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Hipófise – Shlomo Melmed

Última revisão: 28/01/2014

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Shlomo Melmed, MD, FACP

Senior Vice President, Academic Affairs, and Dean of Medical Faculty, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles

 

 

Artigo original: Melmed S. Pituitary. ACP Medicine. 2008;1-19.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 1 e 2 – Alice Y. Chen.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

Anatomia funcional da hipófise

A glândula hipófise regula as funções hormonais essenciais de crescimento, desenvolvimento, reprodução, homeostasia do estresse e controle metabólico. Por seu papel proeminente no controle destes processos, a hipófise recebeu a denominação de glândula-mestra.

A hipófise está localizada na sela turca, na base do encéfalo, e pesa cerca de 600 mg. É constituída pelos lobos anterior e posterior, funcionalmente distintos. O suprimento sanguíneo para a hipófise anterior deriva predominantemente dos vasos porta hipotalâmicos-hipofisários. O lobo posterior é suprido diretamente pelas artérias hipofisárias inferiores sistêmicas.

Em termos de anatomia e função, a hipófise possui uma relação estreita com o hipotálamo [Figura 1; Tabela 1]. Os corpos das células neurais localizados no hipotálamo sintetizam hormônios liberadores e inibidores que controlam a secreção dos hormônios hipofisários. Estes hormônios hipotalâmicos são secretados dentro dos vasos porta do pedúnculo hipofisário e, em seguida, transportados para a hipófise anterior, onde sinalizam ao interagir com os receptores de superfície celular.

 

 

 

Figura 1. Estrutura da glândula hipófise. A adeno-hipófise e o hipotálamo estão conectados pela vasculatura porta hipofisária. Os hormônios liberadores ou inibidores secretados pelos neurônios hipotalâmicos entram no plexo primário da vasculatura porta hipofisária. Estes hormônios fluem pelas longas veias porta, desde o pedúnculo hipofisário até o plexo secundário. Este, por sua vez, é uma rede capilar onde estão emaranhadas as células da adeno-hipófise, as quais secretam seus hormônios em resposta aos hormônios liberadores. Como nem o hipotálamo nem a adeno-hipófise são isolados pela barreira hematoencefálica, os sinais de retroalimentação têm acesso direto a ambos os sítios de regulação. A neuro-hipófise é constituída pelas porções terminais dos neurônios que têm origem no hipotálamo.

ACTH = hormônio adrenocorticotrópico; ADH = hormônio antidiurético; FSH = hormônio folículo-estimulante; GH = hormônio do crescimento; LH = hormônio luteinizante; OCT = ocitocina; PRL = prolactina; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

 

Tabela 1. Hormônios hipotalâmicos e hormônios hipofisários correspondentes

Hormônios hipotalâmicos

Hormônios hipofisários

GHRH

GH

Hormônio inibidor da liberação de GH (somatostatina)

GH

Fator inibidor da liberação de PRL (dopamina)

PRL

GnRH

FSH

LH

CRH

Vasopressina (arginina-vasopressina; ADH)

ACTH (corticotrofina)

TRH

Tireotrofina (hormônio estimulador da tireoide)

ACTH = Hormônio adrenocorticotrópico; ADH = hormônio antidiurético; CRH = hormônio liberador de corticotrofina; FSH = hormônio folículo-estimulante; GH = hormônio do crescimento; GHRH = hormônio liberador de GH; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante; PRL = prolactina; TRH = hormônio liberador de tireotrofina.

 

A hipófise anterior sintetiza e secreta o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), hormônio do crescimento (GH), prolactina (PRL), hormônio estimulador da tireoide (TSH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH).1,2 A hipófise posterior secreta vasopressina (também conhecida como ADH) e ocitocina (OCT), que são sintetizados no hipotálamo.

Os hormônio tróficos hipofisários deflagram as respostas de suas respectivas glândulas-alvo. Estas, por sua vez, secretam hormônios endócrinos que ativam receptores teciduais específicos. Os níveis circulantes destes hormônios periféricos influenciam a secreção de seus hormônios tróficos hipofisários correspondentes via retroalimentação (feedback) negativa [Tabela 2].

 

Tabela 2. Hormônios hipofisários, seus mediadores e respectivos efeitos

Hormônios hipofisários

Estimuladores

Inibidores

Glândulas-alvo

Efeitos tróficos

Gonadotrofinas: FSH, LH

GnRH

Esteroides sexuais, inibina

Ovário, testículos

Produção de esteroide sexual, atividade reprodutiva

Hormônio estimulador da tireoide

TRH

T3, T4, dopamina, somatostatina, glicocorticoides

Tireoide

Síntese e secreção de T3, T4

PRL

Estrogênio, TRH

Dopamina

Mama, outros tecidos

Produção de leite

GH

GHGR, secretagogo de GH

Somatostatina, IGF

Fígado, ossos, outros tecidos

Produção de IGF-1, indução do crescimento, antagonismo da insulina

ACTH

CRH, vasopressina, citocinas

Glicocorticoides

Suprarrenal

Produção de esteroide

ACTH = Hormônio adrenocorticotrópico; CRH = hormônio liberador de corticotrofina; FSH = hormônio folículo-estimulante; GH = hormônio do crescimento; GHGR = hormônio liberador de GH; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; IGF = fator de crescimento insulina-símile; PRL = prolactina; T3 = tri-iodotironina; T4 = tiroxina; TRH = hormônio liberador de tireotrofina.

 

Massas hipofisárias

Efeitos locais das massas

As massas hipofisárias podem produzir sintomas ao secretarem hormônios e/ou comprimirem estruturas e tecidos hipofisários adjacentes. Estas massas também comprimem o tecido hipofisário normal adjacente e acarretam insuficiência hipofisária. As lesões intrasselares em expansão podem promover efeitos compressivos significativos sobre as estruturas neurológicas e vasculares circunvizinhas, incluindo os seios cavernosos, nervos cranianos e quiasma óptico. As lesões intrasselares podem invadir estruturas contíguas locais e comprimir estruturas centrais, dependendo de sua localização anatômica [Figura 2]. A raiz selar impõe a menor resistência à expansão dos tecidos moles a partir dos confins da sela óssea. Isto é responsável pela vulnerabilidade do quiasma óptico à expansão da massa selar. Pequenas alterações na pressão intrasselar podem acarretar distensão da placa dural e causar cefaleia, cuja severidade não necessariamente está correlacionada ao tamanho ou extensão da massa.

Nota do editor: a característica desta cefaléia é variável, mas na maioria dos casos se assemelha a da cefaléia tensional.

A pressão exercida pelo quiasma pode resultar em defeitos visuais uni ou bilaterais. A compressão do pedúnculo hipofisário invade os limites dos vasos porta, com consequente hiperprolactinemia e insuficiência concomitante de outros hormônios tróficos hipofisários. A invasão do seio cavernoso pode causar paralisias envolvendo o III, IV e VI nervos cranianos, bem como lesões nos ramos oftálmico e maxilar do V nervo craniano. A extensão inferior pelo soalho da sela turca envolve o seio esfenoide. Extensões adicionais para dentro do teto do palato podem resultar em invasão nasofaríngea e, em raros casos, vazamento do líquido cerebrospinal (LCS). A invasão tumoral do lobo temporal ou do lobo frontal pode causar convulsões e transtornos da personalidade. Ao ultrapassar os limites do hipotálamo, uma massa hipofisária invasiva pode produzir sequelas metabólicas, como a puberdade precoce ou hipogonadismo, diabetes insípido, distermia, transtornos do apetite e perturbações do sono.

 

 

Figura 2. Secção transversal da glândula hipófise e de estruturas adjacentes.

 

Tumores da hipófise

Adenomas hipofisários

Os adenomas hipofisários representam cerca de 15% de todas as neoplasias intracranianas. Surgem de um dos tipos celulares específicos da hipófise anterior, como expansões monoclonais benignas. A perda da heterozigozidade nas regiões cromossômicas 11q13, 13 e 9 ocorre em até 20% dos tumores hipofisários esporádicos maiores, sugerindo a existência de genes supressores tumorais nestes locus. Outros fatores envolvidos na iniciação e promoção do crescimento do adenoma hipofisário incluem a perda da inibição por retroalimentação negativa, como se observa nas insuficiências tireóidea ou gonadal; desorganização dos fatores de crescimento parácrinos intra-hipofisários (fatores angiogênicos), muitas vezes mediada pelo estrogênio; e ativação de vários oncogenes ou genes envolvidos no ciclo celular.

Os adenomas hipofisários são geralmente diagnosticados quando hipersecretam hormônios hipofisários ou comprimem estruturas adjacentes. Os tumores originários de células lactotróficas, somatotróficas, corticotróficas e tireotróficas hipersecretam PRL, GH, ACTH ou TSH, respectivamente [Tabela 3]. Os tumores funcionais exibem secreção hormonal trófica autônoma, com consequente hiperprolactinemia, acromegalia, doença de Cushing ou, em casos raros, hipersecreção de TSH. Os tumores pluri-hormonais produzem achados clínicos mistos. Cerca de 1/3 dos adenomas não secretam hormônios ativamente e são clinicamente denominados não funcionantes. Na autópsia, em até 1/4 dos pacientes é encontrado um microadenoma não suspeito, também denominado de incidentaloma (diâmetro < 10 mm), sem sequelas clínicas evidentes. Em casos raros, a secreção ectópica de hormônio liberador de GH (GHRH) ou hormônio liberador de corticotrofina (CRH) elaborados por tumores abdominais ou torácicos resulta em hiperplasia das células secretoras de GH ou ACTH. Estes pacientes, raramente encontrados, podem apresentar hiperplasia da hipófise e acromegalia ou síndrome de Cushing.

 

Tabela 3. Efeitos dos adenomas hipofisários*

Efeito geral

Célula de origem do adenoma

Hormônio

Síndrome clínica

Hipersecreção hormonal

Lactotrófica

Somatotrófica

Corticotrófica

Célula mista produtora de GH e PRL

Célula-tronco acidófila, mamossomatotrófica

Tireotrófica

Outra célula pluri-hormonal

PRL

GH

ACTH

GH, PRL PRL, GH

TSH

Qualquer

Hipogonadismo, galactorreia

Acromegalia/gigantismo

Doença de Cushing

Acromegalia, hipogonadismo, galactorreia

Hipogonadismo, acromegalia

Hipertireotoxinemia

Mista

Hipopituitarismo

Gonadotrófica

Célula nula

Oncocitoma

Subunidades de FSH, LH,

Nenhum

Nenhum

Silencioso ou hipogonadismo

Insuficiência hipofisária por efeito de massa

Insuficiência hipofisária por efeito de massa

*Todos os tumores podem causar efeitos compressivos locais, incluindo perturbações visuais, paralisia de nervo craniano e cefaleia.

ACTH = hormônio adrenocorticotrópico; FSH = hormônio folículo-estimulante; GH = hormônio do crescimento; LH = hormônio luteinizante; PRL = prolactina; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

 

Síndromes genéticas associadas aos adenomas hipofisários

Neoplasia endócrina múltipla de tipo I (MEN I). A neoplasia endócrina múltipla de tipo 1 (MEN I) é uma síndrome autossômica dominante causada por uma mutação inativadora na região codificadora de menina, em um gene supressor tumoral localizado no locus q13 do cromossomo 11. A síndrome engloba adenomas da paratireoide, pâncreas e hipófise, incluindo os prolactinomas, e pode manifestar-se como acromegalia ou síndrome de Cushing.

Síndrome de Carney. A síndrome de Carney é uma síndrome autossômica dominante associada à atividade de proteinoquinase ativada. Abrange uma pigmentação cutânea macular (manchas), mixomas e adenomas testiculares, suprarrenais e hipofisários.

Síndrome de McCune-Albright. Esta síndrome está associada a um mosaicismo no cromossomo 20q13.2 e à ativação constitutiva do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Manifesta-se como displasia fibrosa poliostótica (o osso esponjoso é substituído por um osso reticulado imaturo e tecido fibroso), manchas cutâneas pigmentadas, puberdade precoce e acromegalia.

Adenoma hipofisário familiar. Os indivíduos afetados por esta síndrome rara podem apresentar acromegalia ou gigantismo e exibir perda de heterozigose em um locus cromossômico 11q13 diferente do locus da menina. Mutações na linhagem germinativa envolvendo o gene AIP foram descritas em um subgrupo destes pacientes.3

 

Hormônios da adeno-hipófise e distúrbios associados

Prolactina (PRL)

Síntese

Os lactotrofos representam cerca de 20% das células da adeno-hipófise. Os estrogênios promovem hiperplasia das células lactotróficas e isto é observado de modo transiente durante a gestação e na lactação. O controle inibitório central da secreção de PRL é mediado predominantemente pela dopamina oriunda do hipotálamo. As alterações fisiológicas, farmacológicas ou patológicas da ação ou disponibilidade de dopamina desorganizam a regulação da PRL. Exemplificando, se o sistema porta-hipofisário for rompido pela compressão da hipófise ou dano ao pedúnculo hipofisário e o fluxo de dopamina hipotalâmica para a hipófise anterior for comprometido, a perda resultante da inibição lactotrófica leva à hipersecreção de PRL.4

 

Secreção

Normalmente, os níveis séricos de PRL correspondem a 10 a 25 mcg/L. Durante a gestação, os níveis de PRL sofrem um aumento aproximado de 10 vezes, assim como os níveis de estrogênio. Os níveis de PRL declinam rápido em 2 semanas após o parto e voltam ao normal no decorrer dos 3 meses subsequentes. Os níveis basais permanecem elevados durante a amamentação, que, por sua vez, induz uma elevação reflexa transiente (de aproximadamente 30 minutos) nos níveis de PRL.

 

Ações

A PRL induz e mantém a lactação durante o puerpério. Esse hormônio também atenua a função reprodutiva e, assim, ajuda a garantir que a lactação não seja interrompida pela gestação. Na mama puerperal condicionada, a integração de sinais multi-hormonais – PRL, lactógenos placentários, progesterona e fatores de crescimento parácrinos locais – promove a lactação. A PRL também intensifica a produção de leite ao melhorar a absorção e a mobilização de cálcio.

 

Hiperprolactinemia

Etiologia. A hiperprolactinemia tem muitas causas possíveis, podendo ter origem fisiológica, patológica ou iatrogênica [Tabela 4]. A gestação, lactação, estimulação do mamilo e lesões na parede torácica (incluindo as incisões cirúrgicas e o herpes-zoster) estão associadas à hiperprolactinemia. Os adenomas hipofisários secretores de PRL (prolactinomas) produzem as maiores elevações dos níveis séricos de PRL [ver Prolactinomas, adiante]. As medicações, função comprometida do pedúnculo hipofisário, hipotireoidismo e insuficiência renal tipicamente produzem elevações menores nos níveis de PRL [Tabela 1]. A distribuição de dopamina hipotalâmica pode ser desorganizada por tumores hipotalâmicos, cistos, infiltrações e danos induzidos por radiação. Os tumores pluri-hormonais comumente hipersecretam PRL, enquanto os tumores hipofisários clinicamente não funcionais também podem comprometer a integridade do pedúnculo e causar hiperprolactinemia.

 

Tabela 4. Causas de hiperprolactinemia43

Hipersecreção fisiológica

Gestação

Lactação

Lesões na parede torácica

SonoEstresse

Dano hipotalâmico-hipofisário

Massas

 Craniofaringioma

 Extensão de massa hipofisária suprasselar

 Cisto de Rathke

 Meningioma

 Disgerminoma

 Metástases

Granulomas

Infiltração

 Hipofisite linfocítica

Traumatismo  Secção do pedúnculo hipofisário

Cirurgia suprasselar

 Irradiação craniana

Hipersecreção hipofisária

Prolactinoma

Acromegalia

Síndrome da sela vazia

Distúrbios sistêmicos

Insuficiência renal crônica

Hipotireoidismo

Cirrose

Convulsões epiléticas

Hipersecreção fármaco-induzida

Bloqueadores do receptor de dopamina

 Fenotiazinas (p. ex., clorpromazina, ferfenazina)

 Butirofenonas (p. ex., haloperidol)

 Tioxantenos

 Metoclopramida

Inibidor da síntese de dopamina

 Alfametildopa

Depletor de catecolamina

 Reserpina

Opiáceos

Antagonistas de H2 (p. ex., cimetidina, ranitidina)

Imipraminas

 Amitriptilina, amoxapina

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (p. ex., fluoxetina)

Bloqueadores de canais de cálcio (p. ex., verapamil)

Hormônios

 Estrogênios

 Antiandrogênios

 

Diagnóstico. Os aspectos clínicos associados à hiperprolactinemia variam de acordo com o sexo do paciente. Nos homens, a PRL atenua a secreção de LH e assim promove níveis baixos de testosterona. Homens com hiperprolactinemia apresentam diminuição da libido e da potência sexual, oligospermia e volume de ejaculação reduzido, sendo que até cerca de 30% destes indivíduos podem apresentar galactorreia. Em mulheres, a hiperprolactinemia acarreta perda da secreção pulsátil de LH, embotamento do pico de LH, hipoestrogenismo e anolvulação [Figura 3]. As mulheres com hiperprolactinemia desenvolvem oligomenorreia e amenorreia. A anovulação e a deprivação de estrogênios resultam em ressecamento vaginal, dispareunia, perda da libido e infertilidade. A hiperprolactinemia também está associada ao risco aumentado de perda óssea, que é exacerbado ainda mais pela hipoestrogenemia associada.

 

 

Figura 3. A hiperprolactinemia em mulheres resulta na perda da secreção pulsátil de hormônio luteinizante (LH) e diminuição dos níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH).42

PRL = prolactina.

 

Em casos de pacientes com queixa clínica consistente com hiperprolactinemia, uma história detalhada e um exame físico podem revelar a causa do distúrbio. Os exames laboratoriais são indicados para fins de exclusão da hipótese de hipotireoidismo, que pode causar hiperprolactinemia. Como alternativa, o hipotireoidismo e a hiperprolactinemia também podem resultar de doença hipofisária.

O grau de elevação da PRL pode fornecer um indício da fonte de prolactinemia. Os prolactinomas são responsáveis pela maioria das elevações dos níveis de PRL acima de 100 mcg/L, e níveis séricos de PRL acima de 200 mcg/L quase invariavelmente apontam um prolactinoma. Todos os pacientes com sinais ou sintomas de hiperprolactinemia e níveis de PRL acima de 30 mcg/L devem ser submetidos a um exame de imagem de ressonância magnética (IRM) da hipófise. Os pequenos microadenomas (< 2 mm), que são indetectáveis por IRM, podem ser responsáveis pela maioria dos casos de hiperprolactinemia idiopática.

Tratamento. O tratamento da hiperprolactinemia tem como objetivo a normalização dos níveis de PRL, minimização da disfunção gonadal e da galactorreia, e preservação da densidade mineral óssea. As medicações que comprovadamente alteram os níveis de PRL devem ser descontinuadas, quando possível. A titulação da dosagem de fármacos neurolépticos essenciais com um agonista de dopamina pode normalizar os níveis séricos de PRL e aliviar a disfunção reprodutiva destes pacientes. A hiperprolactinemia em geral se resolve após a reposição hormonal tireóidea em pacientes com hipotireoidismo, e após o transplante renal em pacientes com insuficiência renal crônica submetidos à diálise. As lesões hipotalâmicas ou as lesões selares em forma de massa não adenomatosas devem ser removidas por cirurgia. A resolução espontânea da hiperprolactinemia ocorre em até 30% dos pacientes, independentemente de haver ou não um microadenoma hipofisário demonstrável.

 

Prolactinomas

Os prolactinomas, que são os tumores hipofisários funcionais mais comuns, surgem a partir dos lactotrofos, costumam ser microadenomas com diâmetro menor que 1 cm e não invadem a região parasselar. Os macroadenomas têm diâmetro maior que 1 cm, são localmente invasivos e podem comprimir estruturas vitais, produzindo sintomas como cefaleia e defeitos visuais. Os microprolactinomas estão associados a uma preponderância feminina (20:1). Embora os macroadenomas ocorram igualmente em ambos os sexos, os homens costumam desenvolver tumores maiores. O tamanho do tumor está correlacionado com as concentrações de PRL – valores séricos de PRL superiores a 200 mcg/L estão invariavelmente associados a adenomas maiores.

Diagnóstico. A suspeita de prolactinoma deve ser considerada diante de pacientes que apresentam sinais clínicos de hiperprolactinemia (ver anteriormente) e altos níveis aleatórios de PRL. Os homens com prolactinomas tendem a apresentar níveis de PRL relativamente mais altos e tumores maiores do que as mulheres com prolactinomas. O diagnóstico é confirmado pela visualização de um adenoma hipofisário por IRM.

Tratamento. Os prolactinomas podem ser tratados com terapia médica, à base de antagonistas da dopamina [Tabela 5] ou, em casos raros, cirurgicamente.

 

Tabela 5. Agonistas da dopamina no tratamento de prolactinomas

Resposta ao tratamento

Resposta do paciente à bromocriptina (%)*

Resposta do paciente à cabergolina (%)†

Microadenomas

 Níveis de PRL normalizados

 Término da menstruação

 

70

70

 

80

80

Macroadenomas

 Níveis de PRL normalizados

 Término da menstruação

 Colapso tumoral

 = 50%

 < 50%

 Nenhum

 Melhora do campo visual

 

65

85

 

40

40

20

90

 

70

80

 

25

55

20

70

Intolerância farmacológica

15

5

*2,5 a 7,5 mg/dia; a bromocriptina é preferida para o tratamento da infertilidade, porque apresenta ação breve e pode ser descontinuada imediatamente em caso de confirmação da gestação.

†0,5 a 1 mg, 2 vezes/dia; a cabergolina proporciona melhor complacência, pois tem ação prolongada e produz menos efeitos colaterais gastrintestinais (GI), contudo pode exercer impacto sobre a estrutura valvular cardíaca.

PRL = prolactina.

 

A cabergolina é um agonista da dopamina de ação prolongada que, após a administração de uma única dose por via oral, suprime a PRL por um período superior a 14 dias e promove o colapso dos prolactinomas na maioria dos pacientes.5 Com o uso de uma dosagem de 0,5 a 1 mg administrada 2 vezes/semana, níveis séricos normais de PRL são alcançados em cerca de 80% dos pacientes com microadenomas. A função gonadal normal é restaurada, e a galactorreia melhora ou é resolvida em 90% dos pacientes. Em indivíduos com macroadenomas, a cabergolina normaliza os níveis de PRL e promove o colapso do tumor em cerca de 70% dos casos. A cabergolina pode ser mais efetiva em pacientes resistentes à bromocriptina. Os efeitos colaterais gastrintestinais (GI) e a intolerância farmacológica são menos frequentes com o uso da cabergolina do que com o uso da bromocriptina.

O mesilato de bromocriptina é um agonista do receptor de dopamina D2 que normaliza a secreção de PRL em até 70% dos pacientes com microadenomas. Este fármaco diminui o tamanho tumoral e restaura a função gonadal. Os níveis de PRL são normalizados em 70% dos pacientes com macroadenomas, enquanto a massa tumoral sofre colapso em pelo menos 50% dos casos. As cefaleias e os distúrbios visuais geralmente melhoram ou são resolvidos em questão de dias, e a função sexual melhora. A terapia é iniciada com a administração de 0,625 a 1,25 mg acompanhando um lanche, na hora de dormir, e subsequentemente a dose é aumentada de maneira gradual. O controle bem-sucedido geralmente é alcançado com uma dose diária inferior a 7,5 mg (isto é, 2,5 mg; 3 vezes/dia). Cerca de 20% dos pacientes são resistentes ao fármaco.

Os efeitos colaterais dos agonistas de dopamina incluem náusea transitória, vômito e hipotensão postural com desmaios. Estes sintomas são observados em cerca de 25% dos pacientes. Entre outros efeitos adversos, estão a constipação reversível, obstrução nasal, pesadelos e insônia. Para as mulheres incapazes de tolerar os agonistas administrados por via oral, a administração de comprimidos de bromocriptina por via intravaginal costuma ser efetiva. Por sua ação serotoninérgica adicional, as doses altas de cabergolina administradas em pacientes com doença de Parkinson foram associadas a anormalidades valvulares cardíacas. Contudo, ainda é investigado se a terapia com baixas doses de cabergolina, cumulativa ou não, provoca insuficiência valvular.6

As indicações para ressecção cirúrgica dos prolactinomas incluem a resistência ou intolerância ao tratamento farmacológico e a presença de um macroadenoma invasivo que cause comprometimento visual e não melhore com o uso de agonistas de dopamina.7 As tentativas iniciais de ressecção resultam na normalização dos níveis de PRL em cerca de 70% dos pacientes com microprolactinomas, contudo em apenas 30% dos pacientes com macroadenomas. Os prolactinomas recorrem em até 20% dos pacientes ainda no 1º ano de pós-operatório. Os índices de recorrência a longo prazo para os macroadenomas excedem 50%.

As metas terapêuticas para os pacientes com prolactinomas incluem o controle da hiperprolactinemia, diminuição do tamanho tumoral, resolução da galactorreia e restauração da menstruação, fertilidade, ou ambas [Figura 4].8 Os agonistas da dopamina suprimem a síntese e a secreção de PRL, bem como a proliferação das células lactotróficas. Os pacientes são monitorados por meio da quantificação dos níveis séricos de PRL, imagem da hipófise por IRM e, quando indicado, exames do campo visual e avaliação da densidade mineral óssea quanto aos efeitos hipoestrogênicos. Uma vez alcançado o controle, os níveis de PRL podem ser medidos a cada 6 meses e os exames de IRM podem ser realizados a cada 2 anos. As dosagens de medicação são tituladas de acordo com os menores níveis necessários para normalização dos níveis de PRL, restauração da função reprodutiva e colapso da massa tumoral.

 

 

 

Figura 4. Tratamento da hiperprolactinemia.

IRM = imagem de ressonância magnética; PRL = prolactina.

 

Caso a fertilidade não seja desejada, o tratamento do microprolactinoma pode ser desnecessário. Estes pacientes devem se monitorados por meio de quantificações seriadas da PRL, varreduras de IRM da hipófise e avaliação da densidade mineral óssea. Para os pacientes com macroadenomas, o teste de campo visual é realizado antes de iniciar o curso de agonistas da dopamina. Os resultados do exame de IRM e os campos visuais devem ser avaliados de maneira seriada, até que a massa entre em colapso e, subsequentemente, a cada ano. A diminuição dos níveis de PRL sempre precede o colapso tumoral radiograficamente evidente, sendo que a falha em diminuir os níveis de PRL em geral pressagia a persistência da massa tumoral. A radioterapia é reservada para os raros casos de pacientes com tumores agressivos que não respondem aos agonistas de dopamina maximamente tolerados nem à cirurgia.

Prolactinomas e gestação. As mulheres com prolactinomas que desejam engravidar devem ser tratadas com bromocriptina e usar métodos contraceptivos de barreira até menstruarem regularmente durante 3 meses. Esta abordagem também permite estabelecer com acurácia o momento propício para a concepção. A contracepção pode, então, ser descontinuada. Quando a gestação é confirmada, o curso de bromocriptina deve ser suspenso e os níveis de PRL devem ser acompanhados de modo seriado. A paciente deve ser monitorada atentamente quanto à ocorrência de cefaleias ou perturbações do campo visual. A cabergolina não tem o uso aprovado para restauração da fertilidade.

Durante a gestação, a hipófise aumenta de tamanho, e há aumento no risco de crescimento de prolactinoma. Particularmente, até 30% dos macroadenomas podem crescer durante a gestação. Em mulheres que abrigam macroadenomas, o curso de bromocriptina pode ser reiniciado se surgirem defeitos de campo visual. Embora o exame de IRM da hipófise seja considerado um procedimento seguro durante a gestação, seu uso é reservado para pacientes que desenvolvem cefaleia severa ou defeitos de campo visual comprovados. Nos raros casos em que a visão é ameaçada no 3º trimestre, pode haver indicação para descompressão cirúrgica. Com base nos estudos sobre vigilância, o curso de bromocriptina pode ser reiniciado com segurança durante a gestação. Embora as informações abrangentes sobre vigilância não indiquem a existência de um impacto adverso sobre o feto, esta abordagem deve ser adotada com cautela e somente mediante consentimento informado da paciente.

Nota do editor: Alguns pontos devem ser ressaltados, eventualmente pacientes sem hiperprolactinemia podem ter dosagens aumentadas da mesma, por causa da presença da macroprolactina que não apresenta atividade biológica e portanto nao tem significado clínico. O diagnóstico diferencial de tumor produtor de prolactina e compressão de haste pode ser complicado, na compressão de haste os níveis de prolactina não são muito elevados (geralmente < 100 mg/L). . Pode-se administrar dose pequena de bromocriptina (1,25 mg) por 7 dias, e dosar prolactina no 8º dia. Se não houver normalização o diagnóstico de prolactinoma é fortemente sugerido. Se normalizar, a desconexão hipotálamo-hipofisária é a causa mais provável da hiperprolactinemia.

 

Hormônio do crescimento (GH)

Síntese e secreção

O GH é o hormônio mais abundante da adeno-hipófise. As células somatotróficas secretoras de GH representam cerca de 50% da população celular hipofisária. O GH é codificado por 5 genes distintos localizados no cromossomo 17q22. O gene do GH hipofisário origina uma forma circulante de GH, com tamanho de 22 kDa, e outra forma menos abundante GH, que é uma molécula clivada de 20 kDa. As células sinciciotrofoblásticas da placenta expressam uma variante de GH, além de um somatotrofina coriônica. O desenvolvimento do somatotrofo e a expressão hipofisária de GH são amplamente determinados pelo fator de transcrição nuclear Pit-1. As mutações em Pit-1 também podem contribuir para os raras casos de insuficiência hipofisária hereditária.

A secreção de GH é controlada por um complexo hipotalâmico e por fatores periféricos. O GHRH hipotalâmico e o fator inibidor da liberação de somatostatina (SRIF) estimulam e inibem a secreção de GH, respectivamente. A ghrelina é sintetizada de modo predominante no trato GI e estimula a secreção de GH ao atuar junto ao hipotálamo e também ao se ligar especificamente a um receptor de secretagogo de GH hipofisário.9 O SRIF também é expresso em tecidos extra-hipotalâmicos, incluindo o trato GI e o pâncreas. O SRIF liga-se a subtipos distintos de receptores (SRIFR1 a SRIFR5). Dentre estes subtipos, os receptores SRIFR2 e SRIFR5 são expressos nas membranas de superfície das células hipofisárias. A sinalização mediada por estes subtipos de SRIFR preferencialmente suprime a secreção do GH (e também de TSH). O fator de crescimento insulina-símile-1 (IGF-1), que é o hormônio periférico-alvo do GH, inibe o GH via regulação por retroalimentação negativa.

A secreção de GH ocorre em picos pulsáteis, separados por períodos em que o GH pode ser indetectável.10 A secreção de GH atinge o máximo durante a puberdade e declina quando o indivíduo chega à meia-idade, em paralelo com o declínio da massa muscular associado ao avanço da idade. Em média, os níveis noturnos integrados de GH são no mínimo 2 vezes maiores do que os níveis observados durante o dia. Os níveis de GH aumentam dentro de 1 hora após o início do sono profundo, bem como após o exercício e o traumatismo. A secreção de GH é baixa nos idosos e indivíduos obesos, porém é alta nas mulheres. A secreção de GH é intensificada pela terapia de reposição do estrogênio. Os aumentos da frequência de pulsos de GH e das amplitudes de pico ocorrem na desnutrição crônica e no jejum prolongado. A carga de glicose suprime os níveis de GH, que caem para menos de 0,7 mcg/L nas mulheres e para menos de 0,07 mcg/L nos homens. Uma interação complexa envolvendo fatores nutricionais e peptídeos hipotalâmicos reguladores do apetite (incluindo a leptina) mediam a secreção do GH. Desta forma, as quantificações aleatórias dos níveis de GH não são confiáveis para identificação de pacientes adultos com deficiência de GH.11 As diferenças de padrão de crescimento linear entre homens e mulheres podem refletir diferenças de pulsatilidade do GH. Os pulsos esporádicos de GH mais altos observados nos homens, em comparação aos padrões de secreção de GH relativamente contínuos observados nas mulheres, podem determinar os níveis de indução enzimática hepática e de atividade pós-receptor das moléculas sinalizadoras de GH.

 

Ações

Os receptores de GH periféricos são mais abundantes no fígado. O domínio extracelular dos receptores de GH consiste na forma solúvel da proteína ligadora do GH (GHBP), que circula no sangue. A ligação do GH ao seu receptor induz uma sinalização intracelular que é mediada por uma cascata de fosforilação envolvendo a via da Januskinase/transdutor de sinal e ativador da transcrição (JAK/STAT).12

Em crianças e adolescentes, o GH estimula a diferenciação dos pré-condrócitos epifisários em células responsivas ao IGF-1. O GH também induz IGF-1 local e expansão de condrócitos. O crescimento linear é mantido por complexos mecanismos parácrinos e endócrinos. Em indivíduos de todas as idades, o GH antagoniza a ação da insulina, compromete a tolerância à glicose, induz a síntese proteica, intensifica a lipólise e aumenta a oxidação lipídica.

Fatores de crescimento insulina-símile (IGF). Nos tecidos periféricos, o IGF-1 exerce ações parácrinas locais que são dependentes e independentes do GH. Este induz aumento dos níveis circulantes e teciduais de IGF-1. O IGF-1 liga-se a 1 dentre 6 tipos de proteínas ligadoras de IGF (IGFBP) circulantes e de alta afinidade, que também regulam a bioatividade do IGF. A IGFBP3 é dependente de GH e constitui a principal proteína de transporte do IGF-1 circulante. A deficiência de GH, insensibilidade ao GH e desnutrição estão associadas a níveis baixos de IGFBP3. Os níveis séricos de IGF-1 aumentam no decorrer da puberdade, chegam ao pico aos 16 anos de idade e, então, passam a declinar. As concentrações são mais altas nas mulheres, especialmente durante a puberdade. Os níveis de IGF-1 são menores em pacientes com deficiência de GH, caquexia, desnutrição ou sepse, mas estão sempre elevados em pacientes com acromegalia.

 

Deficiência de hormônio do crescimento (GH) do adulto

O dano somatotrófico e o subsequente desenvolvimento de deficiência hormonal trófica hipofisária seguem um padrão sequencial, em que a perda das reservas adequadas de GH geralmente prenuncia déficits subsequentes de outros hormônios da hipófise. A ocorrência de hipogonadismo central, hipotireoidismo ou hipoadrenalismo sempre implica uma deficiência de GH concomitante. Cerca da metade dos pacientes com insuficiência hipofisária mostram já ter tido deficiência de GH previamente, se forem submetidos a testes específicos.

Diagnóstico. Do ponto de vista clínico, a deficiência de GH em adultos é marcada pelo comprometimento da qualidade de vida, alterações da constituição corporal e diminuição da capacidade de exercício [Tabela 6]. Os fatores de risco cardiovascular aumentam nos pacientes com deficiência de GH. De fato, o aumento da mortalidade associado ao hipopituitarismo do adulto e, possivelmente, à deficiência de GH em particular é consequente sobretudo da doença cardiovascular e da doença cerebrovascular.13 Como a deficiência de GH do adulto é rara e seus sintomas são amplamente inespecíficos, os pacientes devem ser selecionados com cautela para serem avaliados e tratados com base em critérios de risco bem estabelecidos. Estes critérios incluem uma história de cirurgia da hipófise, presença de lesões em forma de massa na hipófise ou no hipotálamo, irradiação craniana, necessidade de terapia de reposição de GH na infância, ou o achado de níveis de IGF-1 baixos em relação aos níveis encontrados na população de idade e sexo compatíveis.14 Uma resposta de GH subnormal (isto é, < 3 mcg/mL) induzida por um teste de estimulação de GH padrão estabelece o diagnóstico de deficiência de GH do adulto. Se houver outros déficits hormonais tróficos hipofisários, a deficiência de GH será, então, um achado concomitante inevitável. Por este motivo, os testes de reserva de GH específicos talvez sejam desnecessários, neste contexto.15 Cerca de 25% dos adultos com deficiência de GH apresentam níveis normais de IGF-1.

 

Tabela 6. Achados encontrados na deficiência de GH do adulto14

Manifestações clínicas

 Comprometimento da qualidade de vida

 Diminuição da energia e do impulso

 Concentração fraca

 Baixa autoestima

 Alterações da constituição corporal

 Aumento da massa de gordura corporal

 Gordura abdominal

 Aumento da proporção cintura:quadril

 Diminuição da massa corporal magra

Exames de imagem

 Hipófise: massa ou dano estrutural

 Osso: densidade diminuída

 Abdome: adiposidade omental excessiva

Exames laboratorial

 Níveis de GH induzidos < 3 ng/mL

 Níveis de IGF-1 e IGFBP3 baixos ou normais

 Distúrbios lipídicos

 Déficits concomitantes de reservas de ACTH, TSH ou gonadotrofina

Diminuição da capacidade de exercício

 Diminuição da captação máxima de O2

 Comprometimento da função cardíaca

 Diminuição da massa muscular

Fatores de risco cardiovascular

 Comprometimento da estrutura e função cardíaca

 Perfil lipídico anormal

 Aterosclerose

 Obesidade omental

ACTH = hormônio adrenocorticotrópico; GH = hormônio do crescimento; IGF = fator de crescimento insulina-símile; IGFBP3 = proteína ligadora de IGF 3; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

 

Tratamento. A reposição de GH é indicada para pacientes adultos com deficiência de GH comprovada.16 A decisão de tratar a condição também é determinada pela percepção bem informada do paciente acerca dos benefícios terapêuticos, incluindo a possível prevenção do desenvolvimento de resistência à insulina, cardiopatia isquêmica e fraturas esqueléticas; melhora da capacidade de exercício e dos níveis de energia; e melhora da qualidade de vida. Na terapia de reposição, o curso de GH é iniciado a uma dosagem de 0,15 a 0,2 mg/dia e titulado a uma dosagem máxima de 1,25 mg/dia, para manter os níveis de IGF-1 dentro da faixa média compatível com a idade e o sexo. As mulheres necessitam de doses de GH maiores do que as doses usadas para os homens, enquanto os pacientes idosos necessitam de doses menores.17

As contraindicações à terapia incluem a presença de uma neoplasia ativa ou a existência de diabetes não controlado e retinopatia. Os riscos de volta do crescimento tumoral hipofisário estão sendo avaliados em estudos de vigilância a longo prazo, porém este potencial efeito colateral ainda não foi relatado.

Os efeitos colaterais da reposição do GH incluem a retenção de líquidos dose-relacionada reversível; dor articular; e mialgia e parestesia associadas à síndrome do túnel do carpo. Estes efeitos colaterais ocorrem em até 30% dos pacientes.18 Os pacientes com diabetes melito de tipo 2 (não insulina-dependente) inicialmente apresentam resistência aumentada à insulina. Entretanto, é possível que o controle glicêmico melhore em associação com uma perda contínua de tecido adiposo abdominal durante a terapia de reposição de GH prolongada.

Se após 6 meses não houver resposta clínica à reposição de GH, o tratamento deve ser descontinuado. Em pacientes que apresentam resposta, a reposição de GH é mantida em paralelo com o monitoramento regular das medidas dos níveis de IGF-1, lipídios e densidade óssea.

O GH não é indicado para adultos cuja função hipofisária esteja intacta, com exceção dos pacientes com caquexia associada à SIDA. O GH não deve ser usado para indicações não aprovadas, pois o risco de efeitos colaterais, em especial de intolerância à glicose e retenção de líquido, supera os potenciais benefícios atribuídos à melhora da energia muscular e propriedades antienvelhecimento pouco confiáveis. Os resultados de estudos controlados prospectivos sobre estas potenciais indicações ainda estão indisponíveis.

 

Acromegalia

Etiologia. A hipersecreção de GH em geral resulta da presença de um adenoma hipofisário secretor de GH [Tabela 7]. Em casos raros, o GH é secretado de maneira ectópica por tumores abdominais ou torácicos. O GHRH pode ser elaborado por tumores hipotalâmicos ou tumores carcinoides presentes no tórax ou abdome, com consequente desenvolvimento de acromegalia por hiperestimulação somatotrófica crônica.

 

Tabela 7. Causas de acromegalia27

Secreção excessiva de GH

 Hipofisária (˜ 98% dos casos)

 Adenoma de células produtoras de GH

 Adenoma misto de células produtoras de GH e PRL

 Adenoma de células mamossomatotróficas

 Adenoma pluri-hormonal

 Metástases ou carcinoma de células produtoras de GH

 MEN I (adenoma de células produtoras de GH)

 Síndrome de McCune-Albright (raramente, adenoma)

 Adenoma esfenoide ectópico ou hipofisário sinusal parafaríngeo

Tumor extra-hipofisário (< 1% dos casos)

 Tumor de células das ilhotas pancreáticas

Secreção excessiva de GHRH

 Central (< 1% dos casos)

 Hamartoma hipotalâmico, coristoma, ganglioneuroma

 Periférica (˜ 1% dos casos)

 Carcinoide brônquico

 Tumor de células das ilhotas pancreáticas

 Câncer de pequenas células do pulmão

 Adenoma suprarrenal

 Carcinoma medular da tireoide

 Feocromocitoma

GH = hormônio do crescimento; GHRH = hormônio liberador de GH; MEN I = neoplasia endócrina múltipla de tipo 1; PRL = prolactina.

 

Diagnóstico. As manifestações da hipersecreção de GH e IGF-1 são proteicas e desenvolvem-se lentamente. Tais manifestações frequentemente permanecem não diagnosticadas por 10 anos ou mais [Tabela 8]. O supercrescimento ósseo sacral resulta no aparecimento de uma saliência frontal, aumento do tamanho da mão e do pé, e ampliação mandibular com prognatismo e ampliação dos espaços entre os dentes incisivos. A hipersecreção de GH que antecede o fechamento do osso longo epifisário causa gigantismo hipofisário. O edema do tecido mole resulta no aparecimento de características faciais grosseiras, aumento da espessura do coxim do calcanhar, além de ampliação dos pés e mãos, evidenciada pelo aumento da numeração dos sapatos, luvas e/ou anéis, que se tornam apertados. É possível observar hiper-hidrose, pele oleosa, engrossamento da voz, artropatia, cifose, síndrome do túnel do carpo, enfraquecimento da musculatura proximal e fadiga, pregas cutâneas e visceromegalia (com macroglossia, cardiomegalia e ampliação da tireoide e da glândula salivar). Cerca de 30% dos pacientes desenvolvem disfunção cardiovascular, incluindo hipotensão, doença cardiovascular, miocardiopatia com arritmias, hipertrofia ventricular esquerda e diminuição da função diastólica. A apneia do sono é causada pela obstrução das vias aéreas laríngeas de tecido mole ou por uma disfunção do sono central. Há desenvolvimento de diabetes em 25% dos pacientes, pois o GH é um potente antagonista da insulina. A maioria dos pacientes com níveis elevados de GH é intolerante à glicose. Os pólipos do cólon estão presentes em até 1/3 dos pacientes recém-diagnosticados. A taxa de mortalidade geral aumenta cerca de 3 vezes, principalmente como resultado de distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares e doenças respiratórias. A menos que os níveis de GH sejam rigorosamente controlados, a sobrevida é reduzida em média em 10 anos, em comparação ao observado na população controle de idade compatível.

 

Tabela 8. Características da acromegalia

Mãos e pés aumentados

Aspectos faciais grosseiros/prognatismo

Problemas de mordedura

Apêndices cutâneos

Saliência frontal

Acne cística

Pólipos no cólon

Engrossamento da voz

Pele oleosa

Sudorese profusa/calor

Cefaléia

Síndrome do túnel carpal

Artrite/artralgias

Hipertensão e cardiopatia

Apneia do sono e ronco

Intolerância à glicose

Hiperprolactinemia

Problemas visuais

Disfunção sexual

 

A quantificação dos níveis séricos de IGF-1 pode ser usada na detecção de casos entre pacientes com suspeita de acromegalia. Em pacientes com hipersecreção de GH, os níveis de IGF-1 estão sempre aumentados, em comparação aos níveis detectados em indivíduos controle de idade e sexo compatíveis. As medidas isoladas e aleatórias dos níveis de GH não têm utilidade diagnóstica. Em vez disso, o diagnóstico é confirmado pela demonstração da falha em suprimir os níveis de GH para menos de 1 mcg/L após 2 horas da administração de uma carga de glicose (75 g) por via oral. Cerca de 20% dos pacientes exibem uma elevação paradoxal dos níveis de GH induzida pela glicose. Os níveis de PRL estão aumentados em cerca de 25% dos pacientes. Os testes de função da tireoide e os ensaios de quantificação dos níveis de gonadotrofina e esteroides sexuais podem mostrar uma atenuação que, em geral, resulta dos efeitos compressores produzidos por uma massa hipofisária em expansão.

Tratamento. O controle da acromegalia pode ser alcançado com a aplicação judiciosa de abordagens terapêuticas multimodais.19,20 As intervenções terapêuticas incluem a cirurgia, análogos da somatostatina e agonistas da dopamina. A ressecção cirúrgica transesfenoidal, quando realizada por um cirurgião experiente, é indicada especialmente para tratamento dos microadenomas. Esta ressecção promove o controle da doença em cerca de 70% dos pacientes com microadenomas e, todavia, em menos de 50% dos pacientes com macroadenomas. Estes pacientes sempre necessitam de terapia médica pós-operatória. Os níveis de GH caem rápido após a ressecção do tumor, enquanto os níveis de IGF-1 são normalizados dentro de 3 a 4 dias. No pós-operatório, aproximadamente 10% dos pacientes sofrem recaída e até 15% desenvolvem insuficiência hipofisária. A hipersecreção persistente de GH no pós-operatório requer terapia auxiliar, tipicamente com análogos da somatostatina.

O acetato de octreotida é um análogo sintético da somatostatina, composto por 8 aminoácidos, que se liga principalmente aos receptores SSTR2 e controla de modo efetivo a hipersecreção de GH.21 A octreotida é administrada a uma dosagem de 50 a 400 mcg, por via subcutânea, a cada 8 horas. Dentro de um período de 1 hora após receber a injeção, a maioria dos pacientes apresenta uma redução de 80% nos níveis de GH. Cerca de 10% dos pacientes são irresponsivos. Os pacientes obtêm alívio rápido da cefaleia e do edema de partes moles, com consequente melhora da sudorese excessiva, apneia obstrutiva e insuficiência cardíaca. Aproximadamente 40% dos pacientes apresentam colapso significativo do tumor hipofisário.22 Entre as formulações de análogos de SRIF de ação prolongada, estão a octreotida LAR, que é uma preparação (depot) intramuscular, e um autogel de lanreotida hidrossolúvel, que requer inoculação subcutânea profunda. Estas formulações suprimem o GH por até 6 semanas após uma única administração. Ambas as formulações de ação prolongada disponíveis ativam o receptor SST2 e parecem ser igualmente efetivas em suprimir os níveis de GH e IGF-1, controlando o crescimento tumoral e melhorando os aspectos clínicos da acromegalia.23

O tratamento a longo prazo com injeções mensais mantém a supressão do GH e do IGF-1 em cerca de 70% dos pacientes, além de controlar o tamanho do tumor hipofisário. Por ser efetiva, bem tolerada e menos inconveniente para os paciente do que as preparações subcutâneas, a formulação de ação prolongada é o tratamento médico de escolha para estes pacientes.24,25

Os efeitos colaterais produzidos pelos análogos da somatostatina são tipicamente menores e transientórios, e estão relacionados sobretudo à supressão da motilidade e secreção gastrointestinal. Náusea, desconforto abdominal, diarreia e flatulência ocorrem em 1/3 dos pacientes, porém costumam desaparecer em 2 semanas. Nos Estados Unidos, até 30% dos pacientes submetidos ao tratamento prolongado desenvolvem lama na vesícula biliar ou cálculos biliares de colesterol assintomáticos. Há relatos de leve intolerância à glicose, hipotireotoxinemia, bradicardia assintomática e dor local no sítio de injeção.

A bromocriptina pode suprimir parcialmente a secreção de GH em cerca de 10% dos pacientes. Doses altas (isto é, 20 mg/dia ou mais) geralmente são necessárias. A cabergolina pode suprimir o GH quando administrada em dosagens relativamente altas (isto é, 0,5 mg/dia). O tratamento combinado com octreotida + cabergolina pode promover controle bioquímico adicional, em comparação ao uso isolado de um ou outro fármaco.

Um antagonista de GH atua bloqueando a ligação ao receptor de GH periférico. O pegvisomanto, administrado em doses diárias por via subcutânea, diminui os níveis séricos de IGF-1 e, assim, bloqueia os efeitos periféricos deletérios do GH. Os níveis de GH podem permanecer altos, contudo o excesso de hormônio é efetivamente inativo. O monitoramento prolongado do tamanho do adenoma hipofisário e a realização de testes de função hepática são sugeridos. O fármaco é particularmente útil para os pacientes com níveis de IGF-1 persistentemente elevados e níveis de GH controlados. O tratamento combinado com análogo de SRIF e pegvisomanto tem sido defendido para casos de pacientes resistentes.

A radioterapia externa ou radiocirurgia altamente energética suprime os níveis de GH para menos de 5 mcg/L, embora 50% dos pacientes necessitem de pelo menos 8 anos de terapia para obter este resultado.26 A terapia médica intervalada é necessária nos anos que antecedem o alcance dos benefícios máximos proporcionados pela radioterapia. A maioria dos pacientes também desenvolve deficiência de gonadotrofina, ACTH ou TSH em um período de 10 anos de terapia. Em casos raros, ocorrem déficits visuais, necrose cerebral ou formação de novos tumores. A ablação estereotática dos adenomas secretores de GH por radiocirurgia com gama knife é uma técnica promissora, contudo os resultados alcançados a longo prazo, assim como o perfil de efeitos colaterais parecem ser similares àqueles associados à radioterapia convencional.

A opção de tratamento inicial para tumores secretores de GH bem delimitados é a ressecção cirúrgica. Os análogos da somatostatina diminuem a hipersecreção de GH e são usados no pré-operatório para promover o colapso dos macroadenomas grandes e invasivos; para a promoção de alívio imediato dos sintomas debilitantes manifestados por pacientes fragilizados que apresentam morbidade; em casos de pacientes que desistem da cirurgia; e nos casos em que a cirurgia falha em promover controle bioquímico, como ocorre de modo inevitável nos pacientes com adenoma invasivo.27 A irradiação ou repetição da cirurgia é indicada para os casos em que a terapia médica falha. As principais desvantagens da radioterapia são a baixa velocidade da resposta bioquímica (isto é, 5 a 15 anos) e a alta incidência de hipopituitarismo. Os aspectos relacionados às comorbidades associadas à acromegalia, incluindo a doença cardiovascular, diabetes e artrite, devem ser tratados de maneira agressiva. A cirurgia maxilofacial pode ser indicada para fins de reparo mandibular.

 

Síntese de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)

Até 20% da glândula hipófise consiste em células corticotróficas secretoras de ACTH. Estas células expressam produtos codificados pelo gene POMC (pró-opiomelanocortina), que incluem o 1-39 ACTH, betalipotropina e endorfinas. A betalipotropina origina a alfalipotropina e a betaendorfina. Esta última contém a sequência codificadora da metaencefalina. O gene POMC, localizado no cromossomo 2, possui regiões promotoras distintas que determinam a expressão hipófise-específica e tecido periférico-específico de POMC, respectivamente. Os transcritos ACTH/POMC ectópicos são expressos nas gônadas, placenta, tecidos GI, rins, medula suprarrenal, pulmão e linfócitos. Os produtos de POMC também surgem a partir de tumores neuroendócrinos periféricos.

Secreção. A síntese e liberação de ACTH são estimuladas pelo CRH. Além disso, a liberação de ACTH é induzida pela vasopressina, citocinas, estresse físico, exercício, doença aguda e hipoglicemia.

A secreção de ACTH é pulsátil e segue um ritmo circadiano que é mais intenso no início da manhã e declina à noite. Este ritmo é acompanhado por um padrão diurno de secreção de glicocorticoide suprarrenal. Os níveis de ACTH atingem o pico às 6 horas da manhã, com valores que variam de 8 a 25 pg/mL. Os valores de pico são aproximadamente 4 vezes maiores do que os níveis de nadir medidos entre as 11 horas da noite e as 3 horas da manhã. Os glicocorticoides suprimem a liberação de CRH e ACTH. A perda da inibição do cortisol que ocorre na insuficiência primária adrenal resulta em níveis compensatórios de ACTH extremamente altos.

 

Ações

O eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS) mantém a homeostasia metabólica e media a resposta neuroendócrina ao estresse. A hipófise afeta o padrão e a quantidade de secreção suprarrenal de cortisol ao integrar os sinais periféricos e centrais. A resposta neuroendócrina ao estresse reflete o resultado líquido dos sinais hipotalâmicos, intra-hipofisários, hormonais periféricos e de citocinas, sensitivamente integrados, levando à produção de cortisol. O eixo HHS é deflagrado por agressões inflamatórias agudas ou sépticas que mediam a liberação de citocinas inflamatórias, toxinas bacterianas e sinais neurais. O ACTH estimula a esteroidogênese por meio da manutenção da função e proliferação celular suprarrenal. A elevação do cortisol restringe a resposta inflamatória e confere proteção ao hospedeiro.

Peptídeos POMC e controle do apetite. Várias linhas de evidências experimentais e clínicas implicaram o sistema POMC no controle do apetite. A família de receptores de melanocortina engloba reguladores importantes do controle central do apetite. A inativação dos receptores MC-2 acarreta obesidade, hipoadrenalismo e pigmentação pilosa avermelhada. A desorganização dos receptores MC4 está associada à obesidade infantil e às elevações dos níveis de leptinas circulantes. Esta desorganização também está geneticamente ligada ao locus de POMC [ver 3:X Obesidade].

 

Testes do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS)

Hipoglicemia induzida por insulina e níveis de cortisol. A administração intravenosa de insulina (0,05 a 0,3 U/kg) reduz os níveis de glicemia para 50% dos níveis basais, em 30 minutos. Isto faz os níveis plasmáticos de cortisol aumentarem em pelo menos 7 mg/dL. Níveis de pico de cortisol de no mínimo 20 mcg/dL são induzidos em 30 a 45 minutos de níveis de glicemia de nadir e indicam a produção intacta das reservas hipofisárias de ACTH.

Nota do editor: para o teste ser efeitvo a glicemia deve ficar menor que 40 mg/dl, este teste é o padrão-ouro para o diagnóstico de insuficiência adrenal secundária.

Metirapona. A resposta hipofisária a uma diminuição dos níveis séricos de cortisol pode ser avaliada com o ensaio da metirapona. Uma dose de 3 g de metirapona é administrada por via oral às 11 horas da noite, acompanhada de um lanche, e bloqueia a conversão do precursor de cortisol 11-desoxicortisol (composto S) em cortisol. A queda resultante dos níveis séricos de cortisol normalmente estimula a secreção de ACTH, elevando os níveis de composto S a valores acima de 8 mcg/dL às 8 horas da manhã do dia seguinte. A inibição do cortisol pela metirapona pode ser confirmada pelo achado de níveis plasmáticos de cortisol abaixo de 5 mcg/dL.

Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) sintético. A injeção de uma dose de 250 mcg de ACTH sintético (Cortrosyn) por via intravenosa ou intramuscular induz reservas de cortisol suprarrenais após 30 a 60 minutos. Os níveis de cortisol devem sofrer um aumento equivalente a pelo menos 2 vezes os níveis basais, aumentarem no mínimo em 7 mcg/dL ou atingirem o pico acima de 20 mcg/dL. A ocorrência de qualquer uma destas 3 reações indica a existência de reservas normais. As respostas de cortisol cegas ao ACTH refletem o comprometimento das reservas hipofisárias de ACTH, insuficiência suprarrenal primária ou consumo de esteroide.

Nota do editor: Na interpretação do teste, cortisol menor que 20 mcg/dl após 30 minutos da infusão de ACTH confirma diagnóstico de insuficiência adrenal.

Hormônio liberador de corticotropina (CRH). A administração por via intravenosa de 1 mcg de CRH/kg estimula diretamente a secreção de ACTH durante os 60 minutos subsequentes à injeção. O dano hipofisário impede a resposta evocada. Em muitos casos, os pacientes com doença de Cushing associada um adenoma de células corticotróficas secretoras de ACTH apresentam respostas de ACTH exageradas ao CRH. A injeção de CRH não estimula o aumento adicional da secreção de ACTH por tumores ectópicos secretores de ACTH.

 

Deficiência de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)

Diagnóstico. Do ponto de vista clínico, a deficiência de ACTH resulta em hipocortisolismo secundário acompanhado de cansaço, enfraquecimento, anorexia, náusea e vômitos. Ocasionalmente, há desenvolvimento de hipoglicemia a partir da diminuição da contrarregulação da insulina. As doenças agudas estressantes podem revelar a existência de uma deficiência parcial de ACTH e causar hipocortisolismo prejudicial à vida.

Aos exames laboratoriais, a deficiência de ACTH é caracterizada por níveis de ACTH anormalmente baixos de ACTH aliados a níveis baixos de cortisol. Os baixos níveis séricos basais de cortisol ou as respostas cegas de cortisol à estimulação provocativa com ACTH refletem a diminuição das reservas suprarrenais decorrente de uma ação trófica insuficiente do ACTH junto ao córtex da suprarrenal.

Tratamento. A reposição de hidrocortisona reverte a maioria dos aspectos clínicos e bioquímicos da deficiência de cortisol. A hidrocortisona é administrada 2 a 3 vezes/dia. A dose diária total em geral não deve exceder 20 mg. As doses devem ser aumentadas várias vezes durante os períodos de estresse ou doença aguda.

 

Adenoma secretor de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH – doença de Cushing)

Os adenomas produtores de ACTH representam cerca de 10 a 15% de todos os adenomas hipofisários e em geral são microadenomas bem diferenciados. A síndrome de Cushing também é causada pela produção ectópica de ACTH por tumores, incluindo os carcinomas de pequenas células do pulmão e os carcinoides bronquiais e tímicos. Em contraste com a secreção de ACTH pelos tumores hipofisários, que pode ser suprimida com doses altas de glicocorticoides, a secreção ectópica de ACTH por neoplasias geralmente não é suprimível, destacando uma expressão genética irrestrita associada ao tumor maligno.

Diagnóstico. A secreção irrestrita de ACTH provoca hipercortisolemia, que, por sua vez, resulta em uma pele delgada e frágil; obesidade central; hipertensão; fácies em lua pletórica; estrias arroxeadas e suscetibilidade a contusões; intolerância à glicose ou diabetes; disfunção gonadal; osteoporose; enfraquecimento muscular proximal; acne; hirsutismo; e depressão lábil, mania ou psicose [Tabela 9]. Também pode haver desenvolvimento de leucocitose, linfopenia e eosinopenia. Em mulheres jovens, a osteoporose pode ser particularmente proeminente. A doença cardiovascular é a causa primária de morte.

 

Tabela 9. Aspectos clínicos da síndrome de Cushing28

Sinais e sintomas

Frequência (%)

Obesidade ou ganho de peso (> 115% peso corporal ideal)

80

Pele delgada

80

Fácies em lua

75

Hipertensão

75

Estrias cutâneas arroxeadas

65

Hirsutismo

65

Anormalidade de tolerância à glicose

55

Impotência

55

Distúrbios menstruais (habitualmente, amenorreia )

60

Enfraquecimento dos músculos proximais

50

Obesidade truncal

50

Acne

45

Contusão

45

Alterações mentais

45

Osteoporose

40

Edema de membros inferiores

30

Hiperpigmentação

20

Alcalose hipocalêmica

15

Diabetes

15

Manifestações observadas em pacientes de todas as idades.

 

O diagnóstico diferencial de tumor hipofisário secretor de ACTH inclui outras causas de hipercortisolismo: administração de glicocorticoides iatrogênica, tumor secretor de ACTH ectópico e tumor suprarrenal secretor de cortisol. Na síndrome de Cushing ectópica, o desenvolvimento das manifestações em geral é agudo: os pacientes apresentam hiperpigmentação cutânea florida, miopatia severa, hipertensão, alcalose hipocalêmica, intolerância à glicose e edema. Os níveis séricos de potássio estão abaixo de 3,3 mmol/L na maioria dos pacientes com secreção ectópica da ACTH.

 

Nota do editor: como a síndrome de cushing ectópica é frequentemente causada por neoplasia maligna de pulmã, as suas manifestações clássicas de ganho de peso e diabetes, muitas vezes estão ausentes, com hipocalemia e fraqueza muscular como achados mais proeminentes.

O diagnóstico de doença de Cushing hipofisária requer comprovação da ocorrência de hipercortisolismo em presença de elevação dos níveis de ACTH derivado da hipófise. Entre os marcadores de hipercortisolismo reproduzíveis, estão a falha de supressão dos níveis de cortisol após a administração de uma dose de dexametasona e a elevação dos níveis de cortisol livre na urina de 24 horas. Níveis urinários de cortisol acima de 300 mcg/dia indicam a ocorrência de síndrome de Cushing. Os níveis urinários de 17-hidroxiesteroide refletem a secreção de metabólitos do cortisol.

Na maioria dos casos, os tumores hipofisários secretores de ACTH retêm a responsividade de retroalimentação aos níveis de glicocorticoides circulantes. Em geral, os níveis basais de ACTH são cerca de 8 vezes mais altos em pacientes com secreção ectópica de ACTH, porém a considerável sobreposição com o ACTH derivado de adenoma hipofisário pode impedir a distinção bioquímica acurada destes distúrbios. Em pacientes com síndrome de Cushing endógena (suprarrenal) ou exógena (iatrogênica), os níveis de ACTH estão suprimidos. As concentrações altas de ACTH circulante e cortisol medidas à meia-noite geralmente indicam a ocorrência de síndrome de Cushing.

Os testes dinâmicos devem ser realizados nos casos em que a hipercortisolemia for rigorosamente comprovada.28 A supressão com dexametasona do ACTH e, por fim, dos níveis de cortisol constitui o teste-padrão para o diagnóstico da doença de Cushing dependente de ACTH. A ingesta oral de 1 mg de dexametasona às 11 horas da noite deve resultar na supressão dos níveis séricos de cortisol, com valores inferiores a 7 mcg/dL às 8 horas da manhã do dia seguinte, exceto em casos de obesidade, depressão crônica ou alcoolismo. Em pacientes com adenomas hipofisários secretores de ACTH ou tumores ectópicos, a ação da dexametasona de um dia para outro (overnight) não suprime os níveis plasmáticos de ACTH nem os níveis séricos de cortisol. Nestes casos, é necessário realizar um teste de supressão com dexametasona de longa duração. O pré-teste basal de cortisol livre na urina de 24 horas, bem como a determinação dos valores de 17-cetoesteroides ou 17-hidroxiesteroides são seguidos da administração de doses baixas de dexametasona (0,5 mg a cada 6 horas) por um período de 2 dias. A concentração plasmática de ACTH, os níveis séricos de cortisol e os níveis de cortisol livre na urina de 24 horas permanecem altos em pacientes com doença de Cushing. A administração de doses altas de dexametasona (2 mg a cada 6 horas) durante os próximos 2 dias geralmente promove uma supressão de pelo menos 50% dos níveis de 17-hidroxiesteroides, além de suprimir os níveis urinários de cortisol livre para menos de 90% dos valores basais em pacientes com tumores secretores de ACTH hipofisários. Contudo, estes resultados são observados apenas em 10% dos pacientes que apresentam secreção ectópica de ACTH.

NOTA DO EDITOR: Atualmente o melhor critério para excluir síndrome de Cushing é com o teste de dexametasona de 1 mg as 23 horas, com dosagem menor que 1,8 mcg/dl as 8 horas, estes pontos de corte é mais sensível embora menos específico para o diagnóstico.

A IRM é indicada para pacientes com hipercortisolemia comprovada e níveis de ACTH não suprimidos. Se houver uma massa hipofisária nitidamente visível à IRM, então uma ressecção cirúrgica transesfenoidal deve ser realizada após uma rigorosa confirmação bioquímica da ocorrência de hipersecreção de ACTH derivado da hipófise. Contudo, a maioria dos tumores secretores de ACTH tem diâmetro menor que 5 mm, sendo que aproximadamente metade dos tumores tem diâmetro menor que 2 mm e, portanto, não pode ser detectada nem mesmo pelo exame sensível de IRM. Desta forma, a capacidade da IRM de permitir a visualização de tumores hipofisários secretores de ACTH é limitada. A amostragem de ACTH junto ao seio petroso inferior, bilateralmente, antes e após a administração de CRH, pode distinguir as formas hipofisária e ectópica de hipersecreção do ACTH.29 Como a maioria dos tumores secretores de ACTH ectópicos está localizada no tórax ou abdome, os exames de imagem destas áreas são indicados para fins diagnósticos. O diagnóstico de secreção ectópica de ACTH é definitivamente confirmado por 4 medidas: (1) a exclusão rigorosa da hipótese de lesão da hipófise; (2) a demonstração de um gradiente arteriovenoso de ACTH ao longo do leito tumoral; (3) a resolução do hipercortisolismo com a excisão do tumor; e (4) a confirmação da expressão do gene POMC no tecido tumoral excisado.

O exame de imagem da suprarrenal é indicado para os casos em que os níveis de ACTH suprimidos apontam uma origem suprarrenal para o hipercortisolismo. A hiperplasia suprarrenal bilateral com espessamento cortical geralmente indica os efeitos tróficos da hipersecreção de ACTH. Os adenomas suprarrenais causadores de síndrome de Cushing costumam ser nitidamente visíveis, enquanto os carcinomas suprarrenais são maiores do que os adenomas (> 2 cm). A glândula contralateral pode estar normal ou atrófica. A nodularidade suprarrenal pode ocorrer uni ou bilateralmente, com cerca de 50% das glândulas apresentando aspecto normal [ver 3:IV Suprarrenal].

Tratamento. A ressecção transesfenoidal seletiva após a localização pré-operatória é o tratamento preferido para os adenomas hipofisários secretores de ACTH.30 Os índices de remissão são de aproximadamente 80% para os microadenomas, porém são inferiores a 50% para os macroadenomas secretores de ACTH menos comuns. Após uma cirurgia bem-sucedida, os pacientes podem passar por um período de insuficiência suprarrenal compensatória de até 6 meses, quando podem necessitar de reposição com baixas doses de cortisol. Em 5 anos de pós-operatório, cerca de 5% dos pacientes cuja cirurgia inicialmente foi bem-sucedida apresentam recidiva bioquímica.

Os pacientes com hipersecreção de ACTH não controlada por cirurgia requerem irradiação da hipófise. Os agentes redutores de cortisol (isto é, mitotano, cetoconazol ou aminoglutetimida) são administrados após a irradiação, para obter uma remissão bioquímica mais rapidamente. Nos casos raros em que todas estas medidas falham, torna-se necessário realizar uma adrenalectomia bilateral.

 

Hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)

Síntese

As células gonadotróficas representam até 10% das células da adeno-hipófise. As gonadotrofinas FSH e LH (ao lado do TSH e da hCG) são hormônios glicoproteicos constituídos por uma subunidade alfa comum e por uma subunidade beta específica. As células gonadotróficas apresentam imunocoloração citoplasmática para subunidades beta de FSH e de LH, bem como para a subunidade alfa comum. A insuficiência gonadal primária, resultante do dano às gônadas, está associada à presença de células gonadotróficas hiperplásicas contendo acúmulo de grânulos secretórios hormonais, refletindo a perda da retroalimentação negativa pelos esteroides sexuais periféricos.

O hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) hipotalâmico regula a secreção tanto de LH como FSH. O GnRH, controlado por retroalimentação positiva pelos estrogênios periféricos, é secretado em pulsos a cada 60 a 120 minutos e regula os complexos ciclos reprodutivos. As activinas também induzem gonadotrofinas, enquanto as inibinas suprimem sua secreção.

 

Ação

As gonadotrofinas interagem com seus respectivos receptores de superfície celular localizados nos ovários e testículos, controlando, assim, o desenvolvimento e a maturação das células germinativas, bem como a síntese dos hormônios esteroides. Nas mulheres, o LH media a ovulação e a manutenção do corpo lúteo, enquanto o FSH media o desenvolvimento dos folículos ovarianos e induz a produção de estrogênios ovarianos. Nos homens, o LH induz a secreção de testosterona pelas células de Leydig, enquanto o FSH regula o desenvolvimento dos túbulos seminíferos e estimula a espermatogênese.

 

Deficiência de gonadotrofina

A secreção de gonadotrofina é sensível ao dano hipofisário, enquanto o hipogonadismo é o aspecto mais comumente observado em adultos com hipopituitarismo ou massa hipofisária. O hipogonadismo hipogonadotrófico central (adquirido ou congênito) resulta de um distúrbio hipofisário ou hipotalâmico que desorganiza a disponibilidade do GnRH. Os defeitos hipotalâmicos causadores de hipogonadismo incluem a síndrome de Kallmann e uma mutação no gene DAX-1, que está associada a uma deficiência de síntese de GnRH e de gonadotrofina hipofisária. As mutações inativantes no gene codificador da subunidade beta de LH e de FSH causam hipogonadismo por desorganizarem a formação e a função das gonadotrofinas.

Diagnóstico. Os aspectos clínicos do hipogonadismo dependem da idade do paciente no momento do aparecimento do distúrbio. Amenorreia primária, imaturidade dos genitais internos e externos, ausência das características sexuais secundárias e proporções corporais eunucoides são observadas em meninas adolescentes. Nas mulheres em pré-menopausa, a diminuição da função ovariana manifesta-se como oligomenorreia ou amenorreia, infertilidade, diminuição das secreções vaginais, diminuição da libido, atrofia das mamas e ataques de calor [ver 16:XI Menopausa]. O aparecimento de hipogonadismo durante a adolescência masculina resulta em infantilismo sexual, com escroto mole( tetura de borracha) e pênis pequeno, impulso sexual pós-puberdade diminuído ou ausente, ausência das características sexuais secundárias, obesidade central, proporções eunucoides, atraso do fechamento epifisário e voz típica pré-puberal de entonação alta. Nos homens, a insuficiência testicular está associada à diminuição da libido e da potência, bem como infertilidade e diminuição da massa muscular, fraqueza, atenuação do crescimento de barba e pelos corporais, testículos moles e rugas finas no rosto [ver 3:II Testículos e distúrbios testiculares]. O hipogonadismo prolongado resulta em osteoporose feminina e masculina.

O hipogonadismo central é diagnosticado por um achado de níveis séricos normais ou baixos de gonadotrofinas e baixa concentração de hormônio sexual (testosterona em homens, estradiol nas mulheres). Os pacientes do sexo masculino apresentam resultados anormais de análise de sêmen. Os valores normais dos níveis circulantes de FSH e LH em mulheres que menstruam são de 4 a 20 mUI/mL, dependendo da fase do ciclo menstrual. Estes níveis sobem consideravelmente com a menopausa. Nos homens, os níveis de FSH e LH estão acima de 280 ng/100 mL. A concentração sérica de testosterona deve ser medida ao redor das 8 horas da manhã, quando está no pico [ver 3:II Testículos e distúrbios testiculares]. Nas mulheres, os níveis circulantes de estradiol variam conforme o ciclo menstrual.

A deficiência de gonadotrofina hipofisária às vezes pode ser confirmada pelo teste de estimulação com GnRH. Os gonadotrofos são estimulados pela injeção intravenosa de 100 mcg de GnRH. Os níveis de LH induzido atingem o pico em 30 minutos, enquanto os níveis de FSH chegam a um platô no decorrer dos 60 minutos subsequentes. As respostas normais variam de acordo com a idade e o sexo do paciente, e também conforme o estágio do ciclo menstrual nas mulheres. Todavia, uma resposta robusta de gonadotrofina não necessariamente exclui a hipótese de dano aos gonadotrofos hipofisários, ao passo que a ausência de resposta não é um parâmetro confiável para distinguir entre causas hipofisárias e hipotalâmicas de hipogonadismo. Os pacientes com hipogonadismo central comprovado devem ser submetidos ao exame de IRM da hipófise e aos testes de função da hipófise.

Tratamento. Nas mulheres em pré-menopausa, a terapia de reposição de estrogênio e progesterona resulta na manutenção das características sexuais secundárias e da integridade do trato geniturinário, além de prevenir a osteoporose. A terapia com gonadotrofina é utilizada para indução da ovulação. O GnRH pulsátil é efetivo no tratamento do hipogonadismo hipotalâmico [ver 16:II Menstruação normal e anormal]. Nas mulheres que se exercitam vigorosamente e mantêm um baixo índice de massa corporal (p. ex., atletas e bailarinas), a reposição calórica pode restaurar a menstruação. Nos homens, a terapia de reposição da testosterona resulta na obtenção e manutenção do crescimento e desenvolvimento dos genitais externos e das características sexuais secundárias, com manutenção da libido, massa muscular e densidade óssea [ver 3:II Testículos e distúrbios testiculares].

 

Adenomas hipofisários não funcionantes

Os adenomas não secretores originários das células gonadotróficas são os adenomas hipofisários mais comumente encontrados. Por serem clinicamente não funcionais, estes adenomas costumam produzir uma síndrome hipersecretória indistinta.31 Alguns adenomas expressam as subunidades alfa da gonadotrofina, mas não possuem moléculas intactas de FSH nem de LH. Nestes casos, a administração de hormônio liberador de tireotrofina (TRH) pode induzir inadequadamente a secreção de gonadotrofinas ou de suas subunidades. Os microadenomas hipofisários assintomáticos e clinicamente inativos são encontrados com frequência como achados incidentais ao exame de IRM. Estes microadenomas são denominados incidentalomas hipofisários.

Diagnóstico. Os adenomas não secretores podem ser descobertos de modo incidental, durante um exame de IRM solicitado para outra indicação (p. ex., após um traumatismo craniano). Os efeitos da massa, incluindo a compressão do quiasma óptico e outros sintomas neurológicos, são os sintomas inicialmente manifestados por tumores amplos. Pode haver desenvolvimento gradual de defeitos visuais com defeitos de campo bitemporais progressivos, escotoma ou comprometimento da acuidade visual. A compressão do tecido hipofisário circundante por um adenoma pode desorganizar a secreção de gonadotrofinas e acarretar hipogonadismo. Ocorrem amenorreia e infertilidade nas mulheres. Os homens, por sua vez, apresentam progressiva diminuição da potência e níveis baixos de testosterona. Em casos raros, a secreção de FSH ou LH resulta na hiperestimulação ovariana ou na regulação negativa do eixo reprodutivo.

Os exames laboratoriais mostram que os níveis de subunidade beta de gonadotrofina circulante estão aumentados em cerca de 15% dentre os pacientes do sexo masculino. A administração de TRH induz níveis detectáveis de subunidade beta de LH na maioria dos pacientes, em ambos os sexos. Os níveis séricos de PRL devem ser quantificados, e sua elevação é sugestiva de prolactinoma. Contudo, níveis de PRL inferiores a 100 mcg/L em um paciente com hipogonadismo que abrigue uma massa hipofisária são sugestivos de compressão do pedúnculo hipofisário ( haste hipofisária) por um adenoma não funcionante. Em mulheres em pós-menopausa, pode ser difícil distinguir entre uma elevação fisiológica das concentrações de FHS e as elevações de FSH derivadas de tumor. A insuficiência testicular ou ovariana primária pode levar à hiperplasia compensatória da célula gonadotrófica e a níveis uniformemente altos de LH e FSH.

Tratamento. Os microadenomas não funcionantes estão associados a uma história natural benigna. Apresentam crescimento lento e podem ser acompanhados com segurança por meio da realização anual de exames de imagem e testes visuais, enquanto o paciente permanecer assintomático. As massas hipofisárias não funcionais com diâmetro maior que 1 cm devem ser extirpadas. Estas massas maiores precisam ser distinguidas das lesões não adenomatosas com base nas características de IRM e na avaliação histológica do tecido removido.32 Após a ressecção, é preciso confirmar o diagnóstico tecidual de um adenoma gonadotrófico clinicamente não secretor.33 A melhora visual ocorre em 70% dos pacientes que apresentam defeitos de campo visual no pré-operatório. Há melhora e possível resolução total do hipopituitarismo resultante da compressão do tecido hipofisário normal. As complicações iniciais da cirurgia incluem diabetes insípido, secreção inapropriada de ADH, ou ambos. Cerca de 15% dos tumores recorrem em 5 a 6 anos após a ressecção cirúrgica inicialmente bem-sucedida.34 A radioterapia auxiliar da hipófise após a cirurgia transesfenoidal tem sido defendida para a prevenção de um futuro retorno do crescimento tumoral em pacientes com tecido de adenoma residual.35

 

Hormônio estimulador da tireoide (TSH)

Síntese

As células tireotróficas secretoras de TSH representam 5% da população celular da adeno-hipófise. O TSH hipotalâmico estimula a síntese e secreção do TSH. O TRH também estimula as células lactotróficas a secretarem PRL. Os hormônios da tireoide, dopamina, SRIF e glicocorticoides suprimem o TSH e anulam a indução das células tireotróficas pelo TRH. O dano à tireoide, incluindo a tireoidectomia cirúrgica, hipotireoidismo induzido por radiação, tireoidite crônica ou exposição gotogênica prolongada, está associado ao desenvolvimento de hiperplasia e hipertrofia tireotrófica reversível, com grânulos secretórios de TSH proeminentes e ampliação em sela. As células tireotróficas regridem com o tratamento à base de hormônio da tireoide e supressão de TSH hormônio-mediada.

 

Deficiência de hormônio estimulador da tireoide (TSH)

O hipotireoidismo consequente à deficiência de TSH apresenta os mesmos aspectos clínicos observados no hipotireoidismo primário [ver 3:I Tireoide]. Entretanto, nos testes de função da tireoide, os pacientes com hipotireoidismo hipofisário apresentam níveis baixos tanto de TSH como de tiroxina (T4). Os pacientes com hipotireoidismo de origem hipotalâmica apresentam níveis normais, baixos ou levemente altos de TSH, e valores baixos de T4.

Os testes de reserva de TSH são usados para confirmar o diagnóstico de hipotireoidismo central. Em pacientes normais, os níveis de TSH aumentam em 2 a 3 vezes dentro de 30 minutos após uma injeção intravenosa de TRH (200 mcg). O hipotireoidismo primário está associado a uma resposta exagerada de TSH ao TRH, que se deve à libertação do tireotrofo da inibição por retroalimentação negativa. O hipertireoidismo, administração exógena de hormônio da tireoide e dano hipofisário promovem respostas cegas de TSH ao TRH.

 

Adenomas secretores de tireotrofina

Os adenomas hipofisários produtores de TSH são bastante raros. Os pacientes com este tipo de tumor geralmente apresentam gota e hipertireoidismo leve ou franco.36 O diagnóstico é estabelecido pela demonstração de níveis séricos elevados de T4, secreção de subunidade alfa ou níveis anormalmente elevados de TSH, bem como existência de um adenoma hipofisário evidenciada por IRM. Estes tumores costumam ser grandes e localmente invasivos. A administração de hormônio da tireoide falha em suprimir a secreção de TSH, enquanto a administração de TRH induz uma resposta cega de TSH. Nestes casos, é importante excluir a hipótese de resistência ao hormônio da tireoide, que é uma condição capaz de produzir níveis anormais de TSH e T4 idênticas àquelas observadas nos adenomas produtores de TSH.

Tratamento. Os adenomas hipofisários produtores de TSH são manejados cirurgicamente. Em muitos casos, a ressecção total não é conseguida, pois a maioria destes tumores é ampla e localmente invasiva. O tratamento pós-operatório com análogo de somatostatina controla o TSH residual e a hipersecreção da subunidade alfa, promove o colapso da massa tumoral em cerca de 50% dos pacientes e melhora o campo visual em cerca de 75% dos casos.

 

Hormônios da neuro-hipófise e distúrbios associados

A vasopressina e a ocitocina são armazenadas na neuro-hipófise e liberadas em reposta aos estímulos apropriados. Os níveis séricos de vasopressina (e, portanto, 2 concentrações urinárias) variam em reposta às alterações ocorridas na osmolalidade sérica. A sensibilidade e, em menor grau, o limiar da resposta de vasopressina a uma dada alteração de tonicidade são amplamente variáveis em indivíduos distintos. Ao menos uma parte desta variação é hereditária. A insuficiência cardíaca crônica diminui o limiar osmótico para liberação da vasopressina, enquanto o envelhecimento e outros fatores diminuem a sensibilidade à liberação da vasopressina (isto é, taxa de liberação de vasopressina por unidade alterada de osmolalidade). As variações de volume sanguíneo e pressão arterial superiores a 10% afetam significativamente a liberação de vasopressina. A hipotensão e a hipovolemia estimulam a liberação de vasopressina ao abaixarem o limiar osmótico. A hipertensão e a hipovolemia inibem a liberação por elevarem o limiar. Estas influências são mediadas pelas vias de barorreceptores que envolvem os aferentes atriais de lado esquerdo.

A náusea (e não o vômito) é um estímulo poderoso à liberação de vasopressina. A náusea eleva os níveis séricos de vasopressina em até 1.000 vezes os valores requeridos para a promoção de um efeito antidiurético máximo. A dor, porém, não é importante como estímulo para liberação de vasopressina. Muitas vias neurais influenciam a liberação de vasopressina em resposta a estímulos não osmóticos. Em geral, as vias alfa-adrenérgicas são estimuladoras, enquanto as vias beta-adrenérgicas inibem a liberação de vasopressina.

Os principais distúrbios de secreção da vasopressina consistem na deficiência parcial ou total (diabetes insípido) e na síndrome da secreção (excesso) inadequada de hormônio antidiurético (SIADH) [ver 10:I Função renal e distúrbios do equilíbrio hídrico e de sódio].

 

Diabetes insípido

A poliúria é um problema clínico comum. Um paciente que elimina grandes volumes de urina geralmente apresenta uma das seguintes anomalias: diurese osmótica (p. ex., por glicosúria), resistência à vasopressina ou secreção deficiente de vasopressina. A resistência à vasopressina (isto é, diabetes insípido nefrogênico) é discutida em outro capítulo [ver 10:I Função renal e distúrbios do equilíbrio hídrico e de sódio]. A deficiência de vasopressina (isto é, diabetes insípido neurogênico) reflete uma doença funcional ou estrutural envolvendo os neurônios hipotalâmicos supraópticos secretores do hormônio. Os tumores cerebrais, craniofaringiomas, câncer metastático, traumatismo ou cirurgia hipotalâmica-hipofisária, dano ao pedúnculo hipofisário, histiocitose e hipofisite linfocítica são responsáveis pela maioria dos casos. As raras síndromes poliúricas familiares também podem se manifestar como diabetes insípido hipotalâmico.

 

Diagnóstico

Existem 2 indícios clínicos sugestivos de deficiência de vasopressina: o aparecimento súbito de poliúria e uma preferência por bebidas geladas. Contudo, o diabetes insípido neurogênico deve ser distinguido da polidipsia primária, pois o consumo excessivo de bebidas também resulta em poliúria e supressão da secreção de vasopressina.

As formas de diabetes insípido neurogênica e nefrogênica geralmente podem ser diferenciadas por meio de exames clínicos. Após a confirmação de que os níveis de glicemia estão normais, o paciente é deprivado de água até que 3 a 5% do peso corporal tenha sido perdido e a tonicidade sérica esteja acima de 295 mOsm/kg. Se a poliúria desaparecer e a concentração da urina aumentar para mais de 500 mOsm/kg, a secreção de vasopressina é adequada. Se a poliúria e a urina diluída (< 300 mOsm/kg) persistirem, então é feita a administração de 20 mg de acetato de desmopressina (DDAVP, um análogo sintético da vasopressina) por via intranasal. Como alternativa, pode ser feita a administração de 300 mcU de DDAVP por via intravenosa. Se o fluxo urinário diminuir e a concentração da urina aumentar, a hipótese de deficiência de vasopressina pode ser considerada. Contudo, se o soro se tornar concentrado e a urina continuar diluída mesmo após a administração de DDAVP, o paciente é diagnosticado com diabetes insípido nefrogênico.

Ao realizar os testes de desidratação, é preciso ter em mente alguns cuidados. Primeiro, o termo “diabetes insípido parcial” refere-se a um paciente que, ao ser deprivado de água, produz urina com concentração maior do que a osmolalidade sérica, porém menor do que aquela obtida após a administração de vasopressina. Os testes funcionais podem ser enganosos em casos de pacientes com diabetes insípido parcial nefrogênico ou neurogênico. Para estes pacientes, cuja urina tem concentração entre 300 e 500 mOsm/kg, a medida dos níveis séricos de vasopressina pode ser extremamente útil. Níveis altos de vasopressina na presença de soro concentrado e urina relativamente diluída são indicativos de diabetes insípido nefrogênico. Contudo, valores baixos indicam deficiência hormonal. A resistência parcial à vasopressina, contrariamente, pode ser resultante de um consumo de bebidas exagerado e crônico, com diluição secundária da concentração medular nos rins. Se estes pacientes controlarem a ingesta de água, podem recuperam a concentração medular renal normal e, na mesma extensão, a resposta normal à vasopressina. Por fim, a deprivação de água parece produzir menos sede em homens idosos do que em homens mais jovens. Homens com mais de 80 anos devem permanecer sob observação intensiva após a realização dos testes, a fim de garantir que retomem a ingesta adequada de água.

Os granulomas, traumatismo, infecção e outras infiltrações podem todos produzir diabetes insípido. Um tumor metastático raramente produz insuficiência em outras glândulas endócrinas, porém os tumores secundários que surgem no pulmão, mama e outros órgãos podem todos produzir insuficiência na neuro-hipófise. A sensibilidade da IRM refinou consideravelmente a abordagem diagnóstica do diabetes insípido.

O desenvolvimento de diabetes insípido pode ocorrer subitamente, após uma neurocirurgia ou traumatismo externo. Os casos que se desenvolvem após uma neurocirurgia podem ser marcados por uma sequência trifásica de deficiência de vasopressina, excesso de vasopressina e deficiência de vasopressina. No diabetes insípido pós-operatório ou pós-traumático, uma poliúria diluída com níveis séricos de sódio superiores a 145 mEq/L permite estabelecer um diagnóstico provável. Neste contexto, o DDAVP deve ser administrado imediatamente por via parenteral. Na situação oposta, uma hiponatremia decorrente da secreção de vasopressina após a cirurgia transesfenoidal também deve ser prevista por meio do acompanhamento dos níveis séricos de sódio. O diabetes insípido e um diabetes melito central fatal e explosivo foram descritos em mulheres jovens com hiponatremia pós-operatória não tratada de forma agressiva. A patogênese do distúrbio é desconhecida, contudo a sequência patológica de eventos inclui o edema cerebral e a herniação, compressão do III nervo craniano, infarto da hipófise e do hipotálamo, parada respiratória e coma. A rapidez com que ocorre a deterioração do quadro destes pacientes indica que a hiponatremia, nestes casos, deve ser prontamente corrigida, mesmo que as pupilas fixamente dilatadas secundárias à compressão do nervo oculomotor possam sugerir a morte cerebral.

 

Tratamento

Existem várias abordagens terapêuticas para o diabetes insípido. Se a poliúria for leve e não interferir no sono, é possível que o tratamento seja desnecessário. A clorpropamida potencializa o efeito da vasopressina sobre a capacidade de concentração renal e pode ser usada para tratar o diabetes insípido parcial. É administrada a uma dosagem de 250 a 375 mg/dia e geralmente não produz hipoglicemia em indivíduos normais. Entretanto, se os pacientes não se alimentarem regularmente ou tiverem deficiência de adeno-hipófise não suspeita, a clorpropamida pode ser prejudicial.

Para pacientes com diabetes insípido severo, a administração de DDAVP por via intranasal ou oral promove um controle excelente da poliúria e da polidipsia. O uso intranasal de DDAVP é efetivo, não tóxico e não irritante. Os comprimidos de DDAVP são fornecidos a uma dose de 0,1 a 0,2 mg e tomados 1 a 3 vezes/dia. Todos os pacientes com diabetes insípido devem ser alertados de que, sob circunstâncias de perda de água extrema ou inconsciência, estarão expostos a um risco maior se não estiverem sendo cuidados por um médico que conheça seu diagnóstico.

 

Insuficiência hipofisária

Uma diminuição da reserva secretora hipofisária pode ser causada pelo choque e compressão exercidos por uma massa em expansão sobre as células hipofisárias funcionais adjacentes, ou, ainda, por dano celular hipofisário adquirido ou hereditário.37 A insuficiência hormonal trófica associada à compressão ou destruição da hipófise costuma ocorrer de maneira sequencial, começando pelo GH, seguido do FSH, LH, TSH e, por fim, o ACTH. Na infância, o retardo do crescimento frequentemente é a manifestação observada. Em adultos, o hipogonadismo é o 1º sintoma. Os efeitos da pressão podem comprometer a síntese ou secreção dos hormônios hipotalâmicos, com insuficiência hipofisária [Tabela 10].

 

Tabela 10. Causas de insuficiência hipofisária37

Desenvolvimento/estrutural

Defeito de fator de transcrição

Aplasia/displasia hipofisária

Massas congênitas junto ao sistema nervoso central, encefalocele

Sela vazia primária

Distúrbios hipotalâmicos congênitos (p. ex., displasia septo-óptica, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, síndrome de Kallmann)

Traumática

Ressecção cirúrgica

Dano por radiação

Acidental

Neoplásica

Adenoma hipofisário

Massa parasselar (meningioma, germinoma, ependimoma, glioma)

Cisto de Rathke

Craniofaringioma

Hamartoma hipotalâmico, gangliocitoma

Metástases hipofisárias

Meningioma

Infiltrativa/inflamatória

Hipofisite linfocítica

Sarcoidose

Histiocitose X

Hemocromatose

Hipofisite granulomatosa

Vascular

Apoplexia hipofisária

Infarto associado à gestação

Anemia falciforme

Arterite

Infecciosa

Fúngica (histoplasmose)

Parasítica (toxoplasmose)

Tuberculose

Pneumocystis carinii

 

Disfunção hipofisária do desenvolvimento

A disfunção da hipófise associada ao desenvolvimento ocorre no desenvolvimento da glândula hipofisária aplásica, hipoplásica ou ectópica. Os distúrbios craniofaciais da linha média podem estar associados à displasia hipofisária estrutural. O traumatismo ao nascimento – incluindo a hemorragia craniana, asfixia e parto por via de fórceps – pode causar insuficiência hipofisária adquirida no recém-nascido.

 

Mutações em fator de transcrição

Os fatores de transcrição tecido-específicos, entre os quais Pit-1 e PROP-1, determinam o desenvolvimento tecido-específico e a expressão dos hormônios hipofisários, além de serem essenciais à manutenção da função celular na adeno-hipófise. As mutações hereditárias dos fatores de transcrição podem resultar na desorganização da função hipofisária, que pode se manifestar durante a fase de amamentação, na infância, puberdade ou início da fase adulta. As mutações autossômicas dominantes ou recessivas em Pit-1 resultam na deficiência combinada de GH, PRL e TSH. Os exames de imagem da hipófise podem revelar uma glândula normal ou hipoplásica. PROP-1 é um fator de transcrição inicial, que parece ser necessário à função de Pit-1. As mutações em PROP-1 resultam na deficiência combinada de GH, TSH, gonadotrofinas e, às vezes, ACTH. Os pacientes mais afetados apresentam retardo do crescimento e não entram espontaneamente na puberdade. Na fase adulta, a maioria dos pacientes apresenta deficiência de TSH e gonadotrofinas, sendo que a glândula hipófise de alguns é aumentada. As mutações em T-Pit resultam na deficiência isolada de ACTH.

A disgênese do septo pelúcido ou corpo caloso podem acarretar disfunção hipotalâmica e hipopituitarismo, com manifestações que incluem diabetes insípido, deficiência de GH e, ocasionalmente, deficiência de TSH. As crianças afetadas são portadoras de uma mutação no gene HESX-1. Os aspectos clínicos incluem a fenda palatina, sindactilia, deformação da orelha e hipertelorismo.

 

Insuficiência hipofisária adquirida

Em casos raros, a infiltração do hipotálamo por doenças como sarcoidose, histiocitose X, amiloidose ou hemocromatose pode comprometer a função hipotalâmica ou hipofisária.38 Esta infiltração hipotalâmica pode resultar em diabetes insípido e, se houver atenuação do GH antes do fechamento ósseo puberal, em retardo do crescimento. O hipogonadismo hipogonadotrófico e, em raros casos, a hiperprolactinemia ocorrem com a desorganização da secreção de gonadotrofina. O dano hipofisário pode ser causado diretamente por traumatismo acidental ou neurocirúrgico; neoplasias hipofisárias ou hipotalâmicas (incluindo os adenomas hipofisários, craniofaringioma, cistos de Rathke, cordomas ou depósitos metastáticos); doença inflamatória (como a hipofisite linfocítica); ou irradiação da hipófise. A tuberculose, as infecções fúngicas oportunísticas associadas à HIV, e a sífilis terciária podem destruir o tecido hipofisário.

 

Irradiação craniana

A irradiação do crânio resulta em comprometimento prolongado das funções hipotalâmica e hipofisária. Em especial, as crianças e adolescentes submetidos à radioterapia cerebral ou de cabeça e pescoço apresentam alto risco. As consequentes anormalidades hormonais estão fortemente correlacionadas com a dose de radiação e também com o tempo decorrido desde a conclusão da radioterapia. Decorridos 10 a 15 anos da terapia, os pacientes sempre apresentam deficiência de GH, enquanto o hipogonadismo central e a deficiência de ACTH são menos comuns. A função da adeno-hipófise deve ser testada em pacientes previamente irradiados e, se for necessário, a terapia de reposição deve ser instituída.

 

Hipofisite linfocítica

A hipofisite linfocítica geralmente afeta as mulheres durante a gestação ou no pós-parto. Manifesta-se como hiperprolactinemia e uma massa hipofisária que, ao exame de IRM, é semelhante a um adenoma. Em muitos casos, os níveis de PRL estão levemente aumentados.39 Pode haver insuficiência hipofisária transiente e sintomas de compressão selar progressiva, tais como cefaleia e perturbações visuais. Além disso, a velocidade de sedimentação eritrocitária pode estar alta. Por ser indistinguível de adenoma hipofisário à IRM, a hipofisite linfocítica deve ser excluída como hipótese em casos de mulheres em pós-parto diagnosticadas com uma massa hipofisária. Nestes casos, a cirurgia da hipófise é desnecessária, pois o tratamento com glicocorticoides em geral restaura a função hipofisária em 6 meses e a massa é sempre resolvida.

Nota do editor: Apesar de em geral as deficicências hipofisárias seguirem a sequencia de perda de função somatotrófica, depois gonadotrófica, tireotrófica a por última corticotrófa, no caso da hipofisite linfocítica, isto nao ocorre, podendo aparecer deficiência isolada corticotrófica.

 

Apoplexia hipofisária

Uma hemorragia intra-hipofisária aguda pode resultar na compressão vascular catastrófica de estruturas parasselares.40 Pode haver hemorragia envolvendo um adenoma preexistente, frequentemente associada ao diabetes ou hipertensão, ou, ainda, durante o pós-parto (síndrome de Sheehan). Na gestação, o inchaço da hipófise aumenta o risco de hemorragia intra-hipofisária e infarto. Na sequência, pode haver hipoglicemia, hipotensão, choque, apoplexia e morte. Uma cefaleia forte acompanhada de sinais de irritação meníngea, perda visual, oftalmoplegia dinamicamente variável, colapso cardiovascular e perda da consciência pressagia um sangramento intrasselar agudamente progressivo. Os exames de imagem da hipófise podem revelar sinais de hemorragia intratumoral ou selar, com desvio de estruturas vitais, incluindo a compressão de tecido hipofisário não envolvido. Se a visão permanecer intacta e não houver comprometimento da consciência, os pacientes podem ser tratados de modo conservativo, por meio de observação e infusão de altas doses de glicocorticoesteróides. A perda visual ou a diminuição da consciência são indicações para uma descompressão cirúrgica urgente. A subsequente reposição de hormônio hipofisário será necessária para o tratamento do dano à hipófise, que é inevitável após a apoplexia.

 

Síndrome da sela vazia

Um infarto da massa hipofisária clinicamente silencioso pode resultar no desenvolvimento de uma sela turca parcial ou totalmente vazia. O LCS preenche a herniação dural. A função hipofisária frequentemente permanece intacta, porque o tecido circundante é totalmente funcional. O hipopituitarismo, contudo, pode desenvolver-se de maneira insidiosa. Uma sela turca parcial ou totalmente vazia em geral é um achado incidental do exame de IRM. Em casos raros, pequenos adenomas hipofisários funcionais podem surgir nos rins.

 

Diagnóstico

A insuficiência hipofisária é caracterizada pelo impacto clínico de uma ou múltiplas perdas hormonais tróficas. Os distúrbios do crescimento e uma constituição corporal anormal resultam da perda de GH em crianças e adultos, respectivamente. Os distúrbios menstruais e a infertilidade nas mulheres, assim como a diminuição da função sexual, infertilidade e perda das características sexuais secundárias nos homens são todas consequências dos déficits de gonadotrofinas. O hipotireoidismo é causado pela perda de TSH. O hipocortisolismo com hipoglicemia é causado pela perda de ACTH. E uma lactação insuficiente resulta da perda de PRL. A poliúria e polidipsia refletem a perda da secreção de ADH. Estes aspectos podem ocorrer de maneira seletiva ou sequencial e, por fim, resultar em pan-hipopituitarismo. A mortalidade aumentada entre os pacientes com dano hipofisário de longa duração é devida principalmente à intensificação das doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.41

Nos exames laboratoriais, os pacientes com insuficiência hipofisária apresentam ausência das respostas hormonais normais de retroalimentação, com níveis reduzidos de hormônios tróficos e baixas concentrações hormonais-alvo. Os testes provocativos confirmam a falta de reserva hormonal hipofisária.

 

Tratamento

A reposição dos hormônios da hipófise ou de seus respectivos hormônios-alvo geralmente promove homeostasia clínica e poucos efeitos colaterais [Tabela 11]. A terapia de reposição hormonal para insuficiência hipofisária inclui glicocorticoides, hormônio da tireoide, esteroides sexuais, GH e vasopressina. Os regimes de reposição racionais garantem qualidade de vida normal e segura. Os pacientes que recebem reposição de glicocorticoide requerem aumentos da dose durante os eventos estressantes, os quais incluem procedimentos odontológicos, traumatismo e internações por doenças agudas.

 

Tabela 11. Terapia de reposição para hipopituitarismo em adultos43

Déficit hormonal trófico

Reposição hormonal

ACTH

Hidrocortisona, 10 a 15 mg, de manhã; 5 mg, à noite

Acetato de cortisona, 25 mg, de manhã; 12,5 mg, à noite

TSH

Levotiroxina, 0,075 a 0,15 mg/dia

FSH/LH

Homens

 Enantato de testosterona, 200 mg, IM, a cada 2 semanas

 Adesivo cutâneo de testosterona, 5 a 7,5 mg/dia

Mulheres

 Estrogênio conjugado, 0,65 a 1,25 mg/dia, durante 25 dias

 Etinil estradiol, 0,02 a 0,05 mg

 Progesterona nos dias 16 a 25 para facilitar a descamação uterina

 Adesivo cutâneo de estradiol, 4 a 8 mg, 2 x/semana

GH

Somatotrofina, 0,15 a 1 mg/dia, SC

Vasopressina

Desmopressina

Intranasal: 5 a 20 mcg, 2 x/dia

Oral: 300 a 600 mcg/dia

ACTH = hormônio adrenocorticotrópico; FSH = hormônio folículo-estimulante; GH = hormônio do crescimento; IM = via intramuscular; LH = hormônio luteinizante; SC = via subcutânea; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

As doses devem ser individualizadas e reavaliadas durante o estresse, cirurgia ou gestação. O tratamento da infertilidade (gonadotrofinas ou GnRH) deve ser individualizado.

 

Nota do editor: Na reposição de hormônios hipofisários a reposição ocorre na ordem inversa e principalmente nao deve ser dado hormônio tireoidiano, antes de realizar a reposição de glicocorticóides.

 

O autor recebe apoio financeiro para realização de pesquisas e atua como consultor científico junto às empresas Eli Lilly and Co. e Novartis Pharmaceuticals Corp. há 12 meses.

 

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