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Doenças inflamatórias intestinais – Stephen B Hanauer

Última revisão: 31/01/2013

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Stephen B. Hanauer, MD

Professor of Medicine and Clinical Pharmacology, Chief, Section of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Chicago Medical Center, Chicago, IL

 

 

Artigo original: Hanauer SB. Inflammatory bowel diseases. ACP Medicine. 2009;1-31. Atualização das evidências em 23/08/2010

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 4 – Tom Moore.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

         Existe um amplo espectro de doenças inflamatórias intestinais (DII) abrangendo diversos tipos e graus de inflamação intestinal. A colite ulcerativa (RU) e a doença de Crohn (DC) constituem as duas DII idiopáticas principais, que devem ser distinguidas da inflamação intestinal decorrente de infecções, fármacos (em particular os anti-inflamatórios não hormonais [AINH]), isquemia e radiação. A RU e a DC são as síndromes mais comuns e mais bem-conhecidas, com epidemiologia e patogênese bem definidas. Entretanto, as etiologias destas condições ainda são obscuras.1

 

Epidemiologia

         A RU e a DC compartilham a maioria das características epidemiológicas.2 Estas doenças são relativamente comuns em países industrializados e pouco frequentes nos países cujas condições sanitárias são precárias. Na América do Norte e na Europa, a incidência aproximada de cada condição é de 5 casos em cada 100.000 indivíduos, com prevalência combinada de aproximadamente 100 casos em cada 100.000 indivíduos. Estima-se que até 1,4 milhão de indivíduos vivendo nos Estados Unidos e 2,2 milhões de indivíduos vivendo na Europa sofrem destas doenças. Ambas as condições podem afetar indivíduos de qualquer idade, mas a manifestação inicial costuma ocorrer na 2ª ou 3ª década da vida. Picos de incidência secundários, bem menores, ocorrem na 6ª e 7ª décadas da vida. Homens e mulheres são igualmente afetados. Parece haver um gradiente “norte-sul”, com taxas de incidência maiores nas regiões climáticas do norte (observando-se uma reversão no hemisfério sul). Aquilo que era tido como risco aumentado de doença em certas etnias está mais provavelmente relacionado ao estilo de vida e a fatores ambientais, conforme documentado em grupos antes considerados de baixo risco (p. ex., africanos, asiáticos), ao emigrarem para os países industrializados ou adotarem uma dieta e cultura ocidentais.

         As estimativas recentes da média de gastos anuais por paciente com DC e RU nos Estados Unidos, baseadas em dados de 2003-2004, apontam valores de U$ 8.265,00 e U$ 5.066,00, respectivamente.3 O equivalente a 31% dos gastos com DC foram atribuídos a internações; 33%, ao tratamento ambulatorial; e 35%, a solicitações farmacêuticas. No caso da RU, a distribuição correspondente foi de 38%, 35% e 27%, respectivamente. As despesas foram significativamente maiores com crianças, em comparação aos adultos, sendo que os números refletiram uma carga aumentada de gastos relacionados com medicamentos, em comparação às estimativas da década anterior.

 

Etiologia

         A causa das DII ainda precisa ser estabelecida. É provável que as DII apresentem múltiplas causas, envolvendo uma interação entre suscetibilidade geneticamente mediada, fatores ambientais e função imunológica aberrante. Estes distúrbios provavelmente constituem uma série de síndromes apresentando aspectos sobrepostos.1 Nenhum fator dietético foi identificado até agora, apesar das associações epidemiológicas com as dietas ocidentais. A extrapolação a partir de modelos de experimentação animal de DII sugere que a flora comensal (em vez da flora patogênica) é capaz de iniciar uma inflamação em indivíduos geneticamente suscetíveis,4 contudo nenhum agente infeccioso específico foi identificado como causativo de RU ou DC.

         Existem vários indícios significativos da etiologia das DII. O primeiro deles consiste no crescente reconhecimento de uma série de genes associados à EI, com pelo menos 30 genes relacionados às DII identificados até o momento.5 Tanto a RU como a DC são mais comuns em famílias que possuem um membro afetado. Uma vez identificado um probando, o risco de ocorrência da doença em um 2º membro da família é de aproximadamente 20% (ou de 40%, se o probando for uma criança). O risco é distribuído entre todas as famílias, com um risco individual estimado em 3 a 5% disseminado entre parentes de 1º, 2º e 3º graus.6 Se ambos os pais apresentarem DII, o risco de desenvolvimento da doença na prole do casal é de quase 50%. Existe uma concordância quanto ao tipo de doença (e subtipo, no caso da DC) junto às famílias, embora a RU ou a DC possam ser observadas. O risco de doença é maior entre gêmeos idênticos, com uma concordância de 20% para RU e de 60% para DC. Este grau de risco sugere a existência de uma causa poligênica, com maior penetrância na DC.6 A DC está associada à variação envolvendo 2 genes, NOD2 e ATG116L1, que afeta o processamento intracelular de componentes bacterianos. Em contraste, tanto a RU como a DC estão associadas à ocorrência de variações no gene codificador de uma subunidade do receptor da interleucina-23 (IL-23), entre outros loci envolvidos na sinalização celular e na inflamação.

         O 2º grupo de indícios etiológicos está relacionado às exposições ambientais e, em particular, ao tabagismo.2 Estudos de caso-controle conduzidos ao redor do mundo demonstraram que os fumantes são menos propensos ao desenvolvimento de RU e mais propensos a desenvolverem DC.7 Em contraste, os ex-fumantes tendem mais a desenvolver RU. O tabagismo também influencia o curso das DII. Indivíduos ex-fumantes com RU são propensos a desenvolverem uma doença refratária e a necessitar de cirurgia, quando comparados aos pacientes que jamais foram fumantes.8 O tabagismo também protege contra o desenvolvimento de colangite esclerosante primária (CEP) e contra o desenvolvimento de bolsite após a realização de colectomia e anastomoses ileoanais em pacientes com RU. Ao contrário, indivíduos fumantes que sofrem de DC são mais propensos a desenvolverem uma doença refratária às terapias médicas e que recorre mais rapidamente após a ressecção cirúrgica. Estes efeitos podem ser revertidos com o abandono do tabagismo. Ainda não foi estabelecido se a nicotina atua como fator primário nas associações entre tabagismo e RU e DC.

         Os fatores adicionais associados às DII incluem a apendectomia em indivíduos jovens (que protege contra o desenvolvimento de RU) e, possivelmente, um estilo de vida mais higiênico.2,9,10

 

Patogênese

         Existem numerosos modelos de experimentação animal para as DII, mas nenhum reflete verdadeiramente as doenças humanas.1,4 Alguns modelos, como o da colite espontânea desenvolvida em micos cabeça-de-algodão (um macaco do Novo Mundo), mimetizam estreitamente a RU. Outros modelos mimetizam mais de perto a DC, incluindo o modelo com ratos transgênicos geneticamente modificados para expressar moléculas de beta-2-microglobulina e HLA-B27 humana, o modelo com camundongos knockout apresentando deleções-alvo de IL-2, IL-10 e de cadeias do receptor da célula T, e o modelo com fator transformador do crescimento-beta e transferência de populações enriquecidas de linfócitos T auxiliares de tipo 1 (Th1) em hospedeiros com imunodeficiência combinada severa.

         Independentemente da espécie ou da condição imunológica, os animais criados em ambientes livres de germes não desenvolvem inflamação intestinal.1,4,11 A taxa significativamente maior de doenças autoimunes nos países industrializados vs. nos países em desenvolvimento sugere que os agentes infecciosos (bacterianos, virais e parasíticos) atuam como deflagradores antigênicos, sendo que a exposição a numerosos micro-organismos durante as primeiras fases da vida pode conferir proteção contra o desenvolvimento de autoimunidade em fases mais tardias. Esta é a conhecida hipótese da higiene.10 A perda da imunotolerância a agentes deflagradores antigênicos (bacterianos) específicos foi demonstrada em pacientes com DC. De maneira hipotética, os fatores ambientais interagem com uma resposta inata defeituosa geneticamente determinada, que inclui a participação de células dendríticas, células de Paneth, além da produção de defensinas e receptores Toll-like [ver Imunidade inata].1,4,11 Além disso, a identificação recente de variações genéticas no gene ATG116L1, envolvido na autofagia, sugere a possível existência de um comprometimento da depuração intracelular de componentes bacterianos em indivíduos com DC.6

         Uma vez iniciada a inflamação intestinal, a diferença entre os pacientes com DII e os indivíduos não afetados reside no comprometimento da capacidade de inibir a inflamação mucosa.1,4,11 As células inflamatórias crônicas presentes na mucosa intestinal são normais. Estas células constituem o componente intestinal do trato linfoide associado à mucosa. O número de elementos linfoides presentes na mucosa é proporcional à exposição entérica às bactérias. Indivíduos que vivem sob condições sanitárias ambientais adequadas (como é típico nos países industrializados) apresentam menos inflamação crônica do que aqueles que vivem em países cujas condições sanitárias são precárias.10 Um exemplo extremo é o espru tropical, em que há uma extensiva inflamação mucosa associada ao desenvolvimento de atrofia e ulceração das vilosidades do intestino delgado.

         Nas DII, a maioria dos elementos (incluindo os macrófagos teciduais e células T mucosas) responde de forma exagerada ao ser deflagrada por um antígeno. As células T e macrófagos ativados são proeminentes no recrutamento de células inflamatórias inespecíficas – principalmente os neutrófilos, que atuam como mediadores finais do dano tecidual. As respostas de citocinas observadas na RU e na DC parecem ser diferentes, sendo que esta diferença pode contribuir para as diferenças fenotípicas associadas às doenças. Muitos estudos demonstraram a ocorrência de aumentos dos níveis de IL-1, IL-6 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) junto à mucosa de pacientes com RU e DC, embora esteja se tornando evidente que o equilíbrio entre as citocinas pode diferir nestas duas condições. A DC é marcada por um perfil de níveis maiores de citocinas Th1 (interferon-gama [IFN-gama], IL-2, IL-12 e TNF-alfa), enquanto a RU apresenta um equilíbrio mais consistentemente relacionado à produção de IL-17 e um perfil com proporções aumentadas de células B mucosas, plasmócitos e anticorpos.11 Na RU, foi identificada uma produção aumentada de anticorpos anticitoplasma de neutrófilo e anticorpos IgG reativos contra a proteína tropomiosina de 40 kDa, embora as consequências patogênicas destes anticorpos não tenham sido definidas. Contudo, os pacientes com DC apresentam uma probabilidade maior de desenvolver anticorpos contra uma levedura de cerveja comum (Saccharomyces cerevisiae), bem como anticorpos dirigidos contra a flagelina (CBir1), contra a membrana porosa externa de Escherichia coli (OmpC) e contra diversos epítopos de oligomanose.12

         Uma via final de destruição tecidual é mediada pelo recrutamento e ativação de macrófagos e neutrófilos. A ativação da cascata do ácido araquidônico leva ao aumento dos níveis teciduais de produtos da ciclo-oxigenase (prostaglandinas e tromboxanos), produtos da lipoxigenase (principalmente o leucotrieno B4) e fator ativador de plaquetas. Estes compostos e outros mediadores inespecíficos (p. ex., óxido nítrico, proteases teciduais neutrofílicas, espécies reativas do oxigênio e receptores ativados pelo proliferador de peroxissoma [PPAR]) contribuem para a destruição tecidual e podem ser usados como alvo para terapias anti-inflamatórias específicas e inespecíficas.13,14

 

Retocolite ulcerativa (RU)

Classificação

         A RU é marcada por uma inflamação superficial difusa junto à mucosa colônica, que se inicia no reto e se estende proximalmente, até envolver toda o comprimento contínuo do cólon. O intestino delgado não é envolvido, exceto no contexto de uma colite extensiva, em que o íleo terminal mais distal pode exibir uma inflamação superficial similar denominada ileíte por contracorrente. Como a extensão da colite geralmente se mantém constante desde o início, a extensão do cólon envolvido define a classificação da RU: proctite (limitada ao reto); proctossigmoidite ou colite de lado esquerdo (estende-se até a flexura esplênica); ou pancolite (estende-se para dentro do cólon transverso). A extensão proximal ocorre em aproximadamente 1/3 dos pacientes com doença distal e a regressão da pancolite também é possível.15-17 A extensão do envolvimento não necessariamente implica em severidade, mas de fato está associada ao prognóstico (p. ex., risco de câncer) e à seleção do tratamento. Os sintomas e o curso da RU estão relacionados tanto à extensão como à severidade da inflamação junto ao segmento do cólon envolvido.

 

Diagnóstico

         O diagnóstico de RU é estabelecido com base nos achados clínicos, endoscópicos e histológicos. A existência de sangramento retal ou diarreia deve levantar suspeita de RU. Os sintomas muitas vezes são crônicos, mas também podem ser intermitentes ou progressivos. O modo mais fácil de excluir a possibilidade de RU consiste no exame direto do cólon retossigmoide, utilizando-se um protoscópio ou um sigmoidoscópio flexível. A radiografia (enemas de bário) foi quase totalmente substituída pelos exames endoscópicos mais sensíveis. Como a RU sempre envolve o reto, as alterações inflamatórias devem ser visíveis em um exame limitado. Em casos de pacientes recém-diagnosticados, são produzidas culturas de fezes para excluir a possibilidade de doenças infecciosas que podem mimetizar ou complicar a RU, como as infecções por Salmonella, Shigella, Campylobacter, E. coli hemorrágica e Clostridium difficile.18

 

Manifestações clínicas

         A manifestação inicial da RU tipicamente é insidiosa, em vez de abrupta, embora a doença às vezes se manifeste de modo agudo em seguida a uma colite infecciosa ou a um surto de diarreia do viajante.19 O sangramento retal representa o aspecto mais consistente.17,20 O sangramento pode ser grosseiro ou observado associado a evacuação mucopurulenta. A urgência retal e o tenesmo associados estão relacionados à reduzida complacência do reto. A diarreia, que se distingue da eliminação de mucopus com fezes, está relacionada à extensão do envolvimento do cólon. Os pacientes com proctite muitas vezes apresentam constipação acompanhada de eliminação temporária de sangue ou muco. Cólicas ou sensibilidade abdominais são comuns. A dor ou sensibilidade abdominal (relacionada à inflamação transmural) indicam a existência de uma doença severa e progressiva. Na colite severa ou fulminante, a diarreia é acompanhada de sudorese noturna, febre, náusea e vômitos, bem como perda de peso. As manifestações extraintestinais podem incluir o desenvolvimento de inflamação ocular, cutânea, articular e hepática.

         A proctite ulcerativa é responsável por cerca de 25 a 30% dos casos de RU e geralmente constitui a variante mais branda, em que a inflamação permanece limitada a 15 a 20 cm da porção distal do reto. O paciente com proctite ulcerativa tipicamente apresenta hematoquezia, sensação de urgência retal e constipação, devido ao retardo do trânsito de material fecal no cólon direito. As manifestações sistêmicas são incomuns, no entanto o paciente pode apresentar sintomas cutâneos ou articulares. É comum a doença permanecer confinada ao reto, mas pode avançar proximalmente em até 30 a 40% dos pacientes.17,21,22

         A protossigmoidite (colite de lado esquerdo) é uma síndrome intermediária de RU, responsável por cerca de 1/3 dos casos. Os pacientes apresentam constipação ou diarreia, acompanhada de tenesmo e urgência e sangramento retais. A ocorrência de dor de cólica abdominal no quadrante inferior esquerdo é mais frequente do que na proctite, assim como os sintomas extraintestinais. A margem proximal da doença em geral permanece fixa ao longo de todo curso, mas também pode apresentar uma disseminação mais proximal ou até mesmo uma retração distal.17,21,22

         A colite extensiva (pancolite) envolve uma inflamação que se estende para dentro do cólon direito. Os pacientes são propensos a apresentarem diarreia, consequente à reduzida capacidade absortiva do cólon, acompanhada de sangramento e urgência. As cólicas abdominais podem ser difusas ou localizadas, e os pacientes são propensos a apresentarem perda de peso, anemia e sintomas extraintestinais ou sistêmicos.

         O megacólon tóxico refere-se à manifestação mais severa da RU, que ocorre quando a inflamação se estende da superfície mucosa para dentro das camadas submucosa e muscular do cólon.20,23 O megacólon tóxico é mais frequente na colite extensiva, mas também pode ocorrer na colite distal severa. A parede colônica transforma-se em um tecido delgado como papel, à medida que o cólon sofre dilatação e se torna hipomóvel. Pode haver perfuração. O paciente com frequência apresenta febre, prostração, cólicas severas, distensão abdominal e sensibilidade abdominal. Esta última pode ser localizada, difusa ou de rebote.

 

Severidade clínica

         A severidade da RU depende tanto do comprimento do cólon envolvido quanto da severidade da inflamação colônica. O conjunto de critérios mais comumente utilizado para definir a severidade da doença foi criado por Truelove e Witts.24 Embora os critérios tenham sido desenvolvidos para avaliar o grau de melhora em estudos clínicos, continuam sendo úteis para classificar a severidade na prática clínica; eles foram modificados para incluir a colite fulminante [Tabela 1].20,24-26 Os critérios determinantes da severidade são descritos a seguir.

 

Tabela 1. Classificação da RU

Característica

Doença branda

Doença moderada

Doença severa

Doença fulminante

História

 

 

 

 

Fezes

< 4/dia (geralmente, no início do dia); urgência e cólicas abdominais mínimas

4 a 8/dia; cólicas abdominais e urgência

> 8/dia; movimentos intestinais noturnos; urgência severa com ou sem incontinência

> 10/dia; movimentos intestinais noturnos; urgência severa; tenesmo, dor abdominal severa

Sangue nas fezes

Intermitente

Frequente

Frequente

Continuamente

Exame físico

 

 

 

 

Achados abdominais

Ausência de sensibilidade abdominal; ruidos intestinais normais

Sensibilidade ausente ou mínima sobre o sigmoide

Sensibilidade abdominal; ausência de sensibilidade de rebote

Distensão abdominal; ruidos intestinais diminuídos; sensibilidade de rebote

Temperatura

Normal

Normal

> 37,5ºC

> 37,5ºC

Pulso

Normal

Normal

> 90

> 90

Outros achados físicos

Normal

Palidez

Enfraquecimento, palidez, perda de peso

Prostração, hipotensão

Exames de laboratório

 

 

 

 

Hemoglobina

Normal

Anemia leve

< 75% do normal

Necessidade de transfusão

Velocidade de sedimentação eritrocitária

< 30 mm/hora

< 30 mm/hora

> 30 mm/hora

> 30 mm/hora

Radiografia

Padrão de gases normal

Ausência de fezes no segmento envolvido

Parede colônica edematosa, impressão de polegar

Cólon dilatado, edema de mucosa, ar intramural, ar abdominal livre

 

         Na RU branda, os pacientes apresentam menos de 4 movimentos intestinais diários, com urgência e cólicas mínimas. Geralmente, a maioria dos movimentos intestinais ocorre no início do dia e, após as evacuações matinais, o paciente consegue executar as atividades do dia a dia.

         Os pacientes com RU moderada apresentam 4 a 8 movimentos intestinais diários, urgência retal mais frequente e cólicas pós-prandiais, além de movimentos intestinais. O sangue está presente na maioria das fezes, e é comum haver enfraquecimento noturno dos movimentos intestinais. A doença pode interferir no trabalho diário ou atividades escolares e na vida social.

         Os pacientes com RU severa apresentam mais de 8 movimentos intestinais diários, movimentos intestinais noturnos, urgência severa com ou sem incontinência e sinais sistêmicos, incluindo febre baixa, sudorese noturna, enfraquecimento e perda de peso. A sensibilidade abdominal, taquicardia, anemia, leucocitose e hipoalbuminemia são comuns.

         Os pacientes com colite fulminante apresentam mais de 10 movimentos intestinais diários, movimentos intestinais noturnos, dor abdominal severa ou tenesmo implacável e distensão ou sensibilidade de rebote acompanhada de sons intestinais timpânicos. Estes pacientes também apresentam prostração, febre alta e hipotensão. Os exames radiográficos mostram evidências de edema de mucosa, ar intramural (pneumatose coli), dilatação colônica (megacólon tóxico) ou ar abdominal livre (perfuração).

 

Exame físico

         O exame fsico da maioria dos pacientes com EI resulta normal. Pode haver uma leve sensibilidade abdominal à apalpação profunda, em particular no cólon esquerdo, porém os achados abdominais significativos são limitados aos pacientes com doença moderada a severa, nos quais a sensibilidade é mais proeminente. Notavelmente, apesar da diarreia frequente, as manifestações perianais estão ausentes. Quaisquer achados perianais significativos (p. ex., hemorroidas amplas, marcas na pele, fissuras, abscessos ou fístulas) sugerem DC, em vez de RU.

         A palidez conjuntival é comum diante de uma anemia atribuível à perda crônica de sangue. Os pacientes podem apresentar inflamação ocular (epiesclerite, uveíte), eritema nodoso, pioderma gangrenoso ou artrite em articulações maiores.27-29 Pode ocorrer lombalgia com diminuição da amplitude de movimentos, mas é incomum. Hepatomegalia, esplenomegalia ou evidências de doença hepática crônica são achados raros e limitados aos pacientes com CEP em estágio terminal.

 

Endoscopia

         A RU quase sempre pode ser diagnosticada por exame endoscópico do reto e do cólon sigmoide.24,30,31 A doença manifesta-se como uma inflamação difusa e contínua, que tem início no reto e cuja extensão proximal varia individualmente entre os pacientes. Na maioria dos casos, é recomendável determinar a margem proximal da doença. O exame inicial deve ser realizado sem preparação de enema, a fim de evitar confusões com traumatismos ou inflamações decorrentes da administração do enema. Os pacientes com colite ativa raramente apresentam material fecal no lúmen envolvido.

         A mucosa colônica sadia é lisa e brilhante, reflete a luz do endoscópio e apresenta um padrão vascular mucoso ramificado. Com a inflamação, a mucosa torna-se eritematosa e mais granular. Em consequência, a reflexão da luz é quebrada, e o padrão vascular é obscurecido pelo edema [Figura 1]. A granularidade da mucosa pode ser fina ou grosseira. A granularidade grosseira representa a existência de ulcerações microscópicas ou minúsculas e está associada à friabilidade (hemorragia a partir da mucosa, que pode ser espontânea ou induzida por traumatismo com endoscópio). Os exsudatos mucopurulentos constituem um achado associado comum. As exsudações grosseiras representam uma doença mais severa e, embora costumem ser rasas, podem evoluir para o desnudamento total da mucosa, com exposição da musculatura subjacente. Estas alterações podem ser contínuas até uma margem distinta, onde a mucosa aparece normal, ou podem se estender difusamente para o ceco e, às vezes, para dentro do íleo distal (ileíte por contracorrente). No contexto da pancolite, é comum a válvula ileocecal estar amplamente aberta (dilatada), permitindo a entrada fácil no íleo terminal. Alguns pacientes com RU distal (envolvendo o reto ou o sigmoide) também podem apresentar alterações inflamatórias em torno do apêndice, no ceco (mancha avermelhada cecal).32

 

 

Figura 1. O espectro endoscópico da RU inclui (a) edema de mucosa, eritema e perda da vasculatura; (b) mucosa granular com friabilidade e ulcerações microscópicas; (c) mucosa regenerada (isto é, cicatrizada), com vasculatura mucosa distorcida; e (d) mucosa regenerada, com pseudopólipos pós-inflamatórios típicos.

 

         À medida que ocorre a cura da RU, as alterações mucosas podem se tornar mais focais.33 A mucosa colônica se regenera, passando da ulceração para a granularidade, e o padrão vascular mucoso perturbado é gradualmente regenerado, sendo observados menos vasos distintos de aspecto aparado, irregular ou ramificado. Nas áreas mais severamente inflamadas, o tecido de granulação pode projetar-se e sofrer reepitelização, de modo semelhante aos conhecidos pseudopólipos. Estas alterações pró-inflamatórias podem ocorrer em diversos tamanhos e formatos; ademais, tendem mais a se transformar em projeções digitiformes ou até mesmo em pontes mucosas, nas áreas em que havia ulcerações severas e escavação [Figura 1]. Os pseudopólipos não apresentam potencial neoplásico, mas pode ser difícil diferenciá-los dos pólipos adenomatosos. Quando são extensivos, os pseudopólipos podem forrar totalmente a mucosa, impossibilitando a identificação de pólipos potencialmente neoplásicos distintos.

         As técnicas cromoendoscópicas continuam evoluindo, de modo que algumas proporcionam um grau maior de distinção e resolução das alterações displásicas e adenomatosas no cólon, no contexto dos exames de vigilância.34

 

Histologia

         As amostras destinadas à análise histológica são tipicamente obtidas durante a endoscopia. Os aspectos histológicos da colite da RU são paralelos ao aspecto endoscópico. Os principais componentes são o rompimento da arquitetura glandular e um infiltrado inflamatório.35 Uma distinção essencial entre as EI crônicas, como a RU, e a colite (infecciosa) autolimitada aguda é a quebra arquitetônica [Figura 2]. Na RU, o alinhamento vertical normal (conhecido como tubo de ensaio) das glândulas é perturbado. As glândulas são separadas por linfócitos, plasmócitos e eosinófilos da lâmina própria expandida, bem como por neutrófilos, que normalmente são escassos. As próprias glândulas tornam-se irregulares em termos de formato e muitas vezes se ramificam. O infiltrado neutrofílico está localizado na base das criptas glandulares e as invade, produzindo abscessos crípticos. Na doença mais severa, o revestimento epitelial é destruído, deixando as ulcerações sobre a lâmina própria. As alterações inflamatórias costumam ser superficiais e limitadas pela camada muscular da mucosa. Apesar das alterações superficiais severas, não é comum haver uma inflamação mais profunda, exceto no contexto da colite fulminante. Na colite fulminante, as camadas musculares são ramificadas por uma ulceração inflamatória em expansão, que pode tornar a parede intestinal delgada como papel e protegida apenas pela serosa.

 

 

Figura 2. As alterações patológicas na RU incluem: (a) inflamação superficial com perturbação da arquitetura críptica normal; (b) abscessos crípticos; e (c) colite quiescente sem inflamação aguda, porém com perturbações da arquitetura críptica (criptas ramificadas anormais) (hematoxilina-eosina; aumento original de 100 vezes).

 

         Conforme a mucosa cicatriza, as glândulas podem tornar-se atrofiadas ou encurtadas e adquirir um formato irregular, com uma lâmina própria desbastada. Os pólipos inflamatórios (pseudopólipos) são compostos por tecido de granulação vascular, com um epitélio colônico delgado. A perturbação arquitetônica está presente na colite quiescente, porém não há inflamação aguda (neutrófilos e abscessos crípticos) [Figura 2].

         Tanto a inflamação aguda como a regeneração do epitélio colônico produzem uma atipia celular que deve ser distinguida da displasia epitelial.36,37 Na mucosa em regeneração, o epitélio glandular pode adquirir um formato irregular e tornar-se hipercromático, com depleção do muco apical normal. A estratificação de núcleos ou as perdas de polaridade são manifestações de transformação neoplásica (isto é, displasia).

 

Análises de imagem

         A radiografia foi amplamente suplantada pelos exames endoscópicos no diagnóstico da RU, mas continua sendo valiosa como técnica auxiliar à endoscopia em determinadas situações clínicas específicas. As radiografias abdominais planas são úteis no contexto da colite severa. Estes exames destacam o cólon cheio de ar e podem mostrar a presença ou ausência de haustrações ou dilatação do cólon (para excluir o megacólon tóxico) [Figura 3]. A existência de gás extraluminal sob o diafragma (ar livre) e evidências de um padrão de íleo paralítico constituem aspectos adicionais da colite severa. As radiografias abdominais planas também fornecem uma vista das articulações sacroilíacas e da espinha lombossacral, como forma de avaliação grosseira para sacroiliíte ou espondilite anquilosante em pacientes que apresentam lombalgia.

 

 

Figura 3. Nesta radiografia com contraste de ar de uma RU, o padrão mucoso é granular e mostra perda das haustrações normais em um padrão contínuo e difuso.

 

         Os exames com contraste de bário, que já foram a modalidade diagnóstica primária, são hoje menos comumente utilizados porque os exames endoscópicos fornecem maior sensibilidade e especificidade diagnóstica, além de permitirem a obtenção de amostras histológicas. Os enemas com contraste de bário e ar demonstram a granularidade mucosa fina ou grosseira das ulcerações microscópicas, ou o padrão de ulceração simétrica, contínua e difusa envolvendo o reto até a extensão proximal da doença [Figura 3]. Outros aspectos da RU que podem ser visualizados com o uso dos enemas de bário são a perda da haustração nos segmentos inflamados, diminuição do tamanho do cólon e ampliação do espaço existente entre o sacro e o reto. Os exames com enema de bário são contraindicados para pacientes com doenças graves, devido ao potencial de perfuração ou indução de um megacólon tóxico.

         Os exames de tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) raramente são necessários para o diagnóstico ou tratamento da RU, sendo mais aplicáveis na diferenciação entre RU e DC ou na avaliação das potenciais complicações colônicas ou extracolônicas (p. ex., perfuração ou possível abscesso no contexto de uma colite severa ou fulminante), ou, ainda, para avaliar as complicações pós-operatórias.38

 

Doença de Crohn (DC)

         A DC manifesta-se como uma inflamação focal, assimétrica e transmural junto ao trato digestivo, às vezes acompanhada de formação de granuloma. Em contraste com a inflamação superficial (mucosa), contínua e difusa que permanece limitada ao cólon na RU, a inflamação associada à DC é mais irregular, pode ser transmural e pode envolver qualquer segmento do trato gastrintestinal, desde a boca até o ânus. A natureza transmural da inflamação na DC leva ao desenvolvimento das complicações de estenose (estreitamentos) e fístula. Embora uma das principais características da DC seja o achado histológico de granulomas não caseosos, tais granulomas são identificados apenas em cerca de 30% dos pacientes e, portanto, não têm importância para o estabelecimento do diagnóstico.35

         Como a DC pode envolver qualquer segmento do trato gastrintestinal, sua manifestação é mais heterogênea do que a da RU e é determinada pela localização, extensão e severidade da inflamação, bem como pelo padrão inflamatório.39 A localização e o padrão tendem a permanecer constantes em todos os indivíduos. A DC produz um espectro de padrões inflamatórios, que começa pela inflamação superficial (similar àquela observada na RU) e passa pela formação de estreitamentos fibroestenosantes, penetração da parede intestinal e, por fim, formação de fístula acompanhada de uma massa inflamatória mesentérica ou abscesso perientérico. Uma tentativa de classificar a DC com base nos padrões inflamatórios foi comprometida pela tendência dos padrões inflamatórios à evolução para estenose, com o passar do tempo.40,41 Em contraste com a RU, a DC geralmente não é curável por cirurgia. A ressecção e anastomose intestinais são quase inevitavelmente seguidas de recorrência da doença envolvendo o sítio anastomótico e o intestino proximal.42

         Nos estudos clínicos, o instrumento mais comumente utilizado para quantificar a atividade da doença é o Crohn’s Disease Activity Index (CDAI).43-45 entretanto, por sua derivação complexa e falta de discriminação entre sintomas e inflamação, o CDAI não é utilizado na prática clínica. Em vez deste índice, os pacientes necessitam de avaliações individualizadas do grau de severidade da doença, de acordo com os sintomas inflamatórios, obstrução, fistulização, formação de abscesso, complicações sistêmicas e efeito sobre a qualidade de vida do paciente.44

 

Diagnóstico

         A DC é diagnosticada com base em critérios clínicos, radiográficos, endoscópicos e histológicos. Assim como na RU, não há nenhum marcador patognomônico. A manifestação clínica e os aspectos decisivos da história, exame físico e exames laboratoriais determinam o workup diagnóstico e servem para diferenciar a DC da RU [Tabela 2].

 

Tabela 2. Principais características distintivas da RU e da DC

Característica

RU

DC

História

 

 

Condição de fumante

Não fumante ou ex-fumante

Fumante

Exames físicos

 

 

Sintomas

Sangramento retal, cólicas

Diarreia, dor abdominal, perda de peso, náusea, vômitos

Sinais

Achados perianais normais, ausência de massa abdominal

Marcas cutâneas perianais, fístulas, abscessos; massa abdominal; baqueteamento digital

Exames de laboratório

 

 

Endoscopia

Envolvimento retal; inflamação superficial contínua, com mucosa friável e granular; íleo terminal normal ou mostrando ileíte por contracorrente

Preservação retal; ulceração local com mucosa interferente normal; úlceras aftosas, lineares ou estreladas; íleo terminal inflamado apresentando úlceras aftosas ou lineares

Radiologia

Ulceração superficial contínua difusa; cólon sem haustração (cano de chumbo); ileíte por contracorrente

Ulceração transmural, assimétrica e focal; estreitamentos, massas inflamatórias, fístulas; doença no intestino delgado

Histologia

Inflamação superficial, contínua e difusa; deformação da arquitetura críptica

Inflamação focal, úlceras aftosas, agregados linfoides, inflamação transmural, granulomas (15 a 30% dos pacientes)

Sorologia

Níveis elevados de p-ANCA (60 a 80% dos pacientes)

Níveis elevados de ASCA (~ 30% dos pacientes)

ASCA = anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae; DC = doença de Crohn; p-ANCA = anticorpo anticitoplasma de neutrófilo; RU = retocolite ulcerativa.

 

Manifestações clínicas

         A DC envolve mais frequentemente o íleo terminal e o ceco. Entretanto, o padrão de DC pode ser bastante variável [Figura 4]. A manifestação depende do sítio, da extensão, da severidade e das complicações de doenças intestinal e extraintestinal.41,46 Os pacientes costumam apresentar doença crônica, porém a DC pode ser aguda, acompanhada de dor abdominal severa, bloqueio intestinal ou hemorragia. A dor abdominal constitui um aspecto mais frequente na DC do que na RU, porque a extensão transmural da DC resulta na estimulação dos receptores da dor existentes na serosa e no peritônio. As cólicas abdominais e a dor pós-prandial são sintomas comuns, muitas vezes acompanhados de diarreia, sangramento retal, movimentos intestinais noturnos, febres, sudorese noturna e perda de peso. Náusea e vômitos ocorrem diante dos estreitamentos intestinais que produzem uma obstrução intestinal parcial ou total. É comum a doença transmural se manifestar na região perianal, sob a forma de marcas cutâneas ou fístulas ou abscessos perirretais, 47,48 contudo, também pode se manifestar como uma massa inflamatória localizada no quadrante inferior direito. Em crianças e adolescentes, a manifestação costuma ser mais insidiosa, com perda de peso, falha de crescimento ou de desenvolvimento das características sexuais secundárias, artrite ou febre de origem indeterminada. Lesões cutâneas, principalmente o eritema nodoso, podem preceder os sintomas intestinais.49,50

 

 

Figura 4. O espectro de manifestações da doença de Crohn (DC) inclui (a) gastroduodenite (7% dos pacientes); (b, c) jejunoileíte e ileíte (33% dos pacientes); (d) ileocolite (45% dos pacientes); e (e) colite (15% dos pacientes).

 

         De forma pouco frequente, a DC envolvendo o trato gastrintestinal superior (esôfago, estômago e duodeno) pode produzir sintomas que mimetizam a doença do refluxo gastresofágico ou a patologia da úlcera péptica.51,52 Pirose, disfagia, náusea, dispepsia, dor epigástrica e saciedade precoce ou vômito pós-prandial acompanham, na maioria dos casos, outros sintomas inflamatórios sistêmicos, como febre, sudorese noturna ou sangramento retal.

         Outra manifestação relativamente incomum da DC – a jejunoileíte – manifesta-se com mais frequência acompanhada de vômito e diarreia, dores de cólica abdominal e perda de peso.52,53 Os pacientes descrevem um borborigmo relacionado aos estreitamentos segmentares focais que comprometem a passagem dos conteúdos entéricos. A diarreia é multifatorial e pode ser secundária à mal absorção, em consequência da inflamação, enteropatia perdedora de proteína ou estase e supercrescimento bacteriano no intestino delgado, em localização proximal aos estreitamentos.

         A ileíte e a DC ileocecal mais comumente se manifestam como dor abdominal no quadrante inferior direito e sensibilidade (muitas vezes, acompanhada da presença de uma massa inflamatória), diarreia com ou sem sangramento retal, perda de peso, febres, calafrios e sudorese noturna.43 Uma manifestação aguda pode mimetizar apendicite. Ocasionalmente, a ileíte do Crohn é diagnosticada durante uma laparotomia exploratória realizada para detecção de uma possível apendicite.

         Aproximadamente 15% dos casos de DC são limitados ao cólon (colite de Crohn). Distinguir estes casos dos casos de RU pode ser uma tarefa difícil, porque suas manifestações clínicas – diarreia, sangramento retal e urgência – se sobrepõem àquelas da RU [Tabela 2]. Entretanto, a DC colônica é mais propensa do que a RU a ser acompanhada de manifestações perianais (marcas cutâneas, fístulas ou abscessos perirretais). Além disso, o reto é frequentemente poupado na DC, enquanto na RU sempre há envolvimento retal. Em cerca de 10 a 20% dos pacientes com DII que apresentam colite, a classificação pode ser indeterminada no contexto de uma inflamação difusa ou severa ou de uma inflamação focal questionável.54,55

         A DC perianal mais frequentemente acompanha a doença colônica e se inicia junto às criptas anais.48 As pequenas fístulas oriundas da junção anorretal evoluem através ou em torno do esfíncter anal, manifestando-se como fístulas ou abscessos perirretais. O tecido perianal com frequência se torna hipertrofiado, produzindo marcas cutâneas [Figura 5]. Estas podem ser erroneamente diagnosticadas como hemorroidas. Às vezes, as manifestações perianais constituem a manifestação primária e, em casos extremos, o esfíncter anal e o períneo podem desenvolver uma deformação grosseira.

 

 

Figura 5. A marca cutânea perianal típica da doença de Crohn (DC) difere da marca característica da hemorroida.

 

Exame físico

         O exame abdominal pode ser significativo em termos de distensão e sons anormais intestinais diante da existência de estreitamentos intestinais produtores de obstrução intestinal parcial. A existência de sensibilidade na área de envolvimento e a presença de uma massa inflamatória são comuns.56 É importante examinar a região perianal e o reto, em busca de evidências da existência de um abscesso, fístula, marcas cutâneas ou estreitamentos anais.

         Os pacientes com DC muitas vezes sofrem de uma doença crônica e podem apresentar perda de peso e palidez. O exame ocular pode demonstrar epiesclerite ou uveíte. As ulcerações aftosas na boca são comuns, e, em casos extremos, os pacientes podem exibir evidências de deficiência nutricional (p. ex., queilose, atrofia lingual). O exame do sistema musculoesquelético pode demonstrar inchaço ou vermelhidão em articulações grandes (p. ex., joelhos, tornozelos, punhos) ou baqueteamento digital. O exame da pele pode revelar a existência de eritema nodoso ou, em casos raros, pioderma gangrenoso.57

 

Exames laboratoriais

         A anemia, comum na DC, pode resultar das deficiências de ferro, vitamina B12 e/ou ácido fólico, ou pode representar a anemia decorrente de uma doença crônica.58 Os níveis séricos de ferritina apresentam correlação melhor com os estoques de ferro da medula óssea, quando comparados aos níveis séricos de ferro e à capacidade de ligação de ferro. A leucocitose é um achado comum, dependendo da severidade da inflamação e da existência de complicações supurativas. A trombocitose também é comum e está relacionada à inflamação ou à deficiência de ferro. Velocidades de sedimentação eritrocitária elevadas e níveis altos de proteína C reativa refletem as reações de fase aguda inespecíficas.59,60 As perturbações eletrolíticas dependem da severidade da diarreia e da desidratação. A concentração sérica de albumina com frequência está reduzida, como resultado de desnutrição, inflamação e perdas proteicas entéricas. Os pacientes com perda de peso severa e má absorção podem apresentar tempos de coagulação prolongados em decorrência da deficiência de vitamina K. A urinálise comumente demonstra a presença de cristais de oxalato de cálcio.

         Os exames de fezes quantitativos são úteis no contexto da diarreia, para avaliar os leucócitos fecais (confirmação de diarreia inflamatória), volume de fezes e gordura fecal. A calprotectina61 e a lactoferrina62 fecais substituem a presença de leucócitos fecais.63 A presença dos marcadores sorológicos anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae, um anticorpo dirigido contra a membrana central externa de E. coli [OmpC] e um anticorpo anti-flagelina [CBir-1]) apresenta alta especificidade para DC.12

 

Análises de imagem

         Os exames com contraste de bário são os mais comumente utilizados como ferramenta diagnóstica para avaliar e confirmar a DC de intestino delgado. Estes exames são úteis para avaliar o trato digestivo superior e o cólon. Na doença colônica, os exames com bário podem definir as complicações intestinais (p. ex., formação de estreitamento ou fístulas) que não podem ser adequadamente avaliadas por endoscopia. Os aspectos da DC mostrados pelos exames feitos com bário incluem o edema de mucosa, ulcerações aftosas e lineares, estreitamentos ou estenoses assimétricas, e separação de alças intestinais adjacentes em consequência ao espessamento da parede intestinal e do mesentério. As anormalidades são focais e assimétricas, com as ulcerações envolvendo mais frequentemente a borda antimesentérica. O aspecto de “calçamento de pedregulhos” exibido pela mucosa representa uma rede de ulcerações lineares contornando ilhas de mucosa normal residual. A formação de pseudodivertículos ou alças dilatadas de intestino é comum na região proximal aos estreitamentos. Pode haver evidência da existência de fístulas que se estendem a partir de qualquer segmento envolvido até uma alça intestinal adjacente, mesentério ou bexiga urinária, ou de fístulas que se estendem desde o reto até a vagina ou períneo.

         As varreduras de TC após a injeção de bário diretamente no interior do intestino delgado através de um tubo nasogástrico (enteróclise) fornecem uma excelente discriminação entre a enteropatia e a doença extraintestinal.64,65 A ultrassonografia e a TC são úteis para detectar abscessos em pacientes com massa abdominal ou que apresentem febre, leucocitose ou sensibilidade abdominal. O uso de ultrassonografia ou TC também é justificado na avaliação da hidronefrose no contexto de uma massa inflamatória junto ao quadrante inferior direito, porque as massas deste tipo têm o potencial de obstruir o ureter direito. A ultrassonografia transretal, a TC e a RM também são úteis para avaliar a extensão do envolvimento perianal e do esfíncter em pacientes com dor perianal ou perirretal.48

         A colonoscopia tornou-se um meio primário de diagnosticar a DC. Nestes casos, a endoscopia tipicamente revela a preservação do reto, com alterações inflamatórias junto ao cólon mais proximal e íleo terminal. Outros aspectos típicos incluem a presença de ulcerações aftosas, lineares ou de formato irregular, com uma mucosa interferente normal [Figura 6]. Os estreitamentos inflamatórios podem impedir o exame dos segmentos intestinais proximais. Assim como na RU, é possível que pseudopólipos inflamatórios sejam observados. Em alguns pacientes, pode ser difícil diferenciar entre alterações inflamatórias do tipo massa ou polipoides e massas neoplásicas. Pode ser necessário realizar análises de biópsia e histologia. Aspectos endoscópicos similares podem ser observados no exame de esofagogastroduodenoscopia. Em particular, uma forma de gastrite focal intensificada comumente está associada à DC em adultos e crianças.66 Um aspecto importante dos exames endoscópicos consiste na habilidade de obter amostras para interpretação patológica.

 

 

Figura 6. Nesta radiografia com ar-contraste da doença de Crohn (DC) colônica, observa-se o estreitamento focal (ampliado no spot film).

 

N.T.: spot film é uma radiografia tirada durante um exame sob fluoroscopia, com um dispositivo fixado ao fluoroscópio.

 

         A endoscopia com cápsula sem fio atualmente é empregada no diagnóstico da DC de intestino delgado. Esta técnica oferece acesso a partes do intestino delgado que não podem ser alcançadas pela endoscopia-padrão e pode ser mais sensível do que os exames de radiografia convencionais na identificação de lesões sutis.65,67

 

Histologia

         Os achados patológicos na DC refletem o padrão grosseiro do envolvimento intestinal focal e assimétrico.35,37,43 A lesão histológica primária é uma úlcera aftosa [Figura 7]. Estas úlceras surgem como erosões recobrindo agregados linfoides. À medida que a ulceração minúscula se estende, seguindo um padrão linear ou transmural, as alterações micro e macroscópicas que se desenvolvem incluem um infiltrado misto de células inflamatórias agudas e crônicas composto de linfócitos, plasmócitos e neutrófilos. Os abscessos crípticos são comuns, e os infiltrados inflamatórios muitas vezes se localizam nas adjacências do epitélio normal. Os granulomas não caseosos, que podem ser identificados em biópsias mucosas ou em amostras removidas, são característicos da DC. Entretanto, estes granulomas não são essenciais para a confirmação do diagnóstico desta condição. Os granulomas podem ser encontrados em amostras de mucosa que, grosso modo, aparentam ser normais.

 

 

Figura 7. As alterações patológicas observadas na doença de Crohn (DC) incluem uma (a) ulceração aftosa ileal recobrindo um agregado linfoide e (b) uma úlcera colônica focal com um granuloma não caseoso no tecido linfoide (hematoxilina-eosina, ampliação original de 100 vezes).

 

         As amostras oriundas do intestino removido apresentam alterações inflamatórias transmurais que se estendem da mucosa para dentro da serosa (hiperêmica, com gordura mesentérica deslizante). Às vezes, pode haver envolvimento paradoxal das camadas mais profundas da parede intestinal, com agregados linfoides recobrindo o epitélio de aparência normal. A fibrose submucosa, as ulcerações por fissuras profundas e as ulcerações por formação de fístulas comunicam-se entre as alças intestinais ou dentro do mesentério adjacente.

 

Diagnóstico diferencial das doenças inflamatórias intestinais (DII)

         As DII devem ser consideradas em todos os casos de pacientes que apresentam sangramento retal ou diarreia.39 A identificação de leucócitos nas fezes constitui o meio mais simples de discernir um processo inflamatório intestinal. Outras causas de sangramento retal podem ser traumáticas ou neoplásicas. A diarreia é inespecífica e apresenta um amplo diagnóstico diferencial [ver Doenças diarreicas]. A doença diarreica crônica primária associada à dor abdominal, que precisa ser diferenciada da RU ou da DC, consiste na síndrome do intestino irritável (SII) com predominância de diarreia. A SII jamais ocorre associada ao sangramento retal, e não é comum haver sintomas noturnos. A presença de sangue oculto ou de leucócitos nas fezes exclui a possibilidade de SII.

         Os pacientes com sangue vivo ou oculto nas fezes devem passar por uma avaliação endoscópica. A neoplasia colônica é uma consideração proeminente em casos de pacientes com mais de 50 anos de idade, enquanto a hemorroida ou as fissuras anais são mais comuns em pacientes mais jovens. A colite induzida por AINH é uma ocorrência comum e pode contribuir para o desenvolvimento de colite isquêmica em indivíduos de idade mais avançada.35-39 A colite isquêmica manifesta-se de forma aguda em pacientes idosos, subsequentemente a eventos precipitantes como a depleção do volume intravascular ou insuficiência cardíaca. Em pacientes mais jovens, a condição está associada ao uso de anticoncepcionais orais, vasculite e estados hipercoaguláveis.68 O exame endoscópico mostra mucosa ulcerada ou hemorrágica focal, junto aos segmentos da linha divisória do cólon sigmoide ou da flexura esplênica. A hemorragia diverticular é tipicamente profusa e indolor. Entretanto, alguns pacientes – em particular os idosos que tomam AINH – podem apresentar sangramento retal menos intenso a partir da diverticulose que envolve um segmento do cólon sigmoide.69

         A diarreia inflamatória pode ser ou não infecciosa.70 As colites infecciosas são causadas por bactérias invasivas, como Salmonella, Shigella, Campylobacter ou E. coli hemorrágica.70 A maioria destas doenças é aguda e autolimitada e precisa ser considerada somente em pacientes que apresentam febre e diarreia sanguinolenta de início repentino. A RU e a DC desenvolvem-se, em geral, de maneira insidiosa, no decorrer de algumas semanas. A colite causada por C. difficile também pode mimetizar a RU e ser mais crônica, com duração de várias semanas [ver Infecções anaeróbias]. Em hospedeiros imunocompetentes, as infecções virais ou parasíticas raramente mimetizam a RU. A única exceção é a amebíase, que pode causar sintomas agudos ou subcrônicos. A amebíase muitas vezes pode ser distinguida das DII por meio do exame de preparações a fresco fecais, para detecção de amebas móveis e das ulcerações focais (conhecidas como “botão de colarinho”) mais características no cólon [ver Infecções por protozoários]. Embora a maioria das diarreias infecciosas seja aguda e autolimitada, as infecções interconcorrentes e a diarreia do viajante podem dar início a exacerbações das DII.70,71 Em consequência, os pacientes que apresentam um novo episódio ou exacerbações agudas de DII devem ser avaliados quanto à existência de uma infecção entérica agravante. Em particular, ao longo dos últimos anos, C. difficile transformou-se em um patógeno ainda mais importante, que pode iniciar ou agravar as DII e cuja infecção deve ser excluída nos pacientes no início dos ataques.18 Outras infecções capazes de mimetizar as DII, especialmente a DC, incluem a infecção por Yersinia enterocolitica e Mycobacterium tuberculosis.

 

Tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII)

         O tratamento da RU ou da DC baseia-se na localização, extensão e severidade da doença, bem como na resposta do paciente à terapia anterior.26,44,72 Os fatores que contribuem para as exacerbações da atividade ou refratariedade à terapia devem ser abordados. Estes fatores podem incluir o uso concomitante de medicamentos (p. ex., AINH ou antibióticos), infecções interconcorrentes (p. ex., colite), menstruação e alterações na dieta ou no estilo de vida.

         As metas do tratamento das DII incluem a indução seguida da manutenção da remissão clínica. As evidências que fundamentam o tratamento, derivadas de estudos clínicos, utilizam índices clínicos baseados em sintomas, sinais, avaliações laboratoriais e achados endoscópicos.24,43,44 Entretanto, ainda não existe uma definição do padrão-ouro de remissão clínica para RU nem para DC. É importante excluir as etiologias não inflamatórias dos sintomas que podem estar relacionados a uma anatomia alterada (p. ex., estreitamentos, supercrescimento bacteriano, ressecções pós-cirúrgicas) ou a uma síndrome do intestino irritável concomitante, antes de intensificar as terapias anti-inflamatórias. Em geral, as taxas de “resposta” clínica baseadas nas melhoras ocorridas em termos de sinais e sintomas correspondem a aproximadamente o dobro das taxas de remissão clínica na RU ou na DC. Além disso, nos estudos clínicos, observa-se uma “resposta placebo” considerável tanto para RU como para DC.71,74 Graças à habilidade de avaliar a mucosa dos intestinos delgado e grosso, há evidências crescentes de que a “cicatrização da mucosa” – definida pela regeneração de uma mucosa intacta sem ulcerações grosseiras nem friabilidade – apresenta uma correlação mais satisfatória com a melhora dos resultados clínicos.75

         Em geral, o tratamento segue uma abordagem em 2 etapas: (1) indução de remissão e (2) manutenção da remissão. A eficácia dos regimes de manutenção depende da intensidade do tratamento requerido para induzir a remissão. O tratamento geralmente é selecionado de acordo com a severidade dos sinais e sintomas apresentados pelo paciente no momento do exame, bem como pela resposta (ou falha em responder) a terapias anteriores. Embora exista uma tendência crescente em se adotar uma abordagem “inicialmente agressiva” para os pacientes, no momento, a maioria das diretrizes continua defendendo uma abordagem “em etapas”, com utilização inicial de terapias menos potencialmente tóxicas e reservando as terapias com maior risco de toxicidade para os pacientes mais refratários.76 Além disso, como a maioria dos pacientes com DII precisará receber uma terapia de manutenção por tempo indeterminado para prevenção de recidivas, é importante considerar o tratamento a longo prazo destas doenças crônicas. Como a cirurgia (colectomia) é curativa para a RU e as ressecções cirúrgicas proporcionam alívio imediato das complicações (p. ex., estreitamentos, fístulas) no caso da DC, a seleção correta dos pacientes a serem submetidos a cirurgia e a receberem profilaxia pós-operatória constitui um aspecto importante das decisões terapêuticas.

 

Agentes anti-inflamatórios

Aminossalicilatos

         Os aminossalicilatos constituem as terapias primárias para casos moderados de RU26,77 e DC.44,72 Estes agentes possuem uma longa história de uso clínico e foram extensivamente investigados em estudos clínicos, tanto na RU como na DC. A sulfassalazina, o protótipo dos aminossalicilatos [Figura 8], foi desenvolvida com o intuito de levar um agente antibacteriano (sulfapiridina) e um agente anti-inflamatório (ácido 5-aminossalicílico [5-ASA], mesalamina, mesalazina) para dentro do tecido conectivo. Subsequentemente, foi reconhecido que a sulfassalazina permanece intacta ao atravessar o estômago e o intestino delgado, sofrendo uma absorção entérica mínima. Ao atingir o cólon, a ligação azo existente entre a sulfapiridina e o 5-ASA é clivada pelas bactérias colônicas. A sulfapiridina liberada é quase totalmente absorvida a partir do cólon, sofrendo acetilação hepática e subsequente excreção renal. Em contraste, o 5-ASA liberado dentro do cólon é absorvido de forma precária e eliminado principalmente nas fezes.78 Em consequência, a atuação essencial da sulfassalazina consiste em transportar o 5-ASA até o cólon. O componente 5-ASA é responsável pelos benefícios terapêuticos primários, enquanto a sulfapiridina causa a maioria dos efeitos colaterais atribuídos à sulfassalazina. Estes atributos levaram ao desenvolvimento de uma série de aminossalicilatos isentos de sulfa (p. ex., olsalazina, balsalazina e formulações de mesalamina) que podem ser dirigidos contra sítios específicos ao longo do trato gastrintestinal. Segundo uma premissa básica referente aos aminossalicilatos, os efeitos do 5-ASA são tópicos (sobre a mucosa), em vez de sistêmicos, e o componente ativo precisa chegar ao sítio de inflamação intestinal.

 

 

Figura 8. A sulfassalazina é composta de sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) (mesalamina), unidos por uma ligação azo.

 

         A sulfassalazina e a mesalamina exercem múltiplos efeitos anti-inflamatórios, incluindo a inibição da cascata do ácido araquidônico ao longo das vias da ciclo-oxigenase, da lipoxigenase e do fator ativador de plaquetas.79 Além disso, os aminossalicilatos inibem a produção de radicais livres do oxigênio e varrem os radicais livres. Estes agentes inibem a função de linfócitos e monócitos, bem como a produção de imunoglobulinas pelos plasmócitos. Também foi demonstrado que a sulfassalazina inibe a produção de IL-1 e fator nuclear kappa-B. Recentemente, foi demonstrado que o 5-ASA inibe o PPAR-gama.

         Os efeitos adversos da sulfassalazina são comuns e estão relacionados essencialmente às concentrações plasmáticas de sulfapiridina. Estas dependem da taxa de acetilação hepática da sulfapiridina, que é geneticamente determinada.80 Os efeitos colaterais de intolerância (isto é, náusea, vômitos, mal-estar, anorexia, dispepsia e dores de cabeça) são dose-relacionados. Em contraste, as reações de hipersensibilidade (isto é, erupções, febre, anemia hemolítica, agranulocitose, hepatite, pneumonite por hipersensibilidade, pancreatite e piora da colite) independem da dose de sulfassalazina. As anormalidades reversíveis que afetam os espermatozoides e a má absorção de folato são complicações únicas relacionadas à sulfassalazina.81

         A mesalamina exerce relativamente poucos efeitos colaterais, sendo que as toxicidades dose-relacionadas são incomuns em pacientes que tomam até 4,8 g/dia de formulações de liberação retardada.82 Entre as raras reações idiossincráticas estão a pancreatite, a nefrite intestinal e a piora da colite. O risco de nefrite intersticial idiossincrática requer monitoramento da função renal (ureia e creatinina sérica) dos pacientes tratados com qualquer derivado de 5-ASA.83 Um número equivalente a 8% dos pacientes incapazes de tolerar a sulfassalazina são tolerantes à mesalamina contendo aminossalicilato não sulfa.

 

         Retocolite ulcerativa (RU). A sulfassalazina e os aminossalicilatos orais são igualmente efetivos no tratamento da RU leve a moderada.84 Os aminossalicilatos orais são efetivos para ambas as formas de colite, proximal e distal. Os enemas e supositórios de mesalamina tratam efetivamente a colite distal, contanto que a formulação atinja a extensão proximal da doença.85,86 A relação dose-resposta para os aminossalicilatos orais é bem definida para até 4,8 g/dia de mesalamina, com doses maiores sendo mais efetivas para a doença moderadamente ativa.82 Além disso, um recente estudo randomizado multicentros, envolvendo 1.023 pacientes com RU branda a moderada, que foram seguidos durante 12 meses, constatou que uma dose única diária de mesalamina de liberação retardada na dosagem de 1,6 a 2,4 g/dia foi tão efetiva quanto 2 tomadas diárias para manutenção da remissão clínica.86a

         A prevenção de recidivas e o prolongamento da remissão têm sido as indicações principais para o uso de todos os aminossalicilatos em casos de RU. Todas as formulações não sulfa apresentam eficácia comparável à da sulfassalazina na terapia de manutenção.84 Na proctite ulcerativa e na colite distal, a mesalamina tópica também é efetiva para prevenção de recidivas, sendo ainda mais efetiva do que o tratamento oral quando continuada por tempo prolongado.87

 

         Doença de Crohn (DC). A eficácia dos aminossalicilatos na DC é menos definitiva do que na RU, além de ser mais dependente da localização da atividade da doença.88,89 Na DC envolvendo o cólon, a eficácia da sulfassalazina é determinada pela presença das bactérias colônicas necessárias à clivagem da ligação azo e liberação de 5-ASA. Até o momento, existem evidências fracas dos benefícios proporcionados pela mesalamina como terapia de manutenção para a DC.90 As características de liberação específica [Tabela 3] devem corresponder à localização da doença.

 

Tabela 3. Preparações de aminossalicilato utilizadas no tratamento da RU e da DC

Preparação

Formulação

Distribuição

Dosagem

Agentes orais

 

 

 

Ligação azo

 

 

 

Sulfassalazina

Transportador de sulfapiridina

Cólon

3 a 6 g/dia (aguda)

2 a 4 g/dia (manutenção)

Olsalazina

Dímero de 5-ASA

Cólon

1 a 3 g/dia

Balsalazida

Transportador de aminobenzoil-alanina

Cólon

6,75 g/dia

Mesalamina de Liberação retardada

Eudragit S (pH = 7)

Íleo distal-cólon

2 a 4,8 g/dia (aguda)

0,8 a 4,8 g/dia (manutenção)

Eudragit L (pH = 6)

Pode ser combinado à matriz de etilcelulose

Íleo-cólon

1,5 a 3 g/dia (aguda)

0,75 a 3 g/dia (manutenção)

Mesalamina de liberação contínua

Grânulos de etilcelulose

Estômago, cólon

2 a 4 g/dia (aguda)

1,5 a 4 g/dia (manutenção)

Agentes retais

 

 

 

Supositório de mesalamina

Reto

1 a 1,5 g/dia (aguda)

500 a 1.000 mg/dia (manutenção)

Enema de mesalamina

60 mL, 100 mL, suspensão

Reto-flexura esplênica

1 a 4 g/dia (aguda)

1 g dada 1x/dia a 1 g dada 3x/semana (manutenção)

*Indisponível nos Estados Unidos.

5-ASA = ácido 5-aminossalicílico; DC = doença de Crohn.

 

Corticosteroides

         Os corticosteroides representam a terapia primária para a RU fulminante de grau moderado a severo26,77 e também para a DC ativa moderada a severa.44,72,91-93 Todavia, os corticosteroides são inefetivos para a manutenção das remissões de RU e DC.94 Os mecanismos de ação dos corticosteroides nas DII são multifatoriais e similares aos mecanismos de ação destes agentes em outras doenças inflamatórias.95,96 De maneira similar aos aminossalicilatos, os corticosteroides podem ser dirigidos a sítios específicos localizados no trato digestivo. Os glicocorticoides mais modernos (p. ex., budesonida) tanto aumentam a potência como minimizam a exposição sistêmica.97

 

         Retocolite ulcerativa (RU). Os corticosteroides orais constituem o tratamento primário destinado aos pacientes ambulatoriais com RU moderadamente severa.26,77 O regime consiste na administração de 40 a 60 mg de prednisona/dia, em uma dose única ou em doses divididas. A dose ideal geralmente é a de 40 mg. Os benefícios modestos proporcionados pelas doses maiores são superados pelos crescentes efeitos colaterais.98

         A administração retal (isto é, tópica) de glicocorticoides de absorção sistêmica (p. ex., hidrocortisona) e de glicocorticoides de metabolização rápida (p. ex., budesonida) representam 2 terapias efetivas para casos de colite distal ativa, que foram incorporadas ao tratamento da colite severa como auxiliares à administração parenteral de corticosteroides.99

         Os corticosteroides parenterais são a base da terapia instituída aos pacientes internados que apresentam RU severa ou fulminante. Embora os dados obtidos por estudos controlados sejam limitados, existe um consenso quanto ao uso suportivo da hidrocortisona endovenosa, metilprednisolona ou prednisolona em dosagens equivalentes a 40 a 60 mg/dia de prednisona. Estes agentes podem ser fornecidos através de uma infusão contínua ou em doses divididas.100 Não há evidências que sustentem o uso de dosagens acima de 60 mg/dia de prednisona. Os corticosteroides são inefetivos em termos de prevenção de recidivas de RU quiescente.

 

         Doença de Crohn (DC). Os corticosteroides também constituem a terapia primária para DC ativa moderada a severa.44,72 Estudos com e sem grupo controle demonstraram uma taxa de resposta aproximada de 75%.91 Os corticosteroides parenterais não foram formalmente avaliados no contexto da DC severa, mas é consenso que estes agentes são tão efetivos nesta condição quanto na RU severa. As formulações de budesonida com revestimento entérico, de liberação retardada, podem levar corticosteroides topicamente ativos até os sítios-alvo (íleo e cólon proximal) em pacientes com DC.101 Entretanto, do mesmo modo como os corticosteroides na RU, nem os corticosteroides convencionais nem os corticosteroides topicamente ativos se mostraram efetivos na prevenção das recidivas de DC.102

 

Agentes imunomoduladores

         As terapias imunomoduladoras têm exercido papel cada vez maior no tratamento das DII. Estes agentes podem ser utilizados para induzir ou manter a remissão em casos de RU e DC.

 

Tiopurinas: azatioprina e 6-mercaptopurina

         Embora a azatioprina (AZA) e a 6-mercaptopurina (6-MP) sejam utilizadas no tratamento das DII há mais de 30 anos, seus mecanismos de ação e uso ideal não são totalmente conhecidos.103 A AZA é rapidamente absorvida e convertida em 6-MP, que é metabolizada em ácido tioinosínico, um inibidor da síntese de ribonucleotídeos de purina e da proliferação celular. Embora a AZA seja considerada um antimetabólito de purina, seu mecanismo de ação exato é indefinido. Provavelmente, a AZA inibe alguma função dos linfócitos de sobrevida longa, causando o atraso de 3 a 6 meses no início da ação destas células. Há evidências crescentes de que estes agentes promovem apoptose de células T. Além disso, foi identificado um polimorfismo genético envolvendo a enzima tiopurina metiltransferase (TMT), que metaboliza os análogos de purina em 6-tioguanina.104 Em cada 300 indivíduos, há 1 que não possui TMT (isto é, homozigoto), e outros 11% da população são indivíduos heterozigotos que apresentam níveis deprimidos da enzima. Os indivíduos homozigotos são suscetíveis a maior acúmulo de nucleotídeos de tioguanina, que foi associado à supressão da medula óssea.

         Na maioria dos casos, a AZA e a 6-MP são bem toleradas.98 Entretanto, 3 a 15% dos pacientes desenvolvem pancreatite geralmente nas primeiras semanas de terapia. Esta pancreatite é totalmente resolvida com a retirada do fármaco. Outros potenciais efeitos colaterais incluem náusea, febre, erupção e hepatite. A supressão da medula óssea (em particular a leucopenia) é um fenômeno dose-relacionado, que pode ser retardado e exige monitoramento prolongado das contagens sanguíneas. Os pacientes com DII tratados com análogos de purina podem se expor a um maior risco relativo de desenvolvimento de neoplasia, principalmente de linfomas, embora o risco absoluto permaneça bastante reduzido.105,106 Tem havido um consenso crescente de que estes agentes são efetivos e seguros para uso durante a gestação e a lactação.107,108

 

         Retocolite ulcerativa (RU). Estudos controlados com AZA e séries se controle com 6-MP sustentaram o papel dos análogos de purina na terapia prolongada (de manutenção) da RU.26,27,92,93,109 Os estudos comparativos entre AZA e 6-MP ou os estudos sobre a gama de dosagens para ambas não foram adequadamente conduzidos e, até o presente, não há nenhuma diretriz-padrão para o uso destes agentes em casos de RU. A maioria das autoridades concorda que, se os pacientes tiverem de ser iniciados na terapia de dose integral (isto é, 2,5 mg de AZA/kg ou 1,5 mg de 6-MP/kg), a atividade de TMT deve ser medida antes de se iniciar o tratamento.92,93 No entanto, muitos clínicos começam a terapia administrando doses menores, sem medir a TMT e monitorando o leucograma. Como alternativa, havendo irresponsividade terapêutica, níveis elevados de enzimas hepáticas ou potencial falta de complacência, estes clínicos medem os níveis de metabólitos de tiopurina, 6-metilmercaptopurina e 6-tioguanina, que foram correlacionados ao desenvolvimento de transaminite hepática e à eficácia clínica, respectivamente.104

 

         Doença de Crohn (DC). AZA e 6-MP são igualmente efetivas em termos de poupar esteroides e manter as remissões na DC.44,72,92,110 A administração e dosagem são similares àquelas adotadas em casos de RU. Quando utilizadas no início do curso da doença, os benefícios a longo prazo são maiores do que aqueles alcançados por pacientes refratários.111 Estes agentes também podem ser empregados no tratamento da doença perianal e das fístulas da DC.48

 

Metotrexato

         O metotrexato é bem tolerado, embora muitos pacientes desenvolvam náusea ou sintomas semelhantes aos de um resfriado no período de 24 horas subsequente à administração parenteral. Não é comum haver toxicidade, que inclui a supressão da medula óssea e a fibrose hepática, desde que seja realizado o monitoramento das contagens sanguíneas e dos níveis de enzimas hepáticas.112 A pneumonite por hipersensibilidade é uma complicação rara e potencialmente irreversível. O metotrexato também é um agente conhecido por suas ações teratogênica e indutora de aborto, que impedem seu uso por mulheres com planos de engravidar.

 

         Retocolite ulcerativa (RU). Existem apenas evidências limitadas sustentando o uso do metotrexato por pacientes com RU. Apesar do otimismo inicial decorrente da experiência clínica sem controles, o metotrexato não se mostrou efetivo como terapia para a RU em um pequeno número de estudos clínicos.112

 

         Doença de Crohn (DC). Em estudos sobre pacientes com DC esteroide-dependente, aproximadamente 40% dos pacientes conseguiram alcançar a remissão clínica durante o desmame dos corticosteroides, em um estudo de 16 semanas sobre o metotrexato, administrado por via intramuscular ou subcutânea a uma dosagem de 25 mg/semana. Em um estudo subsequente, cerca de 2/3 dos pacientes que alcançaram a remissão e continuaram recebendo metotrexato por via parenteral, a uma dosagem de 15 mg/semana, mantiveram a remissão por 40 semanas.113

 

Inibidores de calcioneurina: ciclosporina e tacrolimo

         A ciclosporina é um potente inibidor de células T, que atua essencialmente via inibição da produção de IL-2 pelas células T auxiliares, além de inibir o recrutamento de células T citotóxicas e a produção de IL-3, IL-4, IFN-gama e TNF-alfa. O tratamento com ciclosporina pode produzir resultados dramáticos em pacientes com DII severa e, em particular, com RU.93,114,115 A ciclosporina apresenta um início de ação bem mais rápido do que a AZA ou a 6-MP. Seus efeitos geralmente são evidentes logo na 1ª semana de uso. Entretanto, há controvérsias quanto aos benefícios proporcionados a longo prazo pela ciclosporina.114 Este fármaco é metabolizado pela enzima citocromo P-450, e as interações com numerosos fármacos podem aumentar ou diminuir seus níveis.92

         A estreita margem terapêutica e significativa toxicidade em potencial da ciclosporina continuam sendo obstáculos a seu uso fora dos centros especializados em transplantes. A principais toxicidades incluem a nefrotoxicidade e as infecções oportunistas. A nefrotoxicidade pode se manifestar como hipertensão ou elevações dos níveis de ureia e creatinina. Devido ao risco aumentado de infecções oportunistas, entre as quais a pneumonia por Pneumocystis, a profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprima tem sido recomendada aos pacientes que recebem ciclosporina com doses altas de corticosteroides.115,116

 

         Retocolite ulcerativa (RU). Os estudos sobre RU empregaram ciclosporina endovenosa, administrada como uma infusão contínua de 2 a 4 mg/kg/dia. Entretanto, uma dosagem de 2 mg/kg/dia parece ser tão efetiva quanto doses maiores e pode diminuir a toxicidade.92,116 As correlações entre resposta e níveis sanguíneos não foram definidas. De maneira similar, a correlação estabelecida entre os níveis sanguíneos e a toxicidade é precária.

         O uso primário de ciclosporina nas DII consiste no uso em pacientes internados com RU severa, para os quais a terapia com corticosteroides orais ou endovenosos tenha falhado. Um total de 50 a 80% destes pacientes respondem ao tratamento a curto prazo com ciclosporina endovenosa.92,115,116 A duração do uso é limitada a 3 a 6 meses. O prognóstico a longo prazo após a terapia com ciclosporina é controverso, no entanto aproximadamente 40 a 50% dos respondedores ao fármaco podem evitar uma colectomia. Esta resposta é melhorada para mais de 60% quando os pacientes são submetidos à transição para a terapia prolongada com AZA ou 6-MP.116

 

         Doença de Crohn (DC). A ciclosporina também tem sido utilizada com sucesso em casos de DC fistulizante e refratária a esteroides.117 Resultados benéficos são alcançados sobretudo com o uso de ciclosporina endovenosa. A ciclosporina oral mostrou-se inefetiva na manutenção da remissão em pacientes com DC, talvez em decorrência de uma absorção precária e variável.

         O tacrolimo tem sido utilizado no tratamento das fístulas refratárias em pacientes com DC,118 e também como terapia oral119-121 ou retal122 em casos de RU refratária. As indicações para o uso de tacrolimo agora são bastante limitadas, uma vez que os agentes anti-TNF foram disponibilizados para uso no tratamento da RU e da DC [ver Terapias biológicas, adiante].

 

Outros agentes imunomoduladores

         Um número cada vez maior de agentes imunomoduladores ou imunossupressores tem sido administrado aos pacientes com RU e DC. Entre estes agentes, estão a ciclofosfamida, o micofenolato de mofetil, a rosiglitazona e os IFN.14,123,124 Assim como em outras terapias que estão sendo desenvolvidas, há evidências insuficientes para sustentar a formulação das recomendações.

 

Antibióticos

         A terapia antibiótica é utilizada de forma seletiva, tanto na RU como na DC.14,125-127

 

         Retocolite ulcerativa (RU). Embora ainda não tenha sido comprovado o papel terapêutico específico dos antibióticos na RU, a maioria dos centros continua defendendo o uso dos antibióticos de amplo espectro como um componente da terapia endovenosa intensiva instituída aos pacientes com colite fulminante e megacólon tóxico.23,26,27 Os antibióticos também são efetivos no tratamento da bolsite, após a realização de anastomoses ileoanais, em pacientes com RU.128

 

         Doença de Crohn (DC). O papel da terapia antibiótica como agente de 1ª linha para casos brandos a moderados de DC continua sendo debatido.14,44,57,72,129 No caso destes pacientes, foi comprovado que o metronidazol é comparável à sulfassalazina (e superior ao placebo), quando administrado em dosagens de 20 mg/kg/dia. O metronidazol também é efetivo no tratamento da DC perianal e pode reduzir a probabilidade de recaída da DC após a ressecção intestinal. A ciprofloxacina tem se mostrado comparável à mesalamina no tratamento de casos brandos a moderados de DC, tendo sido utilizada com sucesso combinada ao metronidazol no tratamento da doença ileal e da DC perianal. As combinações de terapias antimicobacterianas para uso no tratamento da DC não produziram resultados consistentes em casos de DC ativa nem como terapias de manutenção.130,131 Os benefícios mais consistentes proporcionados pela terapia antibiótica aos pacientes com DC foram a redução das recidivas pós-operatórias subsequentes à ressecção cirúrgica.42,132

 

Terapias biológicas

         A introdução de agentes biológicos inaugurou uma nova era no tratamento das DII. Os agentes biológicos atualmente disponíveis são dirigidos contra mensageiros celulares, incluindo as citocinas e moléculas de adesão.133

         O infliximabe foi o 1º agente biológico aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para casos de DC. O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico, pertencente à subclasse IgG1 e dirigido contra o TNF-alfa. Estudos clínicos demonstraram que o infliximabe induz e mantém as remissões clínicas em pacientes com DC fistulizante ou DC luminal ativa severa, que se mostraram refratários à terapia com aminossalicilatos, corticosteroides e agentes imunomoduladores.134 O infliximabe é administrado por via endovenosa, a uma dose de 5 mg/kg. Após a dosagem inicial, são administradas doses repetidas após 2 e 6 semanas, e depois a cada 8 semanas, em média.

         O infliximabe também é efetivo em casos de RU. Dois estudos amplos, envolvendo pacientes com RU moderadamente ativa que haviam sido refratários aos aminossalicilatos, corticosteroides e imunomoduladores, também demonstraram resultados positivos.135

         O infliximabe geralmente é bem tolerado. O risco primário associado à terapia com este fármaco reside na infecção por organismos intracelulares (p. ex., tuberculose, histoplasmose e criptococose) em populações expostas ou endêmicas.133,136,137 Recomenda-se a realização de um teste cutâneo antes do início do tratamento, utilizando derivado proteico purificado, bem como a obtenção de radiografias do tórax. Entretanto, existe a possibilidade de o teste cutâneo produzir resultados falso-negativos, pois muitos pacientes com DC são anérgicos.133,138 Por este motivo, os médicos devem exercer o julgamento clínico com relação a uma potencial exposição anterior à tuberculose. Os pacientes com história de imunossupressão significativa, terapia anterior para tuberculose ou que foram vacinados com o bacilo de Calmette-Guérin podem requerer um ensaio de liberação de IFN-gama, que é mais sensível do que os testes cutâneos, para excluir a possibilidade de uma tuberculose latente.139 O uso de infliximabe é contraindicado para pacientes com infecções micobacterianas ativas.

         Nos Estados Unidos, 2 agentes biológicos anti-TNF adicionais atualmente são aprovados para uso no tratamento da DC irresponsiva aos agentes convencionais. O adalimumabe é um anticorpo monoclonal humano, da classe IgG1, dirigido contra o TNF-alfa, que apresenta características similares àquelas observadas no infliximabe. Entretanto, o adalimumabe é administrado por via subcutânea (a princípio, 160 mg; depois de 2 semanas, 80 mg; e, então, na dose de manutenção de 40 mg em semanas alternadas). O certolizumabe pegol é um fragmento de anticorpo Fab ligado a uma “cauda” de polietilenoglicol, que prolonga a farmacocinética do agente. O certolizumabe também é administrado por via subcutânea (400 mg no início, depois de 2 semanas e, por fim, mensalmente). Os estudos clínicos sobre estes agentes, embora não tenham sido planejados para serem comparações por confrontação direta, demonstraram benefícios comparáveis àqueles obtidos com o infliximabe em casos de DC. Entretanto, estes resultados ainda precisam passar por testes prospectivos na doença fistulizante.133

         Todos os agentes biológicos são imunogênicos e têm o potencial de induzir antibióticos contra si mesmos (sejam anticorpos antiquiméricos humanos ou anticorpos anti-humanos humanos).133 Foi demonstrado que os esquemas de indução com doses altas seguidas de uma dosagem de manutenção regular diminuem a probabilidade de imunogenicidade, quando comparados ao tratamento episódico ou “por demanda”.133,140 O pré-tratamento com doses altas de corticosteroides ou agentes imunossupressores concomitantes minimiza o desenvolvimento de anticorpos contra os agentes biológicos. Entretanto, com a terapia de indução e manutenção programada, os imunomoduladores concomitantes não produzem impacto significativo sobre os benefícios da manutenção.141

         O uso concomitante de agentes imunossupressores e agentes biológicos no tratamento das DII deu origem a controvérsias significativas acerca dos possíveis benefícios alcançados.142 Em estudos sobre manutenção, utilizando um regime programado de indução e manutenção, a combinação de agentes biológicos e imunossupressores não produziu benefícios clínicos nem aumentou a toxicidade. No entanto, os pacientes que desenvolveram anticorpos contra os agentes biológicos apresentaram níveis plasmáticos de fármaco mais baixos que estavam associados à diminuição da resposta. Um pequeno estudo também demonstrou a ausência de diferenças em termos de resultados alcançados pelos pacientes que receberam terapia de manutenção com infliximabe e foram randomizados para continuar ou suspender o uso de agentes imunossupressores.143 Em contraste, enquanto um registro de usuários de infliximabe não apresentava riscos aumentados em decorrência da terapia combinada com imunossupressores,136 um estudo caso-controle sugeriu que o uso combinado de agentes biológicos e imunossupressão aumentava o risco de infecções oportunistas.144 Vários estudos recentes sobre DC envolvendo o uso de infliximabe sugeriram que, em contraste com os pacientes que apresentavam doença refratária mesmo tomando agentes imunossupressores, os pacientes esteroide-naive e aqueles com doença de manifestação precoce podem ser mais beneficiados pela terapia de combinação.145,146

         O desenvolvimento de anticorpos contra os agentes biológicos pode reduzir a efetividade destes agentes e, no caso do infliximabe, está associado ao desenvolvimento de reações de infusão (p. ex., reações de infusão aguda e reações análogas à doença do soro tardia).141 Além disso, há desenvolvimento de anticorpos antinucleares e anticorpos anti-DNA em cerca de 10% dos pacientes com DC submetidos à terapia com infliximabe ou adalimumabe. Os relatos de desenvolvimento de lúpus fármaco-induzido são infrequentes. As reações análogas à doença do soro tardia foram observadas em pacientes ressubmetidos ao tratamento após um longo hiato entre as doses (2 a 4 anos), mas não foram descritas em pacientes ressubmetidos ao tratamento contínuo a intervalos de 8 semanas.133,141 Um pequeno aumento do risco de desenvolvimento de linfoma foi observado com a terapia anti-TNF em casos de DII.147,148 Entretanto, não ficou claro se este aumento foi um reflexo de um pequeno risco subjacente apresentado pelos pacientes com DC ou se resultou da terapia anti-TNF por si só. Em particular, uma forma rara de linfoma de células T hepatoesplênicas foi observada em jovens do sexo masculino submetidos à terapia de combinação com agentes anti-TNF e tiopurinas imunossupressoras.149

         Uma segunda classe de agentes biológicos recém-aprovada para uso no tratamento da DC irresponsiva aos agentes convencionais é dirigida contra as alfa-4-integrinas existentes nas células inflamatórias circulantes, com o objetivo de prevenir a saída destas células da circulação rumo ao intestino. O natalizumabe é a 1ª molécula antiadesão aprovada para uso no tratamento da DC, proporcionando benefícios indutores e de manutenção.133 Devido ao risco de reativação de um polioma vírus (vírus JC) e ao raro desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), o uso de natalizumabe é limitado aos pacientes que não estejam recebendo imunossupressores concomitantemente. Estes pacientes requerem um cuidadoso monitoramento da função neurológica ao longo do curso do tratamento.

         Outras terapias biológicas estão sendo desenvolvidas para uso no tratamento da EI, incluindo as terapias adicionais dirigidas contra o TNF; outras moléculas de adesão seletivas (p. ex., alfa-4-beta-7-integrinas); citocinas (p. ex., IL-12, IL-23, IL-6 E IL-17); moléculas coestimulatórias; estimulação de citocinas anti-inflamatórias (IL-10); fatores de crescimento; e numerosos alvos selecionados distintos encontrados nas cascatas inflamatórias e imunes cada vez mais complexas.14,123,124,150 As terapias com células-tronco também estão sendo avaliadas, incluindo as células-tronco mesenquimais e as células-tronco autólogas, sendo que estas últimas estão sendo utilizadas após a ablação da medula óssea.151

 

Terapias nutricionais, pré-bióticos e probióticos

         As hipóteses sobre a atuação dos antígenos intraluminais dietéticos como estímulos importantes da resposta imune mucosa levaram à investigação de terapias nutricionais para as DII.152,153 As manipulações dietéticas têm sido inefetivas para o tratamento da RU, mas os pacientes com DC ativa respondem a diversas abordagens nutricionais, sobretudo as dietas elementares.154,155 O descanso intestinal e a nutrição parenteral total (NPT) são tão efetivos quanto os corticosteroides em termos de indução de remissões de curta duração na DC ativa. Em contraste, a nutrição entérica em forma de preparações poliméricas líquidas ou elementares é menos efetiva do que os corticosteroides. Foi proposto que as dietas elementares podem fornecer ao intestino os nutrientes vitais ao crescimento celular (p. ex., glutamina) e, ao mesmo tempo, evitar as complicações relacionadas à NPT. Entretanto, apesar da eficácia na DC ativa, o papel das dietas elementares como estratégias de manutenção ne DC ainda é controverso156 e, na maioria dos casos, impraticável.

         Os pacientes com DII são suscetíveis aos déficits nutricionais, em consequência da perda de sangue, enteropatia perdedora de proteínas, supercrescimento bacteriano intestinal, ressecções cirúrgicas (na DC) ou inanição.153,157 Embora seja comumente afirmado que “a dieta é irrelevante nas DII”, esta declaração precisa ser considerada no contexto da inflamação. Não temos conhecimento de nenhum fator dietético causador de inflamação na DII, porém os fatores dietéticos certamente podem contribuir para os sintomas manifestados por pacientes individuais. Exemplificando, embora as DII não aumentem o risco de intolerância à lactose, a ingesta de lactose pode contribuir para a diarreia apresentada por pacientes com inflamação no intestino delgado ou comprometimento da capacidade de absorção colônica. De maneira similar, o consumo de carboidratos não absorvíveis (p. ex., sorbitol) ou gorduras (p. ex., olestra) pode levar a excesso de flato, distensão abdominal por acúmulo de gases ou diarreia. Ocasionalmente, os pacientes com proctite apresentam constipação, a qual melhora com acréscimo de fibras à dieta.

         Existe um interesse exponencial das comunidades científicas e leigas no papel das bactérias, pré-bióticos e probióticos para fins terapêuticos e potencial prevenção das DII.158 Atualmente, contudo, os interesses, intrigas, especulação e hipóteses superam bastante as evidências favoráveis a qualquer uma destas abordagens. Mesmo assim, há um número crescente de dados obtidos com experimentação animal e humana, referentes ao papel da microflora na terapia da RU e DC. No momento, não há evidências humanas de que as terapias pré-biótica ou à base de dieta promovam impacto sobre a inflamação observada na RU ou na DC. Além disso, faltam evidências de que os probióticos exerçam impacto sobre a terapia de indução ou de manutenção na DC.159-191

         Até o momento, os dados mais estimulantes e, todavia, controversos referentes ao papel dos probióticos no tratamento das DII derivam de estudos sobre RU e bolsite. Contudo, os dados obtidos com os estudos de indução na RU foram fornecidos por pequenos estudos heterogêneos que não são definitivos especificamente para um probiótico ou regime terapêutico.162,163 Em contraste, dados mostraram que uma cepa de E. coli (Nissle, 1917) consegue manter as remissões de maneira comparável ao efeito produzido por doses moderadas de mesalamina após uma combinação de corticosteroides e indução por antibiótico, na RU.164 Embora seu uso seja comum na Europa, este agente ainda não foi aprovado pelo FDA e não existem estudos placebo-controlados sobre a terapia de manutenção para RU que permitam comparar as eficácias relativas.

         De maneira similar, há evidências de que uma combinação probiótica de componentes normais da microflora intestinal humana (4 cepas de lactobacilos [acidophilus, bulgaricus, casei, plantarum], 3 cepas de bifidobactérias [breve, infantis, longum] e Streptococcus thermophilus), acondicionada como VSL#3, pode prevenir o desenvolvimento de bolsite quando administrada antes do fechamento da ileostomia, ou a recorrência de bolsite, após a instituição da terapia para indução da remissão e cura da bolsite.165-167

         Numerosos probióticos diferentes, incluindo helmintos e bactérias geneticamente modificadas para produzir citocinas anti-inflamatórias, estão sendo avaliadas em diferentes fases de estudos clínicos.158

 

Terapias de suporte

         Muitos sintomas das DII não estão relacionados à inflamação ativa e podem ser tratados à parte das terapias anti-inflamatórias. O tratamento destes sintomas, que incluem dor e diarreia, é tão importante para o bem-estar do paciente quanto o tratamento da inflamação mucosa. O tratamento deve ser individualizado conforme os sintomas e a condição clínico-patológica.

         A SII é comum na população em geral e igualmente prevalente entre os pacientes com EI.168,169 A obtenção da história dietética é importante para identificar componentes potencialmente agravantes que contribuam para a manifestação dos sintomas digestivos.170 Embora o estresse da vida diária não exerça impacto sobre a atividade inflamatória das DII, muitos pacientes identificam aspectos estressantes em suas vidas associados à piora dos sintomas. A SII muitas vezes responde aos antiespasmódicos, antidiarreicos, suplementação com fibras ou doses baixas de antidepressivos tricíclicos [ver Distúrbios funcionais e de motilidade gastrintestinal]. Os agentes antiespasmódicos, principalmente os agentes anticolinérgicos (p. ex., hidrocloreto de diciclomina, brometo de clidínio, hioscamina, propantelina ou alcaloides da Beladona), podem tratar o desconforto causado pelas cólicas abdominais ou os sintomas da SII que acompanham a RU e a DC. De maneira similar, as preparações antidiarreicas (p. ex., difenoxilato, loperamida ou codeína) podem ser utilizadas para pacientes com DII branda ou moderada, com o intuito de reduzir a frequência dos movimentos intestinais e a urgência retal.171 Os agentes antimotilidade devem ser evitados por pacientes com DII severa ou fulminante, devido ao risco de indução de megacólon tóxico.

         Em mulheres com DII, as exacerbações da atividade da doença com frequência estão relacionadas ao ciclo menstrual, sendo mais frequentes durante as fases pré e menstrual.172 Se os ciclos menstruais influenciarem significativamente os sintomas, pode ser necessário realizar a ablação do ciclo menstrual com progesterona ou leuprolida. A gestação (discutida posteriormente) está associada tanto às exacerbações como às remissões nas DII.173

         Nas DII, não há um perfil de personalidade psiquiátrico predisponente nem um papel de rotina para a terapia sedativa, ansiolítica, antidepressiva ou antipsicótica. Nitidamente, o estresse pode exercer impacto sobre os sintomas das DII (p. ex., diarreia, dor abdominal)174 e sobre a qualidade de vida.175 Entretanto, não há dados convincentes indicando que o estresse cause DII.176 As terapias psicofarmacológicas são reservadas para pacientes individuais, de acordo com a necessidade, às vezes após a consulta com um psiquiatra.177

         O tratamento dos pacientes com DII à base de narcóticos analgésicos raramente é indicado. Na RU, a dor está relacionada à hiperalgesia visceral e ao espasmo muscular ou a uma inflamação transmural. A 1ª condição é tratada com antiespasmódicos, enquanto a última requer terapia anti-inflamatória específica. Na DC, a dor abdominal pode estar relacionada à inflamação ou estenose transmural. Entretanto, dada a natureza crônica da DC e o risco de tolerância, recomenda-se evitar o uso de analgésicos. É preciso tentar minimizar o componente inflamatório dos sintomas e tratar a irritabilidade com antiespasmódicos ou analgésicos não viciantes.

         Os AINH são bem conhecidos por causarem dano epitelial e ulceração no trato digestivo de indivíduos saudáveis.178-180 Estes fármacos (tanto os agentes não seletivos como os inibidores de ciclo-oxigenase-2) podem exacerbar a atividade da doença nas DII e contribuir para a doença refratária. Apesar das evidências a curto prazo apontando o contrário, no caso do uso de celecoxibe por pacientes com RU em remissão,181,182 numerosos relatos e séries de casos descrevem as exacerbações das DII em pacientes tratados com AINH.180,183-185 Dor leve, febre, sintomas menstruais ou artralgias devem ser tratados com agentes alternativos aos AINH, como o acetaminofeno. Se os pacientes estiverem tomando AINH, devem usá-los com bastante cautela e permanecer sob observação, devido ao potencial de exacerbação da EI.

         Aproximadamente metade dos pacientes com DII são submetidos a terapias alternativas.186,187 Entretanto, não existem evidências fortes de estudos clínicos controlados que indiquem os benefícios proporcionados por estas abordagens heterogêneas. Além disso, há o potencial de interações farmacológicas e outras toxicidades, tornando necessária a obtenção de uma história detalhada, que inclua uma revisão das vitaminas tomadas sem prescrição, alimentos saudáveis, agentes homeopáticos ou plantas medicinais. Esta história pode identificar os fatores que contribuem para as alterações dos hábitos intestinais ou interações farmacológicas.

         Os pacientes com DC submetidos à ressecção ileal muitas vezes apresentam uma intensificação da diarreia, que está relacionada à extensão do intestino removido. A diarreia mediada por sais biliares pode ocorrer diante de ressecções menores que 100 cm. Nestes pacientes, a diarreia frequentemente responde à colestiramina ou aos agentes sequestradores de sais biliares alternativos. As ressecções ileais mais longas tipicamente resultam em má absorção de gorduras, e, neste caso, a esteatorreia e a diarreia são tratadas com uma dieta de baixo teor de gordura.

 

Tratamento médico da retocolite ulcerativa (RU)

Proctite ulcerativa

         Terapias de indução. Os aminossalicilatos tópicos (isto é, mesalamina) constituem a forma de tratamento mais efetiva para a RU.85 Uma dose diária de 1.000 a 4.000 mg é administrada à noite, sob a forma de enemas ou em doses divididas aplicadas como supositórios ou espuma. Os corticosteroides tópicos (administrados como supositório, enema ou espuma) são alternativas aceitáveis à mesalamina.26,27 As preparações de espuma são mais fáceis de reter e mais bem-toleradas, permitindo a manutenção das atividades diárias, ainda que sejam aplicadas 2 vezes/dia.

         Os aminossalicilatos orais podem ser utilizados no tratamento de sintomas leves a moderados de proctite ulcerativa, mas são menos efetivos do que as terapias tópicas.188 A sulfassalazina (2 a 6 g/dia em doses divididas) é o mais custo-efetivo dos aminossalicilatos, entretanto a intolerância à sulfa, reações tóxicas ou alergia podem comprometer a terapia. As formulações com mesalamina, olsalazina ou balsalazida são preferíveis em casos de pacientes com história de alergia à sulfa ou que desenvolvem efeitos colaterais relacionados ao uso da sulfa.

         A terapia de indução é mantida até que o paciente se torne assintomático. Embora o paciente comece a melhorar dentro de um período de 1 semana, uma resposta completa pode demorar 4 a 12 semanas. Os médicos devem reconhecer que os pacientes com RU submetidos ao tratamento são capazes de (e espera-se que consigam) alcançar a remissão clínica. Esta é definida pela resolução de todos os sintomas inflamatórios e regeneração da mucosa colônica.

 

         Terapias de manutenção. A terapia de manutenção é indicada para a maioria dos pacientes com RU. No caso dos pacientes com proctite, todavia, a natureza limitada da doença permite que quaisquer ataques recorrentes sejam tratados conforme a necessidade.

         Uma vez alcançada a remissão, a dose diária de mesalamina pode ser desmamada de acordo com a resposta inicial. Mesmo assim, a continuidade da terapia de indução (com exceção dos corticosteroides) é a mais efetiva para o tratamento de manutenção. Os supositórios de mesalamina (ou enemas) administrados à noite mantêm a remissão na maioria dos pacientes. Um aminossalicilato oral é adicionado, se os pacientes continuarem a apresentar exacerbações, mesmo com as tentativas de desmame da terapia tópica, e pode diminuir a probabilidade de extensão da doença.189

 

Colite de lado esquerdo

         Terapias de indução. Os enemas de mesalamina constituem a terapia mais efetiva para a colite de lado esquerdo, enquanto os enemas de esteroide representam uma alternativa.85,86 A terapia de combinação com aminossalicilatos orais e retais é mais efetiva, e, neste caso, a melhora geralmente é observada em 2 a 4 semanas. Entretanto, a monoterapia com mesalamina oral ou tópica pode ser iniciada.190 Existe uma equivalência geral entre os aminossalicilatos orais em termos de eficácia no tratamento da colite distal.85

         Os pacientes com doença moderada a severa e aqueles para os quais a terapia à base de aminossalicilatos tópicos e/ou orais falhou são tratados em regime de ambulatório com corticosteroides orais, para indução da remissão, de maneira similar aos pacientes com colite extensiva (ver adiante). A colite de lado esquerdo severa requer internação e tratamento com corticosteroides sistêmicos, assim como a colite extensiva (ver adiante).

 

         Terapias de manutenção. A terapia de indução é mantida até o paciente alcançar a remissão clínica (movimentos intestinais normais sem sangramento, urgência, tenesmo nem incapacidade de evacuar o flato). A transição para um regime de manutenção é, então, iniciada. Os corticosteroides orais e os de uso tópico não são aceitáveis como terapias de manutenção, devido às toxicidades a longo prazo e à falta de evidências de manutenção da remissão. Os pacientes responsivos à administração retal de mesalamina podem continuar com a terapia tópica ou mudar para um tratamento oral.86 O uso combinado de mesalamina oral e tópica possui algumas vantagens em relação ao uso isolado de cada tratamento como terapia de manutenção para RU de lado esquerdo.191

         Se os pacientes que tomam um aminossalicilato oral sofrerem recidiva, a dose deve ser aumentada para até 4,8 g de mesalamina.26,77,192 Nestes pacientes, a manutenção da remissão pode requerer mesalamina tópica. Após o tratamento de indução com enemas de esteroide, os pacientes devem mudar para uma terapia com aminossalicilato oral, com desmame gradual da terapia tópica. Os pacientes que necessitarem de corticosteroides sistêmicos devem continuar sendo tratados com aminossalicilato oral, com ou sem mesalamina tópica. Se os pacientes não conseguirem passar pelo desmame dos corticosteroides (isto é, se se tornarem dependentes de esteroides), mesmo com a otimização da administração oral e tópica de aminossalicilatos, torna-se necessário tratá-los de modo semelhante àqueles com colite extensiva esteroide-dependente.

 

Colite extensiva

         Terapias de indução. Os aminossalicilatos orais constituem a terapia primária de pacientes ambulatoriais que apresentam colite extensiva branda a moderada, contudo podem ser suplementados com mesalamina tópica ou corticosteroides.26,27,193 A dose de aminossalicilatos orais é mais importante do que a formulação específica.78,192 É possível prever taxas de resposta de até 80% com a administração de 4 a 6 g de sulfassalazina ou 2 a 4,8 g de uma formulação de mesalamina por um período 6 a 8 semanas. A terapia é mantida enquanto o paciente estiver melhorando, até o ponto de remissão clínica (isto é, movimentos intestinais normais sem sangramento nem urgência). Na ausência de uma resposta completa, a dose de aminossalicilato deve ser aumentada para no máximo 4,8 g de mesalamina. Um antiespasmódico ou uma preparação antidiarreica pode ser adicionada para tratar as cólicas abdominais ou uma diarreia leve.

         Em casos de pacientes com doença extensiva branda a moderada que falham em melhorar ou cuja condição piora mesmo com a administração de aminossalicilatos, ou no caso dos pacientes que manifestam sintomas moderados a severos, a terapia com esteroides deve ser adicionada sob a forma de 40 a 60 mg/dia de prednisona.26,77 Depois que o paciente alcançar a remissão clínica, que geralmente ocorre em 2 a 4 semanas, os corticosteroides são desmamados de acordo com o curso temporal até a melhora. A prednisona pode ser desmamada em aproximadamente 5 mg/semana até chegar a 20 mg/dia. Abaixo de 20 mg de prednisona, a dosagem diária é reduzida para 2,5 a 5 mg a cada 1 a 2 semanas. A terapia com aminossalicilato é adicionada ou mantida conforme os corticosteroides vão sendo reduzidos.

         Os pacientes responsivos aos corticosteroides e, todavia, incapazes de desmamar totalmente sem apresentar recidiva (isto é, dependentes de esteroides), mesmo que estejam tomando doses ideais de aminossalicilato, devem começar a receber AZA ou 6-MP, que tipicamente possibilitam a retirada dos esteroides.26,77 Os benefícios terapêuticos proporcionados por estes agentes são alcançados após 3 a 6 meses. Durante este período, a terapia com corticosteroides é mantida com a dose mínima necessária para prevenir a recorrência dos sintomas. A suplementação com cálcio e vitamina D é indicada durante a terapia com esteroides, para prevenir o desenvolvimento de doença óssea metabólica. A densidade óssea reduzida é uma indicação para terapia adicional com um bisfosfonato, reposição de estrogênios (para mulheres em pós-menopausa) ou calcitonina.194

         A internação é indicada para pacientes que apresentam perda de peso significativa, febre, manifestações extraintestinais incapacitantes, movimentos intestinais noturnos frequentes, anemia severa ou sintomas progressivos, mesmo sob terapia ambulatorial com corticosteroides.23,26,77 Uma dieta com baixo conteúdo de resíduos é prescrita com o intuito de minimizar as cólicas abdominais e os movimentos intestinais. A dieta deve conter proteínas e calorias em quantidade suficiente para conter a influência catabólica da inflamação ativa e da terapia com corticosteroides. Os antiespasmódicos ou antidiarreicos devem ser utilizados com cautela por esta população, sendo que estes pacientes devem ser monitorados quanto à piora dos sintomas.

         Os corticosteroides endovenosos são indicados para pacientes com doença severa, ortostase, evidência de depleção de volume, mais de 10 a 12 evacuações de fezes/dia, sangramento retal com necessidade de transfusão, depleção proteica, sensibilidade ou distensão abdominal. A correção imediata dos desequilíbrios hídricos e eletrolíticos é decisiva. Em casos de pacientes com sangramento ativo, devem ser realizadas transfusões de hemácias para manter o hematócrito acima de 30%. Os anticolinérgicos, antidiarreicos e narcóticos analgésicos são contraindicados, porque podem piorar a dilatação colônica e mascarar os sinais peritoneais em pacientes debilitados tratados com esteroides.

         O regime invasivo de esteroides endovenosos consiste na administração de prednisolona (40 a 60 mg/dia), metilprednisolona (32 a 48 mg/dia) ou hidrocortisona (300 a 400 mg/dia), em doses divididas ou como infusão contínua. Os enemas de esteroides (p. ex., com 100 mg de hidrocortisona) podem ser utilizados como tratamento adjunto para diminuir a urgência retal ou o tenesmo. Os aminossalicilatos são descontinuados por produzirem efeitos minimamente anti-inflamatórios, em comparação ao efeito de altas doses de corticosteroides, bem como devido ao potencial de intolerância e aos raros casos em que o 5-ASA pode piorar a colite.

         Quando os sinais vitais normalizam, o hematócrito estabilizar, e o paciente conseguir tolerar uma dieta integral (baixo conteúdo de resíduos) com fezes formadas e sem sangramento nem urgência, o tratamento pode ser trocado por um regime oral. A terapia de dose integral com aminossalicilato é reiniciada, e os corticosteroides endovenosos são substituídos por corticosteroides orais.

         Se o paciente não apresentar melhoras em 5 a 7 dias de terapia intensiva com corticosteroides endovenosos, a probabilidade de ainda haver melhora é pequena, e o paciente deve ser considerado um candidato ao tratamento com infliximabe, ciclosporina ou cirurgia.23,195

         A ciclosporina endovenosa representou um avanço importante na terapia da RU severa, porém seu uso deve ser limitado a médicos que tenham experiência no monitoramento da imunossupressão. A resposta é prevista durante os primeiros 4 a 5 dias, e, se não houver melhoras significativas dentro de 1 semana, o paciente deve ser encaminhado para cirurgia.196 Quando a remissão clínica é alcançada com o uso da ciclosporina, o regime endovenoso é substituído pela administração oral de ciclosporina e prednisona. A dose diária de ciclosporina endovenosa é dobrada e administrada em 2 doses divididas (p. ex., se o paciente estava recebendo 100 mg/dia por via endovenosa, a dosagem oral será de 100 mg, 2 vezes/dia). Devido à alta taxa de recidivas após a terapia com ciclosporina endovenosa, AZA ou 6-MP geralmente são adicionados ao regime oral.115 O sulfametoxazol-trimetoprima é adicionado 3 vezes/semana, como medida profilática contra a pneumonia por Pneumocystis.26 O monitoramento ambulatorial dos níveis de ciclosporina, entre outras medidas laboratoriais, é repetido semanalmente durante o 1º mês e, em seguida, a intervalos reduzidos. Os corticosteroides são desmamados (ver anteriormente), geralmente em 8 a 12 semanas, a ciclosporina é gradualmente descontinuada, e a terapia de manutenção é iniciada.

         O infliximabe é outra opção terapêutica viável para pacientes com RU moderada a severa que falharam em responder aos aminossalicilatos, corticosteroides e imunossupressores.197,198 Este fármaco tem sido usado em casos de pacientes internados que falharam em responder à terapia com corticosteroides.199 A dose é idêntica para indução e manutenção na DC (5 mg/kg, por via endovenosa, nas semanas 0, 2 e 6; a partir de então, aproximadamente a cada 8 semanas, como manutenção). Uma vez que os pacientes tenham alcançado a remissão, os corticosteroides são desmamados. Existem dados insuficientes para sustentar recomendações referentes ao uso de agentes imunossupressores ou aminossalicilatos (ver adiante; quimioprofilaxia). Ainda é necessário realizar estudos controlados para comparar os riscos ou benefícios associados ao uso da ciclosporina com aqueles decorrentes da terapia com infliximabe em casos de pacientes com RU severa.200,201

 

         Terapia de manutenção. O tratamento de manutenção para RU extensiva é determinado pela intensidade da terapia necessária à indução da remissão. Se a terapia com aminossalicilatos foi suficiente para induzir remissão, a continuação da mesma dosagem é ideal para fins de manutenção. Os pacientes tratados com corticosteroides requerem uma abordagem mais individualizada, com a taxa de desmame de esteroides determinada pela rapidez da resposta, à medida que as doses maximizadas de aminossalicilato são continuadas. Os pacientes tratados com AZA ou 6-MP também são mantidos na terapia com aminossalicilatos maximizada. As formas de maximização da dosagem de imunomoduladores ainda precisam ser definidas. A dosagem por peso, de acordo com os metabólitos da tiopurina, e por leucogramas são todas defendidas.92 Os hemogramas completos devem ser monitorados pelo menos a cada 3 meses, para detectar a supressão tardia da medula óssea.92 Os pacientes responsivos ao infliximabe atualmente continuam recebendo a dosagem de manutenção.

 

Colite fulminante e megacólon tóxico

         A colite fulminante, com ou sem dilatação colônica (megacólon tóxico), é uma emergência médica que é mais bem-tratada por uma equipe experiente de cirurgiões e especialistas em gastrenterologia.23 O tratamento é similar ao da colite severa, porém com algumas modificações. Os pacientes são submetidos a um regime de jejum até apresentarem melhora clínica. Diante de um caso de intestino delgado com íleo paralítico, deve ser inserido um tubo nasogástrico e devem ser realizadas manobras que reduzam a distensão colônica e permitam a passagem de gás colônico pelo reto. Uma destas manobras consiste em rolar o paciente de um lado a outro. Os corticosteroides endovenosos são mantidos e é adicionada uma cobertura antibiótica de amplo espectro para uma provável extensão transmural da doença, risco de microperfuração e bacteremia sistêmica. O uso de ciclosporina neste contexto é controverso, embora seja realizado em casos selecionados.196

         O tratamento médico agressivo é bem-sucedido para 40 a 50% dos pacientes com colite fulminante ou megacólon tóxico. Contudo, muitos pacientes estão destinados a desenvolverem complicações ou doença resistente, incluindo o megacólon tóxico recorrente. A manifestação de sinais peritoneais persistentes, qualquer tipo de deterioração e falha em melhorar dentro de um período de 24 a 72 horas são indicações para a realização imediata de colectomia.

 

Tratamento cirúrgico da retocolite ulcerativa (RU)

         A RU é curada por proctocolectomia e a qualidade de vida após a cirurgia geralmente é excelente. As vantagens da cirurgia incluem a eliminação dos pontos fracos do tratamento médico, entre os quais a morbidade contínua, reações adversas à terapia ou risco de neoplasia.26,77,202,203

 

Indicações para cirurgia

         As indicações para realização de uma colectomia em casos de RU são emergentes, urgentes ou eletivas. As indicações emergentes incluem uma hemorragia exsanguinante, perfuração ou colite fulminante irresponsiva ou megacólon tóxico. As indicações urgentes são a colite refratária crônica e as complicações significativas da doença ou terapia médica (p. ex., anemia hemolítica, pioderma gangrenoso, psicose esteroide-induzida).

         Mais frequentemente, as indicações cirúrgicas são menos agudas, permitindo a preparação e educação do paciente e seus familiares para otimização do tempo e minimização das consequências físicas e emocionais. Os pacientes com colite quiescente e, todavia, diagnosticados com displasia durante a vigilância colonoscópica frequentemente se sentem bem e devem se adaptar à necessidade de realizar uma cirurgia importante.

         As indicações mais comuns para a cirurgia são a doença que não é passível de tratamento médico, má qualidade de vida ou complicações crônicas da colite ou da terapia médica. Dada a disponibilidade de uma cura cirúrgica, é inaceitável que os pacientes sofram debilidade física, disfunção psicossocial ou efeitos colaterais intoleráveis.

 

Procedimentos cirúrgicos

         Proctocolectomia. A remoção do cólon por ileostomia terminal é curativa para RU. Este é procedimento-padrão contra o qual todas as alternativas devem ser comparadas. A proctocolectomia e a ileostomia geralmente são realizadas com um único procedimento, mesmo no mais urgente dos contextos. Esta abordagem está associada à menor probabilidade de complicações. O principal ponto fraco reside na necessidade de um estoma permanente. A qualidade de vida do paciente após a proctocolectomia geralmente é boa, embora muitos pacientes tenham dificuldade para se adaptar aos aspectos estéticos e funcionais da ileostomia. Uma complicação imprevista da proctocolectomia tem sido a diminuição da fecundidade feminina.204

 

         Procedimentos poupadores de esfíncter. Como a RU está essencialmente limitada à mucosa colônica, foram desenvolvidos procedimentos alternativos que envolvem a remoção do cólon proximal, decapagem da mucosa retal em relação à musculatura retal distal e preservação do esfíncter anal. Estes procedimentos, conhecidos como procedimentos de salvamento do esfíncter, proporcionam a oportunidade de curar a colite e restabelecer a continuidade entre o íleo e o ânus, através de uma anastomose ileoanal. Embora seja tecnicamente viável, uma anastomose direta resultaria em uma diarreia pós-operatória intolerável. Assim, estes procedimentos incluem a criação de uma bolsa ileal que cumpra a função de reservatório. Estas bolsas com formato de J, S ou W são criadas dobrando-se o íleo distal e anastomosando a abertura ao canal anal.202,203

         As modificações cirúrgicas adicionais incluem uma decapagem cirúrgica verdadeira da mucosa retal distal ou o grampeamento do íleo distal a uma tira curta de mucosa retal residual. Em centros cirúrgicos experientes, os procedimentos de decapagem e grampeamento produzem resultados comparáveis.

         Mais frequentemente, os procedimentos poupadores do esfíncter são realizados em estágios: primeiro, o cirurgião remove o cólon e realiza uma ileostomia, deixando o reto distal como bolsa de Hartmann; em seguida, o cirurgião cria a anastomose da bolsa ileoanal com uma ileostomia de desvio; por fim, o cirurgião fecha a ileostomia, e isto permite a continuidade do fluxo entérico pela bolsa. Dependendo da preferência do cirurgião e da condição do paciente, estes procedimentos podem ser realizados em 1 a 3 estágios.

         A qualidade de vida do paciente após uma anastomose ileoanal é excelente.205 A maioria dos pacientes descreve uma continência integral, apresentando em média 6 movimentos intestinais não formados (mas não urgentes) diariamente. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem obstruções no intestino delgado, seja entre os estágios ou após a conclusão do procedimento. A complicação mais comum após a colectomia e a anastomose ileoanal é o desenvolvimento da conhecida bolsite – uma inflamação superficial junto à bolsa, que é similar à inflamação da RU.206 A bolsite ocorre como uma intensificação da urgência e evacuações que podem estar associadas a um sangramento e a manifestações como artralgias, febre e mal-estar. A maioria dos episódios de bolsite responde a um curso de antibióticos, como metronidazol ou ciprofloxacina.207 Uma revisão sistemática publicada em 2010 constatou que a ciprofloxacina foi mais efetiva do que o metronidazol em termos de indução de remissão na bolsite aguda.207a Aproximadamente 15% dos pacientes que desenvolvem bolsite apresentam um curso mais crônico, com necessidade de terapia prolongada com antibióticos ou budesonida oral. Também há evidências de que altas doses de um agente probiótico, o VSL#3, podem prevenir o aparecimento ou manter a remissão da bolsite após a terapia antibiótica para casos recorrentes ou refratários.165,166,208 Assim como na proctocolectomia, as anastomoses ileoanais foram associadas à diminuição da fecundidade e redução transiente da função sexual em mulheres.

 

Tratamento médico da doença de Crohn (DC)

Doença de Crohn (DC) gastroduodenal

         Dispepsia, queimação gástrica ou náusea em pacientes com DC com envolvimento gastroduodenal geralmente respondem à terapia de redução ácida com antagonista de receptor de histamina-2 ou inibidor de bomba de prótons.51,210 Náuseas e vômitos mais intensos respondem aos corticosteroides, seguidos da administração de um agente imunomodulador ou de infliximabe, para produção de efeitos poupadores de esteroides. A obstrução irresponsiva da abertura gástrica é uma indicação para a realização de descompressão cirúrgica via gastrojejunostomia.211

 

Jejunoileíte

         Em pacientes com DC isolada no intestino delgado, a diarreia deve ser avaliada do ponto de vista mecânico. A má absorção a partir da síndrome do intestino curto ou da resseção (intestino encurtado) é tratada com uma dieta pobre em gorduras, enquanto o supercrescimento de bactérias intestinais é tratado com antibióticos. Os pacientes que apresentam dor proeminente ou obstrução do intestino delgado são tratados com um curso de corticosteroides de curta duração e, em seguida, com AZA, 6-MP ou infliximabe, ainda que os estreitamentos fibróticos não inflamatórios provavelmente não melhorem.211-213 As obstruções intestinais irresponsivas ao curso de corticosteroides de curta duração requerem ressecção cirúrgica ou, mais comumente, estricturoplastia.

 

Ileíte, ileocolite e colite

         Em pacientes com DC ileal ou ileocolônica, a terapia deve ser estadiada para aliviar os sintomas manifestados e, então, manter o bem-estar a longo prazo e ao mesmo tempo minimizar as complicações crônicas relacionadas à doença ou ao tratamento.

 

         Doença branda a moderada. São tratados em caráter ambulatorial os pacientes que apresentam dor e sensibilidade abdominais, diarreia, episódios de febre baixa e perda de peso sem obstrução; massa dolorosa; ou desnutrição severa. Estes pacientes recebem uma combinação de agentes anti-inflamatórios, medicações específicas para os sintomas e dieta. Os aminossalicilatos, incluindo a sulfassalazina e a mesalamina, têm se mostrado efetivos em doses relativamente maiores do que aquelas utilizadas no tratamento da RU,214 apesar da significativa controvérsia existente em relação aos benefícios finais proporcionados por estes fármacos na DC.44,72 A sulfassalazina é efetiva em doses de 3 a 6 g/dia no tratamento da DC ileocolônica e colônica, mas não produz benefícios significativos em casos de doença limitada ao intestino delgado.215 Em contraste, a administração de 4 g/dia de mesalamina proporciona benefícios modestos aos pacientes com envolvimento do intestino delgado e do cólon, quando a formulação libera mesalamina nos segmentos afetados.214 Os benefícios promovidos pela sulfassalazina e mesalamina são modestos e menores do que aqueles alcançados com o uso de corticosteroides.215 Apesar da potência limitada dos aminossalicilatos, a eficácia em potencial a longo prazo aliada à baixa incidência de efeitos colaterais faz que estes fármacos sejam utilizados como agentes de 1ª linha no tratamento de pacientes que apresentam uma resposta sintomática satisfatória. Enquanto o paciente continuar responsivo, a terapia de manutenção deve ser continuada com a mesma dose utilizada para a indução.

         A terapia antibiótica com metronidazol ou ciprofloxacina, seja isolada ou combinada, constitui uma alternativa ao uso de aminossalicilatos em casos de DC ileocolônica e colônica.44,72 Apesar da falta de dados obtidos a longo prazo sobre a terapia antibiótica para DC ileal ou ileocolônica, as observações clínicas sugerem que a terapia de manutenção provavelmente é necessária. Os pacientes que recebem um curso prolongado de metronidazol devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de neuropatia periférica. Além disso, existe um risco comprovado de ruptura do tendão de Aquiles associado ao uso da ciprofloxacina.

         As terapias dietéticas e nutricionais devem se concentrar na minimização dos sintomas, manutenção ou repleção de déficits nutricionais e evitação de complicações a longo prazo. As dietas elementares apresentam eficácia a curto prazo, mas não são práticas para a maioria dos pacientes adultos.154,155 A localização da doença, complicações e história cirúrgica direcionam a atenção para as potenciais deficiências nutricionais.157 Os requerimentos de calorias e proteínas constituem a preocupação primária. As considerações secundárias incluem a manutenção dos estoques de ferro e dos níveis de vitaminas hidrossolúveis no contexto da doença do intestino delgado proximal, bem como dos níveis de vitaminas B12, A, D e E com a doença ileal ou ressecção. A ingesta adequada de cálcio e de vitamina K são particularmente importantes para evitar a doença óssea metabólica.

 

         Doença moderada a severa. É necessário adotar uma abordagem terapêutica diferente para os pacientes que falham em responder aos aminossalicilatos ou corticosteroides, ou que apresentam febre, perda de peso acima de 10% e dor abdominal acompanhada de sensibilidade (sem obstrução), mas que sejam capazes de manter a ingesta oral. Os corticosteroides são os agentes mais efetivos a curto prazo, em termos de indução de remissão clínica.91 Entretanto, os médicos devem excluir a possibilidade de complicações perfurantes (isto é, abscessos) antes de iniciar o curso de corticosteroides. O tratamento oral com 0,5 a 1 mg de prednisona/kg melhora os sintomas da maioria dos pacientes. Entretanto, a resposta clínica geralmente não persiste após o desmame dos esteroides. Cerca de 70% dos pacientes sofrerão recidiva ou se tornarão dependentes de esteroides dentro de um período de 1 ano.216 Além disso, apesar da frequência dos casos de dependência de esteroides, os corticosteroides não são efetivos como agentes de manutenção para pacientes com DC.156

         O curso de prednisona é continuado com a dose inicial até o paciente se tornar completamente responsivo e apresentar resolução dos sintomas inflamatórios. Então, a dose é reduzida de acordo com o curso temporal da resposta. O desmame geralmente pode ser realizado com 5 a 10 mg/semana até chegar a uma dose de 20 mg, passando em seguida para 2,5 a 5 mg/semana. Os suplementos de cálcio e vitamina D diminuem o risco de osteoporose acelerada. Em pacientes com diminuição da densidade óssea, o bisfosfonato ou a calcitonina também devem ser considerados.194 O monitoramento clínico é continuado e concentra-se na recidiva dos sintomas inflamatórios. Os sintomas inflamatórios persistentes (p. ex., diarreia não sanguinolenta ou cólicas abdominais) podem ser tratados com a introdução de modificações na dieta e uso de agentes antiespasmódicos e antidiarreicos sem intensificação da terapia anti-inflamatória.

         As terapias biológicas com um agente anti-TNF (infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol) ou natalizumabe são efetivas para pacientes com DC moderada a severa, sejam estes responsivos ou não aos agentes convencionais com aminossalicilatos, corticosteroides ou imunossupressores.44,133 Existem evidências crescentes de que estes agentes devem ser utilizados nas fases mais iniciais do curso da doença, em uma tentativa de modificar o curso da DC a longo prazo, conforme tem sido observado em casos de internação e cirurgia.76,217

 

         Doença severa. Os agentes anti-TNF também são benéficos para os pacientes com DC que apresentam sintomas persistentes mesmo diante da terapia oral com corticosteroides. Entretanto, estes agentes ainda não foram avaliados em pacientes internados com DC. No caso dos pacientes que apresentam febre, é preciso excluir a existência de caquexia, sintomas obstrutivos, sensibilidade de rebote, infecção e/ou abscesso, antes de iniciar o curso de corticosteroides ou agentes imunossupressores.

         Os pacientes com depleção de volume ou anemia significativa necessitam de ressuscitação com líquidos endovenosos, eletrólitos ou transfusões de hemácias. Os sintomas obstrutivos agudos, na ausência de sintomas crônicos, obrigam a realização de uma avaliação em busca de uma causa mecânica (isto é, adesões), em vez de um estreitamento inflamatório. O suporte nutricional parenteral é indicado como suplemento para pacientes incapazes de tolerar uma ingesta calórica suficiente, sendo obrigatório para os pacientes com desnutrição profunda e incapazes de se alimentar.

         Os corticosteroides endovenosos são indicados para as manifestações severas da DC, uma vez excluída a possibilidade de haver um abscesso.44,72 A administração de 40 a 60 mg de prednisolona, 200 a 300 mg de hidrocortisona ou 32 a 48 mg de metilprednisolona é realizada diariamente, como uma infusão intermitente ou contínua, e mantida até que o paciente esteja livre da dor e evacuando flato e fezes ou sem diarreia. Os corticosteroides orais, então, são substituídos a uma dose equivalente. A falha em melhorar com a administração endovenosa de corticosteroides deve instigar a consideração de uma potencial intervenção cirúrgica, NPT prolongada e descanso intestinal ou o uso de um agente biológico anti-TNF. Os antibióticos de amplo espectro são adicionados ao tratamento de pacientes febris e daqueles com sensibilidade abdominal ou uma massa inflamatória. Estes agentes são mantidos até a defervescência, a menos que um patógeno específico tenha sido identificado e um agente de pequeno espectro possa ser substituído.

 

Terapia de manutenção

         De maneira similar à RU, a terapia de manutenção para a DC é selecionada de acordo com a intensidade do tratamento necessário à indução da remissão. Há evidências significativas de que a terapia de manutenção com tiopurinas, metotrexato, agentes anti-TNF e natalizumabe pode diminuir a recidiva clínica da DC.44,72,156 Assim como na RU, os corticosteroides são inefetivos e não devem ser utilizados de forma rotineira como agentes de manutenção por pacientes com DC.

         Os aminossalicilatos são úteis como agentes de manutenção, quando seu uso é continuado após a terapia de indução. Entretanto, estes agentes possuem valor limitado após as remissões esteroide-induzidas.89 Em contraste, há evidências dos benefícios esteroides-poupadores e de manutenção proporcionados pelos agentes imunomodulares.92,156 A AZA e a 6-MP são efetivas como agentes poupadores de esteroide em casos de pacientes que podem ser desmamados dos corticosteroides. A terapia é iniciada com 2 a 2,5 mg de AZA/kg ou 1 a 1,5 mg de 6-MP/kg. A dosagem é ajustada a intervalos de 2 semanas, de acordo com o leucograma, que deve permanecer acima dos níveis leucopênicos. A eficácia destes agentes pode não ser evidente antes de 3 a 6 meses de tratamento, porém foi demonstrado que os benefícios alcançados duram pelo menos 4 anos. O monitoramento das contagens sanguíneas realizadas a cada 3 meses deve ser mantido, uma vez que o paciente tenha deixado de tomar corticosteroides, a fim de evitar uma supressão de medula óssea imprevista.

         O metotrexato não foi tão extensivamente investigado quanto as tiopurinas na DC, mas mostrou-se efetivo como agente poupador de esteroides. A dose inicial de 25 mg é administrada por via intramuscular ou subcutânea, semanalmente. Após a dose inicial, pode ser administrada uma dose de 15 a 25 mg/semana.112

         Todos os 3 agentes anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol) atualmente aprovados para uso têm apresentado evidências demonstráveis de sua ação mantenedora das remissões, pelo menos durante um período de 1 ano.133,156 Estes fármacos requerem certo grau de flexibilidade de dosagem, para que os benefícios alcançados a longo prazo possam ser otimizados. Em particular, a dosagem deve ser programada para prevenir a recorrência de sintomas entre as infusões ou injeções.141 De modo similar, o natalizumabe tem se mostrado efetivo na manutenção das remissões induzidas pelo natalizumabe.156

 

Tratamento cirúrgico da doença de Crohn (DC)

         Diferente da RU, a DC não é curável por cirurgia. A exceção a esta regra é a DC confinada ao cólon, para a qual uma proctocolectomia com ileostomia está associada a uma probabilidade de cura similar. Os procedimentos poupadores do esfíncter não são defendidos, devido à alta probabilidade de recorrência subsequente à anastomose. Com a DC em outras localizações, a recorrência da doença no sítio anastomótico é quase inevitável.218 O maior fator de risco para recorrência pós-operatória é o tabagismo. Por isso, os pacientes devem ser orientados e instruídos a pararem de fumar.42,219 A cirurgia, portanto, é realizada para tratar a doença refratária ou as complicações, e não em função de expectativas de cura. Mesmo assim, tendo em vista a excelente qualidade de vida alcançada pelo paciente após a limitada cirurgia e também a capacidade crescente de reduzir ou adiar a recorrência, é imperativo que a cirurgia não seja deferida por causa do medo das recidivas.

         As complicações purulentas (p. ex., abscessos) requerem drenagem percutânea ou cirúrgica. No caso dos pacientes com DC, a cirurgia também é indicada para hemorragias incuráveis, perfurações, obstrução persistente ou recorrente, ou megacólon tóxico. As indicações mais comuns para a cirurgia são a doença intratável, falha da terapia médica ou complicações relacionadas ao tratamento (p. ex., dependência de esteroides).57,220 Muitas destas indicações são subjetivas e exigem um julgamento clínico criterioso, bem como a consulta cooperativa entre médicos e especialistas em cirurgia. As ressecções cirúrgicas devem ser limitadas à doença macroscópica e, em geral, as anastomoses não devem ser realizadas no contexto de complicações purulentas incontidas.

 

Terapia de manutenção pós-cirúrgica

         A terapia de manutenção para retardar a recidiva pós-cirúrgica foi avaliada de acordo com diferentes critérios de termo (p. ex., evidência endoscópica de recidiva, sintomas clínicos, cirurgia repetida).221 Evidências apontam apenas um benefício marginal proporcionado pela administração de 3 a 4 g/dia de mesalamina, em termos de prevenção de recidivas clínicas, particularmente quando a terapia é iniciada logo após a cirurgia. O adiamento da terapia por mais de 3 meses anula quaisquer benefícios possíveis. Há evidências mais consistentes de que os antibióticos imidazólicos (metronidazol, ornidazol) podem diminuir as recidivas endoscópicas e clínicas, contudo as doses requeridas frequentemente estão associadas à neurotoxicidade.42,219 As tiopurinas, isoladas ou combinadas a um antibiótico imidazol, proporcionam benefícios aditivos em termos de prevenção das recidivas endoscópicas e clínicas por até 2 anos.42,219,222 Por fim, um estudo recente demonstrou que o infliximabe também é altamente efetivo na prevenção da recorrência pós-operatória da DC, mas ainda é necessário obter dados confirmatórios e comparativos para otimizar a seleção dos pacientes.223

         Na seleção dos pacientes que receberão profilaxia pós-operatória, os fatores de risco individuais (idade, duração da doença, indicação da cirurgia, tipo de ressecção e história de medicação) devem ser considerados para decidir se e como tentar prevenir a doença recorrente. Entretanto, diante do impacto negativo do tabagismo sobre o curso pós-operatório da DC, todos os pacientes fumantes devem ser orientados e aconselhados a pararem de fumar.

 

Doença de Crohn (DC) fistulizante

         O tratamento de fístulas perianais, retovaginais e enterocutâneas requer uma abordagem médico-cirúrgica combinada.48 A 1ª etapa consiste em determinar a anatomia de uma fístula e excluir a existência de um abscesso. A presença de um abscesso requer drenagem cirúrgica ou percutânea, e este processo geralmente acaba resultando no aparecimento de uma fístula. Depois que uma coleção de líquido é devidamente drenada, os anticorpos podem reduzir o débito fistular. Entretanto, a cura das fístulas costuma envolver a administração de tiopurinas ou agentes anti-TNF. Se por um lado a aplicação de cola de fibrina pode ser útil no caso das fístulas simples (não Crohn-associadas), por outro o uso de cola e tampões fistulares não foi adequadamente avaliado na DC.223a Na maioria dos casos, torna-se necessário instituir a terapia de manutenção para prevenir a recorrência da drenagem.

 

Doenças inflamatórias intestinais (DII) e gestação

         A fertilidade de homens e mulheres geralmente permanece normal nas DII, embora o aumento da atividade da doença esteja correlacionado a uma diminuição da libido e ocorrência de irregularidades menstruais.224 Contudo, o risco de aborto precoce é maior em mulheres com doença ativa. Quando a atividade da doença é controlada, o curso e o resultado da gestação para o neonato não diferem substancialmente do observado na população em geral, embora haja um risco maior de desenvolvimento de complicações relacionadas à gestação e ao parto.225,226 Sendo assim, a melhor forma de garantir um resultado fetal normal é programar a concepção para quando a doença estiver sob controle, tratar agressivamente a atividade da doença durante a gestação, e manter a saúde materna. Os aminossalicilatos, corticosteroides e agentes imunomoduladores são seguros para uso durante a gestação e a lactação, mas devem ser adicionados somente quando necessários para manter o bem-estar da mãe.227,228 Por sua vez, devido ao risco de piora da condição materna, nem a terapia aguda nem a terapia de manutenção devem ser suspendidas durante ou após a gestação. É essencial prestar atenção na condição nutricional da mãe ao longo de toda a gestação e durante a lactação. Os neonatos nascidos de mulheres tratadas com altas doses de corticosteroides devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de supressão adrenal.

 

Complicações das doenças inflamatórias intestinais (DII)

Complicações intestinais

         As complicações intestinais das DII incluem hemorragia, estreitamento, fístulas, megacólon tóxico e neoplasia.56 A perda de sangue crônica, com subsequente desenvolvimento de anemia ferropriva, é comum tanto na RU como na DC. Entretanto, um sangramento profuso é incomum – particularmente na RU, porque a inflamação é superficial. Os pacientes com DC ocasionalmente podem apresentar sangramento severo no trato gastrintestinal inferior, quando as ulcerações profundas sofrem erosão para dentro de vasos grandes.

         Os estreitamentos, comuns na DC, resultam da inflamação e fibrose transmural. Estes estreitamentos permanecem fixos e, com o passar do tempo, levam a uma progressiva obstrução intestinal.212,213 Na RU, o estreitamento do lúmen pode ser decorrente da hipertrofia ou do espasmo da musculatura lisa; está relacionado à atividade da doença e é reversível com o tratamento da inflamação aguda. Na RU, os estreitamentos fixos quase sempre são displásicos ou malignos. O megacólon tóxico, embora seja mais comum na RU, não ocorre exclusivamente nesta condição e também pode ser observado na DC ou até mesmo em casos de colite infecciosa.229

 

Complicações extraintestinais

         As complicações extraintestinais das DII podem resultar da inflamação ou de um processo autoimune HLA-associado, que também é subjacente à enteropatia.29,230 O paciente também pode desenvolver complicações como consequência metabólica da enteropatia ou de seu tratamento.57

         As complicações mucocutâneas incluem as alterações oculares de episclerite ou esclerite. Estas alterações comumente são paralelas à atividade da doença colônica. O envolvimento das câmaras anterior ou posterior com irite ou uveíte está relacionado ao HLA-B27 e segue um curso independente da atividade da doença no intestino. As lesões cutâneas do eritema nodoso e o pioderma gangrenoso geralmente acompanham ou prenunciam o aparecimento da colite e respondem ao tratamento da inflamação intestinal.29,230

         As lesões musculoesqueléticas podem ser independentes ou correlacionadas à atividade da enteropatia. É comum as artralgias e artrites periféricas envolverem articulações grandes (p. ex., quadril, joelho, tornozelo, cotovelo e punho), segundo um padrão assimétrico. A inflamação geralmente acompanha a atividade da enteropatia e quase nunca é deformante, progressiva nem associada a nódulos reumatoides. Em contraste, a artrite da coluna central, espondilite anquilosante e sacroiliíte estão associadas ao HLA-B27 e progridem independentemente da enteropatia.231 A doença óssea metabólica quase sempre é uma consequência do uso prolongado de corticosteroides e, na DC, pode ser acelerada pela má absorção ou suplementação dietética inadequada com vitamina D ou cálcio.194

         Um espectro de envolvimento hepatobiliar ocorre tanto na RU como na DC colônica.230,232 A inflamação dos ductos biliares intra e extra-hepáticos pode assumir a forma de um leve infiltrado inflamatório periportal (pericolangite ou colangite esclerosante de ductos menores), que é assintomático, não progressivo e se manifesta apenas como elevações discretas dos níveis séricos de gama-glutamiltransferase, fosfatase alcalina e aminotransferases. No outro extremo, este tipo de inflamação pode levar ao desenvolvimento de uma CEP totalmente manifestada, com cirrose biliar secundária progressiva. Notavelmente, o tabagismo, que confere proteção contra a RU, também protege contra o desenvolvimento de CEP.233 Embora não previna a fibrose progressiva na CEP, o ácido ursodesoxicólico é administrado com frequência para reverter as anormalidades enzimáticas hepáticas.234,235 A esteatose hepática comumente se manifesta como uma elevação discreta das enzimas hepáticas na presença de desnutrição ou terapia com corticosteroides. Os pacientes com DC que apresentam envolvimento ileal ou foram submetidos a ressecções ileais apresentam risco aumentado de desenvolver cálculos biliares, devido à reduzida circulação êntero-hepática de sais biliares, que aumenta a saturação de colesterol biliar.

         As complicações envolvendo o trato urinário são mais comuns na DC do que na RU.236 Os cálculos renais podem ser resultantes da produção de uma urina concentrada a partir das perdas ocorridas por diarreia e ileostomia.237 No contexto da ileíte ou após as ressecções de íleo, o mecanismo da nefrolitíase é a hiperoxalúria causada pela esteatorreia. Geralmente, o oxalato presente na dieta liga-se ao cálcio livre existente no lúmen intestinal e é excretado nas fezes como cristais de oxalato de cálcio. Em pacientes com esteatorreia, o cálcio luminal livre liga-se de modo preferencial aos ácidos graxos, criando sabões que são, de modo similar, excretados nas fezes. Diante da falta de cálcio para ligação, o oxalato livre é absorvido pelo cólon e excretado pelos rins em quantidades anormalmente elevadas. Na urina, o oxalato forma complexo com o cálcio urinário e dá origem aos cristais de oxalato. Os pacientes com DC também são mais suscetíveis ao desenvolvimento de nefrolitíase, porque seus rins excretam pequenas quantidades de citrato. Este, por sua vez, atua como solubilizador inespecífico na urina. Os cálculos de oxalato de cálcio podem resultar da hiperoxalúria ou da hipercalcinúria idiopática. Estas duas condições podem ser diferenciadas medindo-se os níveis de cálcio e oxalato em uma amostra de urina de 24 horas. Se a hiperoxalúria for identificada, o tratamento consiste na redução da ingesta de gorduras (para diminuir a esteatorreia) e no aumento da suplementação de cálcio.

         As complicações hematológicas das DII incluem anemia e anormalias de coagulação. A anemia é mais frequentemente causada pela perda de ferro decorrente do sangramento ou, na DC, pelo comprometimento da absorção de ferro decorrente do envolvimento do intestino delgado pela doença.58 A deficiência de ácido fólico está mais frequentemente relacionada ao uso concomitante da sulfassalazina. Entretanto, ocasionalmente, esta deficiência também está relacionada ao consumo dietético inadequado ou a uma extensiva doença jejunal causadora de má absorção de folato. A deficiência de vitamina B12 a partir de uma extensiva doença ou ressecção ileal pode levar ao desenvolvimento de anemia macrocítica. A hipercoagulabilidade com risco aumentado de trombose venosa constitui uma complicação inespecífica das DII ativas, que resulta da produção aumentada de reagentes de fase aguda.238,239 Em raros casos, as perdas entéricas de fatores anticoagulantes são consequentes à enteropatia perdedora de proteínas. Em contraste, a hipocoagulabilidade devida à deficiência de vitamina K pode ser uma complicação da má absorção de vitamina K ou da administração prolongada de antibióticos.

 

Tratamento das complicações extraintestinais

         O tratamento das complicações extraintestinais das DII é variável, conforme as manifestações sejam dependentes ou independentes de inflamação intestinal (em geral, colônica).29,57,230 Artrite periférica, eritema nodoso, pioderma gangrenoso e epiesclerite ocorrem associados à doença ativa e requerem intensificação da terapia anti-inflamatória. Todas estas condições tipicamente respondem aos agentes biológicos anti-TNF.240

         Em alguns pacientes, as complicações podem ser tratadas de forma independente, conforme prossegue a terapia concomitante para a inflamação intestinal. As articulações inflamadas, por exemplo, podem ser drenadas ou injetadas com corticosteroides. O pioderma gangrenoso pode ser abordado com uma combinação de tratamentos tópicos e sistêmicos. A terapia com infliximabe é efetiva para o tratamento do pioderma gangrenoso associado à DC.240 As complicações oculares devem ser avaliadas por um oftalmologista, com o intuito de prevenir danos irreversíveis. O eritema nodoso geralmente é responsivo à terapia mais agressiva para colite e não deve ser tratado com AINH. As manifestações articulares periféricas da colite podem ser tratadas com acetaminofeno e doses aumentadas de sulfassalazina. Mais uma vez, os AINH devem ser evitados.

         Espondilite anquilosante, sacroiliíte e irite (uveíte) são manifestações associadas ao HLA-B27, que seguem um curso independente da colite. O mesmo é válido para a CEP. A fisioterapia é decisiva para os pacientes com espondilite anquilosante e sacroileíte. A terapia imunomoduladora concomitante com metotrexato, hidroxicloroquina ou infliximabe é indicada para as artropatias inflamatórias.240,241

 

Neoplasia

         O adenocarcinoma intestinal representa uma potencial complicação a longo prazo das DII, exibindo aspectos que o distinguem dos adenocarcinomas espontâneos encontrados na população em geral.242,243 O risco de desenvolvimento de neoplasia colônica é similar na RU e na DC, e está historicamente relacionado à extensão e duração da doença, à idade do paciente no momento da manifestação da doença e à formação de estreitamento, com a CEP indicando um risco aumentado de colangiocarcinoma.243 Além disso, evidências sugerem que na RU a severidade da inflamação também atua como fator de risco para o desenvolvimento da neoplasia. Em contraste com o câncer colorretal encontrado na população em geral, que se desenvolve a partir de pólipos adenomatosos, a displasia é precursora do desenvolvimento de câncer na EI. A displasia é uma neoplasia que foi definida em termos de patologia e classificada como indefinida, de baixo grau ou alto grau (carcinoma in situ). A identificação da displasia implica risco de aparecimento de câncer em qualquer parte do cólon de pacientes que apresentam lesões de alto grau (até 50% destes pacientes apresentam outros cânceres de cólon) e naqueles com lesões de baixo grau em placas levantadas (massa ou lesão associada à displasia).

         A habilidade de identificar uma displasia histológica na RU viabiliza a realização de exames colonoscópicos de vigilância. Apesar da ausência de dados prospectivos relacionados à vigilância colonoscópica para detecção de displasia na RU, a maioria dos centros norte-americanos recomenda que, após 8 a 10 anos de RU extensiva, os pacientes que apresentarem risco aumentado de desenvolvimento de adenocarcinoma devem ser incluídos em um programa de vigilância colonoscópica.26,77 As colonoscopias de vigilância são recomendadas a cada 2 a 3 anos para pacientes com doença há 10 a 20 anos, e a cada 1 a 2 anos para pacientes com doença há mais de 20 anos. O achado de uma displasia de baixo grau confirmada na vigilância colonoscópica constitui um forte preditor de progressão para neoplasia avançada e justifica a recomendação para realização de uma colectomia.243 Os pacientes com displasia indefinida são tratados de maneira agressiva para controlar a inflamação e submetidos a repetidas colonoscopias após 3 a 6 meses.

         O risco de desenvolvimento de câncer na DC também está relacionado à localização e à cronicidade da inflamação e, portanto, inclui um risco de desenvolvimento de adenocarcinoma de intestino delgado na doença de intestino delgado prolongada.243-245 Contudo, devido às localizações variadas e ao envolvimento segmentar que ocorrem na DC, não existem diretrizes-padrão para vigilância. Embora não haja meios de realizar varreduras para detecção da displasia ou câncer de intestino delgado na DC, os pacientes com DC colônica podem ser seguidos por vigilância colonoscópica de maneira similar ao seguimento realizado na RU. Contudo, a formação de estreitamentos nestes pacientes pode impedir a visualização de todo o cólon.

         Além dos adenocarcinomas, as DII também estão associadas ao desenvolvimento de linfomas. Entretanto, dados populacionais sugerem que o risco está mais relacionado à terapia imunomodulatória do que às enteropatias subjacentes.246 Entretanto, apesar de um pequeno aumento do risco, o risco absoluto de desenvolvimento de linfoma associado à terapia imunossupressora e/ou anti-TNF é extremamente pequeno e deve ser ponderado contra as melhoras em termos de sinais e a qualidade de vida proporcionada pela terapia médica.105,247

 

Prognóstico

         O diagnóstico e o tratamento da EI desafiam o médico a orientar seus pacientes ao longo da doença crônica. É importante reconhecer as percepções e preocupações do paciente e seus familiares diante de uma condição crônica e medicamente incurável, socialmente constrangedora e potencialmente desfigurante. Apesar da inexistência de causas conhecidas, a terapia médica geralmente é efetiva, e as técnicas cirúrgicas foram aprimoradas a ponto de preservar tanto a longevidade como a qualidade de vida.17,21,22,41 A expectativa de vida para pacientes com doença fulminante não difere daquela encontrada na população em geral. Paciência, otimismo e empatia são necessários para ponderar as preocupações e as informações equivocadas (muitas vezes, oriundas da internet) em torno da doença, bem como a culpa associada às concepções erradas de que as DII são distúrbios neurológicos, psicossomáticos ou autoinduzidos.

         Os grupos de apoio e informação para pacientes contribuem para uma parte valiosa do tratamento nas DII. As fontes de informação de alta qualidade e suporte para os pacientes são disponibilizadas por organizações nacionais norte-americanas, como a Crohn’s and Colitis Foundation of America (www.ccfa.org).

 

         No ano passado, a instituição do autor recebeu apoio financeiro da Abbott Laboratories, Centocor, Inc., Procter & Gamble, Prometheus Laboratories e UCB. O autor atua como consultor junto às empresas Abbott Laboratories, Centocor, Inc., Elan Pharmaceuticals, Genentech, Millenium Pharmaceuticals, Procter & Gamble, AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Novartis, Shire, GlaxoSmithKline e Salix.

 

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