Alergias farmacológicas

James L. Baldwin, MD*

Division Chief, Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI  

Aimee L. Speck, MD*

Fellow, Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI

*Os autores e editores agradecem as contribuições dos autores da edição anterior, Mark S. Dykewicz, MD, para o desenvolvimento e redação deste capítulo.

Definição

As reações adversas a medicamentos (RAMs) são um importante problema de saúde pública. Uma RAM é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como sendo uma resposta nociva e não intencional a um fármaco que ocorre a uma dose, geralmente, tolerada por indivíduos normais.¹ A classificação de Rawlins & Thompson das RAMs divide as RAMs em dois subtipos principais: (1) reações de tipo A, que são dose-dependentes e previsíveis e (2) reações de tipo B, que são incomuns e imprevisíveis [ver Tabela 1].² A maioria das RAMs são reações de tipo A, que incluem quatro subtipos: superdosagem ou toxicidade, efeitos colaterais, efeitos secundários e interações.³ As reações de tipo B constituem cerca de 10-15% de todas as RAMs e incluem quatro subtipos: intolerância farmacológica, reações idiossincráticas, reações pseudoalérgicas e reações de hipersensibilidade farmacológica (RHFs).³ O WHO Nomenclature Review Committee define a alergia farmacológica como sendo uma RHF, em que um mecanismo imunológico definido, mediado por IgE ou por célula T, é demonstrado.³ As RAMs clinicamente semelhantes à alergia, todavia com processo imunológico não comprovado, devem ser classificadas como RHFs não imunes. A maioria dos estudos epidemiológicos disponíveis se refere às RHAs em geral em oposição à alergia farmacológica, dada a dificuldade para demonstrar os mecanismos mediados por célula T ou IgE fármaco-específicos, devida à falta de testes padronizados para muitos fármacos e ao uso limitado dos testes de provocação farmacológica (TPFs).^1,3

Epidemiologia

As RHFs são responsáveis por morbidade e mortalidade significativas e tendem a sub-estimar o ônus socioeconômico.¹ Os dados atuais devem ser avaliados com cuidado, uma vez que vários estudos usam diferentes populações, distintas definições de RAMs e alergia farmacológica, bem como diferentes metodologias e métodos de análise de dados.³  O Boston Collaborative Drug Surveillance Program coletou informação sobre todas as RAMs em 4.021 pacientes hospitalizados, ao longo de um período de 6 meses. Foi relatada uma incidência de 6,1% e, deste total, 42% dos casos eram graves e 1% resultaram na morte do paciente.4 Usando um sistema de detecção automática no LDS Hospital (Salt Lake City, Utah, EUA), foram identificadas 731 RAMs entre 36.653 pacientes hospitalizados, ao longo de um período de 18 meses. Dentre estas reações, 14% eram graves e 33% eram de natureza alérgica.⁵ Em uma metanálise de 33 estudos prospectivos conduzidos nos EUA no período de 1966 a 1996, Lazaro e colaboradores relataram que 15% dos pacientes internados desenvolveram RAMs (6,7% graves) e que a frequência das internações associadas com fármaco variou de 3 a 6%.⁶ Este estudo, também, mostrou que 0,32% dos pacientes internados nos Estados Unidos morriam por RAMs. Dados epidemiológicos sobre hipersensibilidade farmacológica em pacientes não hospitalizados e na população geral são ainda mais escassos e limitados principalmente aos estudos sobre uso de antibióticos. Em um estudo prospectivo de coortes conduzido por Gandhi e colaboradores, um levantamento foi distribuído entre pacientes de ambulatório de quatro práticas de assistência primária para adultos, em Boston (dois de hospitais e dois da comunidade).⁷ Dentre os 661 pacientes que responderam ao levantamento, 25% desenvolveram eventos farmacológicos adversos, com 13% destes eventos classificados como graves.

Tabela 1. Classificação de reações farmacológicas adversas

Fatores de risco de reações de hipersensibilidade farmacológica

As RHFs podem ser influenciadas pelo hospedeiro, pelas propriedades intrínsecas do fármaco e/ou por sua administração. A Tabela 2 lista os fármacos mais frequentemente implicados em reações alérgicas.

Os fatores farmacológicos que aumentam o risco de hipersensibilidade incluem um peso molecular mais alto e a habilidade do fármaco ou de seus metabólitos ativos de se ligar a proteínas próprias e formar conjugados hapteno-proteína. A maioria dos agentes farmacológicos são estruturas simples com pesos moleculares menores que 1.000 Da. Isolados, são incapazes de induzir respostas imunológicas de hipersensibilidade. A maioria destes agentes, todavia, é capaz de se ligar a proteínas próprias e formar complexos hapteno-transportador que são constituídos pelo agente de baixo peso molecular (fármaco), atuando como hapteno e pela autoproteína que atua como transportador. Os complexos hapteno-transportador serão, então, processados pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) e mostrados para as células T, induzindo respostas imunológicas que são, na maioria, dirigidas contra o hapteno.^1,8 A penicilina é um exemplo bem-conhecido de hapteno. A benzilpenicilina tem peso molecular aproximado de 300 Da e é metabolizada em um componente hapteno peniciloil, que constitui 95% de todos os metabólitos da penicilina. O componente peniciloil é referido como determinante principal (maior), por ser o principal metabólito em termos de quantidade.¹ Os outros 5% dos metabólitos da penicilina são referidos como determinantes menores. Embora estejam em quantidade menor, estes determinantes causam a maioria das reações anafiláticas de tipo imediato contra a penicilina, enquanto o determinante principal está associado a reações mais tardias e menos graves.¹

Outros fármacos, entretanto, não são intrinsecamente reativos e requerem conversão prévia em um intermediário reativo para se tornarem imunogênicos. Estes fármacos são chamados pró-haptenos.¹ O sulfametoxazol (SMX) é um exemplo de pró-hapteno. O SMX é metabolizado pela CYP2C9 no fígado humano em um metabólito de hidroxilamina pró-reativo (SMX-NHOH). Este composto reage com o oxigênio molecular para gerar SMX nitroso (SMX-NO), que é um imunógeno potente e tem capacidade de induzir respostas de célula T hapteno-específicas.⁹ O conceito de fármaco como haptenos e pró-haptenos é demonstrado na Figura 1.

Apesar de não reativos, outros fármacos ainda podem ser imunogênicos via ligação direta reversível (não covalente) às moléculas imunes requeridas para indução de uma resposta de célula T, a saber o receptor de célula T e o complexo principal de histocompatibilidade (MHC).⁸ este mecanismo de imunogenicidade é conhecido como conceito de interação farmacológica (p-i). Os fármacos que se tornam imunogênicos pelo conceito p-i são a carbamazepina, lidocaína, lamotrigina, mepivacaína, norfloxacina, p-fenilenediamina e SMX. Notavelmente, a carbamazepina, p-fenilenediamina e SMX também podem atuar como pró-haptenos.⁸

O regime de tratamento, a dosagem e o modo de administração do fármaco podem influenciar a frequência das RAMs e o desenvolvimento de hipersensibilidade farmacológica.¹ A administração intermitente e repetida pode ser mais sensibilizante do que o tratamento ininterrupto.¹⁰ A via parenteral é considerada a mais imunogênica. A administração tópica na pele também é uma importante via de sensibilização.¹¹

Os fatores relacionados ao hospedeiro, também, predispõem os pacientes à alergia farmacológica. A maioria dos estudos mostra que as mulheres são mais afetadas do que os homens.^12-14 A produção ou uso de estrógeno, possivelmente, exerce algum papel.³ O papel da atopia ainda é discutido, mas não parece ser um dos principais fatores de risco.¹³ Alguns grupos étnicos e heranças genéticas parecem facilitar certos tipos de RAMs. A raça branca é um fator de risco de reações de hipersensibilidade ao abacavir.¹⁵ Os afro-americanos são mais suscetíveis ao desenvolvimento de angioedema relacionado a inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA), em comparação a outros grupos étnicos.¹⁶ Pacientes africanos e asiáticos também parecem apresentar risco aumentado de tosse induzida por inibidor de ECA.¹⁷ Outros fatores do hospedeiro que aumentam o risco de RHFs incluem a idade, infecções concomitantes e diferenças genéticas e fenotípicas em termos de metabolismo farmacológico. Um exemplo de diferença fenotípica no metabolismo farmacológico que influencia o risco de hipersensibilidade é a presença de uma variante genética do antígeno leucocitário humano (HLA)-B*5701. O abacavir promove liberação de citocina a partir de linfócitos em uma resposta envolvendo o genótipo HLA-B*5701.¹⁸ É sugerido que em indivíduos de raça branca, a genotipagem para HLA-B*5701 deve ser realizada antes da prescrição do abacavir.¹⁵ Em adição, as erupções causadas pelas sulfonamidas tendem mais a ocorrer em pacientes que são acetiladores lentos, porque estes indivíduos metabolizam preferencialmente os fármacos à base de sulfa através de vidas oxidativas alternativas produtoras de metabólitos altamente reativos que se ligam às proteínas transportadoras próprias.

Tabela 2. Fármacos frequentemente implicados em reações farmacológicas alérgicas

 Figura 1. Fármacos como haptenos e pró-haptenos. MHC = complexo de histocompatibilidade principal; TCR = receptor de célula T.

Classificação de reações farmacológicas

Classificar as reações farmacológicas com base na relação temporal existente entre a exposição ao fármaco e as manifestações adversas ou no provável mecanismo pode ser útil para a avaliação e o tratamento. O sistema de classificação de Gell & Coombs define quatro mecanismos imunológicos básicos para as reações farmacológicas de tipos I a IV [ver Figura 2].¹⁹ Esta classificação foi desenvolvida na década de 1960, antes da descoberta de qualquer heterogeneidade funcional das células T. ; está claro que o sistema imune não só é específico e tem um tipo de memória como também é bem adaptado ao tipo de desafio que enfrenta.²⁰ Para melhor explicar a heterogeneidade das funções da célula T, a classificação de Gell & Combs foi revisada.²¹

As reações alérgicas de tipo I (mediadas por IgE ou anafiláticas) ocorrem quando um antígeno farmacológico interage para estimular a ligação cruzada de anticorpos IgE adjacentes ligados às superfícies de mastócitos ou basófilos, com consequente ativação celular e liberação de vários mediadores (histamina, triptase, leucotrienos, prostaglandinas, fator de necrose tumoral-a [TNF-a]). Estes mediadores causam sintomas imediatos e podem começar a facilitar reações alérgicas tardias [ver Figura 3a].²⁰ Os fármacos comumente envolvidos nas alergias mediadas por IgE incluem os antibióticos ß-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas), pirazolonas, quinolonas, proteínas (antissoro, insulina), vacinas, extratos de alérgeno e agentes de bloqueio neuromuscular. Os sintomas ocorrem em questão de segundos a minutos após a exposição e variam de anafilaxia total e choque anafilático a qualquer componente subsequente, tais como prurido, rubor, angioedema (preferencialmente, pré-orbital, periorbital, perioral ou genital), urticária, broncoespasmo, edema de laringe, rinoconjuntivite, hipotensão, taquicardia, náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais ou uterinas.

As reações de tipo II (citotoxicidade) resultam em destruição ou sequestro celular mediado por uma interação entre anticorpos IgG e/ou IgM, complemento e um antígeno farmacológico associado a membranas celulares. As células-alvo afetadas incluem eritrócitos, leucócitos, plaquetas e provavelmente células precursoras hematopoiéticas na medula óssea [ver Figura 3b].^20,22 As manifestações clínicas das reações de tipo II incluem anemia hemolítica imune, trombocitopenia e granulocitopenia. A anemia hemolítica tem sido atribuída à penicilina e seus derivados, às cefalosporinas, à levodopa, à metildopa, à quinidina e a alguns fármacos anti-inflamatórios. As cefalosporinas são, hoje, a causa principal.²⁰ Os casos comprovados de imunotrombocitopenia são devidos à quinina, quinidina ou antibióticos sulfonamida.²⁰

As reações de tipo III (por imunocomplexo) são outra reação mediada por IgG.²⁰ As reações por imunocomplexo ocorrem quando um fármaco se combina com anticorpos para formar imunocomplexos que, então, se depositam e causam dano tecidual [ver Figura 3c]. Os sintomas clínicos de uma reação de tipo III podem ser hipersensibilidade, vasculite de pequenos vasos e/ou doença do soro.^20,33 A doença do soro pode se manifestar como lesões cutâneas (urticária, angioedema, erupção maculopapular ou morbiliforme, púrpura apalpável), artralgias e artrite, linfadenopatia, febre, nefrite e hepatite. A doença do soro em geral ocorre após 1-4 semanas de exposição ao fármaco, mas pode ocorrer antes em pacientes previamente expostos. Os fármacos não proteicos são a causa mais comum de doença do soro.²⁰ A vasculite por hipersensibilidade tem incidência de 10-30 a cada um milhão de pessoas ao ano. A maioria dos relatos menciona o cefaclor, seguido de trimetoprima-SMX, cefalexina, amoxicilina, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e diuréticos. A vasculite pode estar localizada principalmente na pele, em forma de púrpura apalpável, geralmente encontrada nas pernas. Os órgãos internos mais comumente afetados são o trato gastrintestinal, os rins e as articulações. As síndromes lúpicas induzidas por fármaco, também, são reações de tipo III. O envolvimento renal e a presença de anticorpos anti-DNA de fita dupla são comuns, incluindo anticorpos anti-histona a partir do uso de procainamida, hidralazina ou fenitoína; anticorpos anticitoplasma de neutrófilo perinucleares (p-ANCA) pelo uso de minociclina; e anticorpos anti-SS-A e anti-SS-B pelo uso de tiazidas.

As reações de tipo IV (hipersensibilidade tardia) foram adicionalmente subclassificadas em IVa a IVd. Esta subclassificação considera a produção distintiva de citocinas pelas células T. Inclui a atividade citotóxica de células T CD4 e CD8 (IVc) e enfatiza as diversas células efetoras, como monócitos (IVa), eosinófilos (IVb) ou neutrófilos (IVd), que são as células causadoras de inflamação e dano tecidual [ver Figura 3d].²⁰ Um exemplo clínico representativo de reação de hipersensibilidade de tipo IV é a dermatite de contato, que tipicamente se desenvolve em 24-72 horas após a exposição tópica.

A nomenclatura da alergia revisada distingue as reações farmacológicas de hipersensibilidade alérgicas e não alérgicas, e classifica as reações de hipersensibilidade alérgica em mediadas por IgE ou não mediadas por IgE. No IV Drug Hypersensitivity Meeting, realizado em Roma em abril de 2010, houve consenso quanto à importância da distinção entre reações imediatas e reações não imediatas para estabelecer o diagnóstico e tratamento das RHFs.²³ Estas reações podem ser classificadas como imediatas ou não imediatas, de acordo com o intervalo temporal decorrido entre a última vez que o fármaco foi administrado e o início da reação.

As reações imediatas ocorrem no decorrer da primeira hora subsequente à última administração do fármaco e são clinicamente manifestadas por urticária, angioedema, rinite, broncoespasmo e choque anafilático. As reações não imediatas ocorrem após a primeira subsequente à última vez que o fármaco foi administrado. As principais reações não imediatas são as erupções maculopapulares e o exantema urticariforme tardio.²³ As reações imediatas são consideradas mediadas por IgE. Os mecanismos envolvidos nas reações não imediatas, todavia, parecem ser heterogêneos e estudos indicam que um mecanismo patogênico mediado por células T frequentemente está envolvido nas erupções maculopapulares.²¹

Figura 2. O sistema de Gell & Coombs define quatro mecanismos imunológicos básicos de reações farmacológicas. As reações de tipo I (anafilaxia) resultam de anticorpos IgE ligando-se ao fármaco-antígeno e fazendo ligação cruzada com moléculas de IgE adjacentes, levando à liberação de mediador. As reações de tipo II (citotóxicas) ocorrem quando anticorpos IgG ou IgM reconhecem o fármaco-antígeno associado às membranas celulares, causando ativação do complemento. As reações de tipo III (imunocomplexo) envolvem a formação de complexos antígeno-anticorpo. As reações de tipo IV (hipersensibilidade tardia) são mediadas por linfócitos sensibilizados.

Figura 3. Os quatro mecanismos imunológicos básicos de reações farmacológicas, revisados. (a) O tipo I representa as reações alérgicas anafiláticas ou mediadas por IgE. (b) O tipo II mostra as reações de citotoxicidade resultando em destruição celular ou sequestro mediado por uma interação entre anticorpos IgG e/ou IgM, complemento e um fármaco-antígeno associado a membranas celulares. (c) O tipo III mostra reações por imunocomplexo, que ocorrem quando um fármaco se combina com anticorpos para formar imunocomplexos que, quando depositados, causam dano tecidual. (d) O tipo IV representa as reações de hipersensibilidade tardia, que foram subclassificadas em IVa a IVd.

Diagnóstico

Para a seleção dos exames diagnósticos, é importante considerar se a reação é imediata ou não imediata.

Reações Imediatas (Mediadas por IgE)

Nas reações de hipersensibilidade imediata, os ß-lactâmicos são os fármacos mais frequentemente envolvidos, seguidos de outros agentes bacterianos, AINEs e relaxantes musculares. A abordagem diagnóstica para as reações de hipersensibilidade imediata inclui testes in vivo, como teste cutâneo ou TPF, aliados a testes in vitro, como ensaios para IgE específica ou testes de ativação de basófilos (TABs) por citometria de fluxo.²³

No caso das rações imediatas a penicilinas, é recomendado realizar testes cutâneos com os reagentes de penicilina clássicos e também com amoxicilina e qualquer outra penicilina suspeita. Com estes reagentes, a sensibilidade diagnóstica relatada é superior a 70% e a adição de outros determinantes de amoxicilina não tem melhorado a sensibilidade.²³ No caso das reações imediatas às cefalosporinas, é importante incluir no teste cutâneo também a cefalosporina suspeita. Indivíduos com alergia à cefalosporina podem apresentar respostas positivas aos determinantes da penicilina comum ou responder seletivamente aos determinantes da cefalosporina com boa tolerância de penicilinas.²³ Também foram publicados dados referentes à utilidade do teste cutâneo usando diversos fármacos responsáveis por reações de hipersensibilidade imediata, tais como relaxantes musculares, anticorpos monoclonais, sais de platina e AINEs.²³

Os ensaios sorológicos específicos para IgE são o método in vitro mais comum para avaliação das reações de hipersensibilidade imediata. O ImmunoCAP (Phadia AB, Uppsala, Suécia) é o imunoensaio mais validado e é amplamente usado para avaliação das reações imediatas aos b-lactâmicos, principalmente as penicilinas, com especificidade de cerca de 90% em sensibilidade de até 50%.²³

O papel dos TABs por citometria de fluxo é particularmente importante na avaliação das reações imediatas aos ß-lactâmicos, relaxantes musculares e outros fármacos para os quais não há testes in vitro alternativos disponíveis.²³ O TAB detecta marcadores específicos que são expressos nas superfícies dos basófilos sanguíneos após sua ativação por incubação com o fármaco responsável. Atualmente, os biomarcadores mais usados nos TABs são CD63 e CD203c.²³

Os TPFs ou desafios graduados são o padrão ouro para identificação de um fármaco deflagrador.²³ A sensibilidade do teste cutâneo ou dos testes in vitro não é 100%. Os TPFs permitem que a hipersensibilidade farmacológica seja diagnosticada ou excluída em um amplo percentual de pacientes com resultados negativos de teste cutâneo, de testes in vitro ou ambos.

Reações Não Imediatas (Mediadas por Célula T)

A abordagem diagnostica para as reações de hipersensibilidade não imediata inclui testes in vitro, como os testes de transformação de linfócito (TTLs) e o teste de ativação de linfócito (TAL) por citometria de fluxo, além dos ensaios enzimáticos de imunospot (ELISPOT) para análise das células produtoras de citocina antígeno-específicas. Em adição, os testes in vivo, incluindo testes intradérmicos de leitura tardia, testes de contato e testes de provocação, também são usados no diagnóstico das reações de hipersensibilidade não imediata.²³ A pele é o órgão mais frequentemente afetado nas reações de hipersensibilidade não imediata, com um espectro de manifestações clínicas que varia de reações leves, como as erupções maculopapulares e exantema urticariforme tardio, a rações graves, como a pustulose exantematosa generalizada aguda (PEGA), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), além da reação farmacológica com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).^24,25

Os testes de contato podem ser realizados com praticamente qualquer forma de fármaco comercial e são mais seguros do que os testes intradérmicos.²³ Quando há necessidade de avaliar pacientes com reação cutânea forte, os testes de contato devem ser usados como primeira linha de investigação. Se os resultados forem positivos, é possível evitar o teste intradérmico.²⁶ Por outro lado, os testes de contato são menos sensíveis do que os testes intradérmicos e sua sensibilidade pode depender do veiculo usado e do fármaco testado.²⁷

Uma resposta celular envolvendo atividade de célula fármaco-associada pode ser avaliada in vitro com TTL e TAL por citometria de fluxo.^28,29 No TAL, a ativação é medida com base na regulação positiva do marcador de ativação CD69. Os ensaios de ELISPOT é outro teste in vitro usado para avaliar as reações de hipersensibilidade não imediata. Os ensaios de ELISPOT para análise da frequência de células produtoras de citocina antígeno-específicas são úteis para avaliar as erupções maculopapulares associadas com amoxicilina, bem como DRESS provocada por diferentes fármacos.³⁰

Os TPFs são recomendáveis nas reações não imediatas a fármacos leves, como exantemas maculopapulares e urticária tardia, com resultados negativos no workup alergológico.³¹ Os resultados negativos nos TPFs permitem a exclusão da hipótese de hipersensibilidade farmacológica.

Manifestações Clínicas nas Síndromes de Hipersensibilidade Não Imediata

A pele é o órgão-alvo mais frequentemente envolvido nas síndromes de hipersensibilidade não imediata, produzindo manifestações clínicas que variam de exantema maculopapular, o tipo mais frequente de erupção farmacológica, a urticária e outras condições menos comuns e mais graves, como PEGA, DRESS/síndrome de hipersensibilidade fármaco-induzida, SSJ e NET. O eritema multiforme e a erupção farmacológica fixa (EFF) são manifestações menos comuns.²⁵

As erupções exantematosas ou maculopapulares, muitas vezes relatadas como “erupções farmacológicas”, são as RAMs que mais comumente afetam a pele. Estudos de corte demonstraram que estas erupções benignas representam mais de 90% de todas as RAMs cutâneas.³² A erupção, geralmente, ocorre entre 4 e 14 dias após o início de uma nova medicação, ou 1-2 dias após a suspenção da medicação. A erupção, entretanto, pode se desenvolver mais rápido, especialmente em casos de exposição repetitiva à medicação. A erupção consiste em pápulas ou máculas eritematosas, frequentemente simétricas. As lesões surgem no tronco e, deste, espalham-se pelos membros superiores e vão se tornando progressivamente confluentes. A erupção é tipicamente polimórfica: morbiliforme ou urticariforme nos membros, confluente no tórax, purpúrica nos pés. Geralmente, não envolvimento das membranas mucosas. Prurido e febre baixa com frequência estão associados à erupção, que costuma desaparecer em poucos dias. O diagnóstico diferencial de reações farmacológicas exantematosas inclui erupções virais, como as causadas pelo vírus Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), herpes vírus humano tipo 6 (HPV-6) e parvovírus B19; reação do enxerto versus hospedeiro aguda; síndrome de Kawasaki; e doença de Still. As causas mais frequentes de erupções farmacológicas em crianças são as infecções virais, e nos adultos são os fármacos. Os fármacos associados ao maior risco de indução de erupção eritematosa incluem alopurinol, aminopenicilinas, cefalosporinas, agentes antiepiléticos e sulfonamidas antibacterianas.³²

A PEGA é caracterizada por febre e erupção pustular.³³ A erupção se manifesta como numerosas pústulas pequenas, principalmente não foliculares, que surgem no eritema edematoso amplamente disseminado. Edema na face e nas mãos, púrpura, vesículas, bolhas, lesões do tipo eritema multiforme e envolvimento de membrana mucosa também foram associados com PEGA. As pústulas estão localizadas sobretudo nas principais dobras cutâneas (pescoço, axilas, virilha), tronco e membros superiores.³³ A leucocitose com contagem de neutrófilos elevada, insuficiência renal transiente e hipocalcemia também estão frequentemente associadas com PEGA.³² O tempo decorrido entre a administração do fármaco e o aparecimento de erupção na pele geralmente não chega a 2 dias. A erupção dura vários dias e é seguida de descamação superficial.³² os critérios diagnósticos propostos incluem uma erupção pustular aguda, febre acima de 38°C, neutrofilia com ou sem eosinofilia branda, pústulas subcorneais ou intraperitoneais na biópsia de pele, e resolução espontânea em menos de 15 dias.³⁴ Os principais fármacos implicados na PEGA são os antibióticos (aminopenicilinas e pristinamicina) e o diltiazem.

A DRESS inclui duas características importantes: envolvimento multissistêmico e eosinofilia frequente.³⁵ Estima-se que ocorra em cerca de 1 a cada 10.000 exposições a fármacos como antiepiléticos e sulfonamidas. A DRESS é uma reação farmacológica aguda forte definida pela presença de febre, erupção cutânea e achados sistêmicos, incluindo linfonodos aumentados, função hepática anormal, comprometimento renal, infiltrados pulmonares ou cardíacos, e anormalidades hematológicas, principalmente hipereosinofilia e linfocitose com linfócitos circulantes grandes, ativados e, às vezes, atípicos.³⁶ As reações DRESS são mais comuns entre indivíduos de descendência africana. Os sintomas surgem em 2-6 semanas após a iniciação da terapia farmacológica e, na maioria dos casos, se resolvem quando o fármaco é suspendido, sem sequelas.³⁶ Erupção e hepatite podem persistir por várias semanas após a retirada do fármaco agressor. Algumas manifestações podem ser potencialmente fatais, com uma taxa de mortalidade aproximada de 10-40%.^32,36 É preciso prestar atenção especialmente na avaliação de uma infecção viral ativa. Há relatos de reativação de uma infecção latente por HPV-6, infecção por CMV, infecção por EBV e infecção por HPV-7 em pacientes com DRESS. É sugerido que isto fornece um sinal para estimulação de uma expansão em massa de células T CD4+ e CD8+ inespecíficas e vírus específicas, causando desenvolvimento integral de DRESS.³⁶ Os agentes antiepiléticos aromáticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína), a minociclina e o alopurinol são as causas mais frequentes. As sulfonamidas, sais de ouro e dapsona também podem induzir a síndrome.³²

As lesões de EFF em geral se desenvolvem dentro de 2 dias após a ingesta do fármaco. As EFFs são caracterizadas por uma ou algumas placas arredondadas, precisamente demarcadas, eritematosas e edematosas, às vezes contendo uma bolha central. As lesões podem estar localizadas em qualquer parte do corpo e podem envolver as membranas mucosas. A erupção desaparece progressivamente ao longo de vários dias, deixando hiperpigmentação marrom pós-inflamatória. Com um novo desafio com o fármaco causal, as lesões recorrem nos mesmos sítios. Decorridas várias recidivas, as erupções podem envolver amplas áreas do corpo, dificultando a distinção entre EFF generalizada e NET. A ausência de envolvimento de membrana mucosa e somente sintomas constitutivos brandos sustentam o diagnóstico de EFF. O prognóstico é muito melhor do que para NET, com mortalidade essencialmente nula. Os fármacos mais comumente associados com EFFs são derivados da fenazona, barbitúricos, tetraciclinas, sulfonamidas e carbamazepina.³²

Foi proposto considerar a SSJ e a NET como sendo variantes graves da mesma doença fármaco-induzida.³² A SSJ é caracterizada por pequenas bolhas surgindo em máculas de cor púrpura. As lesões são amplamente disseminadas, mas em geral predominam no tronco. A confluência das bolhas leva ao desprendimento de menos de 10% da área de superfície corporal. A NET é caracterizada pelas mesmas lesões observadas na SSJ, todavia com a confluência das bolhas levando a um sinal de Nikolsky positivo e desprendimento de amplas bainhas epidérmicas de mais de 30% da área de superfície corporal. Casos com desprendimento entre 10 e 30% são rotulados como sobreposições de SSJ-NET.³⁷ Pacientes com SSJ ou NET têm febre alta, e é comum haver erosões graves de membranas mucosas. As manifestações sistêmicas incluem elevação branda das enzimas hepáticas e descamação dos epitélios intestinal e pulmonar. A morte ocorre em 10% dos pacientes com SSJ e em mais de 30% dos pacientes com NET, geralmente por sepse ou complicações pulmonares.³² As medicações são responsáveis por pelo menos 70% dos casos de SSJ e NET. Os fármacos associados com riscos maiores incluem sulfonamidas antibacterianas, anticonvulsivos, oxicam-AINEs, alopurinol e nevirapina.³²

Reações a fármacos específicos

ß-Lactâmicos

Os ß-lactâmicos são os fármacos mais frequentemente envolvidos em reações imunológicas específicas, induzindo manifestações clínicas diversas, como urticária, anafilaxia, exantema, EFF, NET e SSJ. Reações órgão-específicas (p. ex., hepatite) também foram relatadas.³⁸ Clinicamente, as reações podem ser classificadas em dois grupos: reações imediatas (que ocorrem em 1 hora após a administração do fármaco e são mediadas por anticorpos IgE específicos) e reações não imediatas (que ocorrem após 1 hora da administração do fármaco, em geral em 24-48 horas, e são mediadas por células T sensibilizadas.³⁹

As reações alérgicas aos ß-lactâmicos foram relatadas pela primeira vez pouco depois da introdução da penicilina. Desde então, a família dos fármacos ß-lactâmicos tem crescido com o aparecimento de novos ß-lactâmicos, entre os quais as cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos e clavâmicos.⁴⁰

Os ß-lactâmicos são formados por um grande número de estruturas químicas que compartilham o anel nuclear e a atividade farmacológica ß-lactâmica. No caso das penicilinas, o núcleo ß-lactâmico está preso a um anel de tiazolidina, com uma cadeia lateral (R1).⁴¹ A cadeia lateral contribui para suas propriedades farmacológicas, antibacterianas e imunológicas.⁴⁰ As cefalosporinas são ß-lactâmicos que contêm um anel diidrotiazona no lugar do anel de tiazolidina, com duas cadeias laterais diferentes, R1 e R2.⁴¹ Em comparação com as penicilinas, o número de cefalosporinas é maior e estas estão divididas em quatro gerações que diferem quanto à atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas.⁴⁰ Os carbapenêmicos diferem das penicilinas, que são insaturadas e contêm um átomo de carbono (em vez de enxofre) no anel de tiazolidina. A aztreonama é um monobactâmico que interage com proteínas ligadoras de penicilina de microrganismos suscetíveis. A aztreonama é resistente a muitas ß-lactamases.⁴⁰ A Figura 4 mostra a estrutura química de diferentes ß-lactâmicos.

A pele é órgão mais frequentemente envolvido em reações de hipersensibilidade a ß-lactâmicos, por vezes acompanhadas de sintomas sistêmicos.³⁸ Em uma minoria dos casos, as reações podem não envolver a pele e permanecer limitadas a um ou mais órgãos, como fígado, pulmão, rim, sistema hematopoiético ou outros. Os sintomas muitas vezes incluem prurido palmar e plantar, que se estende para muitas partes distintas do corpo, eritema generalizado, angioedema, erupção maculopapular ou urticária, dificuldade para respirar, taquicardia, cólicas abdominais, náusea, vômito, diarreia, hipotensão e perda da consciência.⁴⁰ Em 80-95% dos pacientes com anafilaxia à penicilina, não há história comprovada de alergia à penicilina.

O anel ß-lactâmico da benzilpenicilina (BP) é instável e se abre espontaneamente. A estrutura formada após a ligação do anel ß-lactâmico aberto da BP ao grupo amino de proteínas adjacentes é conhecida como benzilpeniciloil (BPO). O BPO é chamado determinante principal e constitui 95% dos metabólitos da penicilina, porém é menos comumente responsável pelas reações imediatas fortes.³⁹ A inclusão de BP em um transportador poli-L-lisina tem sido usada como determinante principal para fins de diagnóstico in vivo.⁴¹ Menos de 5% da penicilina é metabolizada em determinantes menores, incluindo BP G, peniciloato e peniloato.⁴² Os anticorpos IgE dirigidos contra os determinantes menores têm sido citados como responsáveis pelas rações imediatas graves.

Figura 4. Estrutura química de diferentes antibióticos ß-lactâmicos: (a) penicilinas; (b) cefalosporinas; (c) carbapenêmicos; (d) monobactâmicos (aztreonama).

Diagnóstico de Sensibilidade a ß-Lactâmico

A abordagem diagnóstica usada para pacientes com hipersensibilidade mediada por IgE aos b-lactâmicos é baseada na história clínica, que possibilita duas abordagens para diagnóstico de reações alérgicas, imediatas e não imediatas. Para ambas as reações, é possível realizar testes in vivo e in vitro.

Para pacientes com reações imediatas, o procedimento recomendado é o teste cutâneo com penicilina G, peniciloil polilisina (PPL) (PRE-PEN) e uma mistura de determinantes menores (MDM) consistindo em BP e ácido benzilpeniloico.⁴¹ O PPL conjugado induz uma resposta de pápula e eritema em uma ampla proporção dos casos, quando aplicado na pele.⁴⁰ Para pacientes com resultado negativo de testes cutâneos para penicilina G, PPL e MDM, o risco de reação alérgica é inferior a 2%. O risco de reação alérgica é de aproximadamente 4% quando o teste cutâneo realizado apenas com penicilina G e PPL resulta negativo. Considerando que o MDM não é comercializado nos Estados Unidos, os testes com penicilina G e PRE-PEN duplicado são uma abordagem padrão. A Figura 5 mostra o teste cutâneo de penicilina com uma resposta positiva subsequente. Em países onde a amoxicilina é o fármaco mais importante envolvido na sensibilização, este determinante também é requerido para diagnóstico.^43,44 Em adição, se houver envolvimento de outro ß-lactâmico na reação e os resultados dos testes cutâneos para PPL, MDMD e amoxicilina forem negativos, o teste cutâneo para o ß-lactâmico culpado pode ser realizado, se houver disponibilidade.^43,44 Para o teste cutâneo, é recomendado realizar primeiro um teste de contato e, se os resultados forem negativos, um teste intradérmico poderá ser realizado. As doses recomendadas para testes cutâneos são mostradas na Tabela 3.⁴¹

No caso das reações imediatas, os métodos in vitro amplamente usados para detecção de IgE ß-lactâmico-específica são os ensaios à base de anticorpos, ainda que a sensibilidade seja precária. Um método comercial para análise de rotina é o método do sistema CAP (imunoensaio fluorescente) (Phadia AB). A especificidade deste método varia de 83 a 100% e a sensibilidade varia de 12,5 a 45%, dependendo das manifestações clínicas.⁴¹ Outro procedimento cada vez mais usado é o TAB. Este método tem sensibilidade de 48,6% e especificidade de 93%.⁴¹ Ambos os testes in vitro, embora menos sensíveis do que o teste cutâneo, têm se mostrado complementares ao teste cutâneo.

Os TPFs podem ser considerados para pacientes com resultado negativo de testes cutâneos e testes in vitro, sem fatores de risco e para os quais um diagnóstico seja obrigatório.⁴⁵ Em um TPF, o fármaco é administrado em doses crescentes, com intervalo mínimo de 30-60 minutos entre cada administração (se uma boa tolerância for estabelecida na primeira dose), até chegar a dose terapêutica integral. Em pacientes com história de reações fortes, esta dose pode ser de 0,1-5 mg.⁴¹

Para pacientes com reações não imediatas aos ß-lactâmicos, os resultados dos testes cutâneos com leituras imediatas frequentemente são negativos. Entretanto, isto não exclui a possibilidade de reação tardia baseada em células T. Os testes intradérmico e/ou de contato com leitura em 24-48 horas têm sido recomendados para diagnóstico de reações imediatas aos ß-lactâmicos.⁴⁵ O teste intradérmico é realizado do mesmo modo como para as reações imediatas. As leituras são obtidas em 48 e 72 horas e qualquer eritema infiltrado com diâmetro acima de 5 mm é considerado um resultado positivo.²⁶ Os testes de contato podem ser realizados com BP, ampicilina, amoxicilina e o ß-lactâmico culpado, usando uma concentração de 5% em gel de petróleo. As leituras devem ser realizadas em 15 minutos após a remoção das tiras e, novamente, decorridas 24 e 48 horas.⁴¹

O TTL é um teste in vitro que pode ser usado para avaliar reações não imediatas. Suas principais limitações incluem a dificuldade para treinar funcionários para a execução do teste.⁴¹

Os TPFs podem ser realizados para reações exantemáticas, que são de natureza branda. Não há metodologia padronizada para TPFs para reações não imediatas. Desta forma, a maioria dos centros usa o mesmo protocolo para as reações imediatas, que consiste na administração de ß-lactâmicos em doses crescentes. O fármaco mais frequentemente envolvido é a amoxicilina. Assim, o fármaco é usado em muitos casos e a maioria dos pacientes que apresentam resultado positivo no teste para amoxicilina consegue tolerar a BP e outros ß-lactâmicos. O TPF é contraindicado em casos de reações cutâneas graves, como SSJ ou NET, DRESS, PEGA ou reações fortes envolvendo toxicidade de órgão.⁴¹

Figura 5. (a) Teste cutâneo de penicilina sendo realizado com penicilina G (PG), PRE-PEN duplicado (P1 e P2), controle salina (–) e controle histamina (+). (b) Resultados do teste cutâneo de penicilina mostrando uma resposta positiva à PG, resposta negativa ao PRE-PEN (P1 e P2), controle salina (–) negativo e controle histamina (+) positivo.

Tabela 3. Reagentes e concentrações recomendadas para os testes cutâneos de puntura e intradérmico

AX = amoxicilina; MDM = mistura de determinantes menores; PPL = peniciloil polilisina.

Avaliação de Reatividade Cruzada

Como resultado das similaridades de estrutura, tem sido demonstrado que há reatividade cruzada, especialmente em reações de hipersensibilidade imediata, entre diferentes penicilinas e entre penicilinas e cefalosporinas de primeira geração. A taxa de reatividade cruzada com as cefalosporinas é de aproximadamente 10% em pacientes com alergia primária IgE-mediada às cefalosporinas.⁴⁶ A reatividade cruzada é possível entre as penicilinas e cefalosporinas de primeira geração, por causa de suas características estruturais semelhantes. Por outro lado, a reatividade cruzada com as cefalosporinas de segunda e terceira geração é menos provável devido às diferenças de estrutura química. A reatividade cruzada aumenta para mais de 30% nos casos em que as penicilinas e cefalosporinas compartilham a mesma cadeia.⁴⁶

Na avaliação das reações alérgicas imediatas às cefalosporinas, dois padrões de resposta têm sido observados: aqueles que apresentam resultado positivo para determinantes de penicilina no teste cutâneo e aqueles que respondem somente aos determinantes da cefalosporina. Os indivíduos incluídos no segundo grupo podem responder a várias cefalosporinas que compartilham similaridades ou identidade em relação à cadeia lateral R1. Reatividade cruzada tem sido detectada entre ceftriaxona, cefotaxima e cefepima, que compartilham uma cadeia lateral idêntica na posição R1, e entre cefutoxima e ceftazidima, que têm cadeias laterais R1 similares.⁴¹ Também é possível responder apenas a uma única cefalosporina.^47,48

Entre os outros grupos de ß-lactâmicos, parece haver uma reatividade cruzada muito baixa. Uma taxa de 0,9% foi relatada entre imipenem e penicilinas. Em pacientes alérgicos à penicilina, tem sido descrita uma boa tolerância à aztreonama.^49,50 As reações aos monobactâmicos (p. ex., aztreonama) são tipicamente dirigidas contra o determinante de cadeia lateral, em vez do núcleo ß-lactâmico monocíclico, e não preocupam quanto à reatividade cruzada com a maioria dos b-lactâmicos, com exceção da ceftazidima, que compartilha uma cadeia lateral idêntica com a aztreonama.^51,52

A reatividade cruzada nas reações de hipersensibilidade não imediata às aminopenicilinas e cefalosporinas é menos conhecida. Parece ser baixíssima entre as penicilinas e cefalosporinas. Entre as penicilinas, a reatividade cruzada com outras penicilinas contendo cadeias laterais diferentes é infrequente.⁴¹

Evolução Natural e Ressensibilização

Os pacientes que sofrem reações IgE-mediadas à penicilina tendem a perder a sensibilidade com o passar do tempo, se a penicilina for evitada. Decorridos 5 anos após uma reação imediata, 50% destes pacientes apresentam resultados negativos no teste cutâneo.^25,40 No caso das reações não imediatas aos ß-lactâmicos, a sensibilidade aparentemente é mantida com o passar do tempo, apesar da possibilidade de enfraquecimento da resposta.⁴¹ A ressensibilização é um aspecto mais incerto. Vários estudos relataram variações de 1 a 16%, embora a maioria tenha mostrado percentual baixo ou insignificante.⁴⁰

Sulfonamidas

Uma sulfonamida é qualquer composto contendo um grupo sulfonamida (SO2NH2). As sulfonamidas antimicrobianas diferem de outras medicações contendo sulfonamida (p. ex., furosemida, diuréticos tiazida e celecoxibe) quanto à presença de uma amina aromática na posição N4, que é necessária à atividade antibacteriana.⁵³ Além da amina aromática, as sulfonamidas antimicrobianas, também, contêm um anel substituto na posição N1, que não é encontrado nas sulfonamidas não aromáticas contendo amina.⁵³

As sulfonamidas são metabolizadas no fígado por N-acetilação, rendendo metabólitos não tóxicos, e por N-oxidação catalisada pelo citocromo P450, rendendo hidroxilaminas reativas que então são oxidadas a espécies nitrosas.⁵⁴ Estes metabólitos nitrosos reativos são reduzidos pela glutationa e, então, excretados. Quando a capacidade de conjugação da glutationa é excedida, estes metabólitos podem ser diretamente citotóxicos ou reativos contra proteínas teciduais, para produzir complexos hapteno-transportador altamente reativos.⁵¹ A Figura 6 ilustra o metabolismo das sulfonamidas.

As reações às sulfonamidas antimicrobianas costumam ser cutâneas. Ocorrem em cerca de 2-4% dos pacientes saudáveis e em até 50-60% dos pacientes com AIDS 53 As reações clínicas incluem anafilaxia, urticária, eritroderma, EFF, eritema multiforme, exantema maculopapular, SSJ e NET.

Existem algumas ferramentas diagnósticas para avaliação de pacientes com reações induzidas por sulfonamidas. Embora pouco se saiba sobre os mecanismos responsáveis pelas reações às sulfonamidas em pacientes aidéticos, vários protocolos de dessensibilização têm sido desenvolvidos e usados com êxito no tratamento destes pacientes.⁵³ A dessensibilização não deve ser tentada em pacientes que apresentam reações cutâneas fármaco-induzidas fortes, como SSJ ou NET.⁵³

Parece que a reatividade cruzada entre os antibióticos sulfonamida e outros agentes não antibióticos contendo grupos sulfonamida (diuréticos, sulfonilureias, celecoxibe, dorzolamida, sumatriptana) é apenas teórica.⁵³ Entretanto, pacientes com história de reações alérgicas a antibióticos sulfonamida ou penicilina apresentam risco aumentado de desenvolvimento de reações a sulfonamidas não antibióticas, devido a uma predisposição a reações alérgicas e não por reatividade cruzada com fármacos à base de sulfonamidas.⁵⁵

Figura 6. Metabolismo de sulfonamida e haptenação. O metabolismo de sulfonamida é feito primariamente por N-acetilação hepática e, secundariamente, por N-oxidação pelo citocromo P450. A N-acetilação hepática rende metabólitos não tóxicos que são excretados. A N-oxidação catalisada pelo citocromo P450 rende hidroxilaminas reativas que então são oxidadas a espécies nitrosas. Do ponto de vista genético, os acetiladores lentos geram preferencialmente metabólitos oxigenados. Estes metabólitos nitrosos reativos podem ser reduzidos pela glutationa e excretados. Se a glutationa não detoxificar estes metabólitos, estes irão reagir com as proteínas teciduais e produzir complexos hapteno-transportador altamente reativos.

Vancomicina

A vancomicina pode causar dois tipos de RAMs: síndrome do homem vermelho e anafilaxia.⁵⁶ As reações mediadas por IgE à vancomicina são raras e podem ser identificadas com testes cutâneos. A síndrome do homem vermelho é uma RHF à vancomicina que pode ocorrer em 5-14% dos adultos.⁵⁷ A síndrome parece envolver a estimulação direta de mastócitos pela vancomicina, resultando em aumento da histamina sem envolvimento de IgE, além de também ser dependente da velocidade.⁵⁶ A síndrome, geralmente, ocorre quando a vancomicina é administrada por via parenteral e envolve sintomas de prurido, rubor e erupção eritematosa afetando a parte superior do corpo e o pescoço. Hipotensão, dor torácica e câimbra muscular também são relatadas.⁵⁸ Os sintomas em geral se manifestam em questão de minutos após a infusão de vancomicina, entretanto podem ocorrer reações tardias.⁵⁷

O uso concomitante de medicações causadoras de liberação de histamina inespecífica por mastócitos, incluindo opiáceos, radiocontraste e relaxantes musculares, pode precipitar a síndrome do homem vermelho em pacientes que recebem infusão de vancomicina.⁵⁶ Evitar velocidades rápidas de infusão, bem como o uso concomitante de narcóticos e pré-medicação com difenidramina comprovadamente previne a recorrência e o aparecimento da síndrome do homem vermelho.⁵⁶ Havendo desenvolvimento dos achados clínicos associados a esta síndrome, a infusão de vancomicina deve ser descontinuada e é necessário iniciar o tratamento com difenidramina. Se o paciente estiver hipotenso, deve ser feita administração de líquidos por via intravenosa. Os sintomas de dispneia, sibilos, estridor ou urticária sugerem anafilaxia. Desta forma, pode ser necessária a pronta administração de adrenalina por via intramuscular.

Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina

Os inibidores de ECA produzem dois tipos principais de efeitos adversos: tosse e angioedema. Embora nenhum destes sintomas tenha natureza alérgica, são discutidos aqui como sintomas que podem mimetizar a alergia. A incidência de tosse varia de 5 a 35%. A tosse ocorre mais comumente em mulheres, não fumantes e pacientes chineses.⁴² A causa da tosse induzida por inibidor de ECA é indeterminada. A bradicinina, substância P e outras substâncias foram implicadas.⁴² A tosse causada por inibidor de ECA é tipicamente seca e costuma estar associada a uma sensação de “cócegas” na garganta. A tosse pode ocorrer horas após a administração da primeira dose ou decorridos alguns meses da iniciação da terapia. A tosse geralmente se resolve em 1-4 semanas e raramente persiste por 3 meses, após a descontinuação. Se a descontinuação do inibidor de ECA é indesejada, existem vários agentes farmacológicos, descritos em pequenas séries, que aliviam a tosse. Entre estes agentes, estão a cromolina, teofilina, AINEs, amlodipina, nifedipina e sulfato ferroso. A tosse induzida por inibidor de ECA não está relacionada com a dose. Os bloqueadores de receptor de angiotensina (BRAs) II não estão associados à incidência aumentada de tosse.

Estima-se que a incidência de angioedema associado aos inibidores de ECA seja de 1-7 a cada 1.000 pacientes, sendo que risco é maior em afro-americanos do que em brancos.⁴² O angioedema induzido por inibidor de ECA pode se manifestar em algumas horas a até 10 anos após a primeira administração de um inibidor de ECA, com uma média aproximada de 1,8 anos desde o início de um inibidor de ECA até o aparecimento do angioedema. O angioedema induzido por inibidor de ECA envolve primariamente a cabeça e o pescoço, em especial os lábios e a língua. Urticária e prurido concomitantes são raros.⁴² Em alguns casos, o edema de laringe pode causar fatalidades. A bradicinina é um mediador proeminente tanto no angioedema hereditário como no angioedema induzido por inibidor de ECA. Desta forma, os inibidores de ECA são contraindicados para pacientes com angioedema hereditário. Os BRAs são usados com frequência como medicação alternativa. Em pacientes que apresentam angioedema ao usarem inibidor de ECA,  o risco de angioedema persistente quando de uma troca subsequente por um BRA é inferior a 10%.⁴² O tratamento inclui manejo das vias aéreas e, em alguns casos, a administração de plasma fresco congelado tem se mostrado útil.⁴²

Aspirina e AINEs

O ácido acetilsalicílico (AAS) e os AINEs podem causar um espectro de reações alérgicas fármaco-induzidas, incluindo exacerbação de doença respiratória subjacente, urticária, angioedema, anafilaxia e, ainda que raramente, pneumonite e meningite.⁴²

A doença respiratória exacerbada por aspirina (DREA) é caracterizada por inflamação do trato respiratório com polipose nasal progressiva e asma em resposta a produtos contendo AAS ou AINEs. A DREA é referida como sendo um tipo de reação pseudoalérgica. A DREA afeta até 20% dos pacientes asmáticos adultos, é mais comum em mulheres e a idade média dos pacientes quando do aparecimento da condição é em torno de 30 anos.  Condição geralmente surge como uma rinite que progride para sinusite e polipose nasal. Em média, a asma se manifesta 2 anos após o aparecimento da congestão e polipose nasal.⁴²

Embora a patogênese da DREA ainda seja indeterminada, anormalidades do metabolismo do ácido araquidônico foram implicadas.^59-61 A inibição de ciclo-oxigenase (COX)-1 e COX-2 é comum ao AAS e a todos os AINEs clássicos.⁶² Este mecanismo é responsável pelos efeitos antiplaquetários da aspirina. Como efeito secundário, o ácido araquidônico é desviado no sentido da via da 5-lipoxigenase (5-LO), aumentando a produção de mediadores cisteinil leucotrienos.⁶⁰ Em adição, o AAS e os AINEs suprimem a produção de prostaglandina (PG) E2 e PGD2.^60,63 A PGE2 normalmente inibe a 5-LO, portanto a perda de PGE2 leva à síntese aumentada de leucotrienos [ver Figura 7].⁶⁴ Os leucotrienos induzem um broncoespasmo forte e prolongado, vasodilatação, secreção de muco e recrutamento de eosinófilos adicionais na musculatura lisa bronquial.⁶⁵ Estes mediadores são parcialmente responsáveis pela contração do músculo liso que leva aos sintomas típicos da asma—sibilos, tosse e dispneia—em indivíduos sensíveis.⁶⁶ Embora os inibidores de COX-1 causem sintomas de DREA em indivíduos sensíveis, os inibidores de COX-2 são uma alternativa segura para pacientes com DREA.^60,67

Não há testes sensíveis e específicos in vitro para identificar pacientes com DREA. Por isso, foram desenvolvidos desafios orais com ASS68 (e, em alguns casos, os desafios com AINE ou aspirina-lisina intranasal)^69-71 para diferenciar pacientes com DREA de pacientes com manifestações similares. Durante os desafios com AAS, os pacientes com DREA apresentam reações respiratórias que variam de sintomas nasoculares a broncoespasmo ou qualquer combinação.^59,72 O manejo de pacientes com DREA envolve evitação de AAS e AINEs, bem como tratamento médico e cirúrgico agressivo da asma e da rinite ou sinusite subjacentes. Um procedimento de indução de tolerância (também referido como dessensibilização da aspirina), em que é possível induzir tolerância à aspirina por um período de vários dias e mantê-la cronicamente, é uma opção terapêutica para pacientes com DREA e melhora a doença dos tratos respiratórios superior e inferior.⁴²

Várias outras reações fármaco-induzidas ao AAS ou aos AINEs podem ocorrer. Pacientes com urticária crônica ou angioedema podem ter exacerbação com a ingesta de AINEs inibidores de COX-1. Pacientes sem história de angioedema ou urticária crônica podem desenvolver urticária aguda ou angioedema com a ingesta de AAS ou AINEs. Alguns destes pacientes apresentam reatividade cruzada com outros inibidores de COX-1, enquanto outros apresentam reações seletivas a um AINE em particular. As reações anafiláticas aos AINEs são tipicamente fármaco-específicas.⁴² Alguns pacientes têm reações de sensibilidade a AAS do tipo “misto”, caracterizadas por DREA combinada com angioedema ou urticária induzida por AAS ou AINE em um paciente com ou sem angioedema ou urticária crônica subjacente.⁷³

Anestésicos Locais

As reações mediadas por IgE aos anestésicos locais são raras. A maioria das reações adversas a anestésicos locais é devida a fatores não alérgicos, como as respostas vasovagais, reações idiossincráticas causadas pela administração descuidada de bolo intravenoso ou ansiedade.⁴² Os anestésicos locais estão agrupados em ésteres de benzoato e amidas. Com base no teste de contato, há reatividade cruzada entre ésteres de benzoato, mas não entre amidas. Também não há reatividade cruzada entre ésteres e amidas.⁴²

Se a história for consistente com uma possível reação de tipo I, testes cutâneos seguidos de testes de desafio graduados podem ser realizados com o anestésico local que se pretende usar. O anestésico local deve ser isento de adrenalina. Um protocolo é o seguinte: o teste de puntura é realizado primeiro com o fármaco não diluído, seguido de um teste intradérmico com 0,04 mL de uma solução diluída de anestésico local. Se os testes de puntura e intradérmico resultarem negativos após 20 minutos, um desafio subcutâneo de 1 mL de anestésico local é administrado e o paciente é observado por 20 minutos. Em casos raros, os pacientes podem ter resultado positivo de teste cutâneo aos metilparabenos presentes nos anestésicos locais e isto pode levar a resultados falso-positivos. Nestas situações, um anestésico local livre de conservantes deve ser usado para teste cutâneo ou desafio graduado.⁴²

Figura 7. Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) inibem a via da ciclo-oxigenase (COX) e, subsequentemente, desviam os metabólitos do ácido araquidônico para a via da lipoxigenase (LO). Os AINEs também diminuem os níveis de prostaglandina E2 (PGE2), permitindo a ativação irrestrita da 5-LO. A superexpressão da leucotrieno C4 (LTC4) sintase em pacientes com doença respiratória exacerbada por aspirina aumenta ainda mais o número de cisteinil leucotrienos, resultando em uma resposta pró-inflamatória.

Agentes Intraoperatórios

Durante a anestesia geral, reações generalizadas podem ser causadas por relaxantes musculares (succinilcolina, alcurônio, pancurônio), agentes indutores (tiopental), opiáceos ou antibióticos. A liberação de histamina tem sido implicada em algumas reações a partir de agentes indutores de anestesia e relaxantes musculares, contudo apenas algumas são mediadas pela IgE. Os narcóticos estimulam de modo inespecífico os mastócitos, causando degranulação e liberação de histamina e outros mediadores, na ausência de um mecanismo mediado por IgE.

Agentes Quimioterápicos

As reações de hipersensibilidade têm sido relatadas para todos os agentes quimioterápicos em uso. Os agentes que mais comumente deflagram estas reações são os taxanos, compostos de platina, asparaginases e epipodofilotoxinas. As reações variam de sintomas cutâneos leves a parada respiratória, colapso cardiovascular e morte.⁵³ Estas reações podem ser mediadas por uma reação de hipersensibilidade de tipo imediato. Entretanto, muitas vezes, faltam dados de suporte para a existência de tal mecanismo. Os mecanismos não imunológicos, portanto, provavelmente são responsáveis por algumas destas reações.⁵³

Para os taxanos, incluindo paclitaxel e docetaxel, a maioria das reações ocorre com a primeira exposição, de modo que não há período de sensibilização, tornando o mecanismo mais provável destas reações a liberação direta de mediadores pelos mastócitos.⁷⁴ A profilaxia é feita de modo rotineiro, antes da administração de taxano, devido a sua efetividade para reduzir a incidência e a gravidade das reações induzidas por taxano.⁷⁴ A maioria dos pacientes com reações aos taxanos pode ser tratada com sucesso, desde que sejam pré-tratadas com anti-histamínicos e corticosteroides. Para os pacientes com reações recorrentes, apesar dos pré-tratamentos, foi desenvolvido um protocolo de dessensibilização.⁷⁵

Os compostos de platina, cisplatina e carboplatina, comumente induzem reações de hipersensibilidade. Diferente dos taxanos, geralmente entre 7 e 10 cursos de administração de fármaco são requeridos para deflagrar uma reação.⁷⁶ Estas reações, portanto, podem ser verdadeiramente imunológicas, quanto à natureza. O teste cutâneo tem sido usado para identificar pacientes com risco de desenvolvimento de reações, sendo que protocolos de dessensibilização têm sido desenvolvidos para pacientes com resultado positivo no teste cutâneo.⁷⁶

A asparaginase, uma protease polipeptídica bacteriana, é usada para tratar a leucemia linfoblástica aguda. Cerca de 25-35% dos pacientes que recebem asparaginase desenvolvem uma reação de hipersensibilidade. A maioria dos pacientes requer exposições repetidas para que haja desenvolvimento de uma reação.⁵³ Várias preparações de asparaginase adicionais têm sido desenvolvidas e estas podem ser usadas para tratar pacientes com reações induzidas por asparaginase. Um protocolo de dessensibilização rápida para hipersensibilidade à asparaginase também foi publicado.⁷⁷

As epipodofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo são agentes antimitóticos. A incidência de reações a partir do etoposídeo e do teniposídeo varia de 6-41%, com uma incidência de 0,7-14% de anafilaxia.⁷⁸ Algumas destas reações ocorrem com a primeira dose. Desta forma, não está claro se estas reações são imunologicamente mediadas e se podem ser devidas à degranulação direta de mastócitos. Não há regimes de profilaxia padrão. Menos da metade dos pacientes com reação fármaco-induzida é capaz de tolerar a readministração do fármaco.⁷⁸

Radiocontraste

Os agentes de radiocontraste podem ser separados por suas características físicas de osmolalidade, ionização em solução e estrutura química em quatro grupos: monômeros iônicos, monômeros não iônicos, dímeros iônicos e dímeros não iônicos.⁷⁹ As reações de hipersensibilidade a meios de contraste podem ser agrupadas em imediatas (ocorrem em 1 hora após a administração do contraste) e tardias (ocorrem após 1 hora da administração do contraste). As manifestações clínicas comuns das reações imediatas incluem prurido, urticária, angioedema, dor abdominal, broncoespasmo, edema de laringe e hipotensão.⁵⁶ As reações não imediatas envolvem prurido e exantemas, são brandas e autolimitadas. A prevalência de reações imediatas é de 3,8-12,7% em pacientes que recebem contraste iônico de alta osmolaridade versus 0,7-3,1% em pacientes que recebem contraste não iônico de baixa osmolaridade. A prevalência de reações imediatas graves está entre 0,1 e 0,4% para meios de contraste iônico e entre 0,02 e 0,04% para meios de contraste não iônico.⁵⁶ Para as reações não imediatas, a faixa de prevalência está entre 0,5 e 23%.

Os fatores de risco de desenvolvimento de uma reação imediata ao contraste incluem uma história previa de reação alérgica a agente de contraste, história de asma e história de doença atópica (rinite alérgica, dermatite atópica ou alergias alimentares).⁸⁰ A alergia a frutos do mar não constitui fator de risco de hipersensibilidade a contraste, ao contrário da atopia.^56,81 A tropomiosina, principal alérgeno encontrado em mariscos, é estruturalmente diferente do iodo presente no agente de contraste.⁸¹

A prevenção de reações ao meio de radiocontraste envolve o uso de um contraste diferente e/ou uso de um protocolo de pré-medicação.⁵⁶ Os agentes iônicos de alta osmolaridade estão associados com altas velocidades de reação, em comparação aos agentes não iônicos de baixa osmolaridade.⁵⁶ Se um paciente desenvolve uma reação a um agente de alta osmolaridade, o paciente deve mudar para um agente de baixa osmolaridade. Os pacientes que desenvolvem reações a agentes não iônicos de menor osmolaridade devem mudar para outro agente não iônico iso-osmolar.⁸² Recomenda-se que os pacientes com história de reações a contraste recebam pré-medicação profilática. Um regime comumente usado consiste na administração de corticosteroides (50 mg de prednisona administradas em 13 horas, 7 horas e 1 hora antes da administração de contraste) e anti-histamínicos H1 (50 mg de difenidramina, por via oral, administradas 1 hora antes do contraste).⁵⁶ A eficácia do protocolo de pré-tratamento não é universal. Há relatos de pacientes que desenvolveram reações repetitivas, apesar do uso de um protocolo de pré-tratamento.56 Não há evidências de que o uso de pré-tratamento farmacológico previna reações de hipersensibilidade tardia a agentes de contraste.56 Parece ser improvável que uma reação a um meio de contraste venha a se tornar mais forte com raçoes subsequentes.⁵⁶

Manejo do paciente com alergia farmacológica

A primeira etapa do manejo consiste em determinar o tipo de reação, se possível [ver Figura 8]. A toxicidade, os efeitos fármaco-induzidos e os efeitos secundários podem se resolver com dosagens menores do fármaco.⁵³

Para as reações de intolerância farmacológica de tipo A, o fármaco implicado pode ser readministrado, se a reação prévia tiver sido leve. Para reações fortes ou potencialmente fatais, o fármaco não deve ser readministrado. Para reações menos graves, é possível considerar um desafio provocativo.⁵³

Para as reações imunologicamente mediadas de tipo B, os mecanismos responsáveis pela reação devem ser investigados. Diante da indisponibilidade de testes confirmatórios (que não maioria dos casos não ocorre), é possível adotar várias abordagens.⁵³ Uma abordagem simples é evitar o fármaco, caso haja disponibilidade de outro agente alternativo. Se não houver uma alternativa e houver necessidade médica definida pra um agente em particular, existem primariamente duas opções para o paciente. Uma opção é um desafio graduado com o fármaco implicado, para determinar se o paciente atualmente é alérgico ao fármaco em particular. Em contraste, um procedimento para induzir tolerância farmacológica temporária pode ser realizado.

O desafio graduado, ou teste dosado, é realizado por meio da administração de um fármaco em particular em doses inferiores às doses terapêuticas, por determinado período de tempo, com observação das reações. Os desafios graduados não modificam uma resposta imunológica do paciente a determinado fármaco. Os desafios graduados podem ser considerados em pacientes que, após uma avaliação completa, forem improvavelmente alérgicos ao fármaco em questão e para os quais os benefícios do tratamento superem o risco associado à realização do desafio graduado.⁴² A dose inicial para um desafio graduado, geralmente, é maior do que para procedimentos de indução de tolerância, e o número de etapas do desafio pode ser 2 ou mais.⁴² Uma dose inicial típica para um desafio graduado é 1/10º a 1-100º da dose terapêutica final.⁴² Após um desafio graduado e um curso terapêutico com o fármaco, na ausência de eventos, cursos futuros do fármaco podem ser iniciado sem outro desafio.

Para pacientes que requerem um fármaco específico, para o exista uma probabilidade de alergia relativamente maior, na ausência de contraindicações como SSJ/NET, DRESS, PEGA ou de reações graves envolvendo toxicidade de órgão, deve ser considerado um procedimento de indução de tolerância. Antes do procedimento, é necessário estabelecer um diagnóstico preciso e os desafios devem superar os riscos.⁴¹ A indução de tolerância farmacológica é um procedimento que modifica a resposta do paciente a um fármaco, permitindo-lhe tomar o fármaco temporariamente, de uma forma segura.⁴²  A indução de tolerância pode envolver mecanismos mediados por IgE, mecanismos imunes não mediados por IgE, mecanismos farmacológicos e mecanismos indefinidos.⁴² O termo dessensibilização farmacológica por vezes é usado de modo intercambiável com “indução de tolerância”. A tolerância farmacológica é definida como um estado em que um paciente irá tolerar um fármaco na ausência de reação adversa. Todos os procedimentos de indução de tolerância envolvem a administração de doses incrementais de fármaco, contudo estes procedimentos variam consideravelmente quanto à dose inicial e à duração. Uma dose inicial tipicamente segura para um procedimento de indução de tolerância imune mediada por IgE (dessensibilização) frequentemente é 1/10.000º da dose terapêutica final, enquanto a indução de tolerância com aspirina em pacientes com DREA pode ser iniciada com 1/30º da dose usual.⁴² Os procedimentos de indução de tolerância devem ser realizados por um especialista em alergia, em ambiente devidamente equipado e atendido por funcionários, que esteja preparado pata tratar reações anafiláticas.

Figura 8. A rapidez da reação de um paciente a um fármaco determina o tratamento. Uma reação mediada por IgE imediata pode requerer teste cutâneo para identificar anticorpos IgE alérgeno-específicos. Nos casos em que o teste cutâneo é inconclusivo, testes adicionais podem ser necessários. Títulos altos de triptase sérica podem confirmar o diagnóstico em casos com suspeita de anafilaxia. As opções terapêuticas são determinadas pela natureza e gravidade da reação. No tratamento de reações imediatas, a dessensibilização farmacológica pode ser realizada se o fármaco implicado for requerido para o tratamento do paciente. Para as reações não imediatas, o tratamento depende das manifestações clínicas da reação prévia. Para as erupções maculopapulares, a readministração do fármaco seguindo um esquema de dosagem incremental, escolhido por um especialista (e a intervalos de dosagem que variam de horas a dias ou até semanas), pode possibilitar o uso do fármaco. Em todos os casos, a orientação do paciente e a comunicação com este, bem como o encaminhamento médico são essenciais para garantir o sucesso da estratégia terapêutica e prevenir a recidiva da alergia ao antibiótico. Adaptado de Gruchalla RS and Pirmohamed M.⁸³ 

O autor da edição anterior deste capítulo é Mark S. Dykewicz, MD, FACP, com divulgação feita no momento da publicação inicial. Este capítulo foi revisado, atualizado e relançado pelos autores listados. James L. Baldwin, MD, e Aimee L. Speck, MD, não mantêm relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados no capítulo.

Referências