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Dor crônica – Anne Louise Oaklander

Última revisão: 10/01/2013

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Anne Louise Oaklander, MD, PhD

Assistant Professor of Neurology, Harvard Medical School, Assistant in Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

 

 

Artigo original: Oaklander AL. Chronic pain. ACP Medicine. 2011;1-19.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 1, 2, 4 e 5 – Christine Kenney.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Visão geral

         O alívio da dor, principal sintoma de doença e lesão, constitui o centro do pacto estabelecido entre médico e paciente. No entanto, o tratamento da dor continua sendo uma área deficiente da medicina, apesar das estimativas do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) indicando que 1/4 dos norte-americanos sofrem de dor crônica (definida como uma dor com duração superior a 6 meses) e de uma estimativa do 1998 National Institutes of Health apontar gastos associados à dor crônica superiores a US$ 100 bilhões /ano, nos Estados Unidos.1,2 A crise reflete problemas endêmicos relacionados à escassez de prestadores de assistência primária e ao reembolso inadequado das avaliações e abordagens dos casos. A educação inadequada também contribui para este cenário. Não há cursos sobre dor nas escolas de medicina, e as residências hospitalares proporcionam pouca exposição. O medo da recriminação por uma prescrição inadvertida a dependentes cria barreiras que obstruem o tratamento da dor para a vasta maioria de pacientes não dependentes, e a melhor abordagem é uma comunicação médico-paciente mais intensa aliada a boas práticas médicas. As disparidades apresentadas pela assistência médica são um fator concomitante. Mulheres, minorias, dependentes e a população de baixa renda são todos vulneráveis.4,5 Até mesmo as crianças são subtratadas: os bebês são indevidamente considerados insensíveis à dor, enquanto as crianças maiores sofrem com a falta de estudos clínicos pediátricos e as preocupações exageradas com a questão do vício. As comunidades contam com especialistas da dor insuficientemente treinados e certificados. Os padrões de reembolso favorecem os procedimentos interventivos, porém a dor crônica mais frequentemente requer as habilidades da medicina interna: prevenção, diagnóstico e tratamento modificador da doença, em um contexto de relações médico-paciente duradouras. Um prestador de assistência primária dedicado, que esteja disposto a se engajar no atendimento aos pacientes com dor crônica, pode salvar vidas. Quando o sistema médico desiste desses pacientes, alguns deles eventualmente desistem de buscar tratamento médico e retomam comportamentos prejudiciais. Este capítulo tem como objetivo capacitar os clínicos a aprimorarem suas práticas médicas na abordagem da dor. As recompensas são significativas – para ambas as partes.

 

Bases científicas

         A dor é uma desagradável experiência sensorial e emocional, deflagrada por uma ameaça real, potencial ou que é percebida desta forma. A nocicepção é tão decisiva para a sobrevivência que está presente em todos os animais. Até mesmo os organismos unicelulares possuem sensores que levam ao afastamento imediato do perigo. A dor é tão priorizada que sobrepuja outros pensamentos e atividades, além de formar memórias permanentes. Um dedo queimado evitará para sempre o fogo. Como toma inteiramente a concentração, a dor foi projetada para ser sentida apenas por um breve momento. No estado selvagem, a dor crônica severa é fatal. Os reflexos que comunicam a dor aguda de um ser a seus companheiros – vocalização, caretas, afastamento – são eliminados na dor crônica, assim como a preocupação e a assistência evocadas por estes reflexos. Como o processamento da dor é extremamente complexo, ainda há dúvidas quanto ao modo como é gerada a maioria dos sintomas de dor crônica. Está comprovado que a dor crônica não é universalmente desencadeada por nenhuma lesão ou doença. Em vez disto, trata-se de um distúrbio complexo, que depende de suscetibilidade genética e adquirida aliada a fatores deflagradores ambientais. A hereditariedade está associada, em média, a 50% das dores agudas e crônicas.6

 

Nocicepção

         Os nociceptores são neurônios aferentes (sensoriais) que respondem a estímulos perigosos (potencialmente prejudiciais) mecânicos, térmicos ou químicos, gerando e transmitindo potenciais de ação em direção ao sistema nervoso central (SNC). Estes potenciais de ação são interpretados pelo cérebro como dolorosos (extremamente desagradáveis) e desencadeiam ações protetoras, memórias e emoções. Além dos familiares axônios espessos mielinizados que conduzem sinais motores e de sensações inócuas, os nervos humanos contêm esparsos nociceptores A-delta finamente mielinizados que desencadeiam as respostas reflexas rápidas à dor. A vasta maioria dos axônios é desmielinizada – fibras C nociceptoras de condução lenta e axônios simpáticos pós-ganglionares. Estas estruturas eram consideradas distintas, mas hoje se sabe que seus papéis se sobrepõem, e, por isso, o termo “fibras curtas” é utilizado em referência a estes axônios como um todo. Apesar da condição majoritária, a compreensão médica acerca das funções e disfunções das fibras curtas ainda é primitiva. É difícil visualizar estas fibras ao microscópio e também é difícil diagnosticar as doenças a elas associadas. As fibras C não são apenas sensoriais. A dor integra a missão abrangente destas fibras de otimizar a função e homeostasia teciduais. As fibras curtas também produzem efeitos eferentes, parácrinos e tróficos decisivos, muitas vezes via secreção de neuropeptídeos, entre os quais o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (PRGC) e a substância P [Figura 1].7 Estes, por sua vez, exercem influências profundas sobre outros tecidos e células. Após uma lesão, por exemplo, as fibras C não só sinalizam a dor como também recrutam imunócitos e desencadeiam a vasodilatação para aumentar a circulação e a inflamação, além de acelerar a cicatrização. As funções não sensoriais dos nociceptores implicam que o dano aos nociceptores acarreta não apenas o aparecimento de uma dor neuropática crônica, mas também a geração de sinais adicionais, frequentemente detectáveis, que podem auxiliar o diagnóstico.

 

Figura 1. Monitoramento dos transdutores nociceptores da dor (nociceptores) e influência das condições teciduais.

ATP = trifosfato de adenosina; NGF = fator de crescimento de nervo (nerve growth fator); NO = óxido nítrico; PRGC = peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.

 

         Os neurônios sensoriais utilizam vários receptores, transmissores e moduladores para gerar diversas propriedades de resposta a estímulos. Os canais iônicos transdutores e transmissores de potenciais de ação são fundamentais. O receptor do vaniloide de potencial de receptor transiente (TRPV) da superfamília de canais iônicos é ativado por estímulos como calor, frio, prótons, lipídios, fosforilação, alteração de osmolaridade e pressão.8 O TRPV1, que é ativado pela capsaicina (o componente nocivo da pimenta), atua como marcador molecular da nocicepção. Os neurônios sensoriais expressam 7 canais de sódio controlados por voltagem diferentes. O mais abundante, Nav1.7, é encontrado em maior concentração nos neurônios nociceptores, onde ajuda o Nav1.8 e, talvez, o Nav9 na sinalização da dor normal (nociceptiva). As mutações envolvendo Nav1.7 produzem síndromes de dor neuropática [ver Distúrbios genéticos, adiante]. O Nav1.3, esparsamente encontrado nos nervos de indivíduos adultos, sofre regulação positiva após a lesão de um nervo e pode contribuir para a dor neuropática.9

 

O processamento sensorial ocorre em múltiplos níveis junto ao sistema nervoso central (SNC) e periférico

         Os neurônios sensoriais não são apenas microfones que atuam fielmente na gravação dos estímulos. As condições locais influenciam na ocorrência do disparo e nas características de seus sinais. As fibras C possuem receptores para mediadores inflamatórios – hipóxia, pH baixo, histamina e bradicinina – que as “sensibilizam” a disparar em resposta a uma estimulação menos intensa.10 Até mesmo os estímulos inócuos, como um toque leve, podem deflagrar a dor (alodinia). Além disso, os nociceptores sensibilizados ou danificados às vezes disparam na ausência de qualquer estímulo. Notavelmente, outros tipos celulares, incluindo os imunócitos e queratinócitos, expressam alguns dos mesmos transdutores sensoriais e podem ajudar na geração da sensação.11 O próximo sítio de modulação do sinal da dor consiste na raiz dorsal e nos gânglios do trigêmeo, onde residem os corpos celulares dos aferentes primários. Estes geram novos potenciais de ação para serem enviados ao SNC, sendo que as condições locais influenciam quando e como isso ocorre.

         O corno dorsal da medula espinal e o núcleo sensorial do trigêmeo correspondente são os primeiros sítios processadores da dor junto ao SNC. As fibras C que chegam enviam ramos para cima e para baixo, antes de entrarem, difundindo as sensações de dor. Diferentes tipos de aferentes fazem sinapses em localizações específicas para ajudar o cérebro a localizar e caracterizar as informações sensoriais recebidas [Figura 2]. Os nociceptores fazem sinapses superficialmente e na lâmina V, com aferentes inócuos fazendo sinapses no entremeio. As mensagens viscerais são imprecisas e convergem para os neurônios de projeção, com entrada de informações oriundas de outras localizações. Isto explica a dor referida – p. ex., o porquê de a dor miocárdica poder ser percebida como uma dor no braço. Os neurônios de projeção integram as mensagens excitatórias e inibitórias em decisões de disparo e não disparo. Muitos sinais sensoriais são extintos por poderosos interneurônios inibitórios, com o uso dos transmissores ácido gama-aminobutírico (GABA) e glicina. A lesão de um nervo resulta em uma dramática inibição destes interneurônios, podendo até matá-los, em um processo que é considerado um dos principais mecanismos de dor neuropática.12 Os neurônios de projeção nociceptores-específicos contam com dados oriundos apenas dos nociceptores. Os neurônios de larga amplitude dinâmica contam com sinais nocivos e sinais inócuos para fornecer informações sobre a qualidade e a localização do estímulo. Na dor aguda, a alodinia pode refletir a sensibilização dos aferentes juntos aos tecidos. Na dor neuropática, a alodinia indica a existência de uma comunicação aberrante entre as vias de sensações inócuas e nocivas. As localizações são desconhecidas nos pacientes, embora o brotamento das fibras “de toque” A-beta em neurônios de projeção da dor junto ao corno dorsal tenha sido identificado em ratos. O glutamato, principal neurotransmissor excitatório das fibras C, atua via receptores ionotróficos e metabotróficos acoplados a segundos mensageiros através das proteínas G. As fibras C também secretam neuropeptídeos moduladores que aumentam lentamente a excitabilidade dos neurônios de projeção. Além disso, os interneurônios, a glia e as células inflamatórias modulam este processo.13 Os sinais descendentes do cérebro constituem outra influência importante a atuar sobre os neurônios de projeção. A dor e o medo aumentam a probabilidade de disparos, enquanto a concentração em um ponto qualquer inibe a sinalização da dor junto ao corno dorsal. Os opiáceos e antidepressivos tricíclicos (ADT) diminuem a dor, intensificando esta inibição descendente.14

 

Figura 2. Processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal. (a) A estimulação das fibras C pela lesão intradérmica produz dor espontânea e dor provocada por toques leves no local da lesão (hiperalgesia primária). Além disso, uma área de hiperalgesia secundária (dor mecânica aumentada após um estímulo nocivo) fora da área da lesão primária é produzida pela ativação dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) junto ao sistema nervoso central (SNC), que ocorre em consequência do tráfico de impulsos nociceptores aferentes. (b) Quando ativados por estímulos mecânicos, térmicos ou químicos, os nociceptores conduzem impulsos aferentes na direção da medula espinal. (c) O corno dorsal da medula espinal constitui o 1º centro de retransmissão sensorial junto ao SNC. Os sinais nociceptores que chegam são submetidos a uma considerável modulação antes da deflagração dos sinais ascendentes. (d) Quando há ativação de áreas localizadas no tálamo e no córtex cerebral, as projeções secundárias ao nível do trato espinotalâmico, trato da coluna dorsal e outras vias nociceptoras levam à percepção consciente da dor.

 

         A maioria dos axônios de projeção da dor realizam cruzamentos em forma “X” antes de ascenderem junto aos tratos espinotalâmicos laterais, que representam a via principal da dor. Em contraste, os axônios motores realizam este cruzamento em “X” no tronco encefálico, de modo que as lesões na medula espinal tipicamente produzem perturbações motoras e sensoriais nos lados opostos do corpo, abaixo da lesão (síndrome de Brown-Séquard). Como as fibras da dor cruzam próximo ao canal central, as siringes neste local frequentemente surgem primeiro com a dor de nível neuropático. Notavelmente, as colunas dorsais também contêm axônios nociceptores, além dos axônios mielinizados, transmitindo sensações inócuas. A transmissão nociva e inócua continua amplamente à parte no tronco encefálico, com o trato espinotalâmico ascendendo lateralmente e rumo ao tálamo posterolateral ventral (PLV), enquanto o toque, as vibrações e outros estímulos inócuos ascendem junto aos fascículos longitudinais mediais. Alguns neurônios espinotalâmicos terminam na substância cinzenta periaquedutal e na formação reticular junto à ponte ou medula, organizando a modulação descendente da atividade do corno dorsal.15 As imagens funcionais revelaram a existência de uma ampla projeção das mensagens de dor oriundas do tálamo, não só dos córtices sensorial e motor como também do giro do cíngulo e da ínsula, onde é gerado o “caráter desagradável” da dor.1 A maioria dos neurônios PLV projeta-se para o córtex somatossensorial primário, onde os estímulos são localizados. Existe uma extensiva interface entre dor e controle autonômico. Os córtices insular e cingulado anterior, amígdala, hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal, núcleos parabraquial, núcleo solitário, medula ventrolateral e núcleos da rafe recebem a entrada de informações viscerais e nociceptoras convergentes provenientes dos cornos espinal e do trigêmeo, iniciando as respostas excitatórias, afetivas, autonômicas, motoras e de dor aos estímulos nocivos. O rompimento destes neurônios causa dor neuropática central. A desmielinização, que permite a dispersão dos impulsos lateralmente, entre os axônios sensoriais, causa a dor penetrante semelhante àquela associada à neuralgia do trigêmeo.

 

Avaliação clínica

História

         A obtenção da história tem por objetivo formular hipóteses sobre as causas da dor e identificar as comorbidades, pré-morbidades, condição funcional atual e as metas. É importante definir o aparecimento da dor (repentino, gradual, desencadeado por uma lesão ou doença específica), o tempo (constante vs. intermitente) e o curso (melhora, piora ou estática). O que faz a dor piorar/melhorar? Existem fatores deflagradores específicos? Solicitar ao paciente para manter um diário de padrões e fatores deflagradores pode ajudar a identificar as causas das condições dolorosas. Este tipo de “lição de casa” pode capacitar os pacientes a participarem ativamente do próprio tratamento e auxiliar o médico a estabelecer o diagnóstico. Exemplificando, as cefaleias que pioram quando o paciente se deita sugerem pressão intracraniana elevada. Contudo, as cefaleias que pioram quando o paciente fica em pé implicam pressão intracraniana baixa. A severidade da dor deve ser estabelecida e, para tanto, costuma ser utilizada uma escala de 1 a 10 para pacientes adultos. As características da dor devem ser definidas. Uma dor latejante pode implicar as artérias, enquanto a dor óssea geralmente é “profunda”. A dor neuropática é elusiva. Este tipo de dor é oriundo de neurônios lesados, mas gera a ilusão da existência de uma lesão junto aos campos receptores dos neurônios danificados. Nenhum paciente se queixa de “nervos machucados”, mas isto pode ser de fato a lesão real. A neuralgia pode ser constante ou intermitente, leve ou severa, ardente ou contínua. Uma dor precariamente localizada é a mais comum. A atividade frequentemente piora a dor nociceptiva, mas melhora a neuralgia porque distrai a atenção do paciente para outro ponto qualquer. A neuralgia classicamente piora e prejudica o sono durante a noite. As dores elétricas, penetrantes ou agudas breves são características, como na alodinia inexplicável. A alodinia mecânica é mais comum e às vezes causa intolerância incapacitante ao uso de roupas. A alodinia térmica é rara, embora o clima frio muitas vezes piore a neuralgia.

         Os pacientes com dor crônica moderada ou severa devem ser explicitamente interrogados sobre depressão e as estratégias de enfrentamento utilizadas, a fim de serem submetidos a uma triagem para recebimento de aconselhamento, terapia médica ou encaminhamento psiquiátrico. A revisão das medicações em uso e dos medicamentos utilizados no passado pode identificar neurotoxinas de fibras curtas, como vitamina B6 (piridoxina), fenitoína, colchicina, fármacos antirretrovirais ou isoniazida. A história passada e a história familiar, bem como a revisão dos sintomas, fornecem indícios. Um indivíduo obeso com queixas de dor no pé e que admita ter disfunção erétil deve ser submetido a exames para estabelecimento do diagnóstico unificado tratável de polineuropatia de fibras curtas (PNFC) diabética. Os pacientes com dor regional requerem a obtenção de uma história detalhada de todos os traumatismos prévios na área em questão, incluindo os tratamentos médicos instituídos. Um paciente com dor prolongada na região inferior medial da perna que tenha surgido após uma torção do joelho é mais propenso a ter como causa da dor uma lesão no nervo safeno detectada por artroscopia, do que a própria torção em si [Tabela 1].

 

Tabela 1. Lesões de nervo iatrogênicas bem caracterizadas que podem causar NPT/SDRC*

Procedimento médico

Nervo danificado

Epicentro da dor

Extração do 3º molar

Nervos alveolares da mandíbula

Mandíbula

Cirurgia de linfonodo no pescoço

Nervo auricular maior

Atrás da orelha

Cirurgia de mama (mastectomia, lumpectomia, dissecação de nodo axilar)

Nervo intercostobraquial

Porção superior interna do braço

Toracotomia ou tubo torácico

Nervo intercostais

Dermátomo torácico unilateral

Liberação do túnel do carpo

Ramo cutâneo palmar do mediano

Eminência tenar

Punção venosa na fossa antecubital para veia cefálica ou basílica

Nervos mediano ou cutâneo lateral do antebraço

Porção interna lateral ou medial do antebraço

Punção venosa na região posterior da mão

Nervo radial

Dorso da mão

Herniorrafia

Nervo ilioinguinal ou genitofemoral

Genitais, montes, crista inguinal

Cateterismo endovascular via artéria femoral

Nervo femoral

Parte anterior da coxa

Cirurgia do joelho artroscópica ou aberta

Ramo infrapatelar do safeno

Porção anterior do joelho, articulação do joelho, porção inferior medial da perna

Imobilização ou compressão abaixo do joelho, junto à cabeça fibular

Nervo peroneal comum

Porção inferior externa da pena, dorso do pé

Descorticação da veia safena

Ramo descendente do nervo safeno

Porção inferior medial da perna, arco do pé (variável)

*Na avaliação de pacientes com possibilidade de NPT/SDRC, os clínicos podem ser beneficiados pela consulta aos manuais que descrevem os territórios do nervo sensitivo, tais como Examination of the Cranial and Peripheral Nerves, de O. Devinsky e E. Feldman. O Focal Peripheral Neuropathies, de J.D. Stewart, é um livro-texto inestimável.

NPT = neuralgia pós-traumática; SDRC = síndrome da dor regional complexa.

 

Exame

         Os indícios diagnósticos adicionais são fornecidos pelo exame. A suficiência vascular deve ser checada, e é preciso observar os fatores contribuidores, como a falta de condicionamento e a obesidade. Em alguns casos, a inspeção isolada é diagnóstica. Por exemplo, os pacientes que calçam sapatos abertos durante o inverno podem ter PNFC, enquanto aqueles que resfriam os membros doloridos no escritório sofrem de PNFC eritromelálgica [Figura 3].17 Os pacientes com uma dor ainda inexplicável talvez precisem ser submetidos a um exame neurológico detalhado. As fasciculações ou atrofias musculares podem identificar lesões em nervos ou raízes nervosas. Na dor neuropática, o achado de exame mais comum é a diminuição da sensibilidade na área dolorida, mais frequentemente a uma picada de alfinete ou ao frio. Neste caso, o mapeamento pode identificar a lesão [Figura 4]. A sensibilidade preservada não elimina a possibilidade de neuropatia, pois as lesões sutis tipicamente causam uma dor que antecede a perda sensorial. As alterações de sudorese, crescimento capilar, perfusão ou o aspecto fino e brilhante da pele frequentemente acompanham as neuropatias de fibras curtas, sejam generalizadas ou regionais. A sensibilidade ao frio, outra modalidade associada às fibras curtas, pode ser grosseiramente avaliada com auxílio de um instrumento metálico. Toque leve, vibração e hiporreflexia ajudam a localizar os distúrbios envolvendo as fibras sensoriais mielinizadas longas.

 

Figura 3. Achados médicos encontrados nos pés de pacientes com dor bilateral no pé decorrente de uma polineuropatia de fibras curtas (PNFC). (a) Os pés de uma paciente encaminhada a um centro de dor acadêmico para tratamento de uma dor severa crônica bilateral no pé. As lesões indolores no pé e a perda sensorial distal apresentada pela paciente foram estabelecidas como sendo causadas pela polineuropatia sensorial diabética. A dor e as lesões no pé da paciente melhoraram com o tratamento do diabetes. (b) Um paciente apresentando inchaço, vermelhidão e dor bilateral nos pés, que constituem outro sinal de polineuropatia predominante de fibras curtas. (c) Uma paciente com expressão integral do fenótipo de eritromelalgia, decorrente de uma polineuropatia predominante de fibras curtas. O alívio mais efetivo para a dor ardente nas mãos e pés avermelhados e inchados da paciente é propiciado pelo frio. Durante o inverno, ela usa a neve e, durante consulta clínica, precisou trazer gelo para aliviar as dores. Seus sintomas foram diagnosticados como sendo autoimunes e estando associados à presença de anticorpos antiperiferina.

 

Figura 4. O exame pode identificar lesões em nervos específicas causadores de dor crônica. Solicitar aos pacientes para desenharem as margens das áreas corporais doloridas ou a observar uma resposta anormal a uma alfinetada podem ajudar a identificar as lesões neurais causais.

 

Exames diagnósticos objetivos

         A realização destes exames é um procedimento de rotina durante a avaliação das síndromes de dor nociceptiva e também devem integrar a rotina da avaliação da dor neuropática – para identificar as lesões e sua etiologia, bem como fundamentar o diagnóstico, prognóstico e tratamento. Entretanto, os pacientes frequentemente não são identificados pelos especialistas. É essencial saber que os exames-padrão disponíveis para avaliação de lesão em nervos – a eletromiografia (EMG) e os testes de condução nervosa (TCN) – são insensíveis às fibras curtas. Deste modo, os resultados normais fornecidos por estes exames não excluem a hipótese de neuropatia nem implicam uma causalidade psicogênica. EMG/TCN continua sendo útil como avaliação auxiliar, porque as doenças que danificam os neurônios nociceptores com frequência também causam danos aos axônios mielinizados longos, que, por sua vez, são detectáveis por EMG/TCN. Contudo, a dor neuropática geralmente é causada por lesões sutis nos nervos ou por lesões nos ramos sensoriais curtos que podem escapar à detecção. Até mesmo nas neuropatias mistas (p. ex., diabetes), as fibras curtas muitas vezes degeneram primeiro e permanecem sem ser detectadas. Assim, são necessários testes melhores. Uma recente declaração de consenso envolvendo diversas sociedades médicas apoiou o uso de 2 testes para PNFC: teste de função autonômica composta, incluindo a produção de suor, e a quantificação da inervação de fibras curtas em biópsias cutâneas oriundas da região distal da perna.18 Nenhum destes testes apresenta 100% de sensibilidade, de modo que os pacientes podem ter de se submeter a ambos. A biópsia de nervo raramente é utilizada para identificar patologias intraneurais complexas. Os pacientes com PNFC confirmada devem passar por exames de sangue e urina para detecção de causas tratáveis.19 Até mesmo um dismetabolismo sutil da glicose pode acarretar PNFC, por isso é necessário realizar o teste de tolerância à glicose de jejum, aliado à realização de testes de função da tireoide, vitamina B12 e eletroforese de proteínas séricas, em casos de pacientes idosos. Os exames para doença de Lyme, infecção pelo HIV e testes genéticos podem ser indicados em casos específicos. A falha em diagnosticar uma causa tratável de PNFC elimina a possibilidade de cura e condena os pacientes e seus médicos à opção mutuamente difícil do tratamento paliativo. Os exames de imagem podem identificar as causas estruturais da dor nociceptiva, bem como da dor neuropática, que podem necessitar de tratamento definitivo. A tomografia computadorizada (TC) fornece melhor visualização das lesões ósseas, enquanto as estruturas neurais são mais bem-demonstradas por ultrassonografia ou neurografia de ressonância magnética (RM) otimizada para visualização de nervos.20 As imagens T2-ponderadas gordura-saturadas axiais são as melhores entre as sequências de IRM-padrão. Os exames de imagem por vezes localizam ossos, articulações ou edema tecidual junto a um esclerótomo ou miótomo em particular, ajudando a identificar as lesões de nervos causais.

 

Categorias diagnósticas

Síndromes de dor crônica mista ou incerta

Lombalgias

         A lombalgia, que representa a dor crônica mais frequente e onerosa, eventualmente afeta a maioria das pessoas. Os pacientes que apresentam risco de sofrer lesões estruturais, incluindo aqueles com câncer ou novos déficits neurológicos, requerem pronto diagnóstico e tratamento. Em contraste, os casos de dor por uso excessivo ou entorse, até mesmo quando apresentam sinais radiculares, são mais bem-abordados de modo conservador, utilizando-se fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) e mobilização, em vez de injeções de esteroides epidurais, exames de imagem ou cirurgia.21 Em muitos casos, a lombalgia crônica severa consiste em uma mistura complexa de causas nociceptivas e neuropáticas [Figura 5], particularmente após a realização de cirurgias prévias (síndrome da cirurgia lombar falha). Trata-se de uma condição que requer avaliação por especialista, para identificação dos fatores contribuidores específicos a serem tratados, promoção de melhora funcional e redução do uso de medicamentos, mesmo quando a cura total foge à realidade. Uma vez corrigidas as lesões tratáveis, a dor deve melhorar gradativamente à medida que os tecidos e nervos cicatrizam. Isto pode requerer o tratamento das comorbidades, como obesidade, má circulação (p. ex., tabagismo), depressão e falta de condicionamento. A movimentação e a prática regular de exercícios são ações sempre benéficas, associadas a um baixo custo e a um risco reduzido de complicações. Os procedimentos associados a proporções de risco-benefício favoráveis a serem considerados para pacientes selecionados incluem a laminectomia para estenose espinal, microdisquetomia para compressão radicular, a desnervação por radiofrequência percutânea de articulações com facetas doloridas e a remoção de cistos sintomáticos de raiz nervosa (cistos de Tarlov).22 A dor radicular que persiste após uma descompressão cirúrgica adequada deve ser tratada com medicações efetivas para outras dores neuropáticas [Tabela 2].

 

Figura 5. Classificação das síndromes de dor crônica. A dor crônica é dividida em síndromes nociceptoras (com neurônios da dor normais funcionantes, que transduzem e transmitem corretamente os sinais de uma lesão ou inflamação) e dor neuropática (com neurônios da dor danificados, que geram sinais de dor na ausência de estímulos nocivos). Algumas síndromes estão associadas a ambos os tipos de dor.

NPH = neuralgia pós-herpética; SNC = sistema nervoso central; SDRC = síndrome da dor regional complexa; SNP = sistema nervoso periférico.

 

Tabela 2. Tratamento farmacológico da dor neuropática em etapas

Etapa 1

Avaliar a dor e estabelecer o diagnóstico da dor neuropática; se houver dúvidas, encaminhar para o neurologista

Estabelecer e tratar a causa da dor neuropática; diante da incerteza quanto à disponibilidade de tratamentos para abordagem da etiologia da dor neurológica, encaminhar para o especialista apropriado

Identificar comorbidades relevantes (p. ex., doença cardíaca, renal ou hepática; depressão; instabilidade de marcha) que poderiam ser aliviadas ou exacerbadas pelo tratamento da dor neurológica, ou que poderiam requerer ajustes de dosagem ou monitoramento adicional

Explicar o diagnóstico e o plano de tratamento ao paciente, estabelecendo expectativas realistas

Etapa 2

Iniciar a terapia para a doença causadora da dor neurológica, quando aplicável

Iniciar o tratamento dos sintomas utilizando 1 ou mais das seguintes opções:

      Uma amina secundária como ADT (nortriptilina, desipramina) ou um ISRSN (duloxetina, venlafaxina)

      Um ligante alfa-2-delta de canal de cálcio, seja a gabapentina ou a pregabalina

      Para pacientes com dor neurológica periférica localizada, a lidocaína tópica é utilizada isoladamente ou combinada a uma das demais terapias de 1ª linha

      Para pacientes com dor neuropática aguda, dor neuropática associada ao câncer ou exacerbações episódicas de dor severa e nos casos em que é necessário promover alívio imediato da dor durante a titulação de uma medicação de 1ª linha para obtenção de dosagem eficaz, usar analgésicos opiáceos ou tramadol de modo isolado ou em combinação com uma das terapias de 1ª linha

Avaliar o paciente para a instituição de tratamentos não farmacológicos e iniciar um curso, quando apropriado

Etapa 3

Reavaliar com frequência a dor e a qualidade de vida em termos de saúde

Continuar o tratamento, se o paciente apresentar alívio significativo da dor (p. ex., dor média reduzida para = 3/10) e efeitos colaterais toleráveis

Se o paciente apresentar alívio parcial da dor (p. ex., dor média reduzida para = 4/10) após avaliação adequada, adicionar uma das outras medicações de 1ª linha

Se o paciente apresentar alívio inadequado ou nulo da dor (p. ex., redução < 30%) com o uso da dosagem-alvo e após avaliação adequada, trocar a medicação por outra alternativa de 1ª linha

Etapa 4

Se a avaliação com medicações de 1ª linha usadas de forma isolada ou combinada falharem, considerar o uso de medicações de 2ª e 3ª linhas ou o encaminhamento do paciente a um especialista em dor ou centro de dor multidisciplinar

ISRSN = inibidor seletivo da recaptação de serotonina e noradrenalina ; ADT = antidepressivo tricíclico.

Fonte: Adaptado com permissão de Dworkin RH et al.91

 

Fibromialgia

         Como definido, esta é uma síndrome dolorosa mista que envolve uma dor amplamente disseminada, cuja origem é desconhecida. Não se trata de uma doença com patofisiologia identificável. Estudos recentes identificaram anormalidades neurológicas presentes em locais que variam dos nociceptores cutâneos ao cérebro, de modo que os fatores geradores da dor permanecem incertos.23 Uma proporção de pacientes com este rótulo apresentam doenças tratáveis que na verdade são o que constituem a causa de suas dores (p. ex., PNFC ou distúrbios reumatológicos) – que precisam ser diagnosticadas e tratadas sempre que possível. Notavelmente, as anormalidades da fibromialgia mostradas pelos exames de imagem cerebral refletem o transtorno do humor que acompanha a condição, em vez de indicarem a existência de uma patologia cerebral primária.24 Os medicamentos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da fibromialgia – pregabalina, duloxetina e milnaciprana – são discutidos adiante.

 

Dor de pós-amputação

         Este tipo de dor é mais bem-identificado após a amputação de um membro, mas pode surgir após a perda de qualquer órgão ou parte do corpo inervada.25 Existem diversos mecanismos que contribuem para a dor de pós-amputação. A dor no coto pode refletir a ocorrência de inflamação, isquemia ou lesão em um nervo ou tecido. Os nervos cortados podem formar neuromas dolorosos constituídos por brotos de axônio envolvidos que foram capturados no tecido cicatricial. Os neuromas podem ser hiperexcitáveis e mecanossensíveis, provavelmente a partir do acúmulo dos mecanorreceptores normalmente transportados para fora do campo receptor. Os neuromas também podem ser cirurgicamente relocados, se estiverem prejudicando o uso de próteses ou a reabilitação. A dor fantasma (sentida em tecidos amputados inexistentes) é discutida adiante [ver Dor central decorrente de lesão da medula espinal ou cerebral, adiante].

 

Dor do câncer

         Antigamente, o câncer era uma das poucas indicações aceitas para tratamento da dor com opiáceos, porque os pacientes estavam em estágio terminal. Na época atual, a sobrevida dos pacientes melhorou, e as decisões referentes ao tratamento podem ser individualizadas. A dor do câncer pode ser tratada como a dor associada a outras doenças graves, como a infecção pelo HIV. O tratamento de pacientes com câncer ensinou muitas lições. Uma delas foi a de que os opiáceos, quando prescritos da forma correta, não tendem a levar ao vício. Esta constatação também se aplica à dor não relacionada ao câncer.26 A principal diferença reside no fato de que uma nova dor ou a piora da dor do câncer requer a pronta consideração da hipótese de progressão da doença e necessidade de realizar novos exames. O câncer causa dor atuando de várias formas, e o tratamento é complicado pelos demais sintomas associados à condição. A cirurgia para casos de câncer pode causar tanto o aparecimento de dores nociceptivas quanto neuropáticas, e a cicatrização pode ser lenta nos tecidos comprometidos por ação da doença, quimioterapia ou radioterapia. A mastectomia ou a dissecação axilar podem lesar o nervo intercostobraquial, via transecção ou estiramento, muitas vezes resultando em diminuição da sensibilidade na parte interna superior do braço [Tabela 1].25 A radiação pode produzir uma dor nociceptora ou neuropática, cujo aparecimento ocorre tardiamente, em alguns casos decorridos vários anos. As quimioterapias causam uma PNFC dolorosa e dose-limitante, particularmente os taxanos, compostos de platina, alcaloides da vinca e bortezomibe. A suplementação com vitamina E pode proteger contra o desenvolvimento de neuropatia, pelo menos no caso da cisplatina.27

 

Dor óssea

         Este tipo de dor é considerado principalmente no contexto de fraturas e tumores. Entretanto, a dor óssea também constitui um componente tratável da dor neuropática. O osso é densamente inervado por axônios nociceptores – daí a dor severa associada às fraturas ósseas. Estes axônios liberam neuropeptídeos, catecolaminas e neutrotrofinas, que ajudam a regular a renovação óssea.28 As lesões de fibras curtas, sejam amplamente disseminadas na PNFC ou focais, assim como na síndrome da dor regional complexa (SDRC), muitas vezes aumentam a reabsorção óssea osteotomal. Os osteoclastos locais recebem sinais para liberarem prótons que, por sua vez, dissolvem a hidroxiapatita.29 O pH baixo também estimula e sensibiliza os nociceptores a produzirem dor. A varredura óssea com radionuclídeo permite identificar este processo, enquanto os pequenos estudos demonstram a eficácia dos bisfosfonatos e da calcitonina no tratamento da dor óssea neuropática.29 Devido ao padrão satisfatório de risco-benefício, estes fármacos devem ser considerados com mais frequência, em particular quando se busca reduzir as doses de outros medicamentos utilizados contra a dor.

 

Síndromes de dor neuropática

         Estas síndromes podem ser causadas por qualquer tipo de lesão aos neurônios processadores da dor. Este tipo de lesão frequentemente acarreta degeneração das partes distais dos neurônios, que estão distantes do corpo celular, afetando assim outros neurônios e células não neuronais envolvidas no contato sináptico ou localizadas nas adjacências. O resultado final é o disparo excessivo dos neurônios centrais da dor. É difícil saber como, onde e por quê os disparos excessivos começam, pois um mesmo paciente ou uma mesma doença podem apresentar mais de uma causa. Isto pode explicar por que os fármacos de ações múltiplas são mais efetivos.

 

Polineuropatia de fibras curtas (PNFC), mononeuropatia múltipla e ganglionopatia

         Os sintomas da polineuropatia refletem o tipo de axônio lesado, e muitas neuropatias manifestam uma mistura de sintomas que refletem o dano a axônios de diferentes tipos. A dor associada à neuropatia indica que os axônios nociceptores de pequeno diâmetro foram danificados. Há evidências crescentes de que, na neuropatia sensorial diabética ou nas neuropatias tóxicas, a axonopatia de fibras curtas pode ser um aspecto inicial daquilo que posteriormente evoluirá para uma neuropatia mista. Outras neuropatias continuam a afetar de modo predominante as fibras curtas. Muitas permanecem desconhecidas, no que se refere às neuropatias de fibras curtas, em parte por sua insensibilidade à EMG/TCN e à microscopia comum. Algumas neuropatias afetam primária ou exclusivamente os axônios desmielinizados e causam dor crônica como sintoma primário. Há evidências emergentes de PNFC autoimunes agudas e crônicas que correspondem à síndrome de Guillain-Barré e à polineuropatia desmielinizante inflamatória (PNDI); além disso, existem PNFC tóxicas, genéticas, inflamatórias e paraneoplásicas.30 É provável que estas condições se tornem mais comuns com o envelhecimento da população e com o aumento do número de sobreviventes de diabetes, câncer ou infecção pelo HIV. A PNFC tipicamente se desenvolve de modo gradual e pode permanecer estática, evoluir e até sofrer remissão. Embora todos os neurônios similares sejam tipicamente afetados, os axônios mais longos e vulneráveis que inervam os pés em geral são os primeiros a sofrer descompensação e degeneração, causando ardência e latejamento nos pés – sintomas que pioram durante a noite [Figura 3]. O paciente, ao ser questionado, com frequência apresenta queixas viscerais cuja causa neuropática pode não ser percebida até mesmo pelo médico. Estas queixas incluem: tontura ortostática ou taquicardia persistente, disfunção erétil, dispepsia crônica e constipação ou diarreia. Várias síndromes de dor podem ser manifestações regionais de PNFC, incluindo síndromes de cistite intersticial/prostatite crônica/dor pélvica, intestino irritável, fibromialgia e ardência bucal.23,31,32 Quando estas condições coexistem, a PNFC é o diagnóstico unificador provável e o caminho para o tratamento.

         Em raros casos, a PNFC manifesta-se exibindo padrões diferentes. Dores episódicas em locais distintos podem representar a neurite sensorial migratória de Wartenberg, que é uma mononeuropatia múltipla tratável associada ao desenvolvimento de autoimunidade crescente-decrescente, dirigida especificamente contra as fibras curtas.33 Ataques repetidos podem resultar no desenvolvimento de uma neuropatia predominantemente distal, que mimetiza PNFC. Se os corpos celulares localizados junto aos gânglios sensoriais forem atacados, a dor desenvolve-se de forma aleatória, sem predominância distal. As síndromes de Sjögren e paraneoplásica (em particular, o câncer de pequenas células do pulmão [CPCP]) são causas comuns e tratáveis.34 Os achados diagnósticos objetivos encontrados na glanglionite incluem alta concentração proteica no líquido cerebroespinhal (LCE), raízes nervosas espessadas demonstradas por exames de imagem, EMG/TNC anormal ou potenciais somatossensoriais evocados.

 

Distúrbios genéticos

         A maioria dos distúrbios genéticos surge em crianças que possuem história familiar, porém alguns casos esporádicos representam a ocorrência de novas mutações ou apontam paternidade desconhecida. Entre os distúrbios genéticos associados a complicações dolorosas, a anemia falciforme e os distúrbios do tecido conectivo (síndromes de Marfan e de Ehlers-Danlos) merecem ser citados, pois a dor crônica é tão comum que pode ser necessário adotar medidas de prevenção e planejamento adiantado.35 As PNFC são causadas por mutações geneticamente heterogêneas e clinicamente bastante raras, que afetam os neurônios da dor, sendo conhecidas como neuropatias autonômicas e sensoriais hereditárias (HSAN – do inglês Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy). São conhecidas 8 mutações autossômicas dominantes (SPTLC1 e RAB7) e recessivas (WNK1/ HSN2, NTRK1, NGFB, CCT5, IKBKAP, FAM134B), e provavelmente há outras ainda não descobertas.36 Admite-se inadequadamente que muitos pacientes com HSAN sofram de dor neuropática, bem como de perda sensorial, e que suas úlceras distais e perda óssea refletem a perda dos efeitos tróficos das fibras curtas, em vez de um traumatismo meramente não percebido.37 O canal Nav1.7 (codificado pelo gene SCN9A) é expresso preferencialmente pelos neurônios nociceptores, onde amplifica as despolarizações breves para intensificar a sinalização da dor. As mutações alélicas envolvendo Nav1.7 causam diversas síndromes relacionadas à dor, atestando a importância deste canal e demonstrando sua função. As mutações determinantes de perda funcional envolvendo Nav1.7 causam incapacidade congênita de vivenciar a dor sem que haja degeneração nociceptora.38 As mutações determinantes de ganho funcional envolvendo Nav1.7 produzem um espectro de fenótipos, entre os quais a eritromelalgia, em que o aquecimento deflagra episódios de dor no pé e na mão aliviados somente pelo resfriamento.39 Os distúrbios de dor extrema paroxística (DDEP), conhecidos no passado como dor retal familiar, incluem o rubor e a dor episódica retal, ocular ou submandibular. Também existe um fenótipo intermediário.40 A carbamazepina ajuda a DDEP, mas não favorece a eritromelalgia.

         As neuropatias dolorosas genéticas que surgem no adulto incluem a doença de Fabry (deficiência de alfagalactosidase A), uma mutação ligada ao X não incomum (1 caso em 3.000) que geralmente se manifesta na infância como uma dor neuropática em um membro ou no ventre. Estas neuropatias podem permanecer não diagnosticadas, em particular em mulheres heterozigotas, quando o mosaicismo faz que a severidade da doença seja variável.41 Em homens (homozigotos), a doença de Fabry frequentemente evolui para insuficiência renal nefrítica, acidente vascular cerebral (AVC) e miocardiopatia. A reposição enzimática é disponibilizada, de modo que a doença de Fabry deve ser considerada em casos de dor neuropática sem explicação, particularmente em adultos jovens com disfunção renal.42 As porfirias são outras causas genéticas tratáveis de PNFC dolorosa, entre outros sintomas neurológicos. Mais comuns em mulheres, as porfirias podem permanecer assintomáticas até a idade adulta, quando os ataques passam a ser precipitados pela insuficiência calórica e pela gestação. A hipótese de porfiria deve ser considerada em casos de pacientes que apresentam comprometimento alimentar decorrente, por exemplo, de uma cirurgia ou de doença psiquiátrica ou de terapia intensiva. As queimaduras e a cirurgia gástrica para tratamento da obesidade atuam como fatores predisponentes.43 A rara doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT2), que surge na fase adulta com envolvimento doloroso de fibras curtas, HSAN-I e doença de Tangier, também foi descrita.44,45 A amiotrofia neurálgica hereditária consiste em um fenótipo geneticamente heterogêneo de episódios repetidos de plexite braquial autoimune com frequência dolorosa, embora outros plexos ou nervos possam servir de alvo. A colocalização do enfraquecimento e atrofia muscular são comuns, sendo que alguns pacientes apresentam dismorfismo facial.46

 

Síndromes de dor neuropática regional e focal

         Herpes-zóster e neuralgia pós-herpética (NPH). São causadas pela reativação do vírus varicela-zóster (VZV) em um gânglio secundário. A infecção por HIV, vírus Eipstein-Barr, sarampo e vírus linfotrópico de células T humanas do tipo I (HTLV-1) são causas virais raras.34 O VZV afeta 1/4 de toda a população norte-americana, deixando 15% dos pacientes com NPH. O risco de desenvolvimento de herpes-zóster e o risco de ficar com NPH após a aquisição desta infecção são altamente dependentes da idade.47 Uma vacina recentemente desenvolvida, contendo o VZV vivo atenuado (Zostavax), não só diminui em 2/3 a incidência de herpes-zóster como também minimiza a severidade da infecção e a NPH nos casos incidentais. Por este motivo, a imunização é recomendada para a maioria dos adultos com mais de 60 anos de idade.48 As correlações patológicas da persistência da dor como NPH incluem a severidade da degeneração das fibras curtas e da atrofia do corno dorsal.49 Por ser comum, facilmente diagnosticada e em geral se desenvolver em indivíduos saudáveis, a NPH tem sido utilizada no estudo de todos os novos fármacos para dor neuropática, possibilitando a realização de uma metanálise detalhada.50 As conclusões dessa metanálise são aplicáveis à maioria das outras neuralgias. O tratamento do herpes-zóster agudo requer uma minimização adequada da dor, bem como o uso de agentes antivirais.51 Os agentes antivirais e baixas doses de ADT parecem produzir efeitos modificadores da doença que reduzem pela metade o risco de desenvolvimento de NPH entre os pacientes com herpes-zóster. Os estudos controlados randomizados (ECR) que comparam a oxicodona de liberação controlada e a gabapentina no tratamento da dor associada ao herpes-zóster demonstraram a eficácia apenas da oxicodona.52 O diagnóstico da NPH, que é simples quando a condição está associada a um zóster anterior, torna-se difícil com a detecção de erupções leves ainda não diagnosticadas ou que estejam totalmente ausentes (zóster sem herpes). A determinação dos títulos de anticorpos anti-VZV pode ser informativa. A ausência destes anticorpos exclui a hipótese de herpes-zóster recente, ao passo que a detecção de altos títulos sustenta o diagnóstico. O exame de RM é indicado para pacientes que apresentam sintomas do tipo NPH sem herpes-zóster comprovado, para exclusão de possíveis causas estruturais de dor radicular. A NPH estabelecida geralmente pode ser tratada de maneira efetiva com as medicações para dor neuropática descritas a seguir.

 

         Radiculopatias. Frequentemente, refletem a compressão de raízes nervosas e gânglios sensoriais por ligamentos, discos ou ossos deslocados em degeneração. A ciática é bem reconhecida, mas também podem ocorrer compressão em todos os demais níveis que muitas vezes não são percebidas. O tratamento das radiculopatias compressivas costuma requerer alterações comportamentais, bem como uso de medicamentos anti-inflamatórios e neuropáticos para dor. Exemplificando, indivíduos com sobrepeso e tônus precário da musculatura truncal apresentam risco aumentado de desenvolverem diferentes lombalgias. Uma metanálise mostrou que as injeções epidurais de esteroides ubíquas, aplicadas para alívio de dores lombossacrais radiculares, não diminuem a necessidade de cirurgia nem proporcionam alívio por período superior a 3 meses.21 Os cistos de Tarlov (perineurais), que se formam e podem danificar os gânglios e raízes sensoriais, geralmente ao nível sacral e com maior frequência nas mulheres, constituem causas ainda não avaliadas de dor pélvica e disfunção. Os distúrbios genéticos do tecido conectivo predispõem ao desenvolvimento destes cistos, sendo necessário considerar a realização de uma avaliação genética, em particular diante da existência de cistos múltiplos ou grandes ou se houver evidências destes distúrbios. Os cistos incapacitantes ou em ampliação podem ser curados pela aplicação orientada de injeções percutâneas de selantes teciduais ou por excisão microcirúrgica e duroplastia, embora alguns sintomas neuropáticos residuais possam persistir.53,54

 

         Plexopatias braquiais e lombossacrais. As plexopatias costumam ser autoimunes e às vezes são subsequentes a uma doença, traumatismo ou imunização. A imunossupressão pode auxiliar a recuperação, por isso o diagnóstico deve ser estabelecido imediatamente.55 Os raros pacientes com episódios repetidos de plexite provavelmente apresentam amiotrofia neurálgica hereditária [ver Distúrbios genéticos, anteriormente]. O diabetes pode causar lesões tratáveis e dolorosas em raízes e plexos a partir de microvasculite. Alguns pacientes com dor regional idiopática apresentam neuropatia residual após uma neurite ou plexite anterior não diagnosticada. Estes indivíduos tendem a melhorar espontaneamente.

 

         Neuralgia pós-traumática (NPT) e síndrome de dor regional complexa (SDRC)/distrofia simpática reflexa (DSR). Estas condições estão associadas a lesões parciais em nervos, que danificam as fibras curtas e produzem dor regional como principal sintoma.29 Com frequência, permanecem não diagnosticadas e são tratadas de forma inadequada. As lesões em nervos não são detectáveis por radiografia, e poucos pacientes procuram especialistas em nervos. Em alguns casos, a história é suficiente para determinar o diagnóstico, em particular no caso das lesões médicas, que constituem uma causa comum [Tabela 1]. A principal característica da NPT/SDRC consiste em um epicentro localizado junto à distribuição do(s) nervo(s) lesados. Este epicentro geralmente é maior do que a descrição fornecida pela literatura médica, uma vez que as fibras C podem apresentar campos receptores mais amplos do que os dermátomos tradicionais, enquanto as mensagens de dor se difundem lateralmente em cada sinapse. São raros os pacientes que relatam uma dor “espelhada” bilateral após a aquisição de lesões unilaterais. A SDRC difere da NPT tradicional, porque é provável que sinais adicionais sejam mediados pela disfunção parácrina, trófica e de fibras curtas efetoras.29 O diagnóstico da SDRC também requer a presença de edema, bem como a ocorrência de flutuações de cor e temperatura decorrentes da desregulação microvascular. Também há colocalização de anormalidades de sudorese, aspecto da pele e pelos, e sinais motores, incluindo distonias focais. A SDRC, também conhecida como distrofia simpática reflexa (DSR), antigamente era motivo de preocupações acerca da causalidade psicogênica. Entretanto, múltiplos relatos confirmaram a ocorrência de uma axonopatia de fibras curtas subjacente.29 Continua sendo um mistério o motivo pelo qual as lesões causadoras de doença apenas transiente na maioria das pessoas ocasionalmente deflagram NPT e, em raros casos, SDRC plena. Mesmo a venopunção de rotina constitui uma causa já descrita.56 A suscetibilidade individual é nitidamente variável, e a SDRC tem sido associada do ponto de vista epidemiológico à asma e à enxaqueca, bem como a outras atopias ou condições de hipersensibilidade.57 A maioria dos casos de NPT/SDRC é branda e resolve-se de forma espontânea, particularmente em crianças, embora alguns pacientes desenvolvam um curso mais duradouro. A reabilitação e a mobilização são universalmente indicadas e devem ser consideradas no início para os pacientes com dor moderada a severa [Tabela 2]. Os casos severos ou prolongados requerem encaminhamento neurológico, em especial a neuralgia regional sem traumatismo prévio, porque a condição pode representar a captura, compressão ou isquemia de um nervo interno que raramente é curável por descompressão ou reparo neurocirúrgico. Os pacientes com NPT/SDRC que não apresentam melhora estável podem ter condições tratáveis não diagnosticadas (p. ex., diabetes) retardando a recuperação.

 

         Neuropatias e neuralgias cranianas. Estas condições surgem a partir de lesões periféricas ou, menos frequentemente, de lesões centrais em axônios ou corpos celulares. As causas centrais incluem AVC, esclerose múltipla e tumores, implicando a indicação de exames de imagem cerebral para casos com etiologia desconhecida. A neuralgia glossofaríngea, a partir do IX nervo craniano, causa dor na região posterior da garganta ou atrás do ângulo mandibular. O herpes-zóster não avaliado constitui uma causa periférica. A mais bem conhecida das neuralgias envolvendo a divisão sensorial do nervo facial (VII) é a síndrome de Ramsay Hunt, em que as erupções do herpes-zóster habitualmente se desenvolvem no canal da orelha externa. A neuralgia craniana mais notável é a clássica neuralgia do trigêmeo (tic douloureux), no entanto existem outras causas de lesão do trigêmeo a serem consideradas, tais como AVC, esclerose múltipla, infecção e tumores. A neuropatia de fibras curtas do trigêmeo também pode causar rinite vasomotora, que é uma forma de edema neurogênico.

 

         Dor central decorrente de lesão da medula espinal ou cerebral. Este tipo de dor pode ser deflagrada por qualquer lesão que danifique os neurônios da dor. O tronco encefálico lateral e o tálamo ventroposterior constituem os sítios mais comuns junto ao cérebro, com o AVC sendo a causa mais frequente. A esclerose múltipla e a lesão de medula espinal são outras causas comuns.58 Os AVC medulares laterais (Wallenberg) causam dor facial ao danificarem o núcleo do trigêmeo. Um aspecto exclusivo da dor central, capaz de complicar o diagnóstico, é o aparecimento muitas vezes subsequente ao evento causal, após um atraso de alguns meses ou, em casos raros, por tempo mais prolongado. A colocalização anatômica, em vez de temporal, possibilita o diagnóstico. Nem toda dor neuropática pós-AVC é central – os casos raríssimos de SDRC em braços paralisados por AVC refletem a ocorrência de lesão por estiramento no plexo braquial.59 A dor associada à lesão da medula espinal pode ser uma mistura complexa, em que a deseferenciação constitui uma das principais causas de dor de nível inferior e a radiculopatia causa dor de nível, além da dor nociceptora decorrente de lesões ortopédicas. A deferenciação dos neurônios processadores da dor talâmicos e corticais, que causa a hiperexcitabilidade cortical, constitui o principal mecanismo da dor central, cuja minimização é o modo de ação dos medicamentos mais efetivos. Os exames de imagem funcional identificam a plasticidade reversível nas sinapses corticais após as lesões neuropáticas periféricas e também centrais. O significado clínico é desconhecido. A dor fantasma, que constitui a desaferenciação definitiva, pode afetar não só os membros, mas qualquer parte do corpo que seja inervada. A substituição de outras entradas sensoriais (p. ex., com a terapia do espelho) pode ajudar alguns pacientes.60

 

Tratamento da dor crônica

         Os princípios gerais incluem a identificação e o tratamento das causas subjacentes e das comorbidades que agravam a dor ou impedem a cura. Os principais culpados são a depressão, obesidade, falta de condicionamento, diabetes, tabagismo e outros comprometimentos circulatórios. Talvez o paciente precise passar por uma consulta junto às especialidades médicas. Nem todos os pacientes desejam ou precisam de medicações para a dor, e muitos se contentam em receber um diagnóstico, mesmo que para isso precisem gastar tempo e se submeter a exames. Um diagnóstico sólido não só alivia o temor como também permite estabelecer um prognóstico e instituir um tratamento definitivo. As apelações vagas utilizadas com frequência diante das síndromes de dor devem ser substituídas por diagnósticos anatômicos e etiológicos, sempre que possível. Os termos a serem evitados incluem os exemplos “síndrome da dor” e “dor psicogênica”. Quando um diagnóstico completo é indefinível, torna-se necessário gerar um diferencial, testar as possibilidades e oferecer aos pacientes um diagnóstico de qualidade, considerando o devido tratamento para a condição. As respostas ao tratamento empírico às vezes impulsionam o diagnóstico. Os diagnósticos “prováveis” ou “possíveis” devem ser reavaliados periodicamente.

         A decisão de prescrever ou não medicações para dores mal caracterizadas deve ser individualizada, com base nas circunstâncias do paciente. Os médicos que se sentirem despreparados para tratar um caso de dor crônica devem buscar consulta para o paciente e instrução para si mesmos, em vez de negar o tratamento. A dor crônica é tão prevalente que todos os prestadores de assistência primária devem adquirir competência para tratá-la, como deve ser para as demais condições médicas comuns. Por muitos motivos, não é ético nem prático aconselhar os pacientes a procurarem o departamento de emergência em caso de exacerbação da dor. As comorbidades psiquiátricas devem ser consideradas nas decisões acerca do tratamento, e os pacientes devem ser francamente interrogados sobre os sintomas que apresentam. A restauração funcional, reabilitação, exercícios e terapia cognitivo-comportamental proporcionam numerosos benefícios multidimensionais e devem ser maximizados. Estas ações rompem as ligações existentes entre dor e sofrimento, ensinando aos pacientes como minimizar a incapacitação até mesmo nos casos em que a dor é incurável.

         A modificação e a cura da doença têm sido cada vez mais disponibilizadas para a dor nociceptora, notavelmente para a artrite reumatoide e outras condições autoimunes. As opções cirúrgicas, como a substituição articular, também estão sendo ampliadas. Existe um número menor de tratamentos definitivos disponíveis para a dor neuropática, devido à causalidade incerta, ainda que o tratamento definitivo deva ser sempre procurado. A vacinação contra o herpes-zóster, por exemplo, constitui uma intervenção poderosa que previne as dores aguda e crônica. As neuropatias causadas pelo diabetes ou toxinas podem ser prevenidas e, em alguns casos, curadas.

 

Tratamentos cirúrgico e intervencional

         Algumas dores inexplicáveis são causadas por lesões extirpáveis. Estas devem ser identificadas não só para tratar a dor, mas também pela necessidade de tratamento de algumas lesões em si (p. ex., tumores). A neurografia por RM e a ultrassonografia são as técnicas que proporcionam melhor visualização de lesões em nervos focais.20 As imagens axiais, saturadas de gordura e T2-ponderadas podem ser o padrão mais sensível de sequências de RM. Uma cirurgia adequada pode não eliminar toda a dor, contudo o diagnóstico imediato e a instituição de um tratamento definitivo melhoram as probabilidades, previnem a piora e geralmente minimizam a dor, além de propiciarem o início da cura. Uma neuropatia residual pode requerer medicações para a dor, no entanto o uso destes medicamentos deve ser substancialmente diminuído após uma cirurgia bem-sucedida. Um exemplo é a descompressão suboccipital para neuralgia do trigêmeo.61

         A amputação é inefetiva e não é recomendada para casos de dor crônica. Entre as indicações para amputação estão o tecido sem salvação e a facilitação no uso de próteses, porém a dor não constitui uma indicação. Com alguma frequência, pacientes com dor neuropática severa pedem pela amputação, mas este procedimento continua sendo pouco recomendável devido ao risco de dor fantasma e dor no coto, que podem ser piores. Constatou-se que apenas 2 dentre 34 procedimentos de amputação de membros para SDRC promoveram alívio da dor.62

         A neuroablação (denervação de áreas dolorosas) exibe uma lógica superficial, contudo a destruição neural é permanente e não justificada para o tratamento da dor nociceptora, que geralmente se resolve. No caso das dores neuropáticas refratárias, a análise é complexa. A lesão do nervo e a diminuição da entrada sensorial mais frequentemente causam dor neuropática, em vez de curá-la, enquanto a intensificação da entrada de estímulos sensoriais muitas vezes minimiza a neuralgia. Os déficits motores frequentemente impedem a neuroablação, e até mesmo o corte dos nervos unicamente sensoriais depriva os tecidos da sensação protetora e dos benefícios eferentes. Os neurocirurgiões cortavam nervos, medula espinal e cérebro há um século, antes do advento das medicações efetivas. Estes profissionais constataram que a dor frequentemente voltava após certo período, às vezes pior, ao passo que a melhora dos pacientes era um evento raro. Graças às alternativas modernas, a neuroablação raramente é realizada, embora os cirurgiões continuem cortando os nervos curtos superficiais internos (p. ex., a partir do reparo de hérnias) ou com neuromas.63 Mesmo neste caso, os resultados a longo prazo são incertos e há indicação para a instituição de terapias conservadoras como 1ª opção. O benefício proporcionado pela ablação percutânea (p. ex., radiofrequência) dos nervos que inervam as articulações da faceta lombar em degeneração continua duvidoso, segundo uma metanálise, mesmo após décadas de uso.64 Não há lógica para a realização de outras axotomias percutâneas, independentemente da técnica empregada. Os tratamentos percutâneos que lesam ou causam inflamação no gânglio gasseriano e a radiocirurgia estereotática (bisturi gama) têm sido efetivos em casos de neuralgia do trigêmeo. A indução da deposição de colágeno (cicatrização) talvez promova a separação dos neurônios da dor de circuito curto. Entretanto, tem havido uma preferência crescente pela descompressão suboccipital para remoção de vasos sanguíneos comprimidos, quando estes parecem ser causa de dor.65 No caso dos pacientes terminais, merecem ser consideradas a cordotomia percutânea (divisão dos tratos espinotalâmicos), cingulotomia estereotática e neurectomia.

         A neuroestimulação consiste no implante de eletrodos para estimular os neurônios sensoriais não dolorosos. Os sinais extrassensoriais mitigam as alterações relacionadas à dor junto ao cérebro e, talvez, no corno dorsal. Uma metanálise de 8 ECR constatou que a estimulação da medula espinal (EME) não proporcionou alívio melhor da dor do que aquele obtido com a abordagem médica convencional em casos de isquemia de membro severa ou cirurgia de revascularização miocárdica (RM). No entanto, uma análise de economia demonstrou a dominância (custo menor e maiores benefícios em termos de sobrevida) da EME sobre o CABG.66 Em contraste, a EME pode ser efetiva para a dor neuropática decorrente de uma cirurgia lombar malsucedida e de SDRC-I, que são as indicações otimizadas para o procedimento ao longo de várias décadas.65 O melhor estudo randomizado sobre EME para SDRC observou uma melhora apenas modesta da dor, e nenhuma melhora funcional, sendo que o efeito benéfico sobre a dor desapareceu após 5 anos.67 A tecnologia empregada deriva dos marca-passos cardíacos, com os eletrodos cardíacos conectados por derivações aos geradores e baterias subcutâneos. Os dispositivos mais modernos são recarregados por indução através da pele, enquanto os aparelhos mais antigos requerem procedimento cirúrgico periódico para troca da bateria. As falhas de equipamento que requerem procedimento cirúrgico para conserto são comuns e geram despesas adicionais. Em um estudo, decorridos apenas 18 meses de tratamento, 35% dos pacientes precisaram passar por uma revisão ou remoção do dispositivo estimulador.68 A EME é dominante, porque pode ser instalada por via percutânea no espaço epidural, sobre as colunas dorsais, por profissionais intervencionistas não cirurgiões. Estudos pequenos e a experiência clínica também atestam os benefícios proporcionados pela estimulação ao longo dos nervos lesados.

         Alguns neurocirurgiões funcionais utilizam a estimulação cerebral para tratar dores neuropáticas intratáveis. Para os casos de dor na face ou nas mãos, a 1ª opção a ser considerada é a estimulação do córtex motor (ECM). Os arranjos de eletrodos são instalados entre o crânio e o cérebro para estimular a região correspondente no homúnculo do córtex motor. Uma metanálise de 22 estudos controlados revelou uma taxa de respondedores de 65%, que em geral foi mantida com o passar do tempo – e considerada impressionante para esta população.69 A eficácia baseou-se na intensificação da inibição cortical do tálamo. Os exames por TC com emissão de pósitrons revelaram que a ECM aumentou o fluxo sanguíneo no tálamo, ínsula, córtex frontal e região superior do tronco encefálico – áreas igualmente envolvidas nos aspectos emocionais da dor. A estimulação magnética transcraniana e a estimulação transcraniana com corrente direta, que são técnicas modernas, permitem realizar a ECM sem necessidade de procedimento cirúrgico. Estas técnicas são eficazes, porém menos do que os estimuladores implantados, pois estes somente são aplicados de maneira intermitente.69 A estimulação cerebral profundamente implantada, em geral no tálamo ou na substância cinzenta periventricular, também é efetiva para casos de dor neuropática refratária e está associada a uma taxa de resposta de 70% para a dor pós-AVC.70 A ultrassonografia de alta intensidade concentrada foi proposta recentemente como método não invasivo para o tratamento neurocirúrgico funcional da dor neuropática refratária.71

         O bloqueio anestésico local do fluxo de saída simpático costumava ser empregado como tratamento primário da SDRC, por vezes seguido de uma simpatectomia cirúrgica. Entretanto, agora se sabe que o tônus simpático nem sempre é alto na SDRC, de modo que a lógica em esperar os benefícios proporcionados a longo prazo pelos bloqueios simpáticos ou pela simpatectomia se tornou duvidosa. Do mesmo modo, as metanálises encontraram dados inadequados para sustentar a eficácia do bloqueio simpático.65 Contudo, este procedimento agora é amplamente realizado no tratamento de diversas síndromes de dor crônica, apesar da inexistência de evidências que indiquem sua eficácia ou outra justificativa que não sejam fins de reembolso. Não há evidências de que a injeção de corticosteroides seja útil em casos de dor neuropática estabelecida. A situação é similar para a injeção de anestésicos locais (com ou sem esteroides) com agulha para bloqueio de raízes e nervos somáticos e proloterapia para tratamento da dor crônica.64

 

Tratamento farmacológico da dor nociceptora aguda e crônica

Considerações para pacientes geriátricos e terminais

         A dor crônica é mais comum com o avanço da idade, como resultado das lesões acumuladas, doenças e comorbidades.72 Metade dos pacientes geriátricos de casas de repouso queixam-se de dores diárias, e muitos são submedicados.73 O risco de neuralgia pós-herpética (NPH) e do trigêmeo aumenta de maneira dramática após a meia-idade, porém o risco de traumatismos e autoimunidade declina. Ao prescrever para pacientes geriátricos, é necessário considerar as alterações da absorção, biodisponibilidade, tempo de trânsito e depuração. Alguns riscos são altos, como o de confusão, delirium e quedas, porém os riscos de dependência são menores. O uso de ADT é arriscado, e a American Geriatrics Society não recomenda a amitriptilina (produz o pior perfil de efeitos colaterais entre todos os agentes tricíclicos) para pacientes com mais de 65 anos de idade.74 Os ADT de 2ª geração (nortriptilina e desipramina) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) são mais seguros. As doses-padrão de opiáceos podem ser fortes demais para os pacientes idosos. O tramadol, um agonista opiáceo leve, pode ser mais bem-tolerado, e as pílulas podem ser partidas ao meio para uso. Entre os opiáceos de ação prolongada, a metadona é vantajosa porque as pílulas menores (5 mg) podem ser partidas em 2 ou 4 partes iguais e administradas como doses precisas. Doses pequenas são difíceis de medir com acurácia, no caso das formulações líquidas. A dor é o aspecto mais temido e o sintoma mais angustiante da doença terminal. O alívio da dor frequentemente se torna a principal meta do tratamento de pacientes que estão no final da vida. A dor terminal requer uma avaliação rápida e controle, muitas vezes por meio do tratamento da dor e visita a consultores que oferecem tratamento paliativo. Os efeitos adversos da medicação tornam-se relevantes e as preocupações com o vício passam a ser discutíveis. Às vezes, as opções neurocirúrgicas ablativas discutidas anteriormente proporcionam alívio imediato da dor.

 

Acetaminofeno (também conhecido por N-acetyl-p-aminofenol e para-acetilaminofenol, paracetamol – APAP)

         O acetaminofeno é o agente aliviador da dor mais comumente utilizado nos países industrializados. Seus efeitos analgésicos e antipiréticos são mediados pelo cérebro, e os efeitos anti-inflamatórios estão ausentes.75 Existem 3 formulações orais comuns: um agente único de uso sem prescrição (USP), uma formulação combinada a outros fármacos USP para alívio multissintomático e outra combinada a opiáceos (p. ex., codeína ou hidrocodona), de uso prescrito. Apesar da imagem inócua promovida pela propaganda, o acetaminofeno constitui a principal causa de insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos e no Reino Unido, além de ser comumente utilizado em tentativas de suicídio.76 A combinação opiáceo-acetaminofeno muitas vezes é prescrita de maneira inadequada para o tratamento de dores crônicas, severas ou neuropáticas, em que sua eficácia deriva em grande parte da ação do opiáceo. A dose em escalada (p. ex., para tolerância ou na exacerbação da dor) pode conduzir facilmente ao excesso da dose máxima recomendada para o acetaminofeno (4 g/dia), em particular quando combinada de modo inadvertido à formulação USP do acetaminofeno. Em 2009, o FDA requisitou o conselho de especialistas sobre a redução da toxicidade do acetaminofeno. As recomendações incluíram a descontinuação do uso das preparações de opiáceo-acetaminofeno ou a adoção de uma tarja de alerta na embalagem do fármaco, a redução do uso das formulações USP de acetaminofeno, a padronização das dosagens líquidas e a diminuição da dose máxima diária total recomendada.

 

Fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH)

         Estes fármacos constituem a 1ª opção para o alívio de muitas dores agudas e crônicas, leves e moderadas, particularmente aquelas associadas a lesão e inflamação tecidual ou mediadas pelas prostaglandinas (p. ex., cólicas menstruais). Para as dores severas, a coadministração de opiáceos pode ter efeito sinérgico. As formulações orais, sem prescrição (em particular o ibuprofeno e o naproxeno), são as mais comuns. Os AINH não foram devidamente testados (embora sejam amplamente prescritos) para a dor neuropática, mas podem ser úteis para as dores mistas, como aquelas associadas ao herpes-zóster.77 A ciclo-oxigenase (COX) é inibida de maneira permanente pela aspirina e de modo temporário pelos AINH, com o objetivo de diminuir a síntese das prostaglandinas. Os AINH não seletivos inibem tanto a COX-1 (expressa de forma constitutiva nos vasos sanguíneos, estômago e rins) como a COX-2 (de expressão induzida pela inflamação ou lesão). As versões seletivas apenas para COX-2 (coxibes), recentemente prescritas de maneira excessiva, continuam sendo úteis em casos selecionados, apesar de estarem associadas a um maior risco de infarto do miocárdio.78

 

Corticosteroides

         O principal papel dos corticosteroides é promovido por seus efeitos modificadores da doença: diminuição da inflamação e inchaço, e tratamento da autoimunidade. A elevação do humor e a supressão direta da hiperexcitabilidade neuronal também podem melhorar a dor. As injeções de corticosteroide são excessivamente utilizadas, em particular nos casos de dor crônica ou neuropática, em que a inflamação é prejudicial. Uma metanálise concluiu que uma injeção epidural de esteroide para alívio da dor radicular lombossacral não melhora a função, não diminui os procedimentos cirúrgicos nem alivia a dor por mais de 3 meses, não sendo, portanto, utilizada de forma rotineira para esta indicação.21 Ao contrário, os esteroides podem ser subutilizados em casos de pacientes com causas paraneoplásicas ou autoimunes não identificadas de dor neuropática. Como os esteroides geralmente são seguros para tratamentos de curta duração (principais contraindicações: infecção, diabetes e transtornos do humor), a realização de pequenos estudos empíricos pode ser útil para fins de diagnóstico e tratamento da dor autoimune.79

 

Opiáceos

         Como analgésicos de amplo espectro mais efetivos atualmente disponíveis, os opiáceos constituem a base do tratamento de dores nociceptoras moderadas a severas decorrentes de causas agudas e cirúrgicas, bem como de doenças crônicas prejudiciais à vida. Seu uso médico aumentou significativamente nos Estados Unidos, apesar dos riscos e benefícios ainda não terem sido estudados de maneira adequada para a maioria das indicações. São disponibilizados diversos agonistas naturais e sintéticos do receptor de opiáceos, porém a morfina continua sendo o padrão. Os opiáceos causam analgesia ao interferirem nos receptores de opiáceos mu, kappa e delta. Os receptores mu são os principais receptores mediadores da analgesia e da euforia. Seu principal efeito é observado na linha média do tronco encefálico (p. ex., substância cinzenta periaquedutal), onde intensificam a inibição descendente do corno dorsal. A ligação ao sistema límbico alivia as respostas emocionais à dor. Os nociceptores expressam receptores de opiáceos em suas terminações periféricas, de modo que a administração de opiáceos diretamente nas feridas, como se faz nos campos de batalha, promove uma analgesia parcial com efeitos sistêmicos mínimos.

         Os opiáceos podem ser administrados por diversas vias, incluindo oral, retal, endovenosa, sublingual, subcutânea, intramuscular, transdérmica, epidural e intratecal. Os gastos são bastante variáveis, sendo que a metadona e a morfina oral genérica são amplamente disponibilizadas e econômicas. A morfina é insuperável no tratamento de pacientes com doença severa e de pacientes terminais com acesso oral incerto, pois pode ser administrada por múltiplas vias e rapidamente titulada. A metadona oral, com ação mais duradoura, destaca-se no contexto ambulatorial e apresenta eficácia junto ao corno dorsal, bem como ao cérebro. Os comprimidos de 5 mg permitem a iniciação com dose baixa, que é uma boa ideia, afinal os metabólitos acumulam-se lentamente e pode demorar 1 semana para que o estado estável seja alcançado. A administração transdérmica de fentanil é indicada apenas raramente, em parte devido ao custo elevado. É difícil supervisionar este fármaco, que se acumula no tecido adiposo localizado sob o emplastro, implicando no retardo de até 1 dia para o aparecimento do efeito e na biodisponibilidade do fármaco por até 1 dia após a remoção do emplastro. Caquexia, sudorese excessiva e hipersensibilidade cutânea podem interferir na dosagem transdérmica. A principal vantagem proporcionada pelo fentanil transdérmico reside na produção de menos constipação, em comparação ao uso de opiáceos orais. Em muitos países, os opiáceos de baixa potência (isto é, codeína e tramadol), utilizados para dores breves leves a moderadas, são destinados ao uso não programado conforme a ocorrência da dor. Quase todos os pacientes com dor nociceptora alcançam certo grau de alívio com o uso de opiáceos, e existem diretrizes detalhadas disponibilizadas e recomendadas.3 As tabelas equianalgésicas são consultadas com frequência na transição entre opiáceos ou vias de administração diferentes, apesar da inconsistência e da limitação pela variabilidade interindividual e tolerância. As proporções oral:parenteral para morfina variam de 3:1 a 2:1. No caso das proporções oral:parenteral para metadona, a variação é de 2:1 a 10:1.80 Recomenda-se consultar múltiplas fontes e começar utilizando doses abaixo da dosagem calculada. As conversões devem ser monitoradas atentamente, a fim de minimizar o perigo.

         A prescrição de opiáceos para a dor não associada ao câncer continua sendo controversa. Como já discutido, com a melhora da sobrevida dos pacientes com câncer, tornou-se mais relevante diferenciar a dor em pacientes terminais da dor em pacientes não terminais. Cada paciente à beira da morte merece ter a dor aliviada ao máximo, e isto inclui o uso de opiáceos, independentemente da doença. Uma metanálise de 28 ECR com placebo demonstrou que os opiáceos orais melhoram a dor e a função em casos de dor nociceptora crônica não associada ao câncer.81 A lombalgia, osteoartrite e artrite reumatoide foram estudadas, sendo que os fármacos mais frequentemente prescritos foram a codeína, morfina, oxicodona, tramadol e propoxifeno. Com o benefício estabelecido, o risco continua sendo a principal preocupação em relação ao uso dos opiáceos – risco de efeitos adversos, reprovação regulatória e desenvolvimento de tolerância, abstinência e vício. O risco regulatório é mais minimizado pelas boas práticas médicas do que pela retenção de tratamentos necessários.

         Os efeitos adversos, incluindo a morte, foram recentemente associados às dosagens. Os pacientes sem câncer que receberam uma prescrição de 100 mg ou mais de morfina ou equivalente apresentam um risco 9 vezes maior de intoxicação grave do que os pacientes para os quais foram prescritos 20 mg ou menos de morfina ou equivalente por dia, mesmo após os devidos ajustes para as comorbidades.82 Entre as causas relatadas, estão a ingesta excessiva acidental, tentativas de suicídio, adição de opiáceos extras a partir de fontes não médicas e uso abusivo de fármacos. As intoxicações não fatais (delirium, perda da consciência ou confusão, problemas respiratórios e quedas) foram 7 vezes mais comuns do que as intoxicações fatais, além de estarem associadas à dose. Em casos de dor crônica não terminal, a escalada da dose de opiáceo deve ser atentamente controlada e monitorada. A depressão respiratória constitui a principal complicação do excesso de administração de opiáceos endovenosa e aguda. Esta complicação não deve ocorrer no tratamento oral de dores crônicas, em que doses baixas devem ser prescritas inicialmente até o desenvolvimento de tolerância à depressão respiratória. A insuficiência respiratória e a apneia do sono constituem contraindicações relativas ao tratamento com administração crônica de altas doses de opiáceo. Uma metanálise de estudos controlados sobre dor não associada ao câncer identificou a ocorrência de 3 efeitos colaterais como estando mais comumente associados ao uso de opiáceos do que de outros agentes de alívio da dor: náusea, constipação e sonolência, com a diarreia sendo menos provável.83 Outras preocupações foram a ocorrência de fraturas em pacientes idosos e a disfunção endócrina, incluindo a infertilidade. Os opiáceos permitem tratar simultaneamente a dor e a diarreia em pacientes com pancreatite. A constipação parece ser o resultado da estimulação de receptores de opióides no trato gastrointestinal e não costuma desaparecer rapidamente com o passar do tempo. Por este motivo, os pacientes precisam ser ensinados a iniciar a terapia comportamental e farmacológica cedo. A náusea deve levar à redução da dose ou à coadministração de um antiemético. Felizmente, a náusea desaparece rapidamente, assim como o prurido, que pode ser tratado com anti-histamínicos. O retardo cognitivo representa um problema associado ao uso da maioria dos anti-hiperalgésicos, entre os quais os opiáceos, porque todos afetam o cérebro. Este efeito é mais comum no início e pode ser supervisionado com a diminuição da dose até sua resolução. Um retardo cognitivo crescente exige avaliação, pois pode sinalizar o acúmulo de metabólitos tóxicos ou algum aspecto neurológico independente preocupante. O comprometimento cognitivo crônico (às vezes, mais evidente para os familiares do que para o próprio paciente) deve levar à pronta redução da dose ou à consideração de outros opiáceos ou outras classes de tratamento. Os pacientes ocasionais que não dispõem de outras alternativas são favorecidos pela coadministração de metilfenidato, modafinil ou amodafinil. Somente alguns pacientes tolerantes ao uso crônico de opiáceos desenvolvem sintomas de abstinência semelhantes aos da gripe, caso suas medicações seja interrompidas de maneira abrupta ou as doses sejam reduzidas para menos da metade. A abstinência pode ser evitada com o desmame gradual dos opiáceos ao longo de algumas semanas. A prática comum consiste em evitar reduzir as doses em mais de 50% de uma só vez.

         As preocupações com a possibilidade de dependência ao prescrever opiáceos para tratamento de doenças não terminais crônicas são reais, embora exageradas. Os estudos clínicos relatam pouco ou nenhum vício, mas é provável que os dependentes tenham sido subrepresentados entre os participantes desses estudos. Além disso, os estudos pequenos com monitoramento estreito podem não favorecer a emergência da dependência. Os médicos podem minimizar a prescrição para dependentes se seguirem as práticas-padrão, que consistem em perguntar diretamente aos pacientes quais seriam as potenciais contraindicações. Algumas das melhores práticas, refletidas nas diretrizes recentes e nas recomendações do CDC, devem minimizar estes riscos ainda mais [Tabela 3]. A melhor defesa é alcançada quando os médicos conseguem conhecer seus pacientes e documentar a boa prática. Geralmente, é desaconselhável que os prestadores de assistência primária prescrevam opiáceos para dores crônicas durante uma consulta inicial, pois a avaliação diagnóstica e outros tratamentos devem preceder esta prescrição. A assistência a um paciente em processo de transferência que já esteja usando opiáceos deve documentar sua história diagnóstica e terapêutica – mais uma vez, a prática-padrão. O uso atual de drogas ou no passado (incluindo álcool) constitui a principal contraindicação à prescrição dos opiáceos para dores não terminais. Em casos bastante raros, quando os opiáceos continuam sendo a melhor opção mesmo para pacientes dependentes, o envolvimento de especialistas em uso de drogas para fins de monitoramento da complacência pode ser útil. Além disso, nos Estados Unidos, 38 estados adotaram programas de monitoramento das prescrições de opiáceos. Algumas dessas prescrições permitem aos médicos checar as prescrições feitas por outros prescribentes ou farmácias.

 

Tabela 3. Recomendações do CDC para o uso de opiáceos (nos Estados Unidos)

Os governos estaduais devem identificar uma instituição permanente que atenda ao problema da superdosagem de fármacos

As agências de saúde estaduais devem realizar o rastreamento de rotina de todas as causas de lesão, incluindo a superdosagem de drogas. Também devem ser rastreados os padrões de prescrição de fármacos dos pacientes em seus respectivos estados utilizando dados fornecidos pelos programas de monitoramento de prescrição de fármacos

Os programas de monitoramento de prescrição de fármacos podem atuar melhor agindo de modo proativo e aliado à prevenção agressiva, tratamento farmacológico e uso de elementos reforçadores

Os estados devem intensificar a consciência pública e profissional, enfatizando os numerosos casos em que vidas de jovens foram abreviadas e calculando os gastos com a criação de programas, medidas de cumprimento da lei, tratamento de dependentes e Medicaid

Os estados precisam demonstrar que as medidas preventivas efetivas permitem economizar os recursos estaduais que estão sendo gastos de forma potencialmente desnecessária com medicações, atendimentos de casos de intoxicação por drogas em departamentos de emergência e prescrições fraudulentas

Os estados podem abordar a privacidade, confidencialidade e outras questões relacionadas ao monitoramento do tratamento médico destacando aos médicos e farmacêuticos os benefícios proporcionados pela identificação dos pacientes que estão consumindo medicamentos de modo abusivo, bem como o valor da instauração de um processo penal contra os prestadores inescrupulosos que atuam na comunidade

Os estados devem buscar apoio junto às instituições de ensino em saúde pública, medicina e farmácia, para avaliar o efeito das iniciativas políticas sobre os resultados da saúde. Também devem seguir as diretrizes da prática baseadas em evidência, como a “Interagency Guideline on Opioid Dosing for Chronic Non-cancer Pain” (Diretrizes Interagências Para Dosagem de Opiáceos Para Dores Crônicas Não Associadas Ao Câncer), desenvolvida pelo Washington State Agency Medical Directors Group

Fonte: adaptado de Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prescription drug overdose: state health agencies respond. Disponível em: www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db22.pdf (acessado em 4 de novembro, 2010).

 

         A dependência frequentemente é revelado por incidentes repetidos de pedidos de medicações específicas e dosagens, escala de dose e substituição de receitas “perdidas ou roubadas”. Diante da emergência deste padrão, devem ser buscadas evidências de vício ou desvio de fármacos, por exemplo, por meio da obtenção dos registros das farmácias e do diálogo franco. Se houver confirmação ou diante de uma mera suspeita, o comportamento suspeito justifica a mudança dos tratamentos para dor. Os opiáceos devem ser desmamados, em vez suspendidos abruptamente, enquanto os pacientes dependentes devem ser encaminhados ao atendimento psiquiátrico, e não apenas abandonados. A prevalência da prescrição abusiva de opiáceos varia com a localização e o tipo de prática. Os contratos para uso de opiáceos especificando a demissão por qualquer tipo de transgressão, as contagens de comprimidos e o exame de urina acrescentam despesas e barreiras para a maioria de pacientes inocentes. Por este motivo, é provável que estas medidas sejam indicadas apenas para pacientes ou práticas de alto risco. Os registros médicos computadorizados são úteis quando o vício ou o comportamento de busca da droga estão documentados de maneira proeminente.

         Os comportamentos suspeitos em torno das prescrições de opiáceos existem dentro de um espectro e não definem isoladamente a dependência.84 Alguns pacientes armazenam fármacos para se protegerem contra a falta de medicamentos necessários à conclusão do tratamento. Devido às barreiras impostas à obtenção de medicamentos de uso programado, este hábito de armazenamento é compreensível, em especial para os pacientes que temem perder o seguro de saúde. A obtenção de uma prescrição de opiáceo geralmente requer o agendamento, comparecimento e pagamento por uma consulta (as prescrições por telefone, fax e e-mail são proibidas nos Estados Unidos). As férias do médico podem provocar uma crise, se o médico substituto se recusar a fornecer a receita. O aviamento de receitas para fármacos de uso programado é tão complicado que até mesmo os pacientes mais cuidadosos acabam errando em algum momento. A maioria das farmácias somente avia prescrições programadas que estejam dentro de um cronograma rígido, relacionado à última prescrição, e podem confiscar as receitas apresentadas cedo ou tarde demais. O correio solicita às farmácias que realizem suas entregas durante o horário comercial, mas exigem a assinatura dos recebedores. Desta forma, as questões referentes à complacência do paciente devem ser discutidas entre o médico, o paciente e o farmacêutico antes de qualquer alteração da terapia. Novas formulações de opiáceos projetadas para deter e resistir ao uso abusivo por meio da adoção de barreiras médicas ou farmacológicas à diversão e euforia estão em estágio avançado de desenvolvimento clínico.

         A tolerância e a escalada da dose não são universais nem sinalizam o vício. A tolerância é definida por uma escalada substancial da dose sem que haja melhora concomitante da dor e da função. Também pode haver desenvolvimento de tolerância para outras classes de medicações que alteram a própria metabolização. Existe uma variabilidade considerável entre os pacientes individuais em termos de desenvolvimento de tolerância. Não se trata de um aspecto universal. As evidências limitadas implicam a plasticidade do receptor do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) para redução gradual da eficácia dos opiáceos. A obtenção de respostas com escaladas de dose repetidas não é recomendada, porque pode levar a doses vertiginosamente altas com uma eficácia muito baixa, risco aumentado de efeitos adversos e uma logística incontrolável quanto a todos os aspectos preocupantes. Este círculo vicioso costuma ser evitável quando os médicos explicam a tolerância a seus pacientes. Doses pequenas devem ser prescritas e aumentadas somente para medicamentos efetivos e bem tolerados. É preciso alertar os pacientes para não terem expectativas de alívio total da dor e esclarecer que a dose do tratamento não será aumentada em caso de pioras leves ou transientes. A conclusão é que doses adequadas de opiáceos devem ser prescritas, inclusive para os opiáceos de ação mais duradoura, a fim de prevenir a diminuição até o fim da dose, caso seja necessário. O uso de tratamentos não opiáceos ou comportamentais para dores incidentais, ao invés de opiáceos de ação breve, também ajuda a evitar a tolerância e a escalada da dose. A dor crônica apresenta flutuações de severidade, e as dosagens de opiáceos podem requerer aumentos temporários. A cirurgia é um exemplo comum, assim como a piora da neuralgia durante o inverno. O aumento da dosagem e a tolerância são evitados com a retomada da dose basal, tão logo a crise diminua. Os pacientes que toleram doses altas de opiáceos em geral podem ser desmamados lentamente para moderar a dose sem acarretar piora e, assim, preservar a opção de futuros aumentos caso haja necessidade. Esclarecer os homens quanto ao fato de o uso de altas doses de opiáceos estar comumente associado ao hipogonadismo tem efeitos notavelmente persuasivos.85

         O uso de opiáceos para a dor neuropática também é controverso em relação à questão sobre a eficácia e aos problemas encontrados para avaliar o diagnóstico e a severidade da dor. Embora os ECR demonstrem claramente a eficácia e a segurança do uso dos opiáceos para redução da dor neuropática, a resposta é menos universal do que no caso da dor aguda ou nociceptora, a função não apresenta melhora nítida, e os opiáceos constituem a 2ª opção de escolha em relação às classes farmacológicas discutidas adiante.86 Entretanto, a eficácia dos opiáceos é comparável à eficácia das demais classes, de modo que a decisão precisa ser individualizada. Para os pacientes geriátricos ou aqueles com outras contraindicações ao uso de ADT, os opiáceos podem tornar-se a 1ª linha de terapia. Apesar dos dados limitados, uma metanálise demonstrou uma responsividade similar aos opiáceos em casos de dores de etiologias central e periférica. A eficácia dos opiáceos pode ser menor em alguns pacientes com dor neuropática, como resultado da perda de neurônios responsivos a opiáceos. Foi relatado que o uso combinado de morfina e gabapentina proporciona alívio superior da dor neuropática com doses menores, em comparação ao placebo ou qualquer um dos 2 fármacos usados de modo isolado.87

 

Bloqueadores de canais de sódio, incluindo anticonvulsivos, mexiletina e anestésicos locais

         Dada a centralidade dos canais de sódio no processo de condução neural, a potência do bloqueio destes canais para promoção do alívio da dor não surpreende. Contudo, todos os agentes disponíveis são não seletivos e bloqueiam outras atividades neurais, incluindo atividades junto ao coração e no cérebro. A aplicação de injeções anestésicas locais em tecidos e nervos, embora seja inestimável em casos de dor aguda e cirúrgica, não é indicada para tratamento de dores crônicas. O alívio transiente da dor promovido é fortemente reforçador para médicos e pacientes, mas não há evidências dos benefícios alcançados a longo prazo; além disso, o custo é elevado e há relatos de eventos adversos raros. Os bloqueios nervosos podem estar sendo subutilizados para fins diagnósticos, na localização de lesões em nervos suspeitas. Os anestésicos locais de uso tópico são disponibilizados sob a forma de gel, creme e spray. Ao serem aplicados sobre a pele queratinizada, esses agentes devem ser cobertos com um curativo oclusivo, como um envoltório plástico, para penetração. A lidocaína viscosa pode ser útil em casos de neuralgia da cavidade oral e em outros orifícios, incluindo a aurícula (p. ex., síndrome de Ramsay Hunt). Com o uso regular, os níveis séricos de lidocaína devem ser monitorados. ECR de peso sustentam o uso de emplastros contendo lidocaína a 5% para dores neuropáticas periféricas.88

         A lidocaína de uso oral não é disponibilizada, porém a mexiletina, carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína são seus congêneres para uso no tratamento de dores neuropáticas periféricas ou centrais. A carbamazepina é a 1ª escolha em casos de neuralgia do trigêmeo e representa uma alternativa razoável para outras neuralgias associadas a dores lancinantes proeminentes.60 A oxcarbazepina é um análogo de ação mais duradoura e mais seguro.60 O suporte disponível para a fenitoína é fraco e existem outras alternativas melhores. A mexiletina, um antiarrítmico de classe Ib, apresenta eficácia e segurança documentadas para a dor neuropática.89 Após a obtenção de um eletrocardiograma normal, é iniciado um curso com comprimidos de 150 mg que são titulados a um máximo de 1.200 mg/dia. A náusea constitui um efeito adverso comum, porém a mexiletina pode proporcionar um alívio dramático diante da falha dos tratamentos convencionais. Os estudos anteriormente conduzidos com lidocaína endovenosa não demonstraram nenhum valor preditivo positivo e, assim, não costumam ser indicados.

         Quando todos os tratamentos falham, uma infusão de lidocaína contínua pode ser considerada. As doses subanestésicas inibem preferencialmente os neurônios da dor de disparo rápido e podem aliviar a dor sem causar disfunção cardíaca, cerebral ou motora. Uma metanálise documentou a segurança e eficácia da lidocaína endovenosa no tratamento da dor neuropática e nociceptora severa no contexto hospitalar e de infusões subcutâneas administradas em pacientes de ambulatório.89 Estas foram formuladas como uma infusão doméstica; os farmacêuticos e os enfermeiros visitantes reabasteciam a bomba de insulina, giravam a agulha subcutânea e monitoravam os níveis séricos de acordo com as diretrizes.90

 

Tratamento da dor neuropática periférica

         É mais difícil tratar a neuralgia do que a dor nociceptora. Existe uma falta de tratamentos modificadores da doença e os AINH e opiáceos são menos universalmente eficazes. Entretanto, as medicações constituem o principal tratamento, sendo que a segurança e eficácia de múltiplas medicações são sustentadas por ECR e metanálises, embora seja estimado que apenas metade dos pacientes sejam responsivos.91 Estes fármacos incluem os opiáceos e anestésicos locais (já discutidos), que são efetivos para as dores nociceptoras e neuropáticas. Os fármacos úteis apenas para as dores neuropáticas incluem os ADT, ISRSN e gabapentinoides [Tabela 2]. Pequenos estudos clínicos fornecem algum suporte para o uso da carbazepina, oxcarbazepina, lamotrigina e fenitoína. Nenhum fármaco foi testado de modo universal, portanto as extrapolações lógicas são necessárias. As medicações efetivas para a polineuropatia diabética constituem as opções prováveis para outras PNFC. A escolha para as neuralgias regionais e pós-traumáticas (incluindo a SDRC) pode ser feita com base nos abundantes ECR para NPH, que também constituem uma neuropatia regional de aparecimento repentino.29,50 Nenhum fármaco proporcionou benefícios em casos de radiculopatia lombossacral – que talvez seja a dor neuropática mais comum.91 Muitos pacientes com neuralgia acabam usando mais de uma medicação, apesar da quase ausência de dados sobre polifarmácia.87 No entanto, há muitas recomendações para que o tratamento seja iniciado apenas com fármaco mais provavelmente seguro e efetivo, para então ser intensificado de acordo com a tolerância à dose máxima tolerada. Se este fármaco nitidamente não produzir efeito ou não for tolerado, seu uso deve ser descontinuado e um 2º fármaco, preferencialmente de outra classe, deve ser experimentado de forma semelhante e como monoterapia. Há casos em que outras medicações são necessárias para contrabalançar os efeitos colaterais de um útil agente promotor de alívio da dor (p. ex., o metilfenidato pode ajudar no retardo cognitivo).

 

Medicações também efetivas contra a depressão

         A coeficácia dos antidepressivos para o alívio da dor foi inicialmente interpretada como evidência de que a neuralgia era causada pela depressão. Então, foi comprovado que o alívio da dor independe dos efeitos antidepressivos e pode ser obtido com doses mais baixas. A sobreposição reflete os neurotransmissores compartilhados, especificamente a noradrenalina e a serotonina, utilizadas na inibição descendente do corno dorsal. A noradrenalina parece ser mais importante, uma vez que os antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina exercem pouco (paroxetina e citalopram) ou nenhum (fluoxetina) efeito antineurálgico. Entretanto, a dor crônica frequentemente deflagra a depressão reativa, de modo que a eficácia de um antidepressivo constitui um dos principais benefícios colaterais.

         Os ADT podem ser os melhores medicamentos disponíveis para dores neuropáticas – nenhum outro apresenta melhor eficácia, e os ADT são utilizados há décadas, são econômicos e possuem contraindicações bem definidas.80,91 A longa meia-vida destes agentes permite a administração de apenas 1 dose/dia, sem consequências significativas de doses ocasionalmente perdidas. Além da intensificação dos neurotransmissores monoamina, benefícios adicionais podem advir de ações junto aos receptores colinérgicos, histaminérgicos e de NMDA, bem como nos canais de sódio. Os dados sobre a eficácia são mais fortes para a amitriptilina, nortriptilina e desipramina. A nortriptilina é um metabólito da amitriptilina com a mesma eficácia, porém menos efeitos adversos em comparação direta e, portanto, defendível como 1ª opção de escolha, seguido pela desipramina. As principais contraindicações ao uso de ADT são um infarto do miocárdio ou arritmia prévia, glaucoma de ângulo estreito, obstrução urinária ou hipotensão ortostática. Existem alternativas melhores para pacientes geriátricos, para os quais a amitriptilina é contraindicada.74 As diretrizes da prática recomendam iniciar um curso de ADT com 10 a 25 mg/dia e aumentar a dose em 1 a 2 vezes semanalmente, conforme a tolerância, até alcançar doses-alvo = 75 mg. Pode demorar até 2 meses para se obter o benefício integral – uma relativa desvantagem deste tratamento. Dois ECR falharam em encontrar ADT eficazes para o tratamento da neuropatia associada à infecção pelo HIV.91

         Os ISRSN também intensificam as vias inibitórias descendentes. Os inibidores de monoaminaoxidase e o glaucoma de ângulo estreito constituem as principais contraindicações. A vantagem proporcionada pelos ISRSN em relação ao uso dos ADT parece ser o menor número de efeitos colaterais sérios. Entretanto, isto ainda não foi testado, e os ADT são mais econômicos. Uma metanálise que comparou o uso de antidepressivos para alívio da dor na fibromialgia constatou que estes fármacos são mais eficazes do que os ISRSN.77 Em um ECR, a venlafaxina mostrou-se em geral tão efetiva quanto a imipramina na polineuropatia dolorosa, embora o alívio da dor promovido pela imipramina tenha sido 2 vezes mais frequente.92 A duloxetina (Cymbalta), um ISRSN balanceado, atualmente é o único ISRSN licenciado para uso no tratamento da dor (associada à polineuropatia diabética). Uma metanálise Cochrane revelou evidências moderadamente fortes de que doses diárias de 60 mg e 120 mg são eficazes para casos de neuropatia diabética e fibromialgia.93 A milnacipran (Savella) foi recentemente aprovada pelo FDA para uso no tratamento da fibromialgia.

 

Ligantes alfa-2-delta (gabapentinoides)

         A gabapentina e a pregabalina são medicações antiepiléticas orais que se ligam à unidade acessória alfa-2-delta dos canais de cálcio controlados por voltagem. Nenhum destes fármacos afeta a transmissão GABA. Ambos diminuem a liberação de aminoácidos neurotransmissores excitatórios (p. ex., glutamato e substância P) junto ao corno dorsal, inibindo a transmissão da dor ascendente. Múltiplos estudos demonstraram a eficácia de ambos na dor neuropática, embora a metodologia adotada pelos estudos tenha sido criticada.94 O edema periférico constitui um efeito adverso comum. O FDA aprovou o uso da gabapentina em casos de NPH, bem como o uso da pregabalina na NPH e na polineuropatia diabética. Há relatos de sintomas de abstinência e euforia com a pregabalina.95 Estes congêneres diferem pouco, exceto quanto à disponibilização da gabapentina em formulações genéricas de menor custo e à meia-vida mais longa da pregabalina (que permite cursos de 2 doses/dia). A segurança e eficácia da pregabalina a longo prazo ainda não foram avaliadas. Um paciente que não é beneficiado por um destes fármacos deve experimentar um tipo diferente de medicação, em vez de tentar usar o outro. Em outra metanálise,50 os gabapentanoides apresentaram eficácia discretamente menor do que a dos ADT, mas também proporcionaram vantagens reais que os solidificam como fármacos de 1ª escolha.91 Os ADT podem ser mais vantajosos para os pacientes jovens e sadios, como resultado de sua eficácia discretamente maior, custo menor e efeitos antidepressivos. No entanto, os gabapentanoides são vantajosos para os pacientes de idade mais avançada ou para qualquer um que apresente contraindicações ao uso de ADT. Os gabapentanoides são metabolizados pelos rins, em vez do fígado, e não apresentam interações fármaco-fármaco. As taxas de eventos adversos leves, entre os quais a sedação, são similares para gabapentanoides e ADT. Contudo, os gabapentanoides apresentam menos interações fármaco-fármaco, agem mais rápido e produzem menos toxicidade cardiovascular.50,91

 

Tratamento da dor neuropática central

         Este tipo de dor geralmente é mais difícil de tratar do que a dor neuropática periférica, talvez porque existam menos células e sinapses para serem manipuladas e devido à existência da barreira hematoencefálica. Evidências sustentam o uso sistêmico de lidocaína e opiáceos, bem como o uso de amitriptilina, gabapentina e lamotrigina.86,91 Acredita-se que todos estes fármacos diminuem os disparos anormais e excessivos dos neurônios corticais da dor. As intervenções não farmacológicas que aumentam a entrada sensorial de estímulos no cérebro a partir da área dolorida podem ser benéficas, e uma destas intervenções é a terapia espelhada. As técnicas de neuroestimulação discutidas anteriormente beneficiam pacientes selecionados. São necessários tratamento e testes adicionais.

 

Opções de tratamento emergentes para a dor neuropática

         A ziconotida, uma conotoxina administrada por via intratecal para tratamento da dor neuropática refratária, conta com o suporte preliminar de um ECR.96 A capsaicina tópica, responsável pelo ardor das pimentas, é o protótipo do agonista TRPV1. As formulações fracas de USP produziram apenas efeitos marginais em um ECR e raramente são toleradas, pois causam ardor ao serem aplicadas.91 Em 2009, o FDA aprovou um emplastro dérmico contendo uma alta concentração de capsaicina a 8%, para uso no tratamento da NPH. Após a administração de anestesia local, o emplastro é aplicado sobre a área dolorida e deixado por 1 hora, a cada 3 meses. A capsaicina tópica tem o risco e a eficácia de seu uso a longo prazo desconhecidos.97 A injeção local de toxina botulínica de tipo A, que inibe os receptores de TRPV para inibir a liberação de glutamato e substância P, mostrou-se efetiva no tratamento da dor neuropática periférica focal e da neuropatia diabética, independentemente de seus efeitos sobre o tônus muscular.98 O uso dos canabinoides no tratamento de dores neuropáticas centrais e periféricas tem sido cada vez mais sustentado, em particular no caso da dor associada à esclerose múltipla.91 Um novo agente anticonvulsivo, a lacosamida, pode proporcionar benefícios na PNFC, e a levetiracetama falhou em aliviar a dor pós-mastectomia e a dor decorrente de lesões na medula espinal.86 Os antagonistas de NMDA, dextrometorfano, memantina e riluzol, apresentam resultados mistos. O dextrometorfano é eficaz em casos de neuropatia diabética, mas é inefetivo na NPH; a memantina geralmente é ineficaz.86 O telcagepant, um antagonista oral do receptor de PRGC, mostrou-se efetivo e bem tolerado para uso no tratamento da enxaqueca. Será considerada a realização de estudos sobre o uso deste fármaco em casos de dor neuropática.99 A cetamina, um antagonista do receptor de NMDA, tem sido utilizada por via tópica, oral e endovenosa, em diversas doses, no tratamento da dor neuropática, particularmente da SDRC. Evidências preliminares sustentam o uso de infusões de cetamina a cada 4 horas/dia, durante 10 semanas, em casos de SDRC.100 A cetamina é tóxica e constitui um fármaco de abuso, por isso é recomendável utilizá-la com cautela. Dados emergentes destacam uma potencial contribuição autoimune ao desenvolvimento da SDRC e identificam um modesto benefício proporcionado pela administração de imunoglobulinas endovenosas (IVIg). Devido aos gastos, é provável que esta terapia não venha a ser amplamente utilizada.101

 

         O autor recebe apoio financeiro parcial do Public Health Service (NINDS K24NS059892) e também de várias fundações sem fins lucrativos. Não há afiliações comerciais ou corporativas nem conflitos de interesses.

 

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