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Diabetes melito tipo 2 – Matthew C Riddle Saul Genuth

Última revisão: 09/10/2012

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Matthew C. Riddle, MD

Professor, Department of Medicine, Head, Section of Diabetes, Oregon Health & Sciences University, Portland, OR

 

Saul Genuth, MD, FACP

Professor, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH

 

 

Artigo original: Riddle MC, Genuth S. Type 2 Diabetes Mellitus. ACP Medicine. 2010;1-18.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

O diabetes melito (DM) tipo 2 assemelha-se ao diabetes tipo 1 e a outras formas de diabetes, por ser definido por níveis elevados de glicose no plasma e estar associado a muitas complicações a longo prazo, as quais são causadas ou intensificadas pela hiperglicemia e anormalidades metabólicas relacionadas. Esta condição difere dos outros tipos de diabetes por apresentar uma prevalência bastante alta, início e progressão graduais, defeitos fisiológicos subjacentes complexos e a importância como um dos principais problemas de saúde pública. Segundo as estimativas atuais, nos Estados Unidos, até 90% dos cerca de 21 milhões de indivíduos diabéticos apresentam diabetes tipo 2. Cerca de 1/3 (ou 7 milhões) desse total ainda não foram diagnosticados e, portanto, não estão sendo tratados. Além disso, tanto a incidência como a prevalência do diabetes tipo 2 estão aumentando.

Embora o diabetes tipo 2 seja fortemente determinado por fatores hereditários, é provavelmente poligênico, e os mecanismos genéticos específicos envolvidos continuam sendo pouco compreendidos. Os defeitos subjacentes incluem anormalidades das células beta das ilhotas pancreáticas; diminuição da sensibilidade do músculo, tecido adiposo e fígado aos efeitos da insulina; e alterações nos mecanismos normais de controle do metabolismo de carboidratos e lipídios após a ingesta de nutrientes. Estas anormalidades, em especial a perda da sensibilidade normal à insulina, são afetadas por diversos fatores comportamentais e ambientais – notavelmente, a diminuição da atividade física e o aumento da ingesta calórica, que levam à obesidade.

Além dos níveis elevados de glicose no plasma, o diabetes tipo 2 é caracterizado por níveis elevados de ácidos graxos livres (AGL) e padrões anormais de lipoproteínas, bem como pela ocorrência de alterações em vários mecanismos regulatórios neurais e hormonais que afetam todos os tecidos do corpo. As consequências destas anormalidades incluem: comprometimento ou perda da visão; insuficiência renal; várias formas de neuropatia e comprometimento cognitivo; e riscos significativamente aumentados de desenvolvimento de doença cardíaca, acidente vascular cerebral (AVC) e doença vascular periférica. Apesar de os efeitos a curto prazo da hiperglicemia e outras anormalidades metabólicas associadas ao diabetes tipo 2 com frequência serem mínimos e até toleráveis, a carga cumulativa da incapacitação e mortalidade precoce é bastante significativa. O diagnóstico rápido e o tratamento efetivo da hiperglicemia, dos fatores de risco cardiovascular e das várias complicações do diabetes são essenciais para aliviar estas cargas a longo prazo.

 

Definições

Diabetes

O diabetes é definido pelo limiar glicêmico em que a retinopatia começa a ocorrer, conforme comprovado por estudos populacionais.1 Os níveis de glicemia plasmática de jejum (GPJ), a concentração de glicose plasmática medida em 2 horas após a ingesta de 75 g de glicose, e os níveis de hemoglobina A1C (HbA1C) preveem a retinopatia de modo igualmente eficiente. Os critérios glicêmicos da American Diabetes Association (ADA) para o DM de tipo 2 consistem na detecção de valores de GPJ = 126 mg/dL (7 mmol/L) ou um teste de desafio de glicose de 2 horas com resultados = 200 mg/dL (11,1 mmol/L) [Tabela 1]. Níveis de HbA1C acima de 6% estão correlacionados, de modo similar, com o aparecimento de retinopatia. Entretanto, o ensaio ainda não foi padronizado ao nível internacional, e os resultados podem ser confundidos por variantes hematológicas ou pela existência de distúrbios hematológicos. Além disso, a medida dos níveis de HbA1C é mais cara do que a quantificação dos níveis de glicose. Por estes motivos, este teste não foi endossado para fins diagnósticos. Mesmo assim, os níveis de HbA1C podem ser medidos durante a doença aguda para avaliar a história glicêmica do paciente, e valores acima de 7% estão rotineiramente associados a valores de glicose na faixa diabética. Do mesmo modo, por sua conveniência como medida de hiperglicemia crônica, a HbA1C é utilizada como indicador de risco médico em estudos científicos e para medir o grau de sucesso das terapias glicêmicas na prática clínica.

 

Tabela 1. Critérios diagnósticos da American Diabetes Association para anormalidades glicêmicas

Diagnóstico

Glicose plasmática

Jejum = 8 horas

2 horas após 75 mg de glicose oral

Teste aleatório

Normal

< 100

< 140

GJA

100 a 125

CTG

140 a 199

DM

= 126

= 200

= 200, somado aos sintomas de diabetes

DM = diabetes melito; GJA = glicemia de jejum alterada; CTG = comprometimento da tolerância à glicose.

 

Pré-diabetes

Uma hiperglicemia menos pronunciada, intermediária entre níveis normais de glicose e diabetes, é denominada pré-diabetes. Esta condição está dividida em 2 categorias: comprometimento da glicose de jejum (GJA) e comprometimento da tolerância à glicose (CTG) [Tabela 1].1 Os níveis normais de glicose são definidos como níveis inferiores a 100 mg/dL (5,5 mmol/L) após o jejum de um dia a outro, e como níveis abaixo de 140 mg/dL (7,8 mmol/L) decorridas 2 horas da ingesta de 75 g de glicose. O GJA é definido por níveis plasmáticos de glicose de 100 a 125 mg/dL (5,6 a 6 mmol/L), enquanto o CTG é definido por um teste de desafio com glicose de 2 horas com valores de 140 a 199 mg/dL (7,8 a 11,1 mmol/L). Ambas as condições estão associadas a um alto risco futuro de diabetes, mas podem não resultar do mesmo mecanismo patogênico dominante e coexistem em apenas 1/3 dos indivíduos com pré-diabetes. Pacientes com GJA ou, em especial, CTG também apresentam risco aumentado de desenvolvimento de doença cardiovascular, devido ao menos em parte aos fatores de risco associados, tais como obesidade, adiposidade central, hipertensão e padrões anormais de lipoproteínas. Além disso, as análises epidemiológicas sugerem que até mesmo as elevações modestas dos níveis de glicose (ou as alterações hormonais ou lipídicas associadas) podem exercer efeitos prejudiciais sobre o tecido vascular. Contudo, ainda não foi demonstrado se a normalização da glicemia pode reduzir os riscos cardiovasculares neste contexto.2 Ambos, GJA e CTG, são comuns e geralmente não identificados.

 

Epidemiologia

Levantamentos realizados nos Estados Unidos mostraram um aumento progressivo da prevalência do diabetes, sobretudo de tipo 2.3 Nesse país, em 1990, o equivalente a 4,9% dos indivíduos com idade = 18 anos relataram ter recebido diagnóstico de diabetes. Em 2001, esta proporção havia aumentado para 7,9%. Este mesmo cenário observado em 2001 mostra a existência de uma forte associação entre o diabetes conhecido e o avanço da idade: a prevalência sobe de 2,1% entre indivíduos com 18 a 29 anos para 15,5% em indivíduos com idade = 70 anos [Figura 1]. Um relato feito pela U.S. Preventive Services Task Force, em 2008, revelou que mais de 19 milhões de norte-americanos estavam afetados pelo DM de tipo 2, que havia sido subdiagnosticado em 1/3 desta população.4 A obesidade também está fortemente associada ao diabetes, com prevalência de 14,9% entre indivíduos com obesidade de classe II (definida por índice de massa corporal [IMC] entre 35 e 39,9 kg/m2) e de 25,6% entre indivíduos com obesidade de classe III (IMC = 40 kg/m2), em comparação à prevalência de 4,1% entre os indivíduos com peso corporal normal.

 

Figura 1. Prevalência do diabetes melito (DM) por faixa etária, nos Estados Unidos.3 Os dados de secção transversal de um levantamento telefônico mostram uma frequência elevada de diabetes autorrelatado nas faixas etárias maiores.

 

A partir de dados deste tipo, suplementados com informações sobre as tendências demográficas, tem sido elaborada uma projeção da prevalência futura do diabetes na população dos Estados Unidos.5 O modelo matemático prevê que um indivíduo do sexo masculino nascido no ano de 2000 apresenta chances de 33% de desenvolver diabetes ao longo da vida. Se este indivíduo de fato desenvolver diabetes, sua expectativa de vida provavelmente será 9 anos menor do que a de um indivíduo sem diabetes. Para indivíduos do sexo feminino, foi previsto um risco vitalício de 39% e uma perda de 12 anos de vida em caso de desenvolvimento de diabetes.

 

Fatores de risco

Uma parte significativa do aumento das taxas de diabetes está relacionada à prevalência aumentada da obesidade, não só nos Estados Unidos, mas também em outros países.6 Este fenômeno, referido como epidemia de obesidade, parece ter origem nos baixos níveis de atividade física e na migração dos padrões tradicionais de alimentação para as dietas ricas em gordura e de alta densidade calórica.7

A história familiar também constitui um fator de risco importante. Um exemplo extraordinário é encontrado entre os índios Pima, que vivem na reserva Gila River, no Arizona (Estados Unidos). Nesta comunidade, 50% da população adulta apresenta DM de tipo 2. Uma forte influência hereditária também é demonstrada em gêmeos monozigóticos, nos quais o diabetes, quando presente em um dos irmãos, quase sempre também se desenvolve no outro. A prole e os irmãos de pacientes diabéticos apresentam alto risco de desenvolverem a doença.

O componente genético do DM de tipo 2 continua sendo alvo de pesquisas. Uma forma elaborada de tirosina fosfatase 2 foi identificada como um novo marcador em potencial para detecção de autoimunidade de ilhotas em pacientes com diabetes tipo 2.8 Além disso, outros pesquisadores recentemente identificaram a proteína de ligação ao elemento de resposta de insulina-1 como sendo um fator de transcrição que se liga e transativa múltiplos genes insulina-responsivos.9 Os genes capazes de causar obesidade ou comprometer o crescimento ou sobrevida das células beta estão sendo ativamente investigados. Um gene candidato promissor consiste em uma variante do fator de transcrição 7-símile-2 (TCF7L2 – em inglês, transcription factor 7-like-2), que pode contribuir para a regulação da expressão do gene de pró-glucagon nas células endócrinas intestinais. Foi proposto que esta variante é responsável por 21% do risco de diabetes tipo 2 em populações da Islândia, Dinamarca e Estados Unidos.10

 

A síndrome metabólica

A síndrome metabólica (também conhecida como síndrome X, síndrome da resistência à insulina, síndrome de Reaven e síndrome cardiometabólica) é definida pelo agrupamento de múltiplos fatores de risco cardiovascular,11 entre os quais estão: IMC elevado; circunferência abdominal ou proporção cintura-quadril aumentadas; hipertensão; níveis séricos de triglicerídeos elevados; baixas concentrações de lipoproteína de alta densidade (HDL– em inglês, high-density lipoprotein); microalbuminúria; e GJA, CTG ou diabetes tipo 2.

A escolha dos critérios diagnósticos para síndrome metabólica tem sido motivo de controvérsia. Também há dúvidas quanto à existência de um único critério característico (como uma forma específica de resistência à insulina) unificando os vários fatores de risco existentes, e quanto ao modo como o conceito pode ser clinicamente útil. Como a maioria dos indivíduos com GJA, CTG e diabetes tipo 2 apresenta alguns destes fatores de risco adicionais, e considerando que muitos indivíduos sem anormalidades glicêmicas e com estes outros fatores de risco eventualmente desenvolvem diabetes, tais aspectos se tornam relevantes para o tratamento do diabetes.

O estudo INTERHEART fornece orientação sobre a relação existente entre síndrome metabólica, diabetes e doença cardiovascular.12 Este estudo avaliou mais de 15.000 pacientes com histórico de infarto agudo do miocárdio (IAM) em 52 países e um número similar de indivíduos sem histórico de IAM. Foram medidos 4 fatores de risco relacionados ao estilo de vida (tabagismo, hábito de comer frutas e legumes, exercícios e consumo de bebida alcoólica) e 5 fatores preditores de risco cardiovascular (diabetes, hipertensão, obesidade abdominal, proporção apoproteína B: apoproteína A, e índice psicossocial). O próprio diabetes aumentou o risco de desenvolvimento de IAM em 4,3 vezes entre as mulheres e em 2,7 vezes entre os homens, além de ter sido responsável por cerca de 15% do risco geral (ajustado) de desenvolvimento de IAM na população. Em comparação, a obesidade abdominal aumentou o risco em 2,2 vezes e respondeu por quase 35% do risco geral, enquanto a hipertensão aumentou o risco em 2,5 vezes e produziu um aumento do risco geral de pouco menos de 30%. Contudo, mais de 90% do risco total apresentado pela população foi devido aos efeitos combinados de 9 fatores de risco potencialmente modificáveis e de medição simples. Estes achados confirmam o caráter essencial da identificação de outros fatores de risco cardiovascular em pacientes com diabetes ou pré-diabetes. Estes dados também sustentam a observação de que o tratamento de fatores de risco individuais, separadamente, pode ser suficiente, sem invocar os riscos adicionais únicos associados a uma síndrome abrangente. Some-se a isso que, atualmente não existe nenhuma intervenção isolada capaz de reverter ou abrandar todos os aspectos da síndrome metabólica e que comprovadamente reduza o risco associado de doença cardiovascular.

 

Patofisiologia

As alterações metabólicas observadas em pacientes com diabetes tipo 2 se sobrepõem parcialmente àquelas observadas em pacientes com diabetes tipo 1. A deficiência absoluta ou relativa de insulina é comum a ambos os distúrbios, assim como a perturbação dos padrões de níveis de glicose e lipídios no plasma. Entretanto, as flutuações dos níveis plasmáticos de glicose são menos extremas no diabetes tipo 2 do que no diabetes tipo 1, sendo que o estado exageradamente catabólico de deficiência severa de insulina observado com frequência na doença de tipo 1 é pouco comum na doença de tipo 2. Em vez de serem magros e tenderem a perder peso durante os períodos de hiperglicemia, os pacientes com diabetes tipo 2 caracteristicamente apresentam sobrepeso ou são obesos e muitos ganham peso quando são diagnosticados. As anormalidades patofisiológicas associadas ao diabetes tipo 2 são mais bem compreendidas quando divididas em 3 componentes: deficiência relativa de insulina, sensibilidade tecidual diminuída aos efeitos da insulina e respostas metabólicas anormais à alimentação.

 

Deficiência de insulina

Embora a aparência microscópica das células beta produtoras de insulina junto às ilhotas pancreáticas possa ser relativamente normal no início do curso do diabetes tipo 2, a secreção de insulina é sempre anormal.13 A anormalidade mais característica consiste em uma diminuição da secreção rápida (fase aguda) que normalmente ocorre depois que as células beta são estimuladas por uma rápida injeção de glicose por via endovenosa. A secreção inicial diminuída de insulina também é observada após a ingesta oral de glicose. A resposta de insulina a uma infusão graduada de glicose, que produz níveis basais de glicose progressivamente maiores, também é reduzida14 [Figura 2]. Sob condições normais, a secreção de insulina em resposta a um estímulo agudo é intensificada pela elevação dos níveis basais de glicose – um efeito conhecido como potenciação –, porém está diminuída no diabetes tipo 2. As oscilações rítmicas normais da produção de insulina e os pulsos de secreção de insulina em resposta aos pulsos endógenos de glicose plasmática são igualmente alterados, refletindo a existência de uma anomalia fundamental nos mecanismos regulatórios da célula beta. Por causa destas anormalidades, as células beta falham em secretar insulina do modo finamente regulado que normalmente mantém as concentrações de glicose entre 70 e 130 mg/dL.

 

 

Figura 2. A resposta de insulina a uma infusão graduada de glicose, com produção de níveis basais de glicose progressivamente maiores, está diminuída no diabetes tipo 2.14 Oito adultos com diabetes tipo 2 e 8 indivíduos sadios, todos de idade e peso corporal semelhantes, tiveram a concentração plasmática de insulina medida, enquanto a glicose plasmática foi mantida em níveis variados por meio da infusão de glicose. Os níveis basais de insulina costumam sofrer uma elevação aguda ao defenderem o organismo contra a elevação dos níveis basais de glicose, porém esta resposta está acentuadamente diminuída no diabetes.

 

Decorridos 10 anos ou mais de diabetes tipo 2, a secreção de insulina torna-se acentuadamente diminuída. As células beta sofrem uma redução numérica visível e apresentam acúmulos de proteína amiloide derivada da condensação de moléculas de outro hormônio peptídico da célula beta – a amilina.15 Atualmente, está sendo investigado se a elevação prolongada dos níveis de glicose pode produzir danos irreversíveis à função das células beta.16

 

Resistência à insulina

O padrão-ouro do teste de sensibilidade tecidual à insulina consiste no clamping euglicêmico de insulina e glicose. A insulina é infundida a uma velocidade constante. A velocidade de infusão da glicose necessária para manter a glicose plasmática em um nível basal constante é considerada uma medida da sensibilidade periférica à insulina. Como a musculatura e o tecido adiposo constituem os principais sítios de disposição da glicose fornecida por via endovenosa, este método define principalmente a capacidade destes tecidos de remover a glicose do plasma. A massa de tecido muscular, a perfusão deste tecido e a responsividade das células individuais à insulina são todos fatores que contribuem para esta medida da sensibilidade à insulina. No diabetes tipo 2, esta medida costuma estar diminuída, e o paciente é dito resistente à insulina17,18 [Figura 3].

 

 

Figura 3. Captação diminuída de glicose pelos tecidos em diferentes níveis de insulina plasmática estável no diabetes tipo 2.18 Adultos com diabetes tipo 2 e indivíduos saudáveis, todos com idade e peso corporal semelhantes, receberam infusão endovenosa de glicose para manutenção da glicose plasmática constante, enquanto a insulina plasmática foi submetida a um clamping em vários níveis estáveis. A captação de glicose pelos tecidos foi menor nos pacientes diabéticos do que nos indivíduos sadios em níveis similares de insulina, refletindo a existência de resistência à insulina. Tanto em indivíduos sadios como nos diabéticos, a captação de glicose foi maior em indivíduos magros (a) do que nos obesos (b).

 

Outro sítio importante da ação da insulina é o fígado, que constitui a principal fonte de produção de glicose durante o jejum. Embora seja mais difícil determinar a sensibilidade hepática à insulina, este parâmetro também está rotineiramente diminuído em pacientes com diabetes tipo 2.18

Os mecanismos celulares subjacentes à resistência à insulina na musculatura, tecido adiposo e fígado são complexos e ainda não totalmente conhecidos. Estes mecanismos incluem alterações nas vias de sinalização da insulina; aumentos dos conteúdos intracelulares de gordura; níveis elevados de AGL circulantes e de outros produtos do tecido adiposo; e efeitos das concentrações aumentadas de glucagon, cortisol, adrenalina e noradrenalina. As relações existentes entre o excesso de tecido adiposo intra-abdominal e a diminuída sensibilidade da musculatura e do fígado à insulina estão sendo intensivamente estudadas. Entre os mediadores estão as elevadas concentrações circulantes de AGL, fator de necrose tumoral-alfa e resistina (uma adipocina que reduz a sensibilidade à insulina), bem como as concentrações diminuídas de adiponectina, um hormônio de células adiposas que normalmente aumenta a sensibilidade tecidual à insulina.19 Em um indivíduo sem diabetes, conforme o peso e a adiposidade aumentam, as células beta aumentam o débito de insulina para compensar o resultante declínio da sensibilidade a este hormônio. Esta resposta adaptativa pouco conhecida torna-se cada vez mais inefetiva nos pacientes com diabetes tipo 2, levando à intensificação da hiperglicemia.20

 

Respostas metabólicas à alimentação

A maior parte da glicose depurada da circulação periférica durante o jejum é captada a uma velocidade constante pelo sistema nervoso central, bem como por outros tecidos que dispensam a insulina para captação da glicose. Assim, a taxa de produção hepática de glicose determina as concentrações de glicose de jejum. Os principais fatores reguladores da produção hepática de glicose são as concentrações porta de insulina e glucagon, além da sensibilidade do fígado à insulina. A regulação da glicose plasmática pós-prandial e de outras vias metabólicas envolve mecanismos adicionais.21,22 Aumentos rápidos e amplos da secreção de insulina resultam na supressão da produção hepática de glicose (via redução tanto da gliconeogênese como da glicogenólise). Os níveis de insulina no plasma periférico tornam-se altos o bastante para aumentar a captação de glicose pelos tecidos muscular e adiposo. A ingesta de alimentos leva à secreção de outros hormônios que afetam a regulação da glicose. A amilina é secretada com a insulina pela célula beta. As ações da amilina incluem o retardo do esvaziamento gástrico, a supressão da secreção de glucagon e o aumento da sensação de saciedade, com consequente limitação da ingesta de alimentos. O peptídeo glucagon-símile-1 (GLP-1 – em inglês, glucagon-like peptide-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP – em inglês, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) são secretados pela mucosa intestinal após a alimentação. Ambos, GLP-1 e GIP, potencializam a secreção pós-prandial de insulina e retardam o esvaziamento gástrico. O GLP-1, assim como a amilina, suprimem a secreção de glucagon e aumentam a saciedade. Estas alterações limitam a ingesta de alimentos, prolongam o tempo de absorção dos nutrientes, reduzem a produção de glicose, promovem a captação de glicose pelo fígado e intensificam a captação periférica da porção de carboidratos ingeridos que passa pelo fígado. Desta forma, ocorre pouca hiperglicemia pós-prandial. A captação da gordura ingerida pelo tecido adiposo é intensificada com a estimulação da lipoproteína lipase pela insulina, limitando a hipertrigliceridemia pós-prandial.

Muitos destes mecanismos estão comprometidos no diabetes tipo 2 [Figura 4].23 A secreção tanto da insulina como da amilina após as refeições encontra-se retardada e diminuída. Os níveis plasmáticos de GLP-1 estão diminuídos, e a potenciação da secreção de insulina pelo GIP está comprometida. A secreção de glucagon não é devidamente suprimida e, em vez disso, pode aumentar após as refeições. A produção hepática de glicose não é adequadamente suprimida, enquanto a remoção do excesso de glicose da circulação periférica está comprometida. Pode haver hipertrigliceridemia de jejum e pós-prandial. As anomalias relacionadas à amilina e GLP-1 também podem contribuir para a dificuldade em controlar o peso.

 

 

Figura 4. No teste de tolerância à glicose aplicado a 10 pacientes com diabetes tipo 2 e a 10 indivíduos saudáveis, todos de idade e peso corporal semelhantes, os pacientes diabéticos apresentaram (a) elevação excessiva e prolongada da glicose plasmática; (b) aumento retardado e diminuído da insulina plasmática; e (c) falta de supressão do glucagon plasmático.23

 

Toxicidade da glicose

A regulação inadequada da glicose plasmática e das vias metabólicas associadas pode levar a um círculo vicioso, em que a hiperglicemia e os níveis elevados de AGL reduzem tanto a secreção como a ação da insulina.24 Este processo foi denominado toxicidade da glicose (glicolipotoxicidade). O surgimento da toxicidade da glicose pode ocorrer após um período de hiperglicemia estável ou gradativamente progressiva. Uma deterioração mais rápida pode ser decorrente da adição de um novo fator (p. ex., uma doença viral ou tratamento com glicocorticoide) ou do desenvolvimento de níveis críticos de hiperglicemia. Muitas vezes, o diagnóstico de diabetes é estabelecido neste momento. O início de qualquer modalidade de tratamento bem-sucedido pode romper o ciclo da toxicidade da glicose. Como consequência, esta quebra melhora a secreção de insulina e promove um grau maior de reversão da resistência à insulina do que aquele promovido pelos efeitos diretos do tratamento isolado. Após um tratamento inicial rigoroso, ações bem mais simples e menos intensivas são suficientes para manter o controle glicêmico.

 

Perfis glicêmicos

A Figura 5 representa o efeito líquido das anormalidades subjacentes sobre os perfis de insulina e glicose de 24 horas de pacientes com diabetes tipo 2 não tratados.25 Observa-se que os níveis de GPJ estão elevados e que ocorrem aumentos adicionais nos níveis de glicose pós-prandiais durante o dia. Os níveis plasmáticos de insulina de jejum não sofreram alteração significativa em relação aos níveis observados em indivíduos não diabéticos de peso corporal semelhante. Entretanto, os incrementos pós-prandiais de insulina estão moderadamente retardados e apresentam magnitude reduzida. Esta relação entre a glicose e a insulina reflete uma diminuição da resposta de insulina ao aumento dos níveis de GPJ. Estes permanecem continuamente elevados, enquanto apenas a quantidade necessária de insulina é secretada para prevenir aumentos adicionais. De fato, em um indivíduo com diabetes tipo 2 não tratado, o sistema de regulação da glicose é reajustado, de modo a manter níveis elevados de GPJ. Estes níveis mais altos podem permanecer bastante estáveis, na ausência de tratamento, durante longos períodos.

 

 

Figura 5. Padrões típicos de insulina e glicose de 24 horas em pacientes com diabetes tipo 2 não tratados.25 (a) Em comparação aos indivíduos saudáveis, os pacientes diabéticos apresentam níveis basais de glicose (jejum) mais altos com elevações adicionais após cada refeição (b). A secreção noturna de insulina em pacientes diabéticos é normal, porém os aumentos que ocorrem após as refeições são menores do que nos indivíduos saudáveis (área sombreada).

 

Um aspecto notável do perfil glicêmico é que quando o controle estiver relativamente ruim, a maior parte do excesso de exposição glicêmica dos tecidos resulta da hiperglicemia basal (isto é, níveis de glicose de jejum e pré-prandial elevados), em vez da hiperglicemia pós-prandial.26 Como os tratamentos modernos são efetivos principalmente na diminuição dos níveis de GPJ, os pacientes cuja hiperglicemia é bem controlada com medicamentos frequentemente apresentam níveis de GPJ mais baixos e, todavia, uma melhora menos significativa das elevações dos níveis pós-prandiais de glicose.

 

Patogênese

Existe uma forte predisposição genética associada ao diabetes tipo 2, que se manifesta clinicamente na presença de fatores ambientais, sendo comum a hiperglicemia surgir de forma intermitente ou gradual, ao longo de vários anos. Quando uma mulher geneticamente vulnerável engravida, o diabetes gestacional pode ocorrer como uma manifestação inicial transitória do diabetes tipo 2. O diabetes entra em remissão após o parto, mas volta anos depois, como diabetes tipo 2 permanente. Uma doença aguda ou a terapia com glicocorticoides também podem precipitar a hiperglicemia e levar ao diagnóstico. Entretanto, a hiperglicemia de progressão gradual também ocorre comumente na ausência de qualquer tipo de condição médica (diferente da obesidade) e, assim, permanece sem ser detectada por vários anos. Uma análise de 2 populações – uma nos Estados Unidos e outra na Austrália – demonstrou que a retinopatia, uma complicação facilmente identificável (ainda que silenciosa nos estágios iniciais) da hiperglicemia, é encontrada com frequência nos casos recém diagnosticados de diabetes tipo 2 para, então, apresentar um aumento linear de prevalência [Figura 6].27 A projeção da inclinação da reta de prevalência para trás, para um período anterior ao diagnóstico, mostrou que a hiperglicemia provavelmente já estava presente nestas populações por pelo menos 4 a 7 anos, antes de o diagnóstico ter sido estabelecido.27 De modo similar, no United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS – em inglês, Estudo prospectivo sobre diabetes do Reino Unido), constatou-se que muitos pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado apresentavam retinopatia visível ao exame da retina (21%), eletrocardiograma (ECG) anormal (18%), ausência de pulsos pedais (13%) ou limiar de vibração anormal nos pés (7%).28

 

 

Figura 6. Em muitos casos, a retinopatia está presente antes de o diabetes tipo 2 ser diagnosticado e, então, passa a apresentar uma prevalência linearmente aumentada.27 Este gráfico mostra a prevalência de uma retinopatia visível no diabetes tipo 2 de diversas durações, em 1.166 pacientes dos Estados Unidos e em 904 pacientes da Austrália. Em cada população, alguns pacientes apresentavam retinopatia no momento do diagnóstico. A inclinação das retas indica que a retinopatia surgiu 4 a 6 anos antes do diagnóstico.

 

Prevenção

No caso dos pacientes com múltiplos fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, os esforços no sentido de prevenir a emergência da doença manifesta são altamente desejáveis. Estudos clínicos randomizados demonstraram que o risco de progressão de CTG para diabetes pode ser reduzido pela introdução de alterações do estilo de vida ou por intervenções farmacológicas. O Diabetes Prevention Program (DPP – em inglês, Programa de prevenção do diabetes),29 o Finnish Diabetes Prevention Study (Estudo finlandês sobre prevenção do diabetes)30 e o Da Qing IGT and Diabetes Study (Estudo Da Qing sobre CTG e diabetes)31 mostraram que uma dieta intensiva aliada à terapia de exercícios reduziram em 42 a 58% a progressão do CTG para diabetes no decorrer de 3 a 10 anos. Durante o seguimento de 10 anos, desde a randomização do DPP, o grupo alocado para mudança do estilo de vida original perdeu e depois recuperou peso, no entanto a incidência cumulativa do diabetes continuou sendo mais baixa neste grupo.29

O DPP também incluiu um ramo de tratamento à base de metformina com controle por placebo. Neste ramo, o uso de 850 mg de metformina, 2 vezes/dia, foi associado a uma redução de 31% na progressão para o diabetes. A maior parte deste efeito persistiu 1 semana após a suspensão da metformina. A prevenção ou o adiamento do diabetes pela intervenção no estilo de vida ou uso de metformina podem persistir no mínimo por 10 anos.29 No estudo STOP-NIDDM, a administração de 3 doses de 100 mg/dia de acarbose, quando comparada ao placebo, reduziu em 25% a progressão para diabetes.32 Em um grupo de mulheres hispânicas com história prévia de diabetes gestacional, o tratamento diário com 400 mg de troglitazona (uma tiazolidinediona [TZD] que deixou de ser comercializada), em comparação ao placebo, diminuiu o desenvolvimento do diabetes.33 Este benefício continuou sendo observado após 8 meses sem a medicação.

O maior estudo já realizado sobre prevenção do diabetes, o estudo internacional DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication [Avaliação da redução do diabetes com medicação à base de ramipril e rosiglitazona]), acompanhou 5.269 pacientes com pré-diabetes ao longo de um período médio de 3 anos.34 Neste estudo, a progressão para o diabetes tipo 2 ocorreu em 10,6% dos pacientes que receberam 9 mg/dia de rosiglitazona (nos dias de hoje retirada do mercado por ter aumentado o risco cardiovascular em outros estudos), em comparação à progressão apresentada por 25% dos indivíduos tratados com placebo – uma diminuição do risco de 62%. A insuficiência cardíaca foi relatada em 0,5% dos participantes do estudo que tomaram rosiglitazona, em comparação aos 0,1% dos receptores de placebo. Em um estudo relacionado envolvendo 1.425 indivíduos com GJA ou CTG, mas sem doença cardiovascular, o tratamento com ramipril teve efeito neutro sobre a espessura íntima-média da carótida, enquanto a rosiglitazona promoveu uma diminuição modesta da progressão do espessamento íntima-média da carótida.35

Apesar destes resultados, a terapia farmacológica preventiva ainda precisa ser submetida a testes adicionais. A intervenção no estilo de vida, contudo, é fortemente incentivada a todas as pessoas com risco de desenvolver diabetes tipo 2.36 Embora a eficácia, segurança e consistência das intervenções no estilo de vida sejam impressionantes, o seguimento prolongado se faz necessário para determinar por quanto tempo os pacientes podem manter esta terapia e quão duráveis serão os benefícios proporcionados pelas alterações do estilo de vida ou regimes farmacológicos. Igualmente importante é determinar se os eventos cardiovasculares eventualmente serão minimizados. Uma análise secundária a partir do estudo STOP-NIDDM sugere uma redução nos eventos de IM e doença cardiovascular total.37

 

Avaliação

A avaliação para detecção do diabetes por quantificação da GPJ é recomendada para indivíduos sem sintomas e com idade acima de 45 anos, especialmente aqueles que apresentam sobrepeso (IMC = 25). Esta avaliação deve ser repetida a cada 3 anos. Testes mais precoces ou mais frequentes devem ser considerados em casos de pacientes que apresentaram diabetes gestacional; indivíduos pertencentes a população étnica de alto risco (p. ex., africanos, hispânicos, índios norte-americanos ou asiáticos); pacientes com história familiar de diabetes; ou indivíduos com hipertensão, hipertrigliceridemia ou outros fatores de risco para desenvolvimento de diabetes ou doença cardiovascular.38 Uma ação igualmente razoável consiste em submeter a teste para diabetes os pacientes que apresentaram um 1º evento cardiovascular.

 

Diagnóstico

Embora alguns pacientes com DM de tipo 2 possam apresentar sintomas tão vistosos quanto aqueles apresentados por indivíduos com DM de tipo 1 (mas, em geral, sem a cetonúria espontânea), a maioria dos pacientes com doença de tipo 2 apresenta uma poliúria e polidpsia relativamente brandas. Muitos casos são diagnosticados apenas durante a realização de teste ou de outros exames de saúde, no consultório. O diagnóstico é estabelecido quando uma amostra obtida ao acaso (não em jejum) apresenta níveis de glicose plasmática acima de 200 mg/dL acompanhados de sintomas sugestivos de hiperglicemia, ou um valor de GPJ acima de 126 mg/dL com ou sem sintomas. Seja qual for ocaso, é necessário realizar um segundo teste confirmatório.1 O teste de tolerância à glicose oral (TTGO) é mais sensível, porém não é recomendado para uso de rotina por ser menos conveniente, menos reprodutível e mais caro. Além disso, o tratamento recomendado para a maioria dos pacientes com sobrepeso ou obesos seria o mesmo, independentemente dos resultados do TTGO: um regime combinado de terapia nutricional, exercícios e perda de peso.

 

Tratamento

Metas da terapia

Em geral, as metas do tratamento do diabetes tipo 2 são as mesmas do tratamento do diabetes tipo 1. Para um paciente típico, tais metas incluem níveis de HbA1C abaixo de 7%; níveis de glicemia de jejum e pré-prandial entre 90 e 130 mg/dL; e valores de pico de glicemia pós-prandiais abaixo de 180 mg/dL.39 Geralmente, é aconselhável reduzir primeiro a GPJ para valores dentro da faixa-alvo, uma vez que este parâmetro constitui o nível basal em relação ao qual todos os outros testes de glicemia do dia se elevarão . Os alvos glicêmicos menos rigorosos devem ser selecionados para pacientes de idade mais avançada e pacientes com condições médicas severas ou complexas associadas, ou que enfrentem barreiras sociais ou comportamentais ao autotratamento. Todos os pacientes diagnosticados com diabetes devem aprender sobre o próprio distúrbio, sua história natural e complicações, bem como sobre a gama de terapias disponíveis. Todos devem aprender sobre a automedição da glicemia (AMG) e obter o equipamento necessário.

Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da doença cardiovascular – hipertensão, dislipidemia e tabagismo – devem ser avaliados e tratados, quando presentes. Devem ser fornecidas as instruções básicas sobre terapia nutricional médica, e o paciente deve tentar perder peso ou ao menos prevenir o ganho de peso adicional.

 

Nutrição e atividade física

Um comportamento que envolva uma alimentação melhor e a prática de exercícios pode diminuir acentuadamente a progressão do pré-diabetes para o diabetes [ver Prevenção, anteriormente]. Uma vez que o diabetes tipo 2 tenha se desenvolvido, torna-se ainda mais desafiador alcançar os alvos glicêmicos com a introdução de modificações do estilo de vida. Todos os pacientes que participaram do estudo UKPDS passaram por um programa dietético intensivo de 3 meses, como terapia inicial.40 Somente 16% dos participantes alcançaram um controle glicêmico excelente, definido como uma GPJ = 108 mg/dL, apenas com terapia dietética. Ao final de 1 ano, apenas cerca de 9% do grupo inicial manteve este nível de controle. Esta experiência confirma uma observação evidente na prática clínica: até mesmo os pacientes motivados e que contam com o apoio dos profissionais médicos encontram dificuldade para controlar o diabetes manifesto apenas com esforços nutricionais e exercícios físicos. Mesmo assim, muitas evidências confirmam que os pacientes capazes de seguir os regimes de dieta e exercícios prescritos alcançam benefícios profundos, sendo que a maioria dos pacientes obtém algum benefício com a própria dedicação.29,37,40a

Mesmo assim, muitas evidências confirmam que os pacientes capazes de seguir regimes excelentes de dieta prescritos alcançam benefícios importantes, sendo que a maioria dos pacientes obtém algum benefício com a própria dedicação.29,37 Com a ajuda de um nutricionista, é possível fornecer aos pacientes orientações individualizadas e culturalmente apropriadas para reduzir a ingesta em pelo menos 250 a 500 calorias/dia. Esta redução geralmente leva a uma perda de peso geral de 230 a 450 g/semana. Como alternativa, o paciente pode ser instruído a reduzir a ingesta diária de calorias para níveis abaixo da taxa metabólica basal, que pode ser estimada em 20 calorias/kg de peso corporal ideal. Esta ação fará com que a ingesta de energia seja menor do que o gasto energético. As diretrizes de consenso recomendam que a constituição da dieta seja de menos de 30% de gordura total, menos de 10% de gordura saturada, menos de 10% de gordura polinsaturada, 10 a 15% de gordura monoinsaturada, 10 a 20% de proteína, e 50 a 55% de carboidrato.41 O açúcar de mesa e outras formas de carboidratos concentrados são permitidos em pequenas porções, a qualquer momento (p. ex., 5 g ou 1 colher de chá de açúcar de mesa). A adição de alimentos ricos em fibras também pode promover uma diminuição modesta da glicose plasmática.42 Aprender a contar os gramas contemplados de carboidrato antes de cada refeição pode ajudar alguns pacientes a limitar os aumentos pós-prandiais de glicose. O reforço periódico das recomendações nutricionais pelo nutricionista e pelo médico é fundamental.

Perdas de peso de 5 a 10% produzem reduções significativas da GPJ e HbA1C ao longo de 1 a 3 meses.43 No UKPDS, a média dos níveis de HbA1C caiu de 9% para 7% durante o período de 3 meses em que a dieta foi seguida.39 Entretanto, o grupo randomizado para receber apenas tratamento nutricional apresentou um ganho de peso significativo e piora gradual do controle glicêmico durante os 2 primeiros anos. Para os pacientes nesta situação, vários fármacos podem ser considerados para auxiliar no controle do peso. Entre estes medicamentos, estão o orlistate,44 que é um inibidor de lipase gastrintestinal causador de má absorção das calorias oriundas das gorduras; a sibutramina,45 um inibidor de dopamina, noradrenalina e recaptação de serotonina; e o rimonabanto,46 um agente bloqueador dos receptores de canabinoides. Mesmo após a adição de um fármaco indutor de perda de peso, os esforços nutricionais continuam sendo essenciais. Os procedimentos cirúrgicos de alteração do volume gástrico ou das vias intestinais47,48 podem controlar efetivamente tanto o ganho de peso como o diabetes tipo 2 e estão ganhando aceitação em casos de pacientes muito obesos (IMC > 35), que são irresponsivos a outras terapias. Estes procedimentos podem atuar, em parte, alterando as concentrações de hormônios gastrintestinais reguladores do apetite ou da saciação.

Os benefícios adicionais resultam do aumento gradual da prática de exercícios, com o objetivo de atingir pelo menos 60% da frequência cardíaca máxima (220 subtraído da idade). Um exemplo seria uma caminhada de 45 minutos a passos rápidos (cerca de 4,8 a 8 km/hora) realizada 3 a 5 vezes/semana.49 O exercício diminui a resistência à insulina e a glicemia, contribui de forma modesta para a perda de peso, diminui o risco de doença cardiovascular futura, melhora o prognóstico em caso de IAM e melhora a sensação de bem-estar e a boa forma física do paciente. Ao contrário, a inatividade física constitui um fator preditor de mortalidade em pacientes do sexo masculino com DM de tipo 2.50 Havendo uma doença arterial coronariana comprovada, os exercícios devem ser prescritos considerando as informações fornecidas pelo cardiologista do paciente. Se o paciente sofre de DM de tipo 2 há 5 a 10 anos ou mais, ou se o paciente possui história prévia de doença vascular periférica ou doença vascular cerebral, neuropatia autonômica, microalbuminúria, dislipidemia ou tabagismo, torna-se essencial a obtenção de um ECG. Nestes casos, é prudente realizar um teste de tolerância ao exercício com ECG, antes de se iniciar um programa de exercícios formal.

 

Fármacos anti-hiperglicêmicos

Uma ampla gama de agentes farmacológicos é disponibilizada para o tratamento do diabetes tipo 2 [Tabelas 2, 3 e 4]. Os efeitos de vários fármacos sobre os níveis de HbA1C são bastante similares, promovendo uma redução (absoluta) aproximada de 0,5 a 2% em relação ao valor inicial [Tabela 3] (exceto no caso da insulina, cujos níveis podem sofrer reduções maiores). Com todos os agentes, a redução dos níveis de HbA1C geralmente é maior quando iniciada a partir de um nível basal, porém a maioria dos pacientes cujos níveis de HbA1C estão acima de 9% não consegue alcançar a meta de 7% utilizando apenas um único agente oral. Como cada classe possui um modo de ação diferente, seus efeitos em geral são aditivos, sendo possível combinar agentes de diferentes classes para obter resultados ideais.

 

Tabela 2. Formulações de fármacos orais comumente utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

Classe farmacológica

Agente

Menor dose habitual

Dose efetiva máxima

Disponibilidade de genérico

SU

Gliburida (nota dos editores: em nosso meio conhecida como glibenclamida)

1,25 mg/dia

5 mg 2 x/dia

Sim

Glipizida

2,5 mg/dia

10 mg 2 x/dia

Sim

Glipizida de liberação estendida

2,5 mg/dia

5 mg/dia

Sim

Glimepirida

1 mg/dia

4 mg/dia

Sim

Secretagogos não-SU

Repaglinida

0,5 mg/dia

4 mg, 3 x/dia

Não

Nateglinida

60 mg/dia

120 mg, 3 x/dia

Não

Inibidores de alfaglicosidase

Acarbose

25 mg, 3 x/dia

100 mg, 3 x/dia

Não

Miglitol

25 mg, 3 x/dia

100 mg, 3 x/dia

Não

Biguanidas

Metformina

500 mg/dia

1.000 mg, 2 x/dia

Sim

Metformina de liberação estendida

500 mg/dia

1.000 mg, 2 x/dia

Sim

TZD

Pioglitazona

15 mg/dia

45 mg/dia

Não

Rosiglitazona (nota dos editores: retirada do mercado brasileiro devido a estudos apontando para um aumento no risco cardiovascular)

2 mg/dia

4 mg, 2 x/dia

Não

SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinedionas.

 

Tabela 3. Propriedades dos fármacos orais comumente utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

Fármaco ou classe farmacológica

Mecanismo de ação

Redução de hemoglobina A1C (%)

Efeitos adversos

Possíveis benefícios não glicêmicos

SU

Potencializa a secreção de insulina

1 a 2

Hipoglicemia, ganho de peso

Repaglinida

Potencializa a secreção de insulina

1 a 1,5

Hipoglicemia, ganho de peso

Nateglinida

Potencializa a secreção de insulina

0,5 a 1

Hipoglicemia, ganho de peso

Inibidores de alfaglicosidase

Bloqueia a digestão de carboidratos

0,5 a 0,8

Flatulência, diarreia

Controle do peso, menor risco CV

Metformina

Diminui a resistência hepática à insulina

1 a 2

Náusea, diarreia, acidose láctica (rara)

Menor risco CV

TZD

Diminui a resistência à insulina nos tecidos muscular, adiposo e hepático

0,5 a 1,4

Ganho de peso, edema, insuficiência cardíaca (pouco comum)

 

CV = cardiovascular; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinedionas.

 

Tabela 4. Insulina e outros fármacos parenterais utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

Categoria

Fármaco

Início (min)

Pico (horas)

Duração (horas)

Comentário

Insulina injetável

Ação prolongada

 

 

 

 

Glargina

60 a 120

Mínimo

24+

A glargina não pode ser mistura na seringa com outros fármacos

Ação intermediária

 

 

 

 

Detemir

60 a 120

4 a 10

12 a 20

 

NPH

60

4 a 8

10 a 16

Ação breve

 

 

 

 

Humana regular

30 a 60

2 a 4

6 a 8

 

Aspart

15 a 30

1 a 2

4 a 6

Glulisina

15 a 30

1 a 2

4 a 6

Lispro

15 a 30

1 a 2

4 a 6

Misturas

 

 

 

 

Humana 70/30 (regular/NPH)

30 a 60

4 a 6

10 a 16

Pico de ação único

Aspart 70/30 (aspart protamina /aspart)

15 a 30

4 a 6

10 a 16

Pico de ação único

Lispro 75/25 (lispro protamina /lispro)

15 a 30

4 a 6

10 a 16

Pico de ação único

Insulina inalatória

Exubera

15 a 30

1 a 3

6 a 8

Contraindicada para fumantes

Agonistas de receptor de peptídeo hormônio GI

Pramlintida

15 a 30

0,5 a 1

2 a 3

Usar com insulina basal-bolo

Exenatida

15 a 30

0,5 a 1

6 a 8

Usar com SU, metformina, ou ambas

GI = gastrintestinal; NPH = protamina neutra de Hagedorn; SU = sulfonilureia.

 

Sulfonilureias (SU)

As sulfonilureias (SU) são os fármacos anti-hiperglicêmicos orais mais antigos e continuam exercendo um papel terapêutico importante. Seu mecanismo de ação primário consiste em fechar os canais de potássio sensíveis ao trifosfato de adenosina (KATP) localizados na membrana das células beta (entre outas células). Na célula beta, esta ação provoca um influxo de cálcio e estimula a exocitose dos grânulos de insulina. As SU são mais efetivas em pacientes que sofrem de diabetes há menos de 10 anos e ainda conseguem secretar quantidades consideráveis de insulina. Embora as doses iniciais de SU estimulem diretamente a secreção da insulina, o tratamento a longo prazo resulta sobretudo na potencialização dos efeitos da glicose (e de outros estímulos, como os aminoácidos) sobre a secreção da insulina, proporcionando níveis adequados de insulina diante de concentrações de glicose menores. O resultado é uma redução predominante da GPJ, tipicamente da ordem de 50 a 70 mg/dL, com efeitos bastante sutis sobre os incrementos pós-prandiais.51 Os níveis plasmáticos de insulina de jejum continuam praticamente inalterados, enquanto os incrementos de insulina pós-refeição se tornam modestamente maiores do que antes do tratamento. Estas alterações envolvendo a glicose levam à diminuição dos níveis de HbA1C em 1 a 2%.52

Para a maioria dos pacientes, o tratamento com SU é iniciado com a menor dose recomendada, que vai sendo aumentada a cada 1 a 2 semanas até que os níveis-alvo de glicemia sejam alcançados ou uma dose máxima prática seja atingida. As SU modernas (p. ex., glipizida de liberação estendida, glimepirida) geralmente são tomadas em uma única dose diária, porém estes fármacos ocasionalmente são mais efetivos quando tomados 2 vezes/dia. Os pacientes sintomáticos com uma GPJ > 250 mg/dL podem iniciar o tratamento com uma dose equivalente à metade da dose máxima recomendada. A rápida melhora glicêmica frequentemente observada constitui uma das vantagens proporcionadas pelas SU a estes pacientes.

A hipoglicemia, em particular, e o ganho de peso são os efeitos colaterais das SU. A hipoglicemia é especialmente frequente e severa em pacientes idosos que vivem sozinhos e não contam com o envolvimento de familiares ou amigos.53,54 A preocupação com a taxa aumentada de mortalidade cardiovascular associada ao uso das SU persiste desde a publicação dos resultados do University Group Diabetes Program, em 1970.55 Este estudo mostrou um excesso de mortalidade cardiovascular e total associado ao uso da tolbutamida. De modo reconfortante, o UKPDS não mostrou nenhuma tendência ao aumento do número de eventos cardiovasculares nem da mortalidade com o uso de SU.56 A tolbutamida deixou de ser amplamente utilizada. Contudo, foi demonstrado que a gliburida (conhecida na Europa e no Brasil como glibenclamida), cujo uso continua sendo comum, interfere no pré-condicionamento isquêmico – um mecanismo cardioprotetor relacionado aos canais de KATP presentes nas células do miocárdio.57 Se este efeito realmente causa aumento do risco cardiovascular constitui um fato ainda não comprovado nem descartado, e que provavelmente jamais o será, porque a introdução das SU modernas tornou esta questão controversa. A glimepirida, a glipizida e a gliclazida aparentemente são isentas dos efeitos indesejáveis da gliburida sobre o miocárdio, devendo, por isso, ser preferidas. Estas SU também são menos dependentes de uma função renal normal para depuração e causam menos hipoglicemia.58 As SU são contraindicadas para pacientes com insuficiência hepática e são perigosas quando combinadas ao consumo intenso de bebidas alcoólicas. Os pacientes com hipoglicemia decorrente do uso de SU, sobretudo aquelas com meias-vidas longas, precisam ser monitorados de forma intensiva até se mostrarem capazes de manter os níveis plasmáticos de glicose normais sem suplementação de carboidrato.

 

Outros estimulantes de célula beta

A repaglinida e nateglinida são estimulantes de célula beta mais modernos, que diferem das SU quanto à estrutura e o momento da ação.59 Assim como as SU, estes fármacos se ligam aos canais de KATP existentes nas células beta,60 porém são mais rapidamente absorvidos e depurados. A nateglinida produz um efeito especialmente rápido e transitório, que atinge o pico em cerca de 1 hora e dura aproximadamente 4 horas. Este padrão leva a uma maior redução dos incrementos pós-prandiais de glicose, contudo resulta em um efeito menor sobre a GPJ do que aquele obtido com o uso das SU. Como monoterapia, a repaglinida e a nateglinida são utilizadas de forma mais racional no início do diabetes tipo 2, quando a GPJ não está muito elevada. Devido às meias-vidas curtas, estes fármacos são menos propensos do que as SU a causar hipoglicemia prolongada.59 Para evitar a hipoglicemia, estes agentes devem ser tomados apenas com as refeições, de modo ideal 10 a 15 minutos antes de o paciente começar a comer. Também como as SU, estes fármacos causam ganho de peso.

 

Inibidores de alfaglicosidase (IAG)

Os inibidores de alfaglicosidase (IAG) disponibilizados nos Estados Unidos são a acarbose e o miglitol. Estes agentes são precariamente absorvidos, mas atuam junto ao intestino inibindo a digestão de carboidratos complexos e levando ao retardo da absorção da glicose. Os incrementos glicêmicos pós-refeição são tipicamente reduzidos em 3 a 50 mg/dL, enquanto a GPJ é reduzida em 15 a 20 mg/dL. A HbA1C geralmente sofre uma diminuição de 0,5 a 0,8%.61 Estes agentes não produzem efeito estatisticamente significativo sobre os níveis de lipídios ou peso corporal.62 Os IAG são úteis principalmente como monoterapia para pacientes cujo problema mais significativo seja a hiperglicemia pós-prandial. Devem ser tomados no início da refeição. Flatulência, cólicas abdominais e diarreia são os efeitos colaterais frequentes, resultantes do encontro entre os carboidratos não digeridos e as bactérias presentes no intestino delgado. Estes sintomas muitas vezes limitam a aceitação do tratamento com IAG pelo paciente. O tratamento deve começar com 25 mg, e as doses devem ser aumentadas de modo bem gradual, a fim de melhorar a tolerância. Com exceção dos raros casos de indução da elevação dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), os IAG não são tóxicos. Embora a monoterapia não produza hipoglicemia, esta pode ocorrer quando o IAG é adicionado a uma SU, nateglinida ou repaglinida, ou ainda à insulina. Havendo hipoglicemia, os pacientes devem ser alertados a tratá-la somente com glicose pura (p. ex., comprimidos de glicose), porque a absorção de amidos e sucrose é retardada pelas ações terapêuticas dos IAG.

 

Metformina

A metformina é o único membro da classe farmacológica das biguanidas em uso nos Estados Unidos.63 A metformina diminui a produção hepática de glicose, principalmente via inibição da gliconeogênese.64,65 Como requer a presença da insulina para ser efetiva e devido à diminuição dos níveis plasmáticos deste hormônio durante sua utilização, a metformina pode ser considerada um agente de sensibilização hepática à insulina. A metformina pode reduzir a GPJ em 50 a 70 mg/dL e produz menos efeitos sobre os incrementos pós-prandiais, resultando em uma diminuição de 1 a 2% dos níveis de HbA1C.66 O peso corporal pode não sofrer alterações ou diminuir.63

A hipoglicemia quase nunca ocorre durante a monoterapia com metformina. Esta também diminui os níveis plasmáticos de triglicerídeos e de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL – em inglês, low-density lipoprotein), podendo, às vezes, aumentar os níveis de colesterol de HDL. Além disso, observa-se o declínio da atividade plasmática do inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PAI-1 – em inglês, plasminogen activator inhibitor-1).67 Estes efeitos sobre os fatores de risco cardiovascular podem explicar uma das observações mais interessantes realizadas pelo UKPDS. Em comparação ao tratamento dietético tradicional, a monoterapia com metformina diminuiu substancialmente a incidência de IAM, mortes decorrentes de diabetes e mortalidade por causas diversas entre os pacientes obesos.68 No DM de tipo 2, apesar de a monoterapia com metformina produzir efeitos glicêmicos similares tanto em pacientes com peso normal como nos pacientes obesos, estes últimos foram especialmente beneficiados devido à ausência de ganho de peso.

Os efeitos colaterais mais comuns da terapia com metformina são: diarreia (que pode ser grave), náusea e cólicas abdominais. Para diminuir a probabilidade de desenvolvimento destes sintomas, a dosagem inicial não deve exceder 2 doses diárias de 500 mg, sendo que o fármaco deve ser utilizado somente com bastante cautela pelos pacientes com doença gastrintestinal inflamatória. A dose efetiva máxima é 2.000 mg/dia.69 O efeito adverso mais temido associado ao uso da metformina é a acidose láctica.70 Jamais foi determinado se esta associação é devida à metformina (como foi nitidamente constatado com o uso da fenformina, uma biguanida mais antiga) ou se resulta de uma ocorrência coincidente em indivíduos que apresentam risco de desenvolvimento de acidose láctica por outros motivos. Por causa desta incerteza, a metformina, que é totalmente dependente da depuração renal, não deve ser utilizada por pacientes com insuficiência renal nem por aqueles com risco de vir a desenvolver esta condição. Os seguintes fatores constituem contraindicações ao uso da metformina: níveis séricos de creatinina > 1,4 mg/dL em mulheres e > 1,5 mg/dL em homens; administração endovenosa de meio de contraste iodado para radiografia; IAM; insuficiência cardíaca; e qualquer tipo de condição isquêmica. Náusea, vômitos, taquipneia e alterações do estado mental são condições que requerem a quantificação de lactato e eletrólitos séricos, com o intuito de excluir a possibilidade de acidose láctica.

 

Tiazolidinedionas (TZD)

As TZD – uma nova classe de fármacos orais – incluem a pioglitazona e a rosiglitazona.71 Atuam ligando-se ao receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma-gama (PPAR-gama – em inglês, peroxisome proliferator-activated receptor gamma) e, assim, regulando a expressão de múltiplos genes.72 As TZD melhoram a sensibilidade à insulina dos tecidos muscular e adiposo, bem como a sensibilidade hepática à insulina, além de reduzirem a produção de glicose pelo fígado.72 Alguns destes efeitos decorrem da supressão da liberação de AGL e da intensificação da secreção de adiponectina pelo tecido adiposo. Estudos randomizados indicaram que na fase inicial do curso do diabetes tipo 2 uma TZD pode estabilizar ou melhorar o controle glicêmico de modo no mínimo tão satisfatório quanto outros agente, sem causar hipoglicemia.73-75 Assim como a metformina, as TZD requerem a presença da insulina e, portanto, podem ser inefetivas em pacientes cuja produção de insulina seja fraca ou deficiente. Embora seus efeitos glicêmicos sejam mais notáveis em pacientes obesos, alguns indivíduos obesos respondem menos satisfatoriamente do que outros. Tipicamente, as TZD diminuem a GPJ em 40 a 60 mg/dL promovendo uma moderada redução adicional dos incrementos pós-prandiais.71 Os níveis de HbA1C sofrem reduções aproximadas de 1 a 1,5%. Os níveis plasmáticos de insulina também diminuem. No caso dos pacientes que apresentam elevações marcantes nos níveis de GPJ, é apropriado iniciar o curso de TZD com uma dose de faixa mediana (p. ex., 30 mg de pioglitazona). De outro modo, a dose mais baixa é apropriada. Como os efeitos clínicos se desenvolvem lentamente (no decorrer de 4 a 12 semanas), a dosagem não deve ser aumentada a intervalos menores que 12 semanas. As TZD frequentemente promovem ganho de peso, o qual consiste em ganhos parciais de tecido adiposo e de líquido extracelular (às vezes, 18 kg ou mais).76 O acúmulo de líquido ocorre como um edema periférico, que por si só pode ser problemático, e menos frequentemente sob a forma e insuficiência cardíaca congestiva.77 Por isso, as TZD não devem ser utilizadas por pacientes com história de insuficiência congestiva prévia ou cuja função miocárdica esteja comprovadamente comprometida. Os níveis de hemoglobina e o hematócrito podem declinar, talvez em parte como consequência da hemodiluição. O ganho de tecido adiposo é amplamente subcutâneo, em vez de visceral.

A primeira TZD a ser comercializada – a troglitazona – foi retirada de circulação por estar associada a uma hepatotoxicidade severa rara que, em alguns casos, conduzia à necessidade de transplante ou à morte do paciente. Em estudos clínicos, nem a rosiglitazona nem a pioglitazona promoveram elevação de AST e ALT além dos níveis observados nos indivíduos tratados com placebo, enquanto as avaliações subsequentes falharam em confirmar um excesso de insuficiência hepática. Contudo, estudos sobre a função hepática devem ser realizados antes e durante o tratamento com TZD. O Food and Drug Administration (FDA) alerta que a rosiglitazona e a pioglitazona não devem ser prescritas diante de níveis de ALT maiores que o equivalente a 2,5 vezes o limite superior normal, sendo que os fármacos devem ser suspendidos se estes níveis forem atingidos durante os testes de seguimento periódicos.

Relatos recentes sugerem a existência de riscos adicionais associados ao uso das TZD. Tanto a rosiglitazona como a pioglitazona podem aumentar o risco de fraturas em mulheres, especialmente nos membros.78 Além disso, uma metanálise de dados obtidos em 42 estudos sugeriu que a roziglitazona aumenta o risco de IAM.79 Este estudo impulsionou a realização de uma revisão adicional pelo FDA. Com base em outros dados, publicados e não publicados, que forneceram evidências contraditórias acerca do risco de eventos cardiovasculares isquêmicos em pacientes sob tratamento com rosiglitazona, o FDA recomendou que a rosiglitazona continuasse a ser comercializada.80 Entretanto, a agência recomendou, ainda, que fossem adicionadas ao rótulo da rosiglitazona informações sobre o potencial risco de eventos cardiovasculares isquêmicos associados ao uso do fármaco.80 A revisão do FDA sobre a segurança da rosiglitazona está em andamento. (nota dos editores do MedicinaNET: no Brasil, a ANVISA proibiu a comercialização de medicamentos contendo roziglitazona)

É preciso considerar se os riscos isquêmicos da rosiglitazona relatados pela metanálise representam um efeito da classe das TZD. De modo diferente da rosiglitazona, a pioglitazona foi investigada em um estudo prospectivo e randomizado sobre os resultados cardiovasculares (o estudo PROACTIVE).81 O desfecho final primário – uma ampla composição incluindo eventos vasculares periféricos e coronarianos – mostrou uma tendência ao benefício por ação da pioglitazona. Algumas evidências indicam que a pioglitazona causa menos IAM do que a rosiglitazona. Entretanto, as evidências atualmente disponíveis são inconclusivas. No estudo PROACTIVE, as admissões hospitalares de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva aumentaram significativamente com o uso da pioglitazona, até mesmo nesta população em que a insuficiência cardíaca congestiva havia sido excluída.81

Em agosto de 2007, o FDA determinou que seria necessário introduzir uma modificação de rótulo para todos os fármacos antidiabéticos da classe das TZD. A tarja preta de alerta – a indicação de alerta máximo do FDA – enfatiza que as TZD podem causar ou piorar a insuficiência cardíaca em alguns pacientes.82 Estudos subsequentes à introdução deste alerta relatam informações adicionais relevantes sobre este aspecto. Foi realizada uma análise retrospectiva não controlada de 9 planos de seguro comerciais, com 9 milhões de membros elegíveis combinados entre o momento em que o alerta foi instituído e o mês de maio de 2008. O uso de rosiglitazona por milhão de membros declinou em mais de 50% no ano de 2007, sendo que aproximadamente 1 em cada 5 usuários de rosiglitazona apresentava evidências de alto risco cardiovascular. Cerca de 2% dos usuários de pioglitazona tinham sido diagnosticados com insuficiência cardíaca congestiva, conforme demonstrado pela história.83 O estudo RECORD, que durou 5 anos e envolveu 4.447 pacientes com diabetes tipo 2, constatou que a rosiglitazona não causava aumento nem diminuição da morbidade ou mortalidade cardiovascular, em comparação ao tratamento com SU ou metformina.84 Continua sendo uma questão em aberto se as TZD diminuem, aumentam ou exercem pouco efeito sobre o risco cardiovascular líquido em uma ampla população de indivíduos com diabetes tipo 2 .

 

Insulina

Nos Estados Unidos, cerca de 40% dos pacientes com diabetes tipo 2 usam insulina. Alguns destes indivíduos na verdade têm diabetes tipo 1 de início tardio e precisam receber insulina o quanto antes, após o diagnóstico. A insulina deve ser considerada uma terapia inicial para pacientes de qualquer idade que apresentem uma manifestação súbita de diabetes, hiperglicemia acima de 300 mg/dL, perda significativa de peso recente e aumento do volume de urina acompanhado de sede. O diabetes tipo 1 será encontrado em alguns destes pacientes que, por sua vez, necessitarão permanentemente de insulina. Os indivíduos com diabetes tipo 2 podem recuperar certo grau de secreção e sensibilidade à insulina por meio da reversão da toxicidade da glicose, e, neste caso, o controle apenas com agentes orais pode se tornar possível após o desmame da dosagem de insulina.85

Na situação mais comum, a progressão do diabetes tipo 2 é gradual, e a insulina passa a ser necessária somente após anos de tratamento bem-sucedido à base de dieta, exercícios e terapias orais. O uso de insulina neste contexto difere em vários aspectos da terapia com insulina para diabetes tipo 1. Primeiro, a função da célula beta encontra-se acentuadamente reduzida, mas não está ausente. Deste modo, a terapia com insulina constitui um suplemento, em vez de uma reposição completa, pelo menos ao ser iniciada pela 1ª vez. Como resultado, os pacientes com diabetes tipo 2 podem tomar insulina com uma exatidão menor de dosagem e horário do que é necessáriono diabetes tipo 1. Em segundo lugar, a dosagem necessária pode ser significativamente maior do que no diabetes tipo 1, devido à resistência à insulina. Requisitos diários de até 1 U/kg são comuns, e pacientes bastante obesos podem necessitar de 400 U/dia ou mais. Em terceiro lugar, a preocupação com os possíveis efeitos adversos da insulina tem provocado uma discussão considerável e, em alguns casos, certa relutância quanto ao uso de insulina no tratamento do diabetes tipo 2. Estudos epidemiológicos sobre indivíduos não diabéticos ou com pré-diabetes demonstraram a existência de uma correlação entre os níveis plasmáticos de insulina e o risco cardiovascular.86 Esta descoberta gerou a preocupação de que o tratamento com insulina poderia aumentar ainda mais o risco cardiovascular ao promover aumentos adicionais dos níveis de insulina e causar ganho de peso. Felizmente, a administração de metformina com insulina reduz significativamente a tendência ao ganho de peso.87 Além disso, no estudo UKPDS, o tratamento com insulina não aumentou o risco de eventos cardiovasculares.88 No Diabetes Control and Complications Trial (DCCT – em inglês, Estudo sobre controle e complicações do diabetes), o seguimento prolongado de pacientes com diabetes tipo 1 forneceu garantias adicionais, mostrando uma redução aproximada de 50% do risco de eventos cardiovasculares em pacientes que haviam sido submetidos ao tratamento intensivo com insulina, em comparação com aqueles submetidos a um tratamento menos intensivo com o hormônio.88 Soma-se a isso o fato de que o tratamento com insulina pode melhorar os marcadores fisiológicos do risco cardiovascular, e, ainda, a insulina possui propriedades anti-inflamatórias.89 Por fim, embora a insulina possa causar uma séria hipoglicemia, a frequência e severidade dos eventos são significativamente mais baixas no diabetes tipo 2 do que no diabetes tipo 1. Embora deva ser sempre mantida em níveis mínimos, a hipoglicemia raramente impede os pacientes com diabetes tipo 2 de manterem um controle glicêmico satisfatório por meio do uso correto da insulina. Os estudos em andamento devem esclarecer tanto os riscos como os benefícios da terapia com insulina para o diabetes tipo 2. Entretanto, o balanço das evidências atualmente disponíveis sugere que os temores em relação aos potenciais perigos associados ao uso da insulina por pacientes com diabetes tipo 2 têm sido exagerados.

Todas as formulações de insulina usadas no tratamento do diabetes tipo 1 também podem ser usadas por pacientes com diabetes tipo 2 [Tabela 4]. Além disso, as insulinas pré-misturadas podem ser utilizadas de maneira efetiva por alguns pacientes com diabetes tipo 2, porém raramente são indicadas para casos de diabetes tipo 1. As misturas comumente disponibilizadas são compostas por 70% de protamina neutra de Hagedorn (NPH – em inglês, neutral protamine Hagedorn) e 30% de insulina humana regular; 70% de aspart protamina e 30% de aspart não modificado; ou 75% de lispro protamina e 25% de lispro não modificado.

 

Agentes hormonais gastrintestinais

Duas classes de agentes injetáveis, que mimetizam os efeitos agonistas dos hormônios peptídicos gastrintestinais, foram disponibilizados para o tratamento do diabetes.90 A pramlintida, que consiste em um análogo do hormônio amilina, é indicada para pacientes que não alcançaram um controle glicêmico ideal, mesmo tomando injeções de insulina basais e pré-prandiais, e também para aqueles cujos níveis de HbA1C estejam abaixo de 9%. Este fármaco tem efeito aditivo sobre o controle pós-prandial, por meio da lentificação do esvaziamento gástrico e supressão dos níveis glucagon, e com frequência leva o paciente a ingerir menos comida e perder peso. Os níveis de HbA1C são tipicamente reduzidos em cerca de 0,5%. A insulina pode facilmente causar hipoglicemia pós-prandial, quando a pramlintida é adicionada. Por isso, a dose de insulina pré-prandial deve ser reduzida pela metade quando o curso de pramlintida é iniciado. Como a pramlintida pode induzir a náusea e o vômito, especialmente no início do tratamento, seu curso deve ser iniciado com uma dosagem baixa (p. ex., 30 a 60 mcg) e titulação lenta para a dosagem integral que, em geral, é de 120 mcg a cada refeição. É necessário orientar cuidadosamente o paciente, porque as doses de pramlintida (expressas em microgramas) devem ser convertidas em unidades de insulina equivalentes para serem injetadas utilizando uma seringa de insulina U-100.

A exendina é um peptídeo de ocorrência natural, que deriva da saliva do monstro-de-gila. Seus efeitos são bastante similares àqueles do GLP-1. A exendina-4 sintética, chamada de exenatida, foi aprovada para uso no tratamento de pacientes que tomam SU, metformina ou ambas. Este fármaco é administrado sob a forma de injeções, 2 vezes/dia. Assim como a pramlintida, a exedina-4 lentifica o esvaziamento gástrico, suprime o glucagon e favorece a perda de peso. Entretanto, diferente do que ocorre com a pramlintida, a exenatida potencializa a secreção de insulina. Para minimizar a náusea e o vômito, o curso de exenatida deve ser iniciado com 2 doses diárias de 5 mcg que, após 1 mês, são aumentadas para 10 mcg. O paciente pode apresentar hipoglicemia, caso use uma SU concomitantemente. Outro agonista de receptor de GLP-1, a liraglutida, possui uma ação mais prolongada que possibilita um regime de 1 dose diária. A liraglutida está em uso na Europa. Em um estudo recente, um regime de 1 dose diária deste fármaco promoveu melhoras significativamente maiores em termos de níveis de HbA1C, em comparação com os efeitos promovidos por um regime de 2 doses diárias de exenatida, além de ter sido talvez mais bem tolerado.91 Estudos realizados com animais demonstraram que a exenatida (e provavelmente outros agentes que mimetizam ou potencializam o efeito do GLP-1) pode melhorar a sobrevida e regeneração das células beta. Há esperanças de que um efeito similar seja alcançado em seres humanos. Se isto for comprovado como verdadeiro, o valor clínico destes agentes aumentará bastante. O GLP-1 e outros hormônios peptídicos possuem meias-vidas muito curtas, o que se deve ao fato de estas moléculas serem rapidamente inativadas pela enzima plasmática dipeptidil peptidase IV (DPP-IV). Foram desenvolvidos agentes que bloqueiam a DPP-IV, a serem administrados por via oral. Os inibidores de DDP-IV, sitagliptina, saxagliptina e vildagliptina, são menos efetivos do que a exenatida ou a pramlintida em termos de limitação da hiperglicemia pós-prandial. Estes inibidores não causam perda de peso e tipicamente reduzem os níveis de HbA1C em 0,5 a 1%. A sitagliptina foi aprovada pelo FDA em outubro de 2006, para ser usada como monoterapia e como terapia combinada com a metformina ou um TZD. A saxagliptina foi aprovada pelo FDA em julho de 2009, para acompanhar a dieta e os exercícios. Os potenciais efeitos dos inibidores de DPP-IV sobre a preservação da célula beta estão sendo investigados, enquanto as preocupações referentes à segurança a longo prazo persistem.92

Os papéis a longo prazo de todos os agentes em relação aos hormônios gastrintestinais dependem dos resultados dos estudos em andamento.

 

Princípios de farmacoterapia

Como o diabetes tipo 2 é um distúrbio crônico progressivo, requer uma estratégia de longa duração.93-95 Diversos princípios básicos emergiram. Métodos de tratamento padrão, baseados em evidências, devem ser utilizados sempre que possível. Entretanto, devido à heterogeneidade deste distúrbio e à variabilidade dos padrões do dia a dia, alguns pacientes necessitam de métodos individualizados que não são totalmente validados por estudos específicos. Uma meta definida para controle glicêmico deve ser sempre estabelecida, e o tratamento deve ser sistematicamente intensificado para que esta meta seja alcançada. A meta geralmente é de níveis de HbA1C de 7%. Como existem múltiplos defeitos fisiológicos subjacentes ao diabetes tipo 2, vários agentes com diferentes mecanismos de ação (terapia de combinação) serão necessários na maioria dos casos. A terapia de combinação deve começar com o regime mais simples e levar a combinações mais complexas.

 

Nota dos editores do MedicinaNET: a American Diabetes Association divulgou recentemente um posicionamento recomendando que o tratamento seja individualizado, sugerindo que para pacientes motivados, com ampla expectativa de vida e diabetes de início mais recente o alvo da HbA1C seria < 7%, ao passo que para pacientes com menor expectativa de vida, comorbidades significativas, desmotivados ou com alto risco de reações adversas que possam ser desencadeadas por hipoglicemia uma meta razoável seria uma HbA1C entre 7,5% e 8%, ou até ligeiramente acima disso. Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012 Jun; 35:1364.

 

Monoterapia oral

O termo “monoterapia” é, de fato, uma designação erroneamente empregada para descrever uma terapia que consiste no uso de um único agente oral, uma vez que o tratamento nutricional e os exercícios devem ser sempre incluídos quando o curso de um agente oral é iniciado. Por este motivo, o tratamento com um único fármaco pode ser considerado como sendo a forma mais simples de terapia de combinação.

Considerando que as evidências dos benefícios proporcionados pela terapia com metformina e SU são mais completas e lembrando que são utilizadas há mais tempo, estes fármacos constituem os tratamentos orais iniciais padrão. A metformina leva à perda de peso e, além disso, quando utilizada como terapia de agente único, não produz hipoglicemia. Em geral, no caso dos pacientes com níveis iniciais de HbA1C abaixo de 9%, é melhor começar a terapia com metformina, em especial se os pacientes forem obesos. A ADA e a European Association for the Study of Diabetes recomendam o tratamento com metformina aliado a intervenções no estilo de vida como 1ª etapa do tratamento do diabetes tipo 2.93

As SU, por sua vez, são tão efetivas quanto a metformina e proporcionam algumas vantagens em determinados contextos. As SU agem mais rápido do que a metformina e podem ser tomadas apenas 1 vez/dia. Em geral, os pacientes com HbA1C acima de 9% devem começar a terapia com uma SU.

Os pacientes com elevação mínima dos níveis de GPJ e, todavia, apresentando uma hiperglicemia pós-prandial especialmente proeminente podem ser candidatos ao uso de um IAG ou de nateglinida como agente inicial.

 

Terapia de combinação oral

A ampliação do conhecimento sobre a patogênese da hiperglicemia no DM de tipo 2 e a experiência mais longa com as terapias orais aumentaram o interesse e a popularidade das combinações de fármacos orais.77,94 Em pacientes com hiperglicemia severa, nenhum dos fármacos atualmente disponíveis é capaz de reduzir com segurança os níveis de HbA1C para 7%, quando usados individualmente, talvez por atuarem primariamente corrigindo anormalidades isoladas. Além disso, todas as formas de monoterapia (incluindo o uso convencional de insulina, mas possivelmente sem incluir as TZD) tornam-se menos efetivas após alguns anos.

A necessidade de avançar da monoterapia para a terapia de combinação foi mais bem demonstrada pela experiência do UKPDS.56,96 As combinações atacam 2 ou mais causas diferentes de hiperglicemia ao mesmo tempo – a metformina, por exemplo, pode diminuir a resistência à insulina no fígado, enquanto uma SU aumenta a secreção basal de insulina.66

Ademais, quando a monoterapia falha após um sucesso inicial, a troca por um fármaco de outra classe não é uma medida efetiva (exceto no caso da insulina). Em contraste, a adição de metformina66 ou de uma TZD97 a uma SU resultou em uma diminuição significativa dos níveis de HbA1C. As combinações de metformina com repaglinida98 e de repaglinida com uma TZD99 também foram mais efetivas do que qualquer um destes agentes utilizados isoladamente. Os IAG complementam as diferentes ações de cada um dos outros fármacos, entre os quais a insulina.100 Todos os outros fármacos orais são efetivos quando adicionados às SU, exceto, provavelmente, a repaglinida ou a nateglinida, para as quais ainda faltam dados. A metformina e uma TZD também atuam em combinação tripla com uma SU, repaglinida ou nateglinida. As combinações de fármacos orais podem ao menos adiar a necessidade de se iniciar uma terapia com insulina.

As empresas farmacêuticas têm respondido a estas considerações com a comercialização de pílulas contendo 2 agentes combinados em uma dose fixa. A proposta de que estas formulações possam melhorar a aderência é plausível, no entanto ainda não foi rigorosamente testada. É igualmente possível que a multiplicidade de formulações, dosagem e nomes possa aumentar o risco de erros de medicação e que a inabilidade para titular as dosagens de forma separada possa acarretar efeitos colaterais excessivos e uma titulação inadequada. Existe uma falta, sobretudo, de comparações objetivas de agentes administrados em separado ou em combinação.

 

Tratamento com insulina

A forma mais simples de introduzir a insulina ao regime de pacientes que têm tomado agentes anti-hiperglicêmicos orais consiste em adicionar uma única injeção de insulina de ação mais prolongada (basal) e, ao mesmo tempo, continuar com o uso dos outros agentes nas mesmas dosagens.94 A transição é facilmente compreensível pelos paciente, permite iniciar o curso com doses baixas e requer apenas um único teste de glicose de jejum diário (antes do café da manhã) para guiar o ajuste da dose. Tanto a hipoglicemia como a piora da hiperglicemia são bastante incomuns quando se usa esta tática, ao contrário do que pode ocorrer quando os agentes orais são suspendidos e um regime de insulina mais complexo é iniciado de forma abrupta. As preparações de insulina habitualmente destinadas a esta finalidade são NPH, glargina e, mais recentemente, detemir. A NPH é iniciada na hora de dormir, e o determir é iniciado à noite ou na hora de dormir. Tanto a NPH como o determir devem ser tomados 2 vezes/dia para obtenção de resultados ideais, em alguns pacientes. A glargina é tomada na hora de dormir, pela manhã ou antes do jantar, e apenas em raros casos precisa ser tomada 2 vezes/dia. As doses iniciais comuns são 10 unidades ou 0,1 a 0,15 unidades/kg. A titulação das doses de insulina deve ser feita de maneira sistemática, com base nos valores de automedição da glicemia (AMG) do paciente, antes do café da manhã. Uma abordagem consiste em acrescentar 2 unidades, 1 a 2 vezes/semana, até que os níveis de GPJ estejam abaixo de 120 mg/dL.101 Outra estratégia, que foi adotada no Treat-to-Target Trial,102 consiste em aumentar a dose semanalmente, com incrementos de 6 a 8 unidades, até que a GPJ caia para 140 mg/dL ou menos. Esta queda tipicamente demora 4 a 6 semanas para acontecer. A dose de insulina, então, é aumentada com incrementos de 2 a 4 unidades. Utilizando esta abordagem, os níveis-alvo de GPJ costumam ser alcançados dentro de 12 semanas.

Quando os níveis de GPJ são devidamente controlados pelo regime farmacológico oral, mas a glicose pós-prandial permanece descontrolada, uma abordagem alternativa consiste em adicionar uma dose de insulina regular ou de ação rápida antes de cada refeição. Se for usada insulina regular, a dose deve ser tomada no mínimo 30 minutos antes da refeição. Se for usado um análogo de insulina de ação rápida, este pode ser tomado imediatamente antes ou após a refeição. Os esquemas de titulação para esta abordagem foram menos bem testados do que os esquemas para insulina basal, sendo que não foi adequadamente investigado em termos de eficácia ou segurança se devem ser utilizadas medidas de glicemia antes da próxima refeição (ou na hora de dormir), ou 1 a 2 horas após cada refeição, para orientar as alterações. Esta falta de algoritmos claros, aliada à necessidade de se realizarem dosagens e testes de glicemia com frequência, têm limitado o uso desta abordagem. A adição de insulina pré-misturada em 2 doses diárias também constitui uma opção. Nestes casos, geralmente se começa pela administração de doses iguais (p. ex., 5 a 10 unidades) antes do café da manhã e do jantar, com a AMG realizada antes do café da manhã e antes do jantar, e as doses sistematicamente tituladas com base naqueles resultados.103 Os últimos análogos de insulina pré-misturados e de ação mais rápida proporcionam melhor controle das excursões de glicose pós-prandial e podem proporcionar aos pacientes mais flexibilidade e conveniência em termos de administração, porém os efeitos produzidos sobre os níveis de HbA1C geralmente são similares àqueles alcançados com o uso da insulina humana pré-misturada e de ação breve.104 Um estudo, que durou 3 anos e comparou o início da terapia à base de insulina utilizando insulina basal (detemir), insulina de ação rápida (aspart) ou insulina pré-misturada (aspart com aspart protamina), demonstrou a obtenção de níveis similares de controle da glicose com o uso da cada estratégia, porém menos ganho de peso e menos hipoglicemia associados ao regime que utilizou primeiramente a insulina basal.105

Tem sido discutida a necessidade de manter as terapias orais depois que a terapia com insulina se mostra bem-sucedida. Em geral, a continuação ou reintrodução de 1 ou mais agentes orais melhora o sucesso do tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com insulina. Um estudo sugeriu que algumas pessoas que necessitam de um regime simplificado (p. ex., idosos) podem diminuir o número de injeções ou eliminar totalmente a insulina por meio da adição ou intensificação das terapias orais, quando os níveis de peptídeo C indicam que as reservas de insulina endógena são suficientes.106 A terapia oral com qualquer tipo de agente pode melhorar o controle glicêmico alcançado, porém a metformina proporciona o benefício adicional de limitar o ganho de peso. A combinação de uma TZD com a insulina aumenta a preocupação referente à ocorrência de insuficiência cardíaca congestiva. Quando múltiplas injeções de insulina se fazem necessárias por causa de um declínio na secreção de insulina endógena, as SU geralmente contribuem pouco (quando contribuem) para o controle glicêmico e podem ser suspendidas. Eventualmente – em especial após sofrerem de diabetes por muitos anos –, os pacientes podem necessitar de terapia com esquema de insulina basal-bolo integral, de forma bastante semelhante aos pacientes com diabetes tipo 1.

A melhor forma de usar as injeções de pramlintida ou exenatida ainda não foi adequadamente estabelecida. A pramlintida pode ajudar alguns pacientes que estejam tomando insulina basal e insulina durante as refeições, mas que não conseguem alcançar um controle glicêmico pós-prandial satisfatório sem ganhar peso demais. A exenatida pode adiar a necessidade de insulina em alguns pacientes para os quais os agentes orais se tornaram inefetivos, além de proporcionar a vantagem de causar perda de peso. Ainda falta comprovar se a exenatida se mostrará psicologicamente mais aceitável do que a insulina como terapia de injeção de uso geral. Além disso, o equilíbrio a longo prazo entre os efeitos desejados e os efeitos indesejados destes agentes ainda não foi testado. A segurança e efetividade em potencial da combinação da exenatida com uma TZD ou com a insulina também não foram estabelecidas.

 

Monitoramento dos resultados glicêmicos

Autodeterminação da glicemia

Os pacientes com diabetes tipo 2 precisam testar seus níveis de glicemia regularmente. Uma AMG relativamente frequente pode ser desejável no caso de pacientes recém-diagnosticados com diabetes, porque os resultados obtidos podem ensinar estes pacientes sobre seus padrões diários de glicose e o efeito das refeições, exercícios, estresse e fármacos hipoglicêmicos sobre tais padrões. Observar o efeito de escolhas alimentares específicas sobre as leituras de AMG contribui significativamente para este aprendizado. Uma vez estabelecido o tratamento, alguns pacientes com diabetes tipo 2 podem ser capazes de reduzir a frequência de AMG, particularmente se apresentarem padrões glicêmicos estáveis e tomarem agentes que imponham apenas um risco modesto de hipoglicemia. Exemplificando, um paciente que apresente controle estável e tome 1 a 2 agentes orais pode precisar testar a glicose 1 vez/dia ou até com menos frequência. Contudo, os pacientes que iniciam a terapia com insulina devem realizar a AMG no mínimo o mesmo número de vezes que usarem injeções de insulina. Especificamente, um paciente que esteja tomando uma única dose de NPH ou insulina glargina na hora de dormir deve realizar um teste diário antes do café da manhã – e ocasionalmente às 3 horas da manhã, caso haja suspeita de hipoglicemia –, ao passo que um paciente que toma 2 injeções diárias de insulina pré-misturada pode precisar realizar um teste antes do café da manhã e antes da refeição noturna. Os testes pós-prandiais ajudam a guiar a terapia com insulina de ação rápida ou regular, e também com estimulantes agudos de célula beta. Todos os pacientes também devem realizar o teste de glicose sempre que apresentarem sintomas que acreditem serem resultantes de hipoglicemia, a fim de confirmar esta suspeita, orientar o tratamento para o evento ocorrido e obter informação que pode ser utilizada na prevenção de recaídas. Os pacientes submetidos ao tratamento com insulina basal-bolo integral devem realizar o teste ao menos 3 vezes/dia e, possivelmente, até 6 vezes/dia, do mesmo modo como fazem os pacientes com diabetes tipo 1 submetidos a este regime.

 

Determinação dos níveis de HbA1C

O monitoramento da HbA1C constitui uma suplementação essencial da AMG. Este produto de glicação não enzimática fornece um índice excelente da média da glicemia dos últimos 2 a 3 meses.103,107 Enquanto a AMG permite ter sucesso no cumprimento das metas de controle glicêmico a curto prazo e identifica os padrões glicêmicos, a HbA1C pode medir o sucesso a longo prazo no alcance dos níveis-alvo de controle que reduzirão o risco de complicações a longo prazo. O paciente com diabetes tipo 2 típico deve ter os níveis de HbA1C testados pelo menos a cada 6 meses. O uso dos testes de resposta rápida para HbA1C melhora a eficiência com que os prestadores de assistência a pacientes diabéticos podem modificar os regimes durante as consultas e, assim, obter resultados mais satisfatórios.108,109 Os ensaios destinados a outros produtos de glicação não enzimática (p. ex., frutosamina e albumina glicada) que refletem períodos mais curtos de hiperglicemia crônica geralmente têm menos utilidade.110

 

Tratamento da hiperglicemia durante a doença aguda

Coma não cetótico hiperglicêmico hiperosmolar (CNHH)

O DM de tipo 2 raramente gera cetoacetose diabética, a menos que o paciente sofra um estresse médico severo. Contudo, o coma não cetótico hiperglicêmico hiperosmolar (CNHH) constitui uma complicação aguda infrequente e, todavia, temida do diabetes tipo 2. Esta condição é caracterizada por uma hiperglicemia (acima de 600 mg/dL) e hiperosmolaridade sérica (acima de 320 mOsm/L) extremas, porém pouca ou nenhuma cetose.111,112 O principal efeito clínico da hiperosmolaridade extrema é a sonolência ou confusão, que pode progredir para coma. Entretanto, também podem ocorrer convulsões focais ou generalizadas, ou déficits neurológicos focais transitórios. A ausência de cetonemia severa costuma ser atribuída a uma secreção residual de insulina, que é suficiente para limitar a lipólise, mesmo que haja outros fatores possivelmente contribuintes. O CNHH caracteriza-se por uma desidratação extrema, acompanhada tanto de um déficit marcante de água livre como de um sério comprometimento do volume intravascular e da perfusão tecidual. Assim, a maioria dos pacientes com CNHH apresenta hipotensão, ressecamento extremo da pele e membranas mucosas, bem como elevação grosseira do hematócrito e dos níveis de ureia, creatinina e albumina. A ocorrência de acidose láctica secundária não é de todo incomum, acompanhada de baixos níveis séricos de bicarbonato e anion gap aumentado.111 A viscosidade e coagulabilidade aumentadas do sangue predispõem à ocorrência de eventos trombóticos junto à circulação arterial cerebral e coronariana, entre outros locais. Além disso, o AVC e o IAM podem, por sua vez, precipitar o CNHH, do mesmo modo como pode ocorrer diante de uma pancreatite, sepse e uso de fármacos como a hidroclorotiazida, fenitoína e glicocorticoides. Os pacientes idosos que vivem em casas de repouso são particularmente vulneráveis, porque possuem mecanismos de sede menos sensíveis à elevação da osmolalidade sérica, e também por causa de demência, diminuição do estado de alerta ou condições institucionais que combinem a redução da ingesta de água para diminuir as perdas de água urinárias e inconscientes. No momento da manifestação do CNHH, os níveis séricos de sódio geralmente se encontram elevados ou normais, em face da extrema hiperglicemia (ou seja, a pseudo-hiponatremia esperada está ausente). Sejam quais forem os níveis séricos de sódio, estes aumentarão, em alguns casos de forma marcante, quando os níveis de glicose declinarem em resposta ao tratamento com insulina.

A reposição de líquidos representa o componente mais importante da terapia para o CNHH. A restauração do volume circulante constitui uma prioridade e é alcançada com a rápida infusão endovenosa de 1 a 2 L de salina a 0,9% e, em seguida, de salina a 0,45%. Posteriormente, quando os níveis plasmáticos de glicose caem para 250 a 300 mg/dL, é fornecida uma solução de glicose a 5% com concentração de sódio a depender dos níveis séricos. Déficits de líquido totais da ordem de 12 L podem necessitar ser repostos. O tratamento com insulina, do modo como é instituído para a cetoacidose diabética, é iniciado imediatamente após a administração de salina isotônica. O potássio deve ser adicionado aos líquidos endovenosos para prevenir a hipocalemia causada por ação da insulina, mas somente depois que o fluxo de urina tiver sido verificado ou a hipocalemia tiver sido comprovada, uma vez que os níveis de potássio podem ser inicialmente altos. Pode ser necessário manter a reposição de líquidos do paciente durante vários dias; e a tonicidade da reposição deve ser cuidadosamente ajustada para alcançar uma diminuição gradual e estável da osmolalidade e dos níveis de sódio do soro, antes que a função do sistema nervoso central volte ao normal ou pelo menos ao nível basal. A mortalidade por CNHH ainda é alta. A infecção, especialmente do trato urinário, mesmo quando apenas suspeita, deve ser tratada com antibióticos de amplo espectro. É possível observar a ocorrência de necrose papilar. Os pacientes com história de trombose arterial ou venosa podem ser beneficiados pela administração profilática de baixas doses de heparina.

 

Outras doenças em pacientes internados

Os pacientes com diabetes tipo 2 que foram internados por causa de outras condições apresentam alto risco de complicações, em parte devido à presença frequente de distúrbios vasculares e neurais, que podem não ter sido identificados previamente. Os agentes anti-hiperglicêmicos em geral devem ser descontinuados nos casos de pacientes internados com doença aguda, porque não apenas tais agentes são relativamente inefetivos durante a doença aguda como também seus efeitos colaterais podem ser especialmente problemáticos neste contexto. A insulina é o tratamento preferido para a hiperglicemia no cenário hospitalar. Seu uso é mais efetivo quando a administração é feita via infusão endovenosa contínua. Alguns estudos demonstraram a ocorrência de reduções significativas na morbidade e mortalidade entre os pacientes internados em unidades de terapia intensiva, quando a glicose plasmática é mantida abaixo de cerca de 120 mg/dL por meio das infusões de insulina.113 A transição da insulina infundida para os regimes subcutâneos pode ser dificultada pela variável ingesta oral e parenteral de nutrientes, bem como pelo uso de glicocorticoides. Os melhores resultados são alcançados quando uma equipe experiente acompanha o paciente ao longo deste processo, e quando múltiplas injeções diárias de insulina são aplicadas de acordo com um plano pré-definido, em vez da conhecida escala de reposição de insulina somente conforme as medidas a níveis de glicose excessivamente elevados. A internação proporciona a oportunidade para reforçar a instrução do paciente com auxílio de um enfermeiro-instrutor e, se os níveis de HbA1C estiverem acima das metas no momento da admissão, para o estabelecimento de um novo regime terapêutico doméstico.

 

Matthew C. Riddle, MD, recebeu honorários por seus serviços como consultor ou conferencista, bem como apoio financeiro para realização de pesquisas das empresas Amylin, GlaxoSmith­Kline, Lilly, Novo-Nordisk, Sanofi-Aventis e Pfizer.

Saul Genuth, MD, FACP, não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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