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Insuficiência renal crônica e diálise – Raghu V Durvasula – Jonathan Himmelfarb

Última revisão: 05/06/2013

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Raghu V. Durvasula, MD

Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Division of Nephrology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA

 

Jonathan Himmelfarb, MD

Department of Medicine, Division of Nephrology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA

 

 

Artigo original: Durvasula RV, Himmelfarb J. Chronic renal failure and dialysis. ACP Medicine. 2011;1-17.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 7 e 8 – Christine Kenney.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

  

Definição/subclassificação da doença

A doença renal crônica (DRC) é uma síndrome clínica decorrente de uma lesão renal que progride no decorrer de vários meses a anos. Sua nomenclatura tem apresentado uma variação considerável, pois diversos termos têm sido empregados como sinônimos de DRC, entre os quais falência renal crônica e insuficiência renal crônica (IRC). Para facilitar a comunicação e o entendimento entre prestadores de assistência, pacientes, pesquisadores e criadores de políticas, o National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) Advisory Board recomendou a adoção da denominação “doença renal crônica (DRC)” como termo-padrão.

Conforme esquematizado na Figura 1, a DRC atualmente é classificada em 5 estágios, com base primariamente na taxa de filtração glomerular (TFG). Estabelecer o diagnóstico de DRC requer pelo menos 2 medidas da TFG, sejam reais ou estimadas, realizadas com um intervalo mínimo de 3 meses.1 Os estágios mais iniciais da DRC, com uma TFG > 60 mL/min, são tipicamente silenciosos, do ponto de vista clínico. Distinguir os estágios I e II da DRC do declínio fisiológico da TFG, como ocorre durante o envelhecimento, requer a presença de marcadores bioquímicos (proteinúria e/ou hematúria) ou radiográficos (cicatrização ou espessamento cortical) de lesão. A DRC de estágio V com uma TFG < 15 mL/min constitui a doença renal em estágio terminal (DRET) e pode requerer início da terapia de substituição renal para tratamento de complicações clínicas. Diferente dos pacientes com insuficiência renal aguda (IRA), que podem necessitar de diálise de curta duração, o caráter irreversível da insuficiência renal constitui um requisito essencial ao estabelecimento do diagnóstico de DRET.

 

Figura 1. Sistema de classificação em 5 estágios para a doença renal crônica (DRC), baseado em um mínimo de 2 estimativas da taxa de filtração glomerular (TFG) obtidas com um intervalo de pelo menos 3 meses. Se a TFG for maior que 60 mL/min, então o diagnóstico de DRC requer evidências bioquímicas ou radiográficas de lesão renal. À medida que a TFG cai para menos de 60 mL/min, as manifestações sistêmicas e as complicações da DRC tornam-se cada vez mais evidentes. A DRC de estágio V (TFG < 15 mL/min) representa uma doença renal em estágio terminal (DRET), uma vez que o início da terapia de substituição renal com frequência é clinicamente indicado.

 

Epidemiologia

Doença renal crônica (DRC)

A estimativa acurada da prevalência da DRC está repleta de dificuldades. Muitos casos de DRC escapam da detecção clínica por causa dos sintomas sutis e inespecíficos, que levam à realização de exames e relatos de resultados insuficientes. Conforme mostra a Figura 2, a análise realizada pelo Third National Health and Nutrition Exami­nation Survey (NHANES III) estima uma prevalência de 13% para a DRC nos Estados Unidos, a qual tem aumentado como resultado do aumento da incidência de hipertensão e doenças relacionadas ao diabetes.2 Entretanto, é preciso ter cautela ao interpretar tais dados, pois a validade destes achados foi questionada recentemente.3 Entre os estimados 26 milhões de norte-americanos com DRC, mais de 10 milhões apresentavam doença em estágio I ou II. A equação Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), usada para estimar a TFG (derivada com base em uma coorte de pacientes com disfunção renal significativa apresentando pouca variabilidade em termos de idade, etnia e comorbidades), carece de acurácia na estimativa de TFG superiores a 60 mL/min. Além disso, embora a microalbuminúria seja citada com frequência como evidência de doença renal estrutural em estágios I e II, sua associação com a progressão da doença renal é desconhecida e pode ser explicada por outros processos, entre os quais a disfunção endotelial, obesidade, condições inflamatórias crônicas e câncer.4,5 É mais relevante identificar os pacientes que apresentam risco significativo de progressão para desenvolvimento de complicações relacionadas à doença renal ou que necessitam de terapia de substituição renal. Do mesmo modo, foi sugerido que os estágios I e II sejam eliminados e um sistema de 3 níveis fosse adotado para incluir: doença moderada, doença severa ou DRET.6 Neste sistema de 3 estágios, a prevalência da DRC nos Estados Unidos seria de 8%. A carga de DRC em relação às outras causas principais de doença crônica naquele país é mostrada na Tabela 1.

 

Figura 2. Estimativas da prevalência da doença renal crônica (DRC) por estágio nos Estados Unidos, com base em dados fornecidos pelo Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Embora os pacientes com DRC de estágio III possam apresentar risco significativo de deterioração renal adicional, quase metade destes pacientes não tem consciência da doença renal subjacente.

 

Tabela 1. Carga da DRC em relação a outros distúrbios*

Condição patológica

Prevalência estimada

Condições pulmonares

49.200.000

Hipertensão

36.800.000

Distúrbios mentais

30.300.000

Doença cardíaca

19.200.000

++ DRC

16.600.000

Diabetes melito

13.700.000

Câncer

10.600.000

Acidente vascular cerebral

2.400.000

++ = limitada à DRC de estágio III-V (eTFG < 60 mL/min).

DRC = doença renal crônica; eTFG = taxa de filtração glomerular estimada.

*Adaptado de DeVol R, Bedroussian A. MILKEN Institute Report. An unhealthy America. 2007.

 

Doença renal em estágio terminal (DRET)

Em 1972, o governo dos Estados Unidos adotou uma legislação que garante o fornecimento de cobertura de assistência médica, Medicare, a todos os pacientes com DRET. Até hoje, a doença renal continua sendo a única condição médica crônica beneficiada pela cobertura abrangente de um programa de seguro nacional. Em contraste com as incertezas e ambiguidades em torno das projeções referentes à DRC, existem dados confiáveis sobre o Programa DRET prontamente disponibilizados pelo US Renal Data System (USRDS), que podem ser acessados pelo website www.usrds.org. O Programa DRET tem crescido a uma taxa alarmante, essencialmente duplicando a cada 10 anos [Figura 3]. Desde sua criação, há 40 anos, a prevalência aumentou de menos de 10.000 pacientes para os mais de 500.000 pacientes atuais.

 

Figura 3. Número de casos de doença renal em estágio terminal (DRET) nos Estados Unidos, em função do tempo e com base nos dados do US Renal Data System 2008. Observa-se que houve um aumento linear nos últimos 30 anos, com o número de pacientes com DRET quase duplicando a cada década.

 

Raça e condição socioeconômica

O risco de DRET (e provavelmente de DRC) não é uniforme em toda a população e exibe predileções sociodemográficas e raciais. Como mostra a Figura 4, os indivíduos não brancos são bem mais propensos ao desenvolvimento de doença renal, se comparados aos indivíduos brancos. De modo específico, quando estratificado por raça, o banco de dados do USRDS revela que os afro-americanos são mais vulneráveis e apresentam risco 4 vezes maior do que o risco apresentado pelos brancos. Em seguida aos afro-americanos, estão os descendentes de índios norte-americanos, hispânicos e asiáticos/povos das ilhas do Pacífico. Um estudo mais recente sobre uma rede de sistemas de assistência médica de segurança urbana de San Francisco (Estados Unidos) revelou que os 15.353 adultos com DRC moderada a severa (estágio III ou superior) eram mais propensos à diversidade racial e étnica, bem como 2 vezes mais propensos a progredirem para DRET do que os indivíduos brancos.7 Além disso, 3/4 eram indigentes e apresentavam renda anual inferior a US$ 15.000,00. Foram propostos alguns fatores contribuidores, entre os quais os obstáculos financeiros e sociais às opções de um estilo de vida saudável, o ceticismo do sistema de assistência médica e as barreiras linguísticas/culturais que limitam o acesso à assistência. Entretanto, a avaliação de um sistema de assistência médica integrada, em que muitos destes potenciais obstáculos sociodemográficos estariam ausentes, revelou que os hispânicos com DRC em estágio III a IV eram 2 vezes mais propensos a evoluírem para DRET do que os indivíduos não hispânicos. Esta constatação sugere que os fatores genéticos também são possíveis contribuidores.8

 

Figura 4. Prevalência da doença renal em estágio terminal (DRET) nos Estados Unidos para cada 1 milhão de indivíduos, estratificada por grupo étnico. A super-representação da DRET entre os não brancos é evidente, especialmente entre os afro-americanos.

 

O baixo peso ao nascimento também foi implicado como possível mecanismo para as disparidades raciais observadas entre os pacientes com DRC. Peso ao nascimento inferior a 2,5 kg, atribuível a um retardo do desenvolvimento intrauterino ou a parto prematuro, está diretamente correlacionado à diminuição do número de néfrons e subsequente desenvolvimento de hipertensão e lesão renal progressiva.9 Embora a massa de néfrons não pareça ser determinada em função da raça em si, o peso baixo ao nascimento continua sendo 2 vezes mais prevalente entre os afro-americanos do que entre os brancos10 e pode atuar como fator de risco contribuidor para o desenvolvimento de DRC.

 

Gênero

A progressão da doença em muitas formas de DRC é acelerada nos homens, em comparação ao observado nas mulheres.11 Foram postulados alguns fatores contribuidores para as diferenças observadas entre os sexos, como a variabilidade inerente à estrutura dos rins, a resposta hemodinâmica glomerular exagerada dos homens aos hormônios vasoativos (incluindo a angiotensina II) e a variabilidade da ingesta calórico-proteica.12 Os hormônios sexuais provavelmente estão envolvidos, como esteroides, sendo que os moduladores seletivos do receptor de estrogênio influenciam a expressão e a atividade de diversas vias pró-inflamatórias e fibróticas envolvidas na lesão renal.13 Os homens representam uma proporção maior da população com DRET (55,5% vs. 44,5%) e estão apresentando uma elevação mais rápida das taxas de prevalência (14% vs. 9,9%), em comparação ao observado na população feminina.12

 

Geografia

Embora atualmente não exista nenhum programa de vigilância adequado para a DRC nos Estados Unidos, a extrapolação dos dados de DRET apresenta uma nítida variabilidade geográfica. Os dados relativos à prevalência revelam um agrupamento não aleatório na região Sudeste, que foi atribuído a fatores sociodemográficos e comorbidades causalmente relacionados à doença renal. Apesar disso, as taxas incidentes de DRC continuam subindo em todas as regiões do país. Um dos enfoques da Centers for Disease Control and Prevention CKD Initiative consiste em estabelecer um sistema de vigilância que tenha como objetivo monitorar a carga de DRC, a fim de identificar melhor as subpopulações de risco e as estratégias de saúde pública destinadas à promoção da saúde renal.14

 

Idade

A influência do envelhecimento sobre o desenvolvimento de DRC continua sendo bastante controversa. Com base na definição vigente de 5 estágios, a prevalência da DRC aumenta de modo estável com o avanço da idade. Assim, entre os indivíduos com 70 anos de idade ou mais, a prevalência da DRC de estágio III (taxa de filtração glomerular estimada [eTFG] da ordem de 30 a 59 mL/min) é maior que 30%. Se as projeções do US Census Bureau estiverem corretas, o tamanho do setor de idosos da população terá mais do que duplicado em 2050.15 Este panorama alimenta a preocupação com a possibilidade de as taxas de DRC atingirem proporções epidêmicas.

Por que os idosos são tão vulneráveis ao desenvolvimento de uma redução significativa na eTGF? Embora, reconhecidamente, as comorbidades (p. ex., hipertensão) se tornem mais numerosas com o avanço da idade, este aspecto sozinho não pode ser responsável pelo aumento desproporcional da DRC, sugerindo o envolvimento de outros fatores geradores de confusão. Um declínio fisiológico na TFG de até 1 mL/min ao ano é aceito como parte do processo de envelhecimento natural, independente de doença renal intrínseca.16 Além disso, a validade das fórmulas usadas para estimar a eTFG foram questionadas sob a alegação de que a DRC pode estar sendo exagerada na população idosa, em decorrência de uma subestimação da TFG verdadeira neste grupo. Com relação a este aspecto, a DRC “epidêmica” entre os idosos é, em parte, um fenômeno resultante do nosso sistema de classificação atual.17 A questão central a abordar é se estes pacientes de fato correm risco de desenvolver complicações clínicas decorrentes do declínio da função renal e da evolução da DRET, ou se estes pacientes apresentam risco cardiovascular aumentado. Embora os estudos epidemiológicos tenham demonstrado que os pacientes idosos com DRC de estágio III são bem menos propensos à evolução do que suas contrapartes mais jovens com eTFG comparável, o risco existente não é nulo.18 Soma-se a isso o fato de que o exame de séries de biópsias obtidos de pacientes idosos sem doença renal clinicamente ativa revelou a ocorrência de algumas alterações histopatológicas que, de modo característico, estão associadas à doença progressiva, incluindo a glomeruloesclerose e a atrofia tubular.19 Revisões da atual classificação da DRC para eTFG abaixo de 60 mL/min complementadas com a medida do grau de albuminúria podem identificar melhor o subgrupo de pacientes idosos que apresentam risco de progressão futura.

 

Etiologia e genética

Conforme mostra a Figura 5, as principais causas de DRET (e provavelmente de DRC) nos Estados Unidos continuam sendo a doença renal do diabetes e a hipertensão. Estas 2 condições juntas são responsáveis por mais de 60% de todos os casos de DRET.30 A Figura 6 ilustra a prevalência variável da DRET de acordo com a causa subjacente, nos Estados Unidos. Enquanto a incidência da DRET atribuível à hipertensão e outras causas se tornaram amplamente estabilizadas, a incidência da doença renal do diabetes continua a aumentar e é primariamente responsável pela duplicação dos casos de DRET observada ao longo da década passada.

 

Figura 5. Representação baseada nos dados do US Renal Data System 2008. Notavelmente, o diabetes e a hipertensão contribuem para quase 2/3 de todos os casos de doença renal em estágio terminal (DRET) nos Estados Unidos.

 

Figura 6. Prevalência da doença renal em estágio terminal (DRET), com base na etiologia e em função do tempo. Dados adaptados do US Renal Data System 2008.

 

O panorama da DRET difere ao redor do mundo. As glomerulonefritides têm sido tradicionalmente consideradas como sendo uma das principais causas de doença renal em grande parte do mundo não ocidental. Isto se deve à carga aumentada das infecções crônicas em todo o mundo em desenvolvimento, incluindo as doenças virais (hepatite B, hepatite C e HIV) e as doenças parasíticas (malária e esquistossomose). Mesmo assim, com a crescente influência ocidental sobre os países em desenvolvimento e a obesidade desenfreada, a prevalência da doença renal diabética tem aumentado de maneira estável em todo o mundo.21

A probabilidade de haver fatores genéticos subjacentes influenciando o aparecimento e a progressão da DRC deriva de 2 observações clínicas fundamentais. Embora sejam as principais causas de DRC, somente uma minoria dos pacientes com hipertensão ou diabetes de longa duração apresenta lesão renal progressiva. Em segundo lugar, os afro-americanos são desproporcionalmente afetados pela glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) e pela doença renal associada à hipertensão, com um curso de doença que tende a ser bem mais agressivo, em comparação ao observado na população não afro-americana.22 Nos últimos 5 anos, estudos de associação genômica ampla identificaram genes determinantes de suscetibilidade putativos para DRC, baseados em polimorfismos de nucleotídeos únicos.23

As variantes presentes no gene MYH9, localizado no cromossomo 22, ocorrem em alta frequência na população afro-americana e estão fortemente relacionadas à nefropatia associada à infecção pelo HIV (NAHIV). Curiosamente, esta condição quase nunca é observada em indivíduos não afrodescendentes.24 Os polimorfismos de MYH9 também estão associados à GESF e à doença renal associada à hipertensão. Codificando uma cadeia pesada de miosina IIA não muscular, as variações presentes nesta proteína podem comprometer o aparato contrátil normal existente nos podócitos e, assim, conferir um fenótipo de podócito frágil, predispondo ao desenvolvimento de lesão glomerular. Especificamente, a variação genética no locus MYH9 foi associada a uma razão de probabilidades igual a 5 para o desenvolvimento de NAHIV e igual a 2,2 para DRC associada à hipertensão.25

Um segundo gene, mapeado no cromossomo 22, foi identificado como gene determinante de suscetibilidade para DRC em afro-americanos. Duas variantes independentes do gene ApoL1, quando presentes e associadas a um padrão de herança recessiva, estão fortemente relacionadas à GESF e à DRET atribuída à hipertensão, com razões de probabilidade respectivamente iguais a 10,5 e 7,3.26 Mapeadas próximos a MYH9, estas 2 variantes alélicas de ApoL1 são responsáveis por quase todo o risco genético de doença renal atribuído ao cromossomo 22. Tendo origem como variantes positivamente selecionados na África subsaariana, ambos os alelos parecem conferir resistência a doenças parasíticas causadas por espécies de Trypanosoma brucei. Ausentes nas populações de descendentes de europeus e do Leste Asiático, os alelos de risco do ApoL1 estão presentes em 30% dos afro-americanos e, assim, podem fornecer um indício essencial da base genética da DRC há muito suspeitada junto a esta população.

Estudos sobre populações de descendência europeia identificaram um papel para as variantes do gene da uromodulina (UMOD) na modulação do risco de desenvolvimento de DRC. Ao codificarem a proteína de Tamm-Horsfall, que é sintetizada pelas células epiteliais tubulares do ramo ascendente espesso, algumas variantes alélicas de UMOD parecem conferir um efeito protetor contra o desenvolvimento de DRC, com uma razão de probabilidades igual a 0,76.27 Estudos de seguimento demonstraram que as concentrações urinárias de uromodulina estão aumentadas em pacientes que subsequentemente desenvolvem DRC, sendo que o alelo de UMOD protetor está associado a concentrações urinárias menores.28

Embora a perspectiva de vigilância para genes de suscetibilidade seja bastante promissora para fins de avaliação e tratamento de pacientes com risco de DRC no futuro, o estudo clínico de rotina não é indicado. Entretanto, algumas causas hereditárias de doença renal foram esclarecidas e estão resumidas na Tabela 2. O teste genético não é considerado parte da avaliação de rotina para DRC, mas seu uso pode ser reservado para casos seletos de acordo com a manifestação, aspectos clínicos e agrupamento familiar. Informações adicionais sobre as causas hereditárias específicas da DRC, incluindo um diretório de laboratórios que realizam testes genéticos, podem ser acessadas no website www.genetests.org, mantido pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI).

 

Tabela 2. Causas hereditárias específicas da doença renal

Gene

Doença associada

Padrão de herança

Aspectos clínicos

Nefrina

Síndrome nefrótica congênita

AR

Proteinúria maciça in utero; progressão rápida para morte, a menos que seja feita uma nefrectomia e TSR

Podocina

GESF

AR

O aparecimento da síndrome nefrótica habitualmente ocorre durante a infância; progride para DRET

TRPC6

GESF

AD

Proteinúria pesada ao redor da 4ª década da vida; a maioria dos casos progride para DRET

Alfa-actinina-4

GESF

AD

Aparecimento de proteinúria leve a moderada durante a fase adulta; a severidade da doença e a progressão para DRET são variáveis

INF-2

GESF

AD

Aparecimento de proteinúria durante a adolescência e no início da fase adulta

Colágeno 3/4/5

Síndrome de Alport

80% ligada ao X; também existem formas AR e AD

Hematúria assintomática na infância; proteinúria progressiva, HTN e DRC na fase adulta; a perda sensorioneural auditiva é menos comum

Policistina-1; policistina-2

Doença do rim policístico

AD

Acúmulo de cistos bilaterais com aumento renal; HTN associada e DRC progressiva

Alfa-gal A

Doença de Fabry

Ligada ao X

Erro inato da via metabólica de glicoesfingolipídio, com acúmulo progressivo de Gb3; glomeruloesclerose e DRC em torno da 3ª década da vida; é comum haver envolvimento cardíaco e cerebral

AD = autossômica dominante; AR = autossômica recessiva; DRC = doença renal crônica; DRET = doença renal em estágio terminal; GESF = glomeruloesclerose segmentar focal; HTN = hipertensão; TSR = terapia de substituição renal.

 

Patofisiologia e patogênese

O curso da DRC varia dependendo da causa subjacente, uma vez que as doenças glomerulares tendem a progredir a uma velocidade mais rápida do que os distúrbios do compartimento tubulointersticial ou a doença hipertensiva. Seja qual for o evento iniciador, os aspectos histopatológicos comuns a todas as formas de DRC progressiva incluem a glomeruloesclerose, fibrose tubulointersticial e doença vascular. As alterações que ocorrem em todos estes compartimentos são alimentadas pela interface dinâmica de uma série de vias sucessivas que incluem fatores metabólicos, inflamatórios e hormonais.

Como o número de néfrons está reduzido, há um aumento compensatório da carga de trabalho individual de cada néfron para preservar a TFG.29 Entretanto, as elevadas pressões intracapilares glomerulares necessárias à hiperfiltração são mal adaptativas, uma vez que as forças tensoras resultantes ativam vias inflamatórias e pró-mitóticas nas células endoteliais e mesangiais. A distensão mecânica da camada subjacente de podócitos desencadeia o desprendimento e a perda celular, resultando no aparecimento de áreas de membrana basal desnudada.30 Coletivamente, a lesão de todos os 3 tipos de células residentes alimenta o desenvolvimento de glomeruloesclerose. A célula epitelial parietal, que em geral compõe o revestimento da cápsula de Bowman, tem sido amplamente ignorada.31 Todavia, pesquisas recentes identificaram um novo papel para a proliferação das células epiteliais parietais no desenvolvimento da doença crescêntica e da glomerulopatia por colapso.32

A cicatrização do compartimento tubulointersticial, caracterizada por atrofia tubular, dilatação e fibrose, constitui um aspecto proeminente da DRC e é o fator preditor histopatológico mais significativo do prognóstico renal a longo prazo.33 A proteinúria, que constitui um fator de risco clínico de progressão bem comprovado,34 é importante como agente deflagrador de lesão tubular. Além da sobrecarga das células tubulares e da ativação lisossomal, os constituintes do ultrafiltrado, incluindo as lipoproteínas e ferritina, promovem estresse oxidativo nas células tubulares. A esclerose vascular atribuível à hialinose arterial e à perda de capilares peritubulares também constitui um fator instigante, como resultado de isquemia tubular. A lesão das células tubulares deflagra uma série de vias de má absorção sucessivas. O aumento da expressão de moléculas de adesão, tais como a proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), promove o influxo dos leucócitos circulantes e macrófagos.35 Alguns fatores de crescimento (fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento do tecido conectivo) e mediadores inflamatórios são liberados, mais notavelmente o fator transformador do crescimento-beta. O sistema da renina-angiotensina atua como mediador central do dano tubulointersticial. Além de seus efeitos hemodinâmicos bem estabelecidos, a angiotensina II ativa diversas vias pró-inflamatórias e fibróticas, mediadas em grande parte pelo fator de transcrição nuclear-kappa-B.36 A resultante estimulação dos fibroblastos promove síntese de colágeno de tipos I e III, com inibição concomitante das vias de degradação da matriz. Coletivamente, este desequilíbrio acarreta expansão da matriz extracelular. Além disso, a transdiferenciação das células epiteliais em miofibroblastos migratórios, um processo conhecido como transformação epitelial em mesenquimal, também constitui um dos principais eventos contribuidores para a patogênese da fibrose renal.37

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas/achados físicos

Em contraste com a IRA, que frequentemente se manifesta de forma dramática, as manifestações da DRC costumam ser mais sutis. Os estágios iniciais da DRC são tipicamente silenciosos do ponto de vista clínico. A frequência urinária aumentada pode ser um achado inicial, em particular quando se manifesta como noctúria, em decorrência do comprometimento da capacidade dos rins de promover a concentração máxima da urina. Em contraste, um declínio do débito urinário não é tipicamente observado antes dos estágios mais avançados da DRC ou diante da IRA. O acúmulo progressivo de toxinas contribui para muitos dos sintomas associados aos estágios mais tardios da DRC. Os pacientes frequentemente relatam perda de apetite com diminuição do paladar. O rompimento dos padrões de sono, incluindo a insônia e a sonolência durante o dia, são comuns. Com o passar do tempo, o paciente desenvolve uma crescente letargia, acompanhada de dificuldade de concentração e fadiga generalizada. As cãibras musculares e as pernas inquietas são comuns, assim como o prurido generalizado.

Ao exame, a hipertensão é um achado quase universal, uma vez que mais de 90% dos pacientes com DRC em estágio IV ou V apresentam pressão arterial alta.38 Embora o acúmulo de toxinas urêmicas possa contribuir parcialmente, o excesso de sódio é em grande parte responsável pela hipertensão. As manifestações clínicas da sobrecarga de volume extracelular incluem edema periférico e insuficiência cardíaca congestiva. É possível encontrar anormalidades cardíacas relacionadas ao aumento da massa ventricular esquerda, tais como um galope S4. A serosite atribuível ao acúmulo de toxina pode manifestar-se como pericardite – um achado preocupante que tipicamente exige diálise urgente, devido às preocupações relacionadas a hemorragias e tamponamento cardíaco. É comum os achados neurológicos se manifestarem apenas nos estágios bastante tardios da DRC e incluírem a neuropatia periférica, encefalopatia com asterixis, coma ou convulsões. Apesar da constelação de achados associados à DRC [Figura 7], os sintomas tendem a ser inespecíficos e muitas vezes atenuados como consequência da adaptação do paciente. Do mesmo modo, o clínico precisa ter um alto índice de suspeita e investigar ativamente a possibilidade de haver uma doença renal oculta em pacientes de alto risco.

 

Figura 7. Representação dos sinais e sintomas comuns da uremia, enfatizando a natureza sistêmica da doença.

HVE = hipertrofia ventricular esquerda.

 

Exames laboratoriais e outros testes

A creatinina sérica é a medida clínica mais amplamente utilizada para determinar a função renal. Como subproduto do metabolismo da creatina no músculo esquelético, a creatinina é gerada a uma taxa constante. Como a creatinina é predominantemente eliminada por filtração glomerular, com secreção de apenas uma fração mínima pelas células tubulares, os níveis séricos de creatinina apresentam uma correlação inversa com a função renal. Cada elevação correspondente ao dobro dos níveis séricos de creatinina significa uma redução aproximada de 50% da TFG. Apesar da ampla aceitação como medida da função dos rins, a creatinina sérica apresenta algumas limitações que precisam ser reconhecidas. Como a geração de creatinina ocorre em função da massa muscular, os níveis séricos de creatinina considerados “normais” devem ser sempre interpretados no contexto de cada paciente. Níveis séricos de creatinina da ordem de 1 mg/dL, considerados como estando dentro da faixa normal pela maioria dos laboratórios, podem, na verdade, estar aumentados em um paciente com massa muscular reduzida, como comumente ocorre diante do envelhecimento, da doença hepática ou de outra comorbidade associada ao desgaste muscular. Além disso, a utilidade da creatinina sérica como marcador da função renal está relacionada a sua correlação direta com a TFG. Com a progressão da DRC, a proporção relativa de creatinina secretada pelos rins pode sofrer um aumento de até 30%. Neste caso, os níveis de creatinina sérica deixam de apresentar uma boa correlação com a TFG, levando à superestimativa da verdadeira função renal. Ademais, conforme detalha a Tabela 3, certos medicamentos interferem na secreção tubular da creatinina e, desta forma, limitam a utilidade dos níveis séricos de creatinina para fins de correlação com a função renal, nestas circunstâncias.

 

Tabela 3. Situações em que a creatinina sérica não prediz com acurácia a TFG

Os níveis séricos de creatinina superestimam a TFG

Síndrome nefrótica (secreção tubular aumentada)

IRA com elevação da creatinina

Supercrescimento bacteriano intestinal (excreção extrarrenal de creatinina)

Condições de baixa massa muscular

Doença hepática crônica

Pacientes idosos

Obesidade

Doença sistêmica associada à condição catabólica

Desnutrição

Os níveis séricos de creatinina subestimam a TFG

IRA em fase de recuperação (declínio da creatinina)

Fármacos que inibem a secreção tubular

Trimetoprima

Cimetidina

Dronedarona

Fatores que interferem no ensaio de creatinina

Acetoacetato

Cefoxitina

Flucitosina

Ingesta de grande quantidade de carne cozida (aumento da creatinina exógena)

IRA = insuficiência renal aguda; TFG = taxa de filtração glomerular.

 

Uma medida mais precisa da função renal pode ser obtida com a coleta da urina de 24 horas para medição dos níveis reais de depuração da creatinina. Como a produção da creatinina é medida, os resultados não serão distorcidos para os pacientes com massa muscular de qualquer um dos extremos. É preciso ter cautela no sentido de garantir que a coleta seja realizada somente em 24 horas, uma vez que as coletas mais prolongadas ou menos prolongadas resultam, respectivamente, em super ou subestimação da TFG. Como a produção de creatinina é uma função direta da massa muscular, a adequação da coleta deve ser verificada por meio da medida do conteúdo de creatinina total. Este, por sua vez, deve corresponder a 20 a 25 mg/kg de peso corporal em homens e a 15 a 20 mg/kg de peso corporal em mulheres. Considerando que as coletas de urina de 24 horas destinadas à medida da depuração da creatinina frequentemente não são realizadas por questões práticas, estas análises nem sempre são incluídas na rotina clínica.

Algumas equações foram derivadas para fornecer uma eTFG, com base em diversos fatores clínicos e demográficos, incluindo idade, sexo, peso e raça. A maioria dos laboratórios clínicos atualmente relata de forma rotineira a eTFG acompanhada dos níveis séricos de creatinina. A principal vantagem desta abordagem reside no potencial de detectar a doença renal ainda inicial, durante os estágios clinicamente silenciosos, quando há uma janela de oportunidades de intervenção para retardar a progressão da doença. Entretanto, existem algumas limitações da eTFG que precisam ser mencionadas. Primeiro, a medida da TFG (via depuração de creatinina de 24 horas ou estimação com fórmula) baseia-se em uma condição fisiológica estável, com níveis séricos de creatinina estáveis. A taxa de IRA in hospital foi estimada na faixa de 5 a 7%,39 embora possa chegar a 25% entre os pacientes severamente doentes internados em unidades de terapia intensiva.40 Existem alguns fatores que podem influenciar a função dos rins em pacientes internados, tais como a instabilidade hemodinâmica e a resultante hipoperfusão renal, alterações na condição do volume intravascular, toxicidade renal de terapias farmacológicas e comorbidades. Quando os níveis séricos de creatinina estão em se modificando, então a eTFG perde a utilidade como ferramenta para determinação acurada da função renal real. Quando os níveis de creatinina estiverem em elevação aguda, a eTFG superestima a TFG. Ao contrário, quando a creatinina estiver em queda, a função renal é subestimada.

Duas fórmulas amplamente utilizadas são as equações de Cockcroft-Gault e MDRD [Tabela 4]. A equação de Cockcroft-Gault, a primeira fórmula amplamente utilizada para estimação clínica da TFG, ainda serve de base para a maioria das diretrizes de dosagem farmacológica. No entanto, como não fornece o ajuste para a área de superfície corporal, esta fórmula gera inacurácias quando se trata de pacientes obesos, além de poder subestimar a TFG real em idosos. As equações MDRD foram derivadas a partir de estudos epidemiológicos acerca da influência da carga proteica dietética sobre a progressão da DRC. Nestes estudos, a coorte incluiu predominantemente indivíduos brancos não diabéticos com DRC significativa, questionando a capacidade de generalização destas equações para pacientes diabéticos, indivíduos com diferentes backgrounds étnicos e receptores de transplante. Por fim, nem a equação de Cockcroft-Gault nem a equação MDRD são particularmente acuradas em casos de pacientes com reduções normais ou leves da TFG.

 

Tabela 4. Equações para estimativa da TFG

Equação

Fórmula

Observações

Cockcroft-Gault

{[(140 – idade) x massa corporal] / [creatinina plasmática x 72]} x 0,85 (para o sexo feminino)

Base para as diretrizes de dosagem de fármacos

Falta acurácia em casos de pacientes obesos

Falta acurácia, quando a TFG > 60 mL/min

Subestima a TFG para pacientes idosos

MDRD modificada

eTFG = 186*(0,742 para o sexo feminino)*(1,212 para afrodescendentes)*creatinina – 1,153*idade – 0,203

Falta acurácia em casos de pacientes obesos

Falta acurácia, quando a TFG > 60 mL/min

Limitações com a aplicação para pacientes não brancos

Limitações no contexto de transplante

CKD-EPI

TFG = 141 x mín(Scr/k, 1)a x máx(Scr/k, 1)-1.209 x 0,993idade x 1,018 [para o sexo feminino] – 1,159 [para afrodescendentes]

Onde Scr é a creatinina sérica; k vale 0,7 para pacientes do sexo feminino e 0,9 para pacientes do sexo masculino; a é igual a -0,329 para pacientes do sexo feminino e -0,411 para pacientes do sexo masculino; mín indica o valor mínimo de Scr/k ou 1; e máx indica o valor máximo de Scr/k ou 1

É preferida para casos com TFG > 60 mL/min

Validada no contexto de transplante

Validada para populações de não brancos

CKD-EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; eTFG = taxa de filtração glomerular estimada; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease (Modificação da dieta na doença renal); TFG = taxa de filtração glomerular.

 

Recentemente, foi introduzida a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Col­laboration (CKD-EPI, Colaboração para a epidemiologia da doença renal crônica). Para derivar esta equação, foram agrupados dados a partir de numerosos estudos clínicos, abrangendo pacientes de diferentes cenários demográficos e uma faixa mais ampla de TFG. Os estudos de validação apontaram uma maior acurácia da equação CKD-EPI quando a TFG estava mais bem preservada, em comparação com a equação MDRD.41 Existem calculadoras disponibilizadas on-line para determinação da eTFG, que podem ser acessadas em www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm, um website patrocinado pela National Kidney Foundation. Neste site, estão incluídos vários links úteis para auxiliar o clínico na avaliação e tratamento de pacientes com DRC.

Os métodos tradicionais de quantificação dos níveis de creatinina baseavam-se em reações colorimétricas e eram suscetíveis a erros decorrentes de reações cruzadas com outros constituintes do soro, como bilirrubina, glicose, proteínas e alguns fármacos. Em uma tentativa de minimizar a variação interlaboratorial e garantir a acurácia dos resultados de eTFG, o National Kidney Disease Education Program lançou uma iniciativa de padronização das medidas de creatinina sérica, baseada na espectrometria de massa com diluição de isótopo (EMDI).42 Não mais suscetível à interferência de outros metabólitos presentes no soro, o método EMDI fornece concentrações séricas que chegam a ser 20% mais baixas do que aquelas fornecidas pelos métodos antigos, podendo levar à superestimação da função renal com o uso das fórmulas mais antigas de determinação da eTFG.

O nível sérico de cistatina C foi considerado o melhor método para uso como marcador alternativo da TFG. A cistatina C sérica é produzida por quase todas as células nucleadas. Sua geração tende a ser constante, e suas concentrações séricas tradicionalmente são consideradas independentes de idade, sexo e massa muscular. Evidências sustentam a superioridade da cistatina C sérica em algumas situações clínicas, incluindo os casos de pacientes com TFG relativamente preservada e certas populações (p. ex., idosos e receptores de transplante renal).43,44 Entretanto, estudos recentes questionam a possível existência de outros fatores, além da função renal, que poderiam causar impacto sobre os níveis séricos, tais como diabetes, distúrbios da tireoide, obesidade ou condições inflamatórias sistêmicas.45 Embora sejam extensivamente usados em estudos epidemiológicos, a ausência de padrões de referência estabelecidos e a limitada disponibilidade nos laboratórios atualmente impedem seu uso na avaliação clínica dos pacientes.

Os níveis séricos de ureia  também estão inversamente relacionados à função renal. Contudo, este parâmetro é menos confiável como medida da TFG, em comparação à creatinina sérica. A geração de ureia não é constante, uma vez que diversos fatores podem causar impacto sobre os níveis séricos independentemente da TFG, tais como as hemorragias gastrintestinais, terapia com glicocorticoides, condição catabólica e hiperalimentação. Além disso, uma proporção significativa de ureia filtrada é reabsorvida com o sódio junto ao túbulo proximal, em particular nas condições de avidez pelo sódio.

A azotemia diz respeito às concentrações aumentadas de uréia e creatinina séricas, sendo, portanto, um diagnóstico bioquímico. A uremia refere-se às manifestações multissistêmicas do acúmulo de toxinas e, assim, constitui um diagnóstico clínico. É importante reconhecer que a creatinina não é uma toxina por si só. Em vez disso, a creatinina é um marcador substituto das toxinas não identificadas e não quantificáveis responsáveis pela uremia.46

As anormalidades bioquímicas encontradas na urina podem ser importantes como indício da existência de uma lesão renal subjacente. Em pacientes com TFG > 60 mL/min, a presença de proteínas e/ou sangue constitui um dos requisitos de achados para o estabelecimento de um diagnóstico de DRC de estágios I a II. Este aspecto é particularmente importante para a população idosa, no delineamento de doenças renais intrínsecas de relevância clínica a partir do declínio fisiológico da TFG, com este último associado a um prognóstico bem mais favorável. O exame de urina com fita reagente é o método mais direto para realizar a avaliação de proteinúria. Entretanto, como este exame identifica apenas a albumina, a detecção de paraproteínas ou de proteínas de baixo peso molecular pode não ocorrer. Além disso, como se trata de reação colorimétrica em resposta à concentração proteica, uma avaliação quantitativa confiável pode tornar-se distorcida quando a urina estiver extremamente diluída ou concentrada. Uma abordagem alternativa consiste em determinar a proporção de proteína-creatinina urinária em amostra de urina isolada, que detecta todas as formas de proteína presentes na urina e elimina as potenciais imprecisões atribuíveis à concentração urinária. Uma proporção maior que 0,2 é sugestiva da existência de uma lesão renal subjacente. Embora a observação de hematúria ao exame microscópico da urina possa potencialmente significar a existência de doença renal, este é um achado menos específico e pode ser consequente a uma lesão extrarrenal em qualquer nível do trato geniturinário, sobretudo com o avanço da idade.

 

Exames de imagem

A ultrassonografia pode ser bastante útil como ferramenta de imagem para a avaliação inicial de um paciente com doença renal inexplicável. A ultrassonografia é prontamente acessível, evita os potenciais riscos associados aos exames baseados no uso de contraste e fornece informações prognósticas e clínicas importantes. Com poucas exceções [Tabela 5], a DRC está associada à redução simétrica do tamanho dos rins. O adelgaçamento cortical – reflexo do grau de fibrose e cicatrização irreversível – constitui um indício importante desta redução, assim como da probabilidade de progressão. A ultrassonografia também é sensível para a detecção de obstrução do sistema coletor urinário, que, por sua vez, constitui uma das causas de lesão renal progressiva que é potencialmente reversível pela descompressão feita no devido momento.

 

Tabela 5. Causas de DRC na ausência de diminuição dos rins

Doença renal do diabetes

Nefropatia associada à infecção pelo HIV

Uropatia obstrutiva

Doença do rim policístico

Doença renal relacionada ao mieloma/amiloidose

DRC = doença renal crônica.

 

Biópsia

Uma biópsia renal pode ser extremamente útil para estabelecer a causa da doença renal e guiar a terapia inicial. Contudo, é preciso considerar uma abordagem mais cautelosa em casos de pacientes com DRC subjacente severa. O médico especificamente deve determinar se os achados fornecidos pela biópsia são propensos a influenciar o tratamento e se o prognóstico renal sofrerá algum impacto. Uma redução do tamanho do rim com adelgaçamento cortical evidente nos exames de imagem está associada ao risco aumentado de sangramento pós-procedimento significativo.

 

Diagnóstico diferencial

É essencial distinguir a DRC da IRA, pois esta distinção tem implicações importantes em termos de abordagem clínica, urgência de avaliação, estratégias de tratamento e prognóstico da recuperação. Enquanto a manifestação clínica, história prévia e exames laboratoriais (creatinina sérica, urinálise) costumam ser indícios suficientes, muitas vezes surgem determinadas situações clínicas que constituem um dilema diagnóstico. A Tabela 6 fornece um resumo de características úteis para a distinção entre IRA e DRC.

 

Tabela 6. Aspectos clínicos que diferenciam a DRC da IRA

Característica

IRA

DRC

Aparecimento/duração

Dias-semanas

Meses-anos

Sintomas no momento da manifestação

Frequentemente dramáticos

Pode ser sutil

Anemia

Tipicamente ausente

Frequentemente presente

Produto Ca-PO4

Alta concentração de PO4 e, muitas vezes, baixa concentração de Ca recíproca

Alta concentração de PO4, com frequência acompanhada de concentração normal ou elevada de Ca

Tamanho do rim ao exame de imagem

Normal

Tipicamente diminuido

Osteodistrofia renal

Ausente

Frequentemente presente

DRC = doença renal crônica; IRA = insuficiência renal aguda.

 

Tratamento

A abordagem da DRC deve integrar os diversos princípios para o tratamento. Primeiro, é preciso conduzir esforços no sentido de estabelecer a causa subjacente de doença renal, considerando as intervenções voltadas para o estímulo deflagrador. Em segundo lugar, todos os fatores de risco de progressão potencialmente modificáveis, tais como a proteinúria e a hipertensão, devem ser abordados. Por fim, o tratamento deve ser iniciado para tratamento das complicações da DRC. Uma discussão sobre o tratamento da DRC foge ao escopo deste capítulo e é apresentada em outras seções. Apesar da terapia agressiva para abordagem dos fatores de risco modificáveis, a DRC é progressiva na maioria dos casos e no final das contas pode requerer o início de uma terapia de substituição renal sob a forma de diálise ou transplante. Apesar de a DRC de estágio V ser convencionalmente considerada DRET, é importante admitir que não há um valor de corte rígido para TFG (ou creatinina) que estabeleça quando a diálise deve ser iniciada, uma vez que esta decisão deve ser ajustada individualmente para cada paciente, com base nos sintomas e achados clínicos.47 As indicações comuns para início da diálise são resumidas na Tabela 7. Embora o transplante tipicamente seja bem-sucedido após a transição de um paciente para a diálise, o transplante por preempção parece proporcionar vantagens significativas, incluindo a sobrevida geral do enxerto e a melhora da qualidade de vida48

 

Tabela 7. DRET e indicações para início da diálise

Sobrecarga de volume intratável

Hipercalemia persistente

Acidose metabólica refratária

Pericardite

Encefalopatia urêmica (letargia, confusão, asterixis, convulsões)

Outras manifestações urêmicas (vômitos, sangramento, diátese hemorrágica)

Desnutrição ou perda de peso inexplicável

Declínio da qualidade de vida no contexto da DRC em estágio avançado (estágio V)

DRC = doença renal crônica; DRET = doença renal em estágio terminal.

 

A diálise consiste no processo pelo qual os solutos são transferidos através de uma membrana semipermeável, ao longo de um gradiente de concentração eletroquímico, em uma tentativa de emular o equilíbrio fisiológico que caracteriza os estados de função renal preservada. Em essência, a diálise é uma tentativa de assumir a carga de filtração habitual dos rins que já não funcionam de maneira adequada. Os mecanismos de diálise são governados pelos princípios fisiológicos subjacentes de difusão e ultrafiltração. O compartimento sanguíneo é separado do líquido de diálise (líquido estéril de composição bioquímica prescrita) [Tabela 8] por uma membrana semipermeável. Os solutos passam por poros que atravessam a membrana, seguindo seus respectivos gradientes de concentração. Embora para muitos solutos a difusão ocorra do sangue para os compartimentos de dialisado (p. ex., sódio, potássio, fosfato, creatinina e ureia), é importante reconhecer que há movimentação bidirecional (bicarbonato ou seu substrato do dialisado para o compartimento sanguíneo). A ultrafiltração é o processo de remoção de líquidos empregado no tratamento da expansão do volume extracelular no contexto de comprometimento da função renal. Existem 2 modalidades básicas de diálise: a hemodiálise propriamente dita e a diálise peritoneal. A seguir, é apresentada uma visão geral de cada uma destas modalidades, incluindo as considerações técnicas, indicações específicas e complicações.

 

Tabela 8. Composição típica da diálise

Constituinte

Faixa habitual

Hemodiálise

 

Dextrose (mg/dL)

100 a 200

Na+ (mEq/L)

135 a 145

K+ (mEq/L)

0 a 4

Ca++ (mEq/L)

2,5 a 3,5

Mg++ (mEq/L)

0,5 a 1,5

Cl– (mEq/L)

100 a 120

HCO3– (mEq/L)

25 a 40

Acetato (mEq/L)

4

Diálise peritoneal

 

Dextrose (g/dL)

1,5, 2,5, 4,25

Na+ (mEq/L)

132

K+ (mEq/L)

0

Ca++ (mEq/L)

2,5 a 3,5

Mg++ (mEq/L)

0,5 a 1,5

Cl– (mEq/L)

95 a 102

Lactato (mEq/L)

35 a 40

Heparina (U/L)

0 a 500

 

Hemodiálise

A hemodiálise é sem dúvida a modalidade mais comumente utilizadas nos Estados Unidos, sendo empregada em 90% de todos os casos de pacientes em diálise.49 Uma visão geral do circuito de hemodiálise é representada na Figura 8. O compartimento vascular do paciente fica em comunicação direta com uma máquina de diálise externa, por meio da qual as toxinas são removidas do sangue. O sangue flui através de uma série de bombas, indo do paciente para o dialisador, onde passa por uma rede de fibrilas ocas semipermeáveis que estão circundadas pelo compartimento do dialisado. É possível obter maior depuração difusiva prolongando a duração da sessão de tratamento, intensificando o fluxo sanguíneo, aumentando a área de superfície do dialisador disponível para difusão e maximizando o gradiente de concentração do soluto, fazendo o sangue e o dialisado fluírem em correntes opostas. A remoção de volume por ultrafiltração é obtida por meio do aumento da pressão transmembrana, de modo a estabelecer um fluxo livre de líquido do sangue para o dialisado. O sangue dialisado, então, é devolvido ao paciente. Para prevenir a formação de coágulos junto ao circuito extracorporal, tipicamente é necessário realizar a anticoagulação do sistema com infusão de heparina. O acesso vascular representa a linha de comunicação vital para o paciente submetido à hemodiálise e pode ser obtido por meio de um cateter venoso, fístula arteriovenosa (AV) ou enxerto. A abordagem mais direta geralmente consiste na canulação temporária de uma veia central com um cateter de hemodiálise de lúmen duplo, em especial quando a diálise precisa ser iniciada com urgência. A veia de escolha é a jugular interna. A canulação da veia subclávia está associada a um risco significativo de estenose da veia, que pode comprometer a possibilidade de uma futura construção de fístula ou enxerto. Os cateteres podem ser usados no contexto ambulatorial, por meio da criação de túnel subcutâneo, de tal modo que as portas saiam ao longo da parede torácica anterior. Entretanto, os cateteres tunelados, quando comparados a outras formas de acesso de diálise, estão associados a taxas de mortalidade mais altas, depuração menor e percepção mais precária da qualidade de vida.50 Altas taxas de complicação decorrente do uso de cateteres estão relacionadas a infecção endovascular e trombose no cateter.

 

Figura 8. A canulação com agulha de uma fístula arteriovenosa (AV) do paciente permite que o sangue flua através da linha arterial para a máquina de diálise. O sangue entra no dialisador, que consiste em um feixe de fibras ocas onde ocorre a filtração sanguínea. A solução de dialisado circunda as fibras, fluindo na direção oposta ao fluxo sanguíneo. A natureza semipermeável das fibrilas permite que os solutos pequenos (incluindo as toxinas) sejam prontamente difundidos ao longo de seus respectivos gradientes de concentração, entre os compartimentos de sangue e de dialisado, ao mesmo tempo em que restringe a movimentação dos constituintes celulares e das macromoléculas (p. ex., albumina). Havendo necessidade de remoção de líquido, a geração de um gradiente de pressão hidráulica através da membrana do dialisador permite que a ultrafiltração ocorra. O sangue purificado, então, é devolvido ao paciente através da linha venosa. A água é utilizada na geração de um dialisado que passa por uma série de etapas de purificação para remoção de endotoxinas bacterianas, minerais residuais e outros contaminantes. A água purificada, então, é misturada com ácido e bicarbonato concentrados por meio de um sistema de ajuste de proporção, para gerar o dialisado final. Vários parâmetros de segurança são integrados à máquina de diálise e continuamente monitorados, incluindo a pressão junto às linhas arterial (Pa) e venosa (Pv), a condutividade do dialisado final para verificação de sua composição, as velocidades de fluxo do sangue e do dialisado, além de uma armadilha para bolhas para prevenção de êmbolos de ar.

 

O padrão-ouro para o acesso da hemodiálise continua sendo a fístula AV, que é criada por cirurgia pela conexão de uma artéria diretamente a uma veia, tipicamente no braço. As fístulas AV permanecem superiores às outras formas de acesso de diálise e estão associadas à obtenção de uma maior depuração, taxas de patência mais longas, menos complicações infecciosas e maior sensação de bem-estar geral pelo paciente.51 Apesar destas vantagens significativas, as prevalentes taxas de fístula AV são historicamente baixas. Isto se deve a uma combinação de fatores relacionados ao paciente e relacionados ao sistema, que envolvem o encaminhamento no tempo devido e o acesso a nefrologistas, uma instrução inadequada dos pacientes e seus familiares, limitações de conhecimento e barreiras existentes na comunidade cirúrgica, além de aspectos relacionados ao reembolso.52 A Fistula First Initiative, lançada pelo Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) melhorou dramaticamente a prevalência da fístula AV entre os pacientes em hemodiálise (para cerca de 50%). No entanto, é desconcertante o fato de mais de 3/4 de pacientes com DRET ainda iniciarem a hemodiálise tendo o cateter como modalidade de acesso. Esta taxa alarmantemente alta pode ser explicada em parte pelas barreiras clínicas, que incluem a existência de uma doença vascular significativa ou de vasos de pequeno calibre, que podem retardar a maturação. Há relatos de taxas de falha de maturação primária de até 60% em algumas séries.53 O encaminhamento precoce do paciente a um cirurgião vascular, de modo ideal quando a TFG estiver próxima de 20 mL/min, é necessário para ganhar tempo suficiente (até 4 a 6 meses) para que a maturação da fístula ocorra. Uma abordagem de equipe multidisciplinar com o objetivo de preparar e educar adequadamente o paciente, bem como de identificar candidatos apropriados é essencial ao sucesso final de qualquer programa de fístula AV. Naqueles pacientes que são candidatos inadequados à colocação da fístula, um enxerto AV constitui o acesso de escolha. Constituídos por uma alça sintética (ou enxerto de veia criopreservada) que deve conectar a artéria à veia, os enxertos amadurecem bem mais rápido e permanecem adequados para uso durante algumas semanas. A maior desvantagem dos enxertos está na alta taxa de falhas, como resultado do desenvolvimento de estenose venosa progressiva e subsequente trombose.

A diálise de manutenção é convencionalmente aplicada 3 vezes/semana, de forma típica durante 4 horas/sessão. Este regime evoluiu em parte devido a conveniência, mas também com base em estudos-sentinela sobre adequação da diálise. A depuração da ureia, uma molécula de baixo peso molecular que é livremente depurada por hemodiálise, tem definido a dose limiar de diálise para evitar o risco aumentado de complicações clínicas. Foi sugerido que a remoção de moléculas de tamanho intermediário, em oposição aos solutos pequenos, pode estar associada a resultados clínicos melhores, incluindo o tratamento da pressão arterial e do volume extracelular, homeostasia do fosfato e sobrevida geral.54 O uso de dialisadores de alto fluxo, cujos poros são maiores para proporcionar uma capacidade de ultrafiltração crescente e a depuração de moléculas médias, tem aumentado de maneira estável. Nos Estados Unidos, embora a maioria dos pacientes atualmente passe por diálise em centros especializados, os programas de hemodiálise domiciliar podem proporcionar o aumento da frequência dos tratamentos, bem como durações de tratamento maiores via programas noturnos.55

As complicações agudas são comuns durante os tratamentos de hemodiálise de rotina. A hipotensão é a mais frequente, sendo observada em cerca de 1/4 dos tratamentos. Alguns fatores contribuidores foram identificados, incluindo taxas excessivas de remoção de volume, uso concomitante de medicação anti-hipertensiva e doença cardiovascular (DCV) subjacente acompanhada de mecanismos compensatórios enfraquecidos. As estratégias existentes para minimizar o risco de queda de pressão arterial incluem a moderação do ganho de peso interdiálise e, quando possível, a suspensão das medicações anti-hipertensivas antes da diálise. As cãibras musculares com frequência acompanham a remoção agressiva de volume e muitas vezes respondem à administração de salina ou coloide. As complicações cardiovasculares são relativamente comuns durante a diálise e tendem a ser subestimadas. São observados ambos os tipos de arritmias, atrial e ventricular. Os fatores de risco incluem a doença cardíaca estrutural subjacente (hipertrofia ventricular esquerda, aumento atrial) e as perturbações metabólicas acompanhadas de alterações rápidas na composição de eletrólitos séricos. Os pacientes frequentemente relatam uma síndrome pós-diálise que consiste na manifestação de sintomas autolimitados, tais como fadiga, cefaleia e náuseas. Hoje em dia, as reações ao dialisador observadas no início do tratamento são raras graças ao uso de membranas predominantemente sintéticas e às robustas práticas de controle de qualidade envolvendo purificação da água e preparação de circuito.

 

Diálise peritoneal

Embora não seja tão prevalente em termos de uso quanto a hemodiálise, a diálise peritoneal pode ser uma forma bastante efetiva de terapia de substituição renal, além de proporcionar certas vantagens, como uma maior sensação de bem-estar resultante do aumento da independência e da homeostasia fisiológica. Para o paciente cujos rins apresentam alguma função residual, a diálise pode ser útil como uma ponte efetiva para a realização do transplante. O líquido dialisado é introduzido através de um cateter de borracha siliconada dentro da cavidade peritoneal. A membrana peritoneal, com seu extensivo suprimento capilar, atua como uma membrana semipermeável que permite a difusão das toxinas e solutos entre os compartimentos vascular e de dialisado. A ultrafiltração é obtida com a adição de um soluto osmoticamente ativo (em geral, a dextrose) ao dialisado, com consequente retirada de volume do compartimento extracelular.

As características da membrana peritoneal podem ser altamente variáveis de um paciente para outro, com relação à permeabilidade intrínseca e à capacidade de ultrafiltração. Por este motivo, a prescrição da diálise deve ser individualizada. Em um extremo, está o paciente com características de transporte bastante lentas, necessitando de um período maior de pausa da diálise para que ocorra difusão. Estes pacientes costumam ser tratados por meio de uma modalidade conhecida como diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC), envolvendo 4 a 5 trocas diárias de líquido dialisado, com um tempo de espera típico de 4 a 6 horas por troca. Os transportadores lentos não têm problemas de maneira geral com sobrecarga de volume, porque conseguem manter um gradiente osmótico para remoção de líquido. No outro extremo, está o paciente com características de transporte rápido, em quem os solutos se difundem rapidamente ao longo dos gradientes de concentração. Muitos desses pacientes apresentam problemas de controle do volume extracelular, como resultado da reabsorção sistêmica da dextrose a partir do dialisado e da rápida dissipação do gradiente osmótico. A substituição da dextrose pelo polímero de glicose icodextrina é uma das abordagens empregadas para ajudar a preservar a remoção do líquido osmótico. Os transportadores rápidos tipicamente são tratados com trocas frequentes e esperas breves administradas de forma automática, utilizando-se uma modalidade conhecida como diálise peritoneal cíclica contínua (DPCC).

De maneira similar à hemodiálise, a adequação da diálise peritoneal é avaliada com base na remoção de solutos de baixo peso molecular, geralmente a ureia ou a creatinina. A depuração por diálise peritoneal é inerentemente menos eficiente do que por hemodiálise. As estratégias adotadas para melhorar a depuração envolvem a maximização do volume de dialisado diário total, seja aumentando o volume de cada troca, seja aumentando o número de trocas. Contudo, à medida que a função renal residual declina, os pacientes podem precisar mudar da diálise peritonial para a hemodiálise. A Tabela 9 destaca algumas das contraindicações relativas à diálise peritoneal ou dos motivos que podem levar um paciente a acabar falhando em responder a esta modalidade de tratamento.

 

Tabela 9. Causas de falha da diálise peritoneal

Falha primária (contraindicações relativas ou absolutas ao início da diálise peritoneal)

Aderências múltiplas, atribuíveis a cirurgias anteriores

Paciente grande sem função renal residual

Desnutrição severa ou proteinúria intensa

Hérnias preexistentes

Ostomia

Inflamação intestinal ativa (p. ex., doença de Crohn, diverticulite)

Higiene precária

Barreiras psicossociais ou médicas às trocas

Ascite

Falha secundária (necessidade de conversão para hemodiálise)

Perda da função renal residual/incapacidade de alcançar um nível de depuração adequado

Falha da ultrafiltração em um transportador rápido

Peritonite recorrente

Esclerose da membrana peritoneal

 

Dada a natureza contínua da diálise peritoneal, as flutuações nas concentrações de solutos e eletrólitos no soro são atenuadas, em comparação com o observado na hemodiálise intermitente. Apesar disso, a diálise peritoneal não está isenta de complicações metabólicas significativas. A absorção de glicose, que chega a 60% da carga de dialisado após uma tempo para a troca padrão, pode acarretar ganho de peso, hiperinsulinemia e diabetes evidente. Diferente da barreira de filtração por seleção de tamanho imposta pela membrana de hemodiálise, que retarda as macromoléculas grandes, a diálise peritoneal está associada a uma perda significativa de proteínas no dialisado, que pode chegar a 20 g/dia. Em consequência, a hipoalbuminemia é observada de forma rotineira, em particular entre os transportadores rápidos, podendo contribuir para piorar os resultados neste grupo. A hiperglicemia e a perda proteica foram ambas implicadas no perfil lipídico aterogênico característico dos pacientes submetidos à diálise peritoneal, notável pelos níveis elevados de triglicerídeos e pela geração aumentada de partículas pequenas e densas de lipoproteína de baixa densidade (LDL).56

A mais frequente dentre as principais complicações encontradas na diálise peritoneal é a peritonite infecciosa. Esta complicação se manifesta classicamente como dor abdominal, náuseas e vômitos e febre baixa. Apesar do aperfeiçoamento das técnicas estéreis e do uso de sistemas de troca integrados para minimização das chances de contaminação, a peritonite continua sendo a principal causa de falha da diálise peritoneal. A maioria das complicações não infecciosas está relacionada a fatores mecânicos. As hérnias relacionadas a grandes volumes de troca podem ocorrer com o posicionamento inguinal, umbilical ou pericateter. É possível que haja vazamento a partir do cateter, em particular logo após sua colocação ou diante de grandes volumes de troca. A lombalgia é uma das queixas encontradas, assim como a falta de ar relacionada ao hidrotórax ou aos mecanismos respiratórios alterados. A falha do fluxo de entrada e saída pode ter causas diversas, incluindo torção ou mal posicionamento do cateter, formação de uma bainha de fibrina ao redor dos poros do cateter, ou constipação.

 

Complicações a longo prazo apresentadas pelos pacientes em diálise

Doença cardiovascular (DCV)

A DRC é reconhecida como fator de risco independente para o desenvolvimento de DCV. Um estudo observacional prospectivo envolvendo mais de 1 milhão de pacientes incluídos no Kaiser Permanente Renal Registry demonstrou que uma diminuição progressiva da eTFG para menos de 45 mL/min apresentou uma correlação forte e gradual com o risco de desenvolvimento de DCV e com a mortalidade geral.57 O risco de DCV é maior na DRET, sendo responsável por quase 50% da mortalidade por causas diversas entre os pacientes em diálise.58

O tratamento ideal do risco cardiovascular na DRET continua sendo uma área de discussão. Apesar de a diminuição dos níveis de LDL obtida com a terapia de estatina continuar sendo a base da prevenção à DCV na população geral, 2 estudos controlados, randomizados e multicentros não demonstraram a eficácia das estatinas na redução do risco de eventos cardiovasculares na população de pacientes em diálise.59,60 Alguns argumentos foram levantados para explicar os achados surpreendentemente negativos destes estudos, como as preocupações com o fato de a morte cardiovascular ter sido primariamente atribuível à DCV não ateromatosa, incluindo as arritmias fatais, que podem não ser amenizáveis pela terapia com estatina. As preocupações adicionais com o fato de os pacientes simplesmente estarem em um estágio avançado demais do espectro de suas doenças para sofrerem um impacto significativo da administração de estatina serão abordadas em outro estudo, o Study of Heart and Renal Protection (SHARP), atualmente em andamento, que inclui pacientes ao longo de um contínuo de DRC.61

Alguns fatores de risco não tradicionais foram implicados na patogênese da DCV no contexto do milieu urêmico, incluindo o estresse oxidativo, condição inflamatória crônica, desregulação das apolipoproteínas e diminuição da biodisponibilidade do óxido nítrico com consequente disfunção endotelial.62 Alcançar o controle da pressão arterial deve ser a prioridade para os pacientes com DRET, a fim de diminuir o risco de DCV. Embora as metas ideais de pressão arterial sejam incertas, as diretrizes recomendam uma pressão arterial de pré-diálise abaixo de 140/90 mmHg. A abordagem do volume constitui um aspecto central ao sucesso do tratamento da pressão arterial. De modo similar aos betabloqueadores, a eficácia da aspirina junto à população de pacientes com DRET não está comprovada. Estudos observacionais demonstraram a existência de uma associação direta entre níveis séricos de fosfato aumentados e mortalidade por causas diversas na população com DRET.63 Acredita-se que os altos níveis de fosfato no soro promovem calcificação arterial, que, por sua vez, constitui um fator preditor forte e independente da mortalidade por causas diversas e da mortalidade por causa cardiovascular64,65

 

Osteodistrofia renal

A doença óssea metabólica é altamente prevalente entre os pacientes com DRET e abrange um espectro de anormalidades coletivamente referidas como osteodistrofia renal. Tradicionalmente, a doença renal em estágio avançado é vista como uma condição de alta renovação óssea, devido às elevações marcantes dos níveis de paratormônio (PTH). Alimentado pelo aumento das reservas corporais totais de fosfato e pelos níveis reduzidos de vitamina D ativada, o PTH excessivo acarreta uma atividade aberrante de osteoclastos e osteoblastos que está associada à fibrose peritrabecular. No extremo oposto do espectro, está uma condição de baixa renovação óssea conhecida como doença óssea adinâmica. A toxicidade do alumínio costumava ser o principal culpado, em decorrência do comprometimento da mineralização óssea. Entretanto, sua incidência diminuiu dramaticamente com a substituição dos ligadores contendo alumínio no tratamento de 1ª linha da hiperfosfatemia.

A doença óssea adinâmica hoje é principalmente um subproduto da supersupressão do PTH com o uso de análogos de vitamina D ativada administrados por via endovenosa durante a diálise. Para manter um nível adequado de estimulação da renovação óssea, são estabelecidas metas de níveis de PTH da ordem de 150 a 300 pg/mL. Ambas as condições, de baixa e alta renovação óssea, estão associadas a uma taxa significativamente alta de ocorrência de fraturas.66 É necessário realizar o exame de biópsia para se estabelecer definitivamente um diagnóstico de osteodistrofia renal, porém somente em raros casos a biópsia é utilizada na prática clínica. Embora os bisfosfonatos sejam comprovadamente terapêuticos no sentido de melhorar a densidade óssea e diminuir as taxas de fratura em pacientes com função renal preservada, seu uso no contexto de uma TFG reduzida (< 30 mL/min) é contraindicado. O denosumabe, um anticorpo monoclonal humano específico para osteoclastos, parece ser igualmente efetivo na redução das taxas de fratura e não sofre eliminação renal.67 Entretanto, sua utilidade para pacientes com DRET é desconhecida.

 

Amiloidose associada à diálise

Uma forma única de amiloidose acomete pacientes com DRET em decorrência da deposição de fibrilas derivadas da beta-2-microglobulina circulante.68 A amiloidose relacionada à diálise é clinicamente silenciosa em pacientes submetidos à diálise por um período inferior a 5 anos, e, a partir de então, sua prevalência aumenta de forma progressiva. Séries de autópsia demonstraram a presença universal desta condição em pacientes submetidos à diálise por um período de 15 anos. Suas manifestações estão amplamente relacionadas ao sistema musculoesquelético, devido à predileção da deposição das fibrilas junto ao osso periarticular, espaço articular e membranas sinoviais. Os sintomas comuns incluem dor e rigidez nas grandes articulações, síndrome do túnel do carpo e manifestações de espondiloartropatia destrutiva. Os níveis séricos de beta-2-microglobulina não estão correlacionados com a atividade da doença. As modalidades de exame por imagem para identificação de luminosidades císticas junto ao osso ou espessamento sinovial podem ser úteis. O tratamento é em grande parte suportivo, embora o uso dos dialisadores de alto fluxo e, especialmente, do transplante renal melhorem a depuração da beta-2-microglobulina com comprovada melhora dos sintomas.

 

Doença cística adquirida (carcinoma de células renais)

A doença cística adquirida do rim é comum na DRC, e sua prevalência aumenta de forma estável em função do tempo de tratamento com diálise. Sendo assim, 80% destes pacientes são afetados após 10 anos de diálise. Os pacientes em hemodiálise são mais afetados do que os pacientes em diálise peritoneal. Embora os cistos sejam tipicamente pequenos e assintomáticos, podem ser clinicamente preocupantes por estarem associados ao carcinoma de célula renal, afetando mais de 4% dos pacientes incluídos no registro de um único centro de transplantes.69 O sexo masculino e o tamanho dos cistos constituem os principais fatores de risco de transformação maligna. Embora a investigação por ultrassonografia ou tomografia computadorizada com contraste para detecção de carcinoma de células renais tenha sido proposta para pacientes dependentes de diálise por um período mínimo de 3 a 5 anos, esta recomendação ainda é controversa e não é implementada com frequência na clínica.

 

Prognóstico e ônus socioeconômico

Desde a sua criação há mais de 50 anos, como terapia de suporte vital destinada aos pacientes sujeitos à morte por insuficiência renal, a diálise passou por uma série de avanços tecnológicos e iniciativas de qualidade engrenadas no sentido de melhorar a segurança do paciente e os resultados clínicos alcançados. Mesmo assim, a taxa de mortalidade anual para a população de pacientes com DRET incipiente nos Estados Unidos continua acima de 20%, principalmente devido às complicações relacionadas a condições infecciosas e cardiovasculares. O Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS), um estudo observacional prospectivo envolvendo pacientes em hemodiálise oriundos de 12 países, revelou que a taxa de mortalidade anual bruta para os Estados Unidos está entre as mais altas do mundo ocidental, sendo 3 vezes mais alta do que no Japão.70 As diferenças nas comorbidades foram citadas como explicação para estes achados discordantes, com uma prevalência maior de diabéticos e uma maior severidade da doença na população de pacientes com DRET dos Estados Unidos. Além disso, o acesso expandido à terapia de diálise pode ser um fator contribuidor. Há um número crescente de pacientes idosos e internos de casas de repouso inseridos no Programa DRET, que em outro lugar não seriam sequer considerados candidatos à diálise. Entretanto, mesmo depois de realizar os devidos ajustes para estas e outras variáveis causadoras de confusão, os resultados alcançados em termos de sobrevida em tratamento com diálise nos Estados Unidos continuam sendo inferiores e provavelmente refletem as variações dos padrões de prática em torno da opção pelo acesso à hemodiálise, duração do tratamento e prescrição da diálise. São necessários estudos adicionais para definir a dosagem ideal de diálise em relação à sobrevida e à qualidade de vida do paciente.

O impacto socioeconômico do Programa DRET é substancial. A um custo financeiro da ordem de US$ 30 bilhões, cerca de 7% do orçamento anual da Medicare são alocados para menos de 1% da população elegível. A detecção precoce da DRC pode propiciar uma oportunidade de intervenção com o intuito de frear a evolução da doença e prevenir as despesas exorbitantes com finanças e qualidade de vida associadas à DRET. Contudo, a utilidade dos programas de rastreamento dirigidos à população geral ainda não foi comprovada. Em um estudo recente sobre custo-efetividade do rastreamento baseado na eTFG, este não foi considerado um empreendimento custo-efetivo. A um custo incremental aproximado de US$ 400 /pessoa, o estudo de 100.000 indivíduos reduziria a linha vital do número de casos de DRET de 675 para 657.71 Embora a capitação de pagamentos para pacientes com DRET permaneça rigorosa, os custos gerais do Programa DRET aumentaram de modo estável em decorrência da expansão estável do número de indivíduos tratados. Em um esforço para alcançar a contenção dos gastos e melhorar a qualidade da assistência, uma reforma importante no sistema de reembolso por DRET foi introduzida recentemente. Com esta reforma, os pacotes de pagamentos passam a incluir todas as medicações e serviços laboratoriais associados ao tratamento de diálise, sendo prevista a introdução, em breve, de incentivos de pagamento por qualidade de desempenho.

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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