenia, entretanto está associada a um risco acima do habitual de desenvolvimento de sepse pós-esplenectomia. O tratamento da trombocitopenia é uma tarefa desafiadora. Embora os pacientes tipicamente apresentem contagens plaquetárias basais da ordem de 50.000 a 80.000 plaquetas/mcL, são bastante suscetíveis aos episódios agudos de trombocitopenia aumentada, em que as contagens plaquetárias podem atingir níveis de 0 a 10.000 plaquetas/mcL. Em alguns casos, a trombocitopenia aguda pode tornar-se crônica.⁴¹ A administração de IgIV e de esteroides representam potenciais intervenções para casos de trombocitopenia aguda, porém não são universalmente efetivas.

Prognóstico

Embora a eficácia do transplante de células-tronco ainda precise ser totalmente definida, foram descritos eventos adversos que são observados exclusivamente na SWA. É comum os pacientes apresentarem citopenias autoimunes pós-transplante, e ainda precisa ser esclarecido se isso está relacionado à qualidade do enxerto. Casos de enxertos nos quais ocorre apenas pega duradoura de células T podem proporcionar algum grau de benefício no que se refere à infecção, todavia podem tornar o paciente suscetível ao desenvolvimento de doença autoimune e linfoma. Poucos estudos relatam os resultados obtidos a longo prazo.

Pacientes não transplantados estão expostos ao risco permanente de desenvolimento de autoimunidade e linfoma. Existem pacientes com fenótipo brando que retêm esse fenótipo por toda a vida, e há também pacientes com fenótipo brando que desenvolvem linfoma subsequentemente, durante a vida adulta. Os pacientes cujos fenótipos são mais clássicos apresentam expectativa de vida menor, e isso desperta o desejo de submeter essa população de pacientes ao transplante.

Defeitos de células NK

Os defeitos de função das células NK caracterizam-se pelas respostas aberrantes aos vírus da família do herpes. Esses defeitos podem manifestar-se como uma incapacidade de conter os vírus acompanhada de uma severa doença disseminada ou como resposta aberrante ao vírus. As deficiências de produção de células NK são raras e precariamente caracterizadas; não serão discutidas neste capítulo.

Síndromes da linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH)

A característica comum, nessa coleção de defeitos, consiste em uma resposta disfuncional aos vírus da família do herpes, que resulta em ativação de macrófagos e hemofagocitose.

Genética e patogênese

Existem quatro defeitos genéticos [Tabela 3] associados à síndrome e a vários distúrbios nos quais esse processo patológico pode ser observado, porém não se trata necessariamente do fenótipo inteiro. Em cada caso, a hemofagocitose ocorre porque as células T citotóxicas e as células NK são ativadas e liberam interferon gama. O processo patológico central consiste na falha da erradicação do vírus e na contínua ativação das células NK e células T citotóxicas.⁴⁴ O interferon gama liberado e outras citocinas dirigem a ativação do macrófago e a fagocitose das células hematopoiéticas. A maioria dos defeitos genéticos afeta a produção ou liberação dos grânulos citotóxicos necessários à destruição das células infectadas pelos vírus e à modulação negativa da citotoxicidade em andamento. O processo patológico representa uma alça de alimentação progressiva, enquanto o paciente deteriora-se progressivamente, coincidindo com a produção progressiva de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. A hemofagocitose é, ao menos parcialmente, o mecanismo que leva ao surgimento da pancitopenia, embora possa haver efeitos diretos sobre a medula óssea. A febre – observada caracteristicamente nesse distúrbio – é resultado direto da produção de citocinas.

Tabela 3. Distúrbios hemofagocíticos

LHF = linfo-histiocitose familiar. XIAP = X-linked inhibitor of apoptosis protein (proteína inibidora de apoptose ligada ao X).

Diagnóstico

Tipicamente, os pacientes manifestam a doença no início da infância, no entanto já foram observadas manifestações na infância e vida adulta. A apresentação característica consiste no desenvolvimento rápido ou indolente de febre, hepatoesplenomegalia e febre.⁴⁵ A inflamação hepática pode ser grave. A pancitopenia ocorre um pouco mais tarde, ao longo desse processo. As biópsias são inconsistentes em termos de demonstração de hemofagocitose no início do processo. O exame de medula óssea constitui uma fonte acessível de material para realização do exame patológico. A heterogeneidade da amostragem pode ser um aspecto desafiador, contudo as amostras múltiplas e a coloração com CD163 para macrófagos podem ajudar a identificar o processo hemofagocítico.⁴⁶ É fundamental que o grau de suspeita dessa doença seja elevado, pois ela evolui com o passar do tempo e os pacientes oscilam entre criticamente doentes e mais moderadamente adoecidos no início.

Testes laboratoriais

O quadro clínico muitas vezes conduz a uma avaliação imediata para detecção de infecções. O vírus Epstein-Barr e o CMV são os vírus que mais comumente desencadeiam esse processo, entretanto a falha em identificar um vírus não contraindica o diagnóstico. Uma vez desenvolvida a pancitopenia, o diagnóstico com frequência é suspeito. Os testes genéticos representam um importante adjunto da estratégia diagnóstica, porém não estão disponíveis em uma janela de tempo que seja útil ao paciente, e a mutação não é identificada em cerca de metade dos pacientes. A identificação patológica da hemofagocitose é central ao diagnóstico. A demonstração de níveis elevados de ferritina e triglicerídeos é praticamente universal. O fibrinogênio, em contraste, quase sempre está diminuído. Algumas pesquisas auxiliares de menor disponibilidade são a quantificação dos receptores solúveis de IL-2, a avaliação da função das células NK e a citometria de fluxo para avaliar a ativação e degranulação de células NK ou T. A demonstração da hemofagocitose constitui a primeira etapa, sendo necessário excluir as causas secundárias (p. ex., malignidade e doença autoimune).

Tratamento

O transplante de células-tronco hematopoiéticas constitui a base da terapia.⁴⁷ Existem exceções. Mutações brandas associadas à doença de início tardio ou doença branda podem produzir surtos de ativação pouco frequentes, que podem ser tratados com uma imunossupressão de curta duração. Existem exemplos de processos hemofagocíticos secundários associados ao linfoma ou à doença autoimune. É importante distingui-los, porque nesses casos o tratamento enfoca a doença subjacente. Uma doença autoimune – a artrite idiopática juvenil sistêmica – pode representar uma manifestação alternativa da linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) ou também pode ser um estado de doença influenciado por polimorfismos na mesma via.⁴⁸ Alguns pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica apresentam episódios recorrentes de LHH que ameaçam a vida, e o transplante, embora não seja amplamente utilizado, pode representar uma abordagem razoável.

Prognóstico

O sucesso do transplante de células-tronco depende significativamente do estado do paciente no momento do transplante. É essencial que o processo patológico esteja em fase de remissão no momento em que o transplante for realizado, de modo que vários protocolos são utilizados para induzir essa remissão. Na maioria desses protocolos, os esteroides, etoposídeo e ciclosporina exercem papel central.⁴⁷ O envolvimento do sistema nervoso central exige uma terapia mais agressiva, a qual pode resultar na produção de sequelas. Sem tratamento, o processo evolui de modo inexorável, sendo que as infiltrações linfocíticas em diversos órgãos e a coagulação intravascular disseminada acabam levando o paciente à morte.

Referências

1.      Conley ME, Rohrer J. The spectrum of mutations in Btk that cause X-linked agammaglobulinemia. Clin Immunol Immunopathol 1995;76(3 Pt 2):S192–7.

2.      Lederman HM, Winkelstein JA. X-linked agammaglobulinemia: an analysis of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1985; 64:145–56.

3.      Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM, et al. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Medicine (Baltimore) 2006;85:193–202.

4.      Farrar JE, Rohrer J, Conley ME. Neutropenia in X-linked agammaglobulinemia. Clin Immunol Immunopathol 1996; 81:271–6.

5.      Conley ME, Howard V. Clinical findings leading to the diagnosis of X-linked agammaglobulinemia. J Pediatr 2002; 141:566–71.

6.      Vihinen M, Kwan SP, Lester T, et al. Mutations of the human BTK gene coding for bruton tyrosine kinase in X-linked agammaglobulinemia. Hum Mutat 1999;13:280–5.

7.      Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94(5 Suppl 1):S1–63.

8.      Quartier P, Debre M, De Blic J, et al. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients. J Pediatr 1999;134:589–96.

9.      Berger M. Subcutaneous immunoglobulin replacement in primary immunodeficiencies. Clin Immunol 2004;112:1–7.

10.   Plebani A, Soresina A, Rondelli R, et al. Clinical, immunological, and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2002;104:221–30.

11.   Notarangelo LD, Peitsch MC, Abrahamsen TG, et al. CD40lbase: a database of CD40L gene mutations causing X-linked hyper-IgM syndrome. Immunol Today 1996;17:511–6.

12.   Hayward AR, Levy J, Facchetti F, et al. Cholangiopathy and tumors of the pancreas, liver, and biliary tree in boys with X-linked immunodeficiency with hyper-IgM. J Immunol 1997;158:977–83.

13.   Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, et al. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore) 2003;82:373–84.

14.   Quartier P, Bustamante J, Sanal O, et al. Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to activation-induced cytidine deaminase deficiency. Clin Immunol 2004;110:22–9.

15.   Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999;92:34–48.

16.   Glocker E, Ehl S, Grimbacher B. Common variable immunodeficiency in children. Curr Opin Pediatr 2007;19:685–92.

17.   Chapel H, Lucas M, Lee M, et al. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008;112:277–86.

18.   Clark JA, Callicoat PA, Brenner NA, et al. Selective IgA deficiency in blood donors. Am J Clin Pathol 1983;80: 210–3.

19.   Hammarstrom L, Vorechovsky I, Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 2000;120:225–31.

20.   Briere F, Bridon JM, Chevet D, et al. Interleukin 10 induces B lymphocytes from IgA-deficient patients to secrete IgA. J Clin Invest 1994;94:97–104.

21.   Wells JV, McNally MP, King MA. Selective IgA deficiency in Australian blood donors. Aust N Z J Med 1980;10:410–3.

22.   Ropars C, Muller A, Paint N, et al. Large scale detection of IgA deficient blood donors. J Immunol Methods 1982;54:183–9.

23.   Vyas GN, Perkins HA, Fudenberg HH. Anaphylactoid transfusion reactions associated with anti-IgA. Lancet 1968;2:312–5.

24.   Dorsey MJ, Orange JS. Impaired specific antibody response and increased B-cell population in transient hypogammaglobulinemia of infancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:590–5.

25.   Cano F, Mayo DR, Ballow M. Absent specific viral antibodies in patients with transient hypogammaglobulinemia of infancy. J Allergy Clin Immunol 1990;85:510–3.

26.   Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr 1997;130:378–87.

27.   Gossage DL, Buckley RH. Prevalence of lymphocytopenia in severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 1990;323:1422–3.

28.   Palmer K, Green TD, Roberts JL, et al. Unusual clinical and immunologic manifestations of transplacentally acquired maternal T cells in severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2007;120:423–8.

29.   Villa A, Notarangelo LD, Roifman CM. Omenn syndrome: inflammation in leaky severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1082–6.

30.   Rosen FS. Severe combined immunodeficiency: a pediatric emergency. J Pediatr 1997;130:345–6.

31.   Myers LA, Patel DD, Puck JM, Buckley RH. Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency in the neonatal period leads to superior thymic output and improved survival. Blood 2002;99:872–8.

32.   Bertrand Y, Landais P, Friedrich W, et al. Influence of severe combined immunodeficiency phenotype on the outcome of HLA non-identical, T-cell-depleted bone marrow transplantation: a retrospective European survey from the European Group for Bone Marrow Transplantation and the European Society for Immunodeficiency. J Pediatr 1999;134:740–8.

33.   Lischner HW, Huff DS. T-cell deficiency in DiGeorge syndrome. Birth Defects Orig Article Ser 1975;11:16–21.

34.   Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood 2007;109:4539–47.

35.   Lindsay EA, Vitelli F, Su H, et al. Tbx1 haploinsufficiency in the DiGeorge syndrome region causes aortic arch defects in mice. Nature 2001;410:97–101.

36.   Jawad AF, McDonald-McGinn DM, Zackai E, Sullivan KE. Immunologic features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). J Pediatr 2001;139:715–23.

37.   Kobrynski LJ, Sullivan KE. Velocardiofacial syndrome, DiGeorge syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lancet 2007;370:1443–52.

38.   Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, et al. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. J Med Genet 1997;34:798–804.

39.   Schwartz K. WASPbase: a database of WAS- and XLT causing mutations. Immunol Today 1996;17:496–502.

40.   Miki H, Sasaki T, Takai Y, Takenawa T. Induction of filopodium formation by a WASP-related actin-depolymerizing protein N-WASP. Nature 1998;391:93–6.

41.   Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr 1994;125:876–85.

42.   Notarangelo LD, Miao CH, Ochs HD. Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Hematol 2008;15:30–6.

43.   Ozsahin H, Cavazzana-Calvo M, Notarangelo LD, et al. Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2008;111:439–45.

44.   Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and other hemophagocytic disorders. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:293–313, viii.

45.   Chen CJ, Huang YC, Jaing TH, et al. Hemophagocytic syndrome: a review of 18 pediatric cases. J Microbiol Immunol Infect 2004;37:157–63.

46.   Bleesing J, Prada A, Siegel DM, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptor alpha-chain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:965–71.

47.   Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–31.

48.   Zhang K, Biroschak J, Glass DN, et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis is associated with MUNC13-4 polymorphisms. Arthritis Rheum 2008;58:2892–6.