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Índice

Distúrbios da pigmentação

Última revisão: 14/10/2015

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Pearl E. Grimes, MD

Professor Clínico de Dermatologia, Divisão de Dermatologia, Universidade da Califórnia em Los Angeles, Faculdade de Medicina David Geffen, Los Angeles, CA; Diretor do Instituto de Vitiligo e Pigmentação do Sul da Califórnia, Los Angeles, CA.

 

Artigo original: Grimes PE, MD. Disorders of pigmentation. ACP Medicine. 2012.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado        

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

  

Melasma

Definição

Melasma é uma hipermelanose simétrica adquirida comum que se caracteriza pela presença de manchas irregulares de cores variando de marrom claro a marrom-acinzentado envolvendo a face. Há uma predileção pelas bochechas, testa, lábio superior, nariz e queixo [ver a Figura 1]. Ocasionalmente, as lesões podem ocorrer em outras áreas expostas aos raios solares, incluindo os antebraços e as costas.1-3

 

 

 

 

Figura 1: O melasma se caracteriza por hiperpigmentação nas bochechas, testa e lábio superior.

 

 

As informações financeiras estão no final deste capítulo, antes das referências.

 

Epidemiologia

Observa-se o melasma com mais frequência em mulheres. Os homens correspondem a apenas 10% dos casos e, usualmente, apresentam as mesmas características clínicas e patológicas observadas nas mulheres. Esta condição afeta todos os grupos raciais e étnicos, embora seja mais prevalente em pessoas com tez mais escura (i.e., tipos de pele de IV a VI). A presença de melasma é mais comum em áreas geográficas com exposição intensa à radiação ultravioleta (raios solares) como as regiões tropicais e subtropicais.

Estudos sobre a qualidade de vida mostraram que o melasma tem efeitos emocionais e psicológicos significativos sobre os pacientes que convivem com este distúrbio.4-7

 

Etiologia e Patogênese

Embora a causa exata de melasma seja desconhecida, foram identificados vários fatores que contribuem para a incidência da doença. Esses fatores incluem influências genéticas, exposição intensa à radiação ultravioleta, gravidez, uso de anticoncepcionais orais, terapia de reposição hormonal, uso de cosméticos e medicações fototóxicas e anticonvulsivantes.1

Os dados de uma pesquisa global recente sugerem que a combinação de fatores – gravidez, influências hormonais, histórico familiar e radiação ultravioleta – influenciam a fase inicial do melasma.8 Os fatores desencadeantes e agravantes que influenciam o melasma variam de acordo com as populações que vivem em ambientes ecológicos distintos. Um estudo prospectivo que avaliou a etiologia do melasma em mulheres tunisinas de pele escura identificou a exposição ao sol como fator desencadeante em 51% e como fator agravante em 84% de mulheres.9 A gravidez foi um dos fatores agravantes em 51% de mulheres que haviam  engravidado previamente. O risco de melasma grave foi quase oito vezes mais elevado em mulheres que haviam se exposto a anticoncepcionais orais em comparação com mulheres que não haviam usado esses contraceptivos. O risco de melasma grave foi quase três vezes mais elevado em mulheres com idade abaixo de 30 anos por ocasião do início da doença. A fotoproteção é extremamente importante para diminuir o risco de melasma grave em pacientes com exposição extensiva aos raios solares, principalmente em combinação com fatores agravantes como anticoncepcionais orais, exposição aos raios ultravioleta ou gravidez.9,10

Os estudos endocrinológicos de pacientes com melasma apresentaram uma grande variedade de resultados. Um estudo detalhado de nove mulheres com melasma mostrou que houve um aumento significativo nos níveis de hormônio luteinizante (LH) e níveis baixos de estradiol, sugerindo um aumento na disfunção ovariana subclínica leve. Por outro lado, um estudo envolvendo 26 mulheres que avaliou os níveis de LH, do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio ß estimulador dos melanócitos (ß-MSH) não encontrou nenhuma diferença entre as pacientes que participaram do estudo e os indivíduos do grupo de controle.3 Há também relatos de disfunção tireoidea e de elevação nos níveis de 17ß-estradiol em pacientes com melasma. Um estudo recente avaliou a expressão do estrogênio e da progesterona em 33 pacientes coreanos com a pele afetada por melasma.11 A expressão imuno-histoquímica do receptor beta do estrogênio mostrou uma tendência crescente em lesões epidérmicas sem significância estatística. Uma análise de imagens assistida por computador mostrou que a expressão do receptor da progesterona foi significativamente elevada nas lesões epidérmicas em comparação com a pele não afetada.

Nos casos de melasma, a hiperpigmentação ocorre principalmente como decorrência do aumento na melanogênese nos melanócitos da epiderme e não devido a um aumento no nível de melanócitos.12,13 A patogênese do melasma pode ser desencadeada parcialmente por melanócitos que apresentarem sensibilidade intrínseca a uma ampla variedade de mediadores. Fatores internos e externos como hormônios sexuais, exposição aos raios solares, determinados tipos de medicamentos e compostos químicos podem estimular o microambiente da pele. Esse processo provoca a liberação de mediadores que, por sua vez, ativam direta ou indiretamente os melanócitos para modificar os padrões de pigmentação constitutivos da pele.13,14 Existem relatos recentes de danos na membrana basal nas lesões por melasma em 24 pacientes.15 Essa aberração possibilita que melanócitos ativos e melanina penetrem continuamente na pele produzindo hiperpigmentação no melasma. Um estudo de melasma em que participaram 43 pacientes mostrou que ocorreu elastose solar em 55,8% da coorte e foi o achado histológico mais comum após o aumento na concentração da melanina, achatamento epidérmico e inflamação dérmica linfomononuclear.16

Em estudos comparativos de 50 mulheres coreanas com melasma, a expressão do antígeno relacionado ao fator VIIIa e o fator de crescimento do endotélio vascular foi significativamente maior na pele com melasma do que na pele normal perilesional.17 O número de vasos sanguíneos foi associado de forma significativa ao grau de pigmentação no melasma. O fator de crescimento do endotélio vascular pode agir como um desencadeador angiogênico, por meio da estimulação da vasculogênese e da angiogênese, em vasos dilatados nos casos de melasma.

A imuno-histoquímica e a análise da reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa sugerem que a interação entre o aumento de expressão do fator de célula-tronco na derme, seu receptor c-kit e o fator de crescimento do endotélio vascular nos fibroblastos da derme influencia a hiperpigmentação nos casos de melasma.15,16,18 Em um estudo que reuniu 60 pacientes, a expressão do receptor c-kit do fator de célula-tronco foi significativamente elevada na epiderme lesional e na derme lesional em comparação com a pele perilesional.15

Um estudo de larga escala de perfis da expressão genética (transcriptômico) que reuniu 46 pacientes com melasma revelou que 279 genes foram expressos de formas diferentes na pele lesional e perilesional.19 Embora o número de melanócitos não tenha aumentado na pele lesional, quantidade maiores de melanina e de proteínas com ligação à melanogênese foram encontradas na epiderme com lesões causadas por melasma. Níveis mais elevados do RNA mensageiro (mRNA) de determinados genes com ligação à melanogênese como a tirosina, foram detectados na pele lesional. Houve relatos de suprarregulação nos genes associados à melanogênese que influenciam a tirosinase, a proteína-1 relacionada à tirosinase, os homólogos da prata e a dopacromo tautomerase. Os moduladores da sinalização Wnt, incluindo o fator inibidor 1 da via Wnt (WIFI1), a proteína-2 relacionada ao frizzled secretado (SFRP) e o Wnt5a também foram suprarregulados na pele lesional. Os genes associados ao metabolismo lipídico foram infrarregulados na pele lesional, fato que se evidencia pela alteração na função de barreira no melasma. Os genes relacionados com a angiogênese (angiopoietina 1 e 2, heparanase, matriz metaloproteinase-2) e um gene do hormônio sexual foram suprarregulados.

 

Diagnóstico

Sob o ponto de vista clínico, manchas de cor marrom claro geralmente são visíveis nas áreas malar, frontal, nasal e labial superior da face. De modo  geral, os pacientes apresentam uma distribuição malar, centrofacial ou mandibular. Sob a ótica histológica, ocorre um padrão epidérmico, dermo-epidérmico ou dérmico de aumento na pigmentação. Melasma dérmico autêntico é uma condição considerada rara. Em vez disso, essas condições poderão representar o nevo de Hori. As biópsias microscópicas leves ou ultraestruturais da pele facial envolvida e não envolvida de pacientes com melasma revelam a presença de melanócitos basais hiperativos expandidos com dendritos salientes.20 Pacientes coreanos com melasma apresentaram evidências histológicas de intensificação dos danos solares nas áreas envolvidas, em comparação com a pele não envolvida.21 O exame com a lâmpada de Wood melhora o padrão epidérmico da deposição de pigmentos em indivíduos de compleição mais clara com os tipos de pele de Fitzpatrick de I a IV. Por outro lado, esta técnica mostra alterações mínimas na pele com pigmentação profunda. Essas lesões epidérmicas são mais receptivas ao tratamento.

É extremamente importante fazer a distinção entre melasma e outras condições que produzem hiperpigmentação facial, tais como hiperpigmentação pós-inflamatória, hiperpigmentação induzida por medicamentos, lúpus eritematoso discoide, líquen plano e distúrbios de fotossensibilidade.

 

Tratamento

Os tratamentos atuais para melasma incluem filtros solares de espectro amplo, formulações de hidroquinona a 2% (sem prescrição) e a 4% (com prescrição), ácido azelaico, tretinoina em combinação com hidroquinona ou como monoterapia, ácido kójico, niacinamida, produtos derivados do alfa-hidroxi-ácido e ácido ascórbico. Além disso, as depilações químicas superficiais e de profundidade média são muito eficazes. Essas depilações incluem ácido salicílico, ácido glicólico, resorcinol, depilação com tretinoina e depilações com ácido tricloroacético. Alguns relatos indicam que as técnicas de microdermoabrasão e aplicação de raios laser também são eficazes.22-28 Muitos agentes interferem nos processos de pigmentação agindo como inibidores competitivos da tirosinase, a enzima mais importante na melanogênese. Com frequência, os agentes branqueadores da pele inibem o amadurecimento dessa enzima ou o transporte de melanossomos dos melanócitos para os queratinócitos vizinhos. Entretanto, alguns agentes branqueadores naturais não inibem diretamente a tirosinase, porém, em vez disso, infrarregulam a expressão das proteínas melanogênicas, rompendo, consequentemente, a regulação complexa das cascatas sinalizadoras de melanócitos.29

A hidroquinona para uso tópico ainda é o tratamento padrão, principalmente em concentrações iguais ou inferiores a 4%, que estão associadas a uma incidência relativamente menor de efeitos adversos.30 Entre os agentes tópicos, a eficácia máxima foi documentada com a combinação de agentes, como, por exemplo, a tripla combinação de agentes branqueadores contendo hidroquinona a 4%, tretinoina a 0,05% e fluocinolona acetonida a 0,01% (TriLuma).31

Um teste aberto recente mostrou que o uso intermitente ou contínuo de uma tripla combinação de cremes é seguro para o tratamento de melasma variando de moderado a grave por até 24 semanas.12 Neste teste, as pontuações de gravidade do melasma diminuíram significativamente depois de 12 e 24 semanas, em comparação com as pontuações na linha de base em todos os grupos de estudo passíveis de avaliação. O uso durante 24 semanas de uma tripla combinação de cremes contendo hidroquinona a 4% com tretinoina a 0,05% e fluocinolona acetonida a 0,01% apresentou um risco baixo de atrofia na pele.32 Esses dados são consistentes com algoritmos desenvolvidos na América Latina para uso de uma tripla combinação de cremes como recomendação de tratamento de primeira linha em pacientes com melasma leve, moderado e grave.33

Em janeiro de 2001, na União Europeia, a hidroquinona foi banida das formulações de clareamento de pele. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) levantou a hipótese de que os fabricantes de formulações mais antigas de hidroquinona deveriam arquivar as aplicações do novo medicamento, retirando efetivamente essas preparações do mercado. A FDA está preocupada com efeitos colaterais potenciais, tais como ocronose exógena e os riscos teóricos de carcinogenicidade.34 Nos Estados Unidos, a maior parte dos casos de ocronose exógena é causada pela hidroquinona a 2%, enquanto que na África usualmente é causada por concentrações mais elevadas35 ou pelo uso de quantidades excessivas do produto. As preocupações com a carcinogenicidade se baseiam no fato de que a hidroquinona é um produto derivado do benzeno. No entanto, não há nenhum único caso documentado de malignidade associada à aplicação tópica de hidroquinonas.34,36 Os ensaios de carcinogenicidade não demonstraram de forma convincente o potencial carcinogênico da hidroquinona e os estudos epidemiológicos de trabalhadores expostos extensivamente às hidroquinonas não mostraram nenhum efeito sistêmico negativo para a saúde.36 Da mesma forma, estudos evolutivos e reprodutivos realizados em animais não apresentaram efeitos negativos e os estudos de toxicidade dérmica em animais não conseguiram identificar nenhuma toxicidade sistêmica.37 Um estudo que reuniu um grupo de mulheres na África do Sul não encontrou nenhuma diferença nos resultados entre gestantes usuárias e não usuárias de hidroquinona.38 Não obstante, a FDA continua observando de perto as preparações de hidroquinona.

O agente de hipopigmentação 4-n-butilresorcinol (rucinol), na forma de creme a 1%, é um produto derivado do resorcinol com atividade inibitória contra a tirosinase e contra a proteína-relacionada à tirosinase. Em um estudo comparativo randomizado, duplo cego, controlado por veículo, bilateral (split-face), envolvendo 20 pacientes, o índice de melanina do lado tratado com o medicamento diminuiu substancialmente em comparação com o lado tratado com veículo após um período de 4-8 semanas.39 Observou-se apenas a ocorrência de efeitos colaterais leves e transitórios. Em um estudo semelhante sobre a eficácia e segurança do 4-n-butilresorcinol encapsulado com lipossomas, na forma de creme a 0,1%, a melhora também foi significativa em pacientes com melasma.40 Um estudo randomizado controlado que reuniu 28 pacientes demonstrou que o soro rucinol apresentou boa eficácia ou eficácia média em 78% dos pacientes afetados com melasma.41 Eficácia significativa ficou evidente depois de três meses de tratamento.

A interferência do RNA é um mecanismo novo para os transcritos de genes ativos silenciadores (mRNA). A tecnologia emergente da genética do MITF (fator de transcrição associado à microftalmia) foi utilizada para desenvolver um novo agente, o fator de transcrição associado à microftalmia-RNA interferente curto (MITF-siR), para tratamento de melasma.42,43 A aplicação tópica do creme de MITF-siR foi estudada em 56 pacientes chineses na Ásia Oriental em um período de 12 semanas. O creme de MITF-siR/peptídeo transdérmico foi aplicado topicamente em 31 pacientes. O tratamento clareou significativamente as lesões faciais hiperpigmentadas causadas por melasma em comparação com a linha de base e com os indivíduos do grupo de controle.42,44

Vários estudos mais recentes avaliaram o impacto dos raios laser no tratamento de melasma. Embora os resultados de curto prazo sejam impressionantes, em longo prazo o sucesso da terapia a laser é mínimo e, ao contrário, pode agravar a condição em alguns pacientes.22,45,46 Vários pesquisadores avaliaram o uso de 1.064 nm de laser Nd:YAG Q-switched para reduzir a gravidade do melasma, principalmente em pacientes do Leste Asiático.47-50 Este tratamento, que foi aplicado em pacientes coreanos (tipos de pele III a V), resultou em uma redução significativa sob o ponto de vista estatístico na pontuação do Melasma Area Severity Index (MASI) e um aumento no nível de clareamento do melasma depois de 7- 10 semanas. A melhora foi estatisticamente significativa nos acompanhamentos de 1, 2 e 3 meses após o último tratamento, sendo que não foi observado nenhum efeito adverso relevante.48 Em outro estudo envolvendo 35 pacientes do Leste Asiático, a melhora no melasma com 1.064 nm de laser Nd:YAG Q-switched foi visível em 44%, quase total em 28% e moderada em 20%.50

Levando-se em consideração que os pacientes que participaram desse estudo eram de origem asiática, não está suficientemente claro se os indivíduos de pele mais escura obtiveram benefícios comparáveis com a terapia a laser. Muitos instrumentos mais modernos utilizam laser de maior comprimento de onda e dispositivos de resfriamento para isolar tecidos-alvo em pacientes com concentrações elevadas de melanina epidérmica. Apesar da melhora geral na segurança desses dispositivos, ainda há um risco significativo de manifestação súbita e de efeitos colaterais. Os lasers Nd:YAG Q-switched podem produzir benefícios nos casos de melasma recalcitrante,51 porém a relação entre risco e benefício deve ser avaliada com muito cuidado.

A fototermose fracionada (1.550 nm de laser Fraxel SR, 6 a 40 mJ) também apresentou benefícios no tratamento de mulheres com diagnóstico clínico de melasma facial com tipos de pele de Fitzpatrick II a IV.52 Cinco entre oito pacientes apresentaram mais de 50% de melhoras clínicas no último tratamento, com eficácia sustentada observada em cinco pacientes na fase de acompanhamento. Cada paciente recebeu de dois a sete tratamentos administrados em intervalos de 3-8 semanas. As visitas de acompanhamento ocorreram em um período de 7-36 meses (média de 13,5 meses) após a sessão de tratamento. A fototermose fracionada resultou em remissão em longo prazo, sem efeitos adversos significativos. Em um estudo comparativo de terapias para tratamento de melasma em 30 mulheres, a combinação de laser fracionado com CO2 e regime com aplicação tópica de creme gerou pontuações MASI melhores, índice de satisfação mais elevado e manutenção de uma boa eficácia geral, em comparação com qualquer um dos tratamentos isoladamente, depois de um período de 6-12 meses.53 Em um estudo randomizado, controlado e cego para o observador que reuniu 20 mulheres com melasma variando de moderado a grave e peles de Fitzpatrick dos tipos II a V, a terapia a laser fracionada não ablativa versus terapia tópica tríplice apresentou eficácia segura comparável e uma taxa de recorrência semelhante no tratamento de melasma.30 A terapia tópica tríplice consistia de hidroquinona a 5%, tretinoina a 0,05% e triancinolona acetonida a 0,1%.

O creme de tripla combinação que foi usado na sequência, com tratamentos à base de luz pulsada intensa (IPL), foi avaliado em um estudo bipartido de 56 pacientes com duração de dez semanas.54 A terapia sequencial foi bem tolerada e eficiente e diminuiu significativamente a gravidade do melasma em comparação com a IPL isoladamente.

Embora as terapias atuais melhorem o melasma, nenhuma delas é curativa. Consequentemente, é essencial a adesão total dos pacientes aos regimes de uso diário de filtros solares ou de qualquer outro tipo de proteção contra os raios solares para viabilizar o controle e impedir a progressão do melasma.

 

Hiperpigmentação pós-inflamatória

Definição

Hiperpigmentação pós-inflamatória é um aumento adquirido na pigmentação cutânea secundária a um processo inflamatório [ver a Figura 2]. A deposição excessiva de pigmentos pode ocorrer na epiderme ou em ambas, ou seja, na epiderme e na derme.

 

Epidemiologia

A hiperpigmentação pós-inflamatória ocorre em todos os grupos raciais e étnicos, embora a incidência seja mais elevada em pessoas de compleição mais escura. Em uma pesquisa diagnóstica envolvendo 2.000 pacientes negros que estavam à procura de cuidados dermatológicos, o terceiro diagnóstico mais comum foi o distúrbio de pigmentação, com maior prevalência de hiperpigmentação pós-inflamatória.1

 

 

 Figura 2: A hiperpigmentação pós-inflamatória na face pode ser secundária à acne vulgar.

 

Etiologia e Patogênese

As alterações na pigmentação podem ser resultado da produção de mediadores inflamatórios e de alterações na produção de citocinas.55,56 Por outro lado, esse processo poderá aumentar o número e o tamanho dos melanócitos epidérmicos. A hiperpigmentação pode também ser consequência da incontinência na pigmentação, com deposição de pigmentos na derme superior. Observa-se também a presença de hiperpigmentação pós-inflamatória em associação com uma grande variedade de distúrbios cutâneos inflamatórios, incluindo acne, reações alérgicas, erupções causadas por medicamentos, distúrbios papuloescamosos, distúrbios eczematoides e condições vesicobolhosas.57

 

Diagnóstico

Sob o ponto de vista clínico, as alterações pós-inflamatórias na pigmentação podem ser localizadas, circunscritas ou generalizadas. As cores das lesões variam da cor marrom à cor negra e à cor cinzenta e, usualmente, seguem a distribuição da dermatose primária.

 

Tratamento

As terapias para tratamento de hiperpigmentação pós-inflamatória incluem preparações de hidroquinona sem e com prescrição médica. Outros tratamentos incluem ácido azelaico, ácido kójico e ácido retinoico [ver Melasma acima]. Os resultados poderão ser maximizados com formulações de hidroquinona. Um estudo recente mostrou uma eficácia significativa do creme de tazaroteno a 0,1% para o tratamento de hiperpigmentação pós-inflamatória causada por acne vulgar.58 Agentes tópicos despigmentantes como o mequinol, ácido ascórbico, niacinamida , N-acetil glicosamina e soja são terapias úteis no tratamento de hiperpigmentação pós-inflamatória.59

Os avanços na tecnologia a laser possibilitaram a administração de tratamentos mais eficazes e mais seguros para erradicar lesões pigmentadas nos casos de hiperpigmentação pós-inflamatória e de outros distúrbios da pigmentação.60 A terapia a laser e a depilação química apresentaram alguns benefícios nos casos de hiperpigmentação recalcitrante.59

 

Hiperpigmentação induzida por medicamentos

Hiperpigmentação induzida por medicamentos corresponde de 10 a 20% de todos os casos de hiperpigmentação adquirida. As lesões podem ser localizadas ou generalizadas. As medicações também podem causar hiperpigmentação na mucosa bucal e nas unhas. Possivelmente ocorram melhoras após a retirada do agente ofensor, embora a hiperpigmentação induzida por medicamentos possa persistir por vários anos.

A causa de hiperpigmentação induzida por medicamentos varia de acordo com o agente provocador. Os mecanismos potenciais incluem acúmulo de melanina depois de inflamações inespecíficas, acúmulo do medicamento desencadeador, síntese de pigmentos especiais com influência direta do medicamento ou deposição de ferro depois de lesões nos vasos sanguíneos. A exposição aos raios solares exacerba muitos tipos de hiperpigmentação induzida por medicamentos.61

As medicações que causam hiperpigmentação induzida por medicamentos incluem  minociclina, anticoncepcionais orais, estrogênios, zidovudina, bleomicina, hidroclorotiazida, fenitoina, amiodarona, tetraciclina, busulfan, clorpromazina, quinacrina, imipramina e diltiazem.62,63 Os metais pesados também podem causar hiperpigmentação. Essas preparações incluem arsênico, ouro, prata, mercúrio e bismuto.64.

A hiperpigmentação pela minociclina mostra pigmentos cutâneos com padrões distintos de deposições granulares na derme com coloração marrom e preta. Em quatro relatos de casos de hiperpigmentação pela minociclina, a manifestação histológica do envolvimento subcutâneo se caracterizava pela presença de glóbulos não retráteis com coloração verde-cinza no interior dos macrófagos nos tecidos subcutâneos de todos os pacientes.65

O diltiazem produz um tipo novo de erupção liquenoide fotossensível induzida por medicamentos que compartilham algumas características clínicas e histológicas com as do líquen plano pigmentoso.66 A geração mais recente de medicamentos antirretrovirais usados no tratamentos de infecções por HIV foi associada à hiperpigmentação. Esses medicamentos incluem  tipranavir, darunavir, etravirina, enfuvirtida, raltegravir e maraviroc.67

Com frequência, os tratamentos se limitam a evitar a exposição aos raios solares ou interromper o tratamento com o agente ofensor. A terapia a laser apresentou benefícios em alguns casos.61

 

Eritema discrômico perstans

Definição

Eritema discrômico perstans (EDP) ou dermatose cinzenta, descrito pela primeira vez em 1957, é uma condição benigna adquirida que se caracteriza pela presença de manchas cuja coloração varia de cinza ardósia a violácea.

 

Epidemiologia

O EDP ocorre com mais frequência em pessoas de pele escura. Entretanto, há relatos de casos globais e em todos os tipos de pele. Aparentemente, a doença tem a mesma frequência relativa em homens e mulheres. Usualmente o EDP surge em adultos, porém há relatos de casos isolados e de séries pequenas em crianças.68

 

Etiologia e patogênese

A causa exata de eritema discrômico perstans é desconhecida. Alguns estudos sugerem que poluentes, tinturas para cabelo, produtos químicos e exposição a medicamentos possivelmente desempenhem um papel patogênico importante.69,70 Os resultados dos estudos microscópicos, ultraestruturais e imunofluorescentes de EDP são semelhantes aos dos estudos de líquen plano, fato que levou alguns investigadores a postular que o eritema discrômico perstans é uma variante do líquen plano. Outros estudos sugerem que o EDP é uma entidade distinta. Existem relatos sobre a expressão da molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e das moléculas de classe II do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) (i.e., antígeno leucocitário humano DR [HLA-DR]).71 Essas descobertas sugerem que, possivelmente, a imunidade aberrante mediada por células esteja envolvida na patogênese do eritema discrômico perstans.

Em um estudo imunopatológico de EDP em 43 pacientes, as características histológicas incluíam vacuolização da zona da membrana basal e exocitose de linfócitos. Todos os espécimes revelaram a presença de melanófagos. Observou-se a presença de um infiltrado linfocítico dérmico perivascular em 86% dos pacientes. Havia uma predominância de células T CD8+ na derme e HLA-DR+, de queratinócitos ICAM-1+ na epiderme. Essas descobertas sugerem que a resposta à estimulação antigênica possivelmente desempenhe algum tipo de papel no desenvolvimento de eritema discrômico perstans.72

 

Diagnóstico

Sob a ótica clínica, as manchas de EDP são cinzentas e podem apresentar bordas eritematosas ligeiramente elevadas nos estágios iniciais da doença. Há também descrições de manchas eritematosas nos estágios iniciais. Ao final, as áreas de eritema desaparecem, deixando áreas de pigmentação cinza ardósia. Usualmente, as lesões apresentam uma distribuição simétrica e variam de tamanho, desde pequenas máculas a manchas extremamente grandes. Os sítios mais comuns de envolvimento incluem  face, pescoço, tronco e extremidades superiores. De maneira geral, sítios como a membrana mucosa, palmas das mãos, solas dos pés e unhas são preservadas. A microscopia óptica mostra a presença de alterações atróficas epidérmicas leves, espongiose, exocitose linfocítica e vasculopatia basal na epiderme, assim como infiltrados dérmicos liquenoides linfohistocíticos. Os estágios finais não apresentam alterações epidérmicas e mostram um aumento na deposição de pigmentos dérmicos.

É imprescindível fazer a distinção entre EDP e hiperpigmentação pós-inflamatória, pitiríase rosa, líquen plano, erupção fixa por medicamentos, doença de Addison, pinta, sífilis, amiloidose macular, hemocromatose e argiria.

 

Tratamento

De maneira geral, os resultados das terapias para EDP foram mínimos. Os agentes terapêuticos potenciais incluem filtros solares, hidroquinona, cremes para clareamento da pele, corticosteroides tópicos, dapsona, griseofulvina, clofazamina, antibióticos e agentes antimalária.

 

Lentigos

Definição

Lentigo é uma pequena mancha pigmentada bem circunscrita de cor marrom-escuro, geralmente com menos de 1 cm, que surge no nascimento ou na fase inicial da infância. Os lentigos ocorrem em todos os tipos de pele e podem ser encontrados em qualquer superfície cutânea, incluindo as palmas das mãos, as solas dos pés e as membranas mucosas. Os lentigos não escurecem com a exposição aos raios solares, são localizados e devem ser diferenciados de sardas (efélides). As características clínicas diferenciadoras incluem o surgimento tardio das sardas (dos 4 aos 6 anos de idade) e sua predominância na pele exposta aos raios solares e uma grande frequência em pessoas ruivas e de pele clara. Além disso, as sardas têm a tendência de desaparecer nos meses de inverno e com o avanço da idade. É também necessário fazer a distinção entre lentigo e nevos juncionais, máculas causadas por pigmentação pós-inflamatória e queratoses actínicas pigmentadas.

 

Epidemiologia

Existem vários relatos de lentigos em 18,5% de recém-nascidos negros e 0,04% de recém-nascidos brancos. A ocorrência de lentigos solares foi documentada em 90% de indivíduos brancos com idade acima de 60 anos.

 

Diagnóstico

Vários tipos de lentigo são reconhecidos, incluindo lentigos simples, lentigos solares, nevo lentiginoso salpicado, lentigos induzidos por psoraleno mais raios ultravioleta A (PUVA), lentiginose generalizada e lentiginose relacionada a alguma síndrome.

As lesões causadas por lentigo simples se caracterizam pela presença de máculas solitárias localizadas, com possibilidade de ocorrerem inúmeras manchas ou manchas generalizadas. Com frequência esse tipo de lesão ocorre durante a primeira década de vida e afeta qualquer superfície cutânea.

Os lentigos solares (senis), ou mais conhecidos por manchas da velhice, são máculas de cor marrom que surgem tardiamente na vida adulta em peles com exposição crônica aos raios solares. A incidência de lentigos solares se correlaciona com a tendência de sardas e duas ou mais queimaduras por raios solares após os 20 anos de idade.

A redução na sensibilidade do hormônio estimulante de melanócitos tem alguma implicação na patogênese de lentigos solares.73 No entanto, os fenótipos melanogênicos associados a lesões pigmentadas como os lentigos variam entre as populações étnicas (ancestrais genéticos). O polimorfismo extensivo do gene do receptor tipo 1 da melanocortina (MC1R) comprovadamente é diferente entre as populações étnicas (ancestrais genéticos). Os padrões de polimorfismo na região promotora do receptor tipo 1 de melanocortina possivelmente contribua para o mecanismo genético molecular envolvido no desenvolvimento dos lentigos solares.74 As variantes genéticas específicas do MC1R associadas a lesões pigmentadas em indivíduos de pele branca não foram observadas na população asiática. Em um estudo de associações, em que participaram 245 indivíduos japoneses, observou-se que o alelo 92Met e o alelo 163 Arg no MC1R estavam positivamente associados à presença de sardas e de lentigos solares graves, ao passo que o alelo 163Gln revelou uma associação negativa. Os achados demonstram que há uma associação das variantes do MC1R em fenótipos melanogênicos em indivíduos asiáticos e mostram a importância do Arg163Gln na patogênese molecular de lentigos solares nessa população étinica.73

A histopatologia das lentiginoses mostra a presença de cristas interpapilares alongadas, números elevados de melanócitos basais e intensificação da melanização basal. Por outro lado, as sardas são o resultado da hipermelanização dos melanócitos basais, sem aumento concomitante na quantidade.

Nevo salpicado, ou nevo lentiginoso salpicado, é uma mancha congênita de cor marrom que desenvolve máculas salpicadas de cor marrom durante a infância. Sob o ponto de vista histológico, a mancha de cor marrom possui as características de lentigo, enquanto que, na maior parte dos casos, as máculas salpicadas de cor marrom apresentam as mesmas características dos nevos juncionais. Há também relatos de padrões zosteriformes. A lentiginose generalizada se caracteriza pela presença de inúmeros lentigos que não estão associados a outras anormalidades.

As síndromes da lentiginose familiar abrangem um amplo espectro fenotípico, variando de uma predisposição hereditária benigna para desenvolver lentigos cutâneos não associados a doenças sistêmicas até várias síndromes que apresentam  risco crescente de desenvolvimento de hamartomas, hiperplasias e outros neoplasias.75

As síndromes da lentiginose familiar incluem a síndrome LEOPARD (lentigines, electrocardiographic abnormalities, hipertelorism ocular, pulmonary artery stenosis, abnormal genitália, retarded growth, deafness) que se caracteriza pela presença de lentigos, anormalidades eletrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenose na artéria pulmonar, órgãos genitais anormais, crescimento retardado, surdez, síndrome de Noonan, complexo de Carney e síndrome de Peutz-Jegher. As vias de sinalização celular envolvidas nas síndromes da lentiginose incluem a via de ERK-ras/raf-MEK, ou via de MAPK/ERK, na síndrome LEOPARD/Noonan; a via da proteína quinase A (PKA) no complexo de Carney (CNC); e o alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR) na síndrome de Peutz-Jegher.76,77

É extremamente importante fazer a distinção entre lentigo e outras lesões pigmentadas planas, incluindo sardas, nevos juncionais, hiperpigmentação pós-inflamatória e ceratoses actnícas pigmentadas. Um dos desafios importantes para os médicos é reconhecer e distinguir lesões pigmentadas benignas de meloma cutâneo. Em determinadas circunstâncias, a acurácia diagnóstica dos médicos permanece abaixo do nível de perfeição, fato que incentivou a realização de pesquisas no uso de tecnologias não invasivas como o modo de referência in vivo da microscopia confocal com varredura a laser (CSLM).77

 

Tratamento

As terapias para tratamento de lentigo incluem agentes tópicos e físicos, tais como os retinoides e os agentes de clareamento à base de hidroquinona. Comprovadamente, a solução tópica contendo mequinol a 2% e tretinoina a 0,01% (Solagé) é eficaz e superior em comparação com a hidroquinona a 3%.74 A crioterapia ainda é o grande pilar do tratamento de lentigo solar. Outras modalidades físicas incluem depilações com ácido tricloro acético, IPL, lasers Q-switched pigmentados e lasers de diodo vanadato com 532 nm.

 

Papilomatose confluente e reticulada de Gougerot e Carteaud

A erupção da papilomatose confluente e reticulada foi descrita inicialmente por Gougerot e Carteaud em 1927 e 1932.78 Esta condição consiste de pápulas hiperpigmentadas de 2 a 5 mm com predileção pela área esternal e a linha média das costas e do pescoço.

 

Epidemiologia

A frequência da papilomatose confluente e reticulada é semelhante em homens e mulheres e não tem nenhuma predileção racial ou étnica. De modo geral, a doença inicia na terceira década de vida e ocorre predominantemente em adultos jovens e adolescentes.78

 

Etiologia e patogênese

A causa exata da papilomatose confluente e reticulada é desconhecida. Há sugestões de perturbações endócrinas como diabetes e obesidade, resposta anormal de hospedeiro ao organismo Pityrosporum orbiculare, e defeitos de queratinização determinados por meios genéticos.79 Uma actinobactéria, a Dietzia, foi isolada de uma pele lesional em um paciente com este distúrbio.90

 

Diagnóstico

Os pacientes se apresentam com pápulas hiperpigmentadas ligeiramente verrucoides com predileção pelas costas, escápula e áreas inflamatórias. As pápulas se tornam confluentes nas proximidades da linha média e apresentam um padrão reticulado próximo à periferia. As lesões não chegam a formar uma crosta, mas, em vez disso, formam uma deposição esfarelada que pode ser facilmente removida com a ponta dos dedos. Os estudos histológicos revelam a presença de hiperqueratose, redução nas camadas de células granulares, papilomatose, ausência de glândulas sudoríparas e fragmentação das fibras elásticas. Tínea versicolor e acantose nigricans são outras condições que estimulam a papilomatose confluente e reticulada.

 

Tratamento

Embora exista uma grande variedade de tratamentos, alguns estudos mostraram que a minociclina produz alguns benefícios.81,82 A azitromicina também apresentou resultados satisfatórios e poderá se transformar no tratamento preferido porque tem um perfil de efeitos adversos mais benignos que a minociclina. Outros tratamentos antibacterianos eficazes incluem ácido fusídico, claritromicina, eritromicina, tetraciclina e cefdinir.83 Outros tratamentos que possivelmente também sejam eficazes incluem  xampu de sulfeto de selênio, ácido salicílico, calcipotriol, vitamina A, retinoides e psoraleno com raios ultravioleta A (PUVA).

 

Doença de Dowling-Degos

A doença de Dowling-Degos, ou anomalia pigmentada reticulada nas flexões, é um distúrbio autossômico dominante com penetração variável que se caracteriza pela presença de máculas de cor marrom escuro nas flexões que se desenvolvem em um padrão reticulado. Esse tipo de doença pode ser causado por algum defeito subjacente na proliferação folículo-epitelial.

 

Diagnóstico

A doença de Dowling-Degos se manifesta como hiperpigmentação reticulada simétrica na virilha, axilas, área antecubital, áreas inframamárias e pescoço.84 As lesões iniciam na forma de máculas de 1 a 3 mm que se tornam gradualmente confluentes, assumindo um padrão reticulado em uma forma rendilhada. Além disso, o envolvimento perinasal e facial é comum. Observa-se com frequência a presença de comedões pigmentados do tamanho da cabeça de um alfinete nas áreas afetadas, além da probabilidade de formação de cicatrizes perinasais acneiformes deprimidas ao redor da boca.

As lesões começam a se manifestar na fase inicial da vida adulta e se caracterizam por uma progressão lenta. Essa condição foi documentada em associação com a acropigmentação reticulada de Kitamura e hidradenite supurativa,85 sugerindo a presença de um defeito subjacente na proliferação folículo-epitelial. Sob a ótica histológica, os cordões epiteliais com pigmentação fina de invaginação se estendem a partir da epiderme e da parede folicular em um padrão filiforme que se assemelha a ceratoses seborreicas adenoides. Em uma análise de ligação genômica ampla de duas famílias alemãs os investigadores mapearam a doença de Dowling-Degos em relação ao cromossomo 12q com um agrupamento para rastrear mutações.86 Os investigadores identificaram mutações com perda de função no gene da queratina 5 (KRT5) nos membros afetados da família e em seis pacientes sem nenhuma relação com a doença de Dowling-Degos. A identificação de mutações com perda de função sugere um papel extremamente importante para as queratinas em funções como organização da adesão celular, absorção de melanossomos, transporte de organelas e ancoragem nuclear.

 

Tratamento

De maneira geral, não há nenhum tratamento efetivo para a doença de Dowling-Degos. Há relatos de que o adaptaleno oferece alguns benefícios.

 

Distúrbios de hipopigmentação

Vitiligo

Definição

Vitiligo é um distúrbio cutâneo comum, adquirido e idiopático que se caracteriza pela presença de uma ou mais manchas de pele despigmentada, causado pela perda de melanócitos cutâneos. Essas lesões são cosmeticamente desfigurantes e geralmente provocam traumas emocionais em crianças e em adultos [ver a Figura 3].

 

 

 

Figura 3: O vitiligo é indicado por manchas generalizadas de despigmentação no tronco.

 

Epidemiologia

O vitiligo afeta entre 1 e 2% da população. O início da doença ocorre em qualquer idade, porém os picos de incidência ocorrem na segunda e terceira décadas de vida. Não há nenhuma predileção racial ou étnica, porém, por causa do contraste entre tons despigmentados e mais escuros da pele, o vitiligo é mais desfigurador sob o ponto de vista cosmético em grupos étnicos e raciais de pele mais escura. De maneira geral, as mulheres são mais afetadas do que os homens. A incidência familiar da doença varia de 25 a 30%.

 

Avaliações da qualidade de vida

Há muito  tempo  o vitiligo foi reconhecido como um dos distúrbios de pele mais devastadores sob o ponto de vista psicológico em termos de diminuir profundamente a qualidade de vida. Alguns estudos psicológicos e sociomédicos transnacionais e transculturais documentaram enfaticamente o potencial do vitiligo para causar dor emocional grave e estigma social nas pessoas afetadas pela doença.87-95 Um estudo envolvendo crianças com vitiligo realizado na Turquia fez uma associação da doença com depressão, que se correlacionava com a localização das lesões.94 Entre adolescentes coreanos com vitiligo a qualidade de vida foi mais intimamente ligada às apreensões dos pacientes em relação à própria condição, ao ajuste psicossocial e à debilidade psiquiátrica, do que à extensão das lesões causadas pelo vitiligo.95 As evidências globais enfatizam a importância da abordagem da criticidade de temas relacionados à qualidade de vida pelos médicos quando estiverem tratando pacientes com vitiligo.

 

Etiologia e patogênese

A causa exata do vitiligo é desconhecida. Todavia, foram propostas várias teorias, incluindo mecanismos genéticos, autoimunes, neurais, bioquímicos e virais. As revisões sobre a etiologia do vitiligo, vistas em sua totalidade, sugerem que provavelmente o vitiligo seja uma doença heterogênea que engloba diversas etiologias.96,97

Alguns estudos genéticos sobre o vitiligo sugerem que há um padrão hereditário poligênico. Os esforços que têm sido envidados para elucidar os genes envolvidos na patogênese do vitiligo incluem estudos de expressão, estudos de associação alélica de genes candidatos e análise ampla de associação do genoma para identificar novos genes.98 Os genes candidatos que podem contribuir para a incidência generalizada de vitiligo incluem os seguintes: TYR, AIS1 (FOXD3), PTPN22, VIT1 (FBX011), CTLA4, MITF, AIS2, AIS3, NALP1 (SLEV1), AIRE, XBP1, FOXP3 e TSLP.98,99

Estudos sobre o antígeno leucocitário humano (HLA) relataram aumentos em uma grande variedade de haplótipos de antígenos classe I e classe II. Entretanto, os resultados variam substancialmente por raça e etnia da população objeto do estudo. As associações de HLA que foram documentadas incluem aumento nas frequências do HLA A30, CW6, CW7, DR1, DR3, DR4 e DQW3. 96

Alterações na metilação de DNA foram observadas em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com vitiligo. Essa descoberta sugere que fatores epigenéticos podem influenciar a expressão dos genes relacionados à autoimunidade que contribuem para o vitiligo.100

As interações entre efeitos genéticos das células produtoras de melanina na epiderme e fatores do sistema imune com foco nos melanócitos podem aumentar a suscetibilidade dos melanócitos a lesões e contribuir para sua destruição.101,102

A teoria popular mais comum que ainda permanece é uma patogênese imunomediada. Essa teoria se fundamenta nos relatos de pletora de doenças imunológicas e de fenômenos imunes em pacientes com vitiligo. Os pacientes apresentam um aumento na frequência de uma grande variedade de doenças, incluindo hipotireoidismo (p.ex., tireoidite de Hashimoto, doença de Graves), anemia perniciosa, diabetes mellitus e alopecia areata. Doença tireoidea é a condição associada mais comum em pacientes com vitiligo. Outras doenças associadas ao vitiligo incluem doença de Addison, dermatite atópica, asma, líquen plano, morfeia, líquen escleroso e atrófico, candidíase mucocutânea, cirrose biliar, miastenia grave, síndrome de Down, AIDS e linfoma cutâneo de células T. Os defeitos imunológicos humorais e mediados por células, incluindo células T aberrantes e respostas de células mononucleares, são fenômenos comuns nos casos de vitiligo.96,97 Inúmeros estudos documentaram um aumento na frequência de autoanticorpos específicos de órgãos. Os mais comuns são os anticorpos antitireoideos, de células parietais antigástricas e antinucleares. Os pacientes com autoanticorpos específicos de órgãos positivos que não estejam associados a alguma doença autoimune correm um grande risco de incidência de doença autoimune manifesta ou de doença subclínica subsequente.

Com frequência, os anticorpos direcionados contra os antígenos da superfície celular dos melanócitos são demonstrados no soro de pacientes com vitiligo. Esses anticorpos antimelanócitos induzem a destruição dos melanócitos desenvolvidos em culturas pela lise mediada por complementos e pela citotoxicidade celular dependente de anticorpos. A presença e a titulação dos anticorpos antimelanócitos se correlacionam com o nível de gravidade e de atividade do vitiligo. Há também relatos de anticorpos séricos da tirosinase em pacientes com doença localizada e generalizada.103,104

Os defeitos celulares imunomediados incluem sensibilização de contato reduzida e alterações quantitativas e qualitativas nas células T e nas células exterminadoras naturais. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram a existência de uma expressão anormal do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II e do ICAM-1 por melanócitos nos casos de vitiligo, que possivelmente contribuam para a resposta imune celular aberrante. Além disso, ocorre um aumento na expressão do componente tenasina da matriz antiadesiva em peles com vitiligo perilesional e lesional. O aumento na expressão da tenasina talvez seja uma consequência da produção elevada de citocinas e de infiltrados em pacientes com vitiligo.97

Os linfócitos T citotóxicos possivelmente desempenhem algum papel importante na destruição de melanócitos que ocorre nos casos de vitiligo.105,106 Há uma farta documentação de linfócitos T citotóxicos ativados na área perilesional de pele vitiliginosa, geralmente em oposição aos melanócitos em desaparecimento.107 Esses linfócitos penetrantes são predominantemente células T CD8+ citotóxicas que expressam receptores cutâneos (i.e, antígeno de linfócitos cutâneos). As respostas antigênicas dos linfócitos T citotóxicos também foram demonstradas contra antígenos de diferenciação de melanócitos, incluindo o Melan A/MART1, gp100 e tirosinase.107-119

A opinião consensual corrente mudou dos anticorpos antimelanócitos, como o principal culpado do vitiligo, para os linfócitos T citotóxicos CD8+ como fator patogênico principal na perda de melanócitos.111 Os melanócitos HLA-DR+ na pele vitiliginosa perilesional podem apresentar antígenos melanossômicos em resposta a lesões e a inflamações locais. As células T com afinidade elevada em relação aos antígenos de diferenciação de melanócitos podem escapar da deleção clonal e penetrar na circulação.103

Há uma redução nas células T CD8-CLA(+) no sangue periférico de pacientes com vitiligo não segmentar. Os achados estão associados a um aumento nas células CD8+ observado tanto em lesões como na pele perilesional desses pacientes vitiliginosos.112 Os relatos de alterações na contagem das células exterminadoras naturais no sangue periférico são conflitantes.

As células T auxiliares tipo 17 (Th17) formam uma linhagem distinta de células T auxiliares inflamatórias que são induzidas na presença da interleucina-6 (IL-6), que transforma o fator de crescimento-beta (TGF-ß), e da interleucina-1ß (IL-1ß). Provavelmente as células Th17 desempenhem algum papel em diversas doenças inflamatórias associadas às respostas auxiliares T tipo 1. Níveis elevados de mRNA na IL-17A e nas células positivas para a IL-17A foram observados em biópsias utilizando tecnologia de ponta em pacientes com vitiligo. Consequentemente, as células Th17 e as células dendríticas ativadas possivelmente desempenhem algum papel nos processos inflamatórios observados nos casos de vitiligo. Além disso, a presença das células de Langerhans nas margens ativas das lesões por vitiligo sugere que há o envolvimento da ativação das células Th17. 113,114

Várias investigações também fizeram referência ao papel desempenhado pelo sangue periférico e pela expressão de citocinas lesionais na patogênese do vitiligo. Há relatos de níveis elevados do receptor de IL-2 solúvel no soro e de IL-8, assim como de níveis elevados de IL-2 em tecidos lesionais em pacientes com vitiligo.115-117 Essas descobertas se correlacionam com uma elevação no nível de ativação de células T. As biópsias de peles lesionais, perilesionais e saudáveis revelaram a presença de níveis significativamente mais baixos da expressão de fatores estimuladores das colônias de granulócitos (G-CSF), fator básico no crescimento de fibroblastos e do fator de crescimento de células-tronco em peles vitiliginosas, enquanto que houve um aumento na expressão de IL-6 e do fator alfa de necrose tumoral (TNF a).103,118

Demonstrou-se que houve um aumento na expressão do TNF a e do interferon gama tanto na pele lesional como na pele saudável adjacente de pacientes com vitiligo, em comparação com a pele correspondente de indivíduos do grupo de controle. Após seis meses de tratamento com tacrolimo, um imunomodulador tópico, duas vezes ao dia, ocorreu uma redução significativa no nível de TNF a, que talvez tenha sido associado à repigmentação das lesões vitiliginosas.119

Apresentou-se também a hipótese de que a apoptose seja um dos mecanismos patogênicos no processo de destruição de melanócitos.128 Experimentos realizados in vitro demonstraram que a apoptose de melanócitos nas biópsias de pele de pacientes com vitiligo foi deflagrada por anticorpos da IgC sérica.120

A presença do DNA citomegalovírus foi comprovada na pele envolvida e não envolvida de pacientes com vitiligo.121 Não se detectou nenhum DNA viral nos indivíduos dos grupos de controle. Essas descobertas sugerem que, em alguns casos, o vitiligo tenha sido desencadeado por alguma infecção viral.

O envolvimento neural nos casos de vitiligo teve o suporte de várias observações clínicas, bioquímicas e ultraestruturais. Essas observações incluem ocorrência de vitiligo segmentar; demonstração de disfunção autonômica lesional, como aumento na sudorese; e demonstração de contato com melanócitos das terminações nervosas. A última observação é rara em peles normais. Além disso, alguns estudos comprovaram a presença de tetrahidrobiopterina aberrante e de biossíntese e liberação de catecolaminas em pacientes com vitiligo.97 Portanto, a sugestão é de que a liberação anormal de catecolaminas pelas terminações nervosas autonômicas poderá danificar os melanócitos através de alterações na defesa de radicais livres da epiderme.

A hipótese de autodestruição propõe que os melanócitos possivelmente sejam destruídos pelos compostos fenólicos formados durante a síntese da melanina. Estudos realizados in vitro e in vivo comprovaram a destruição de melanócitos por fenóis e catecois. Além disso, os trabalhadores no setor industrial que se expuserem aos catecois e fenois poderão apresentar despigmentação de áreas da pele ou do leucoderma.

Uma grande variedade de compostos perigosos sob a ótica ambiental contendo catecois, fenois e sulfidrilas podem induzir hipopigmentação, despigmentação ou ambas as condições. De modo geral, esses compostos são encontrados em produtos químicos industriais e em agentes de limpeza. Os mecanismos possíveis de alterações na pigmentação pelos produtos químicos mencionados acima incluem destruição de melanócitos por meio da formação de radicais livres, inibição da atividade da tirosinase e interferência na produção ou transferência de melanossomos.

As alterações bioquímicas nos melanócitos e nas células mononucleares do sangue periférico podem reduzir o nível de cardiolipina na membrana interna dos mitocôndrios, elevar o nível de colesterol e aumentar a expressão no nível da 3-hidroximetilglutaril coenzima A redutase. (HMG-CoA redutase). A hidroximetilglutaril-coenzima A redutase é a enzima limitante de taxa para a biossíntese do colesterol.122

 

Diagnóstico

Sob o ponto de vista clínico, as lesões vitiliginosas são tipicamente máculas despigmentadas assintomáticas que não apresentam nenhum sinal de inflamação. No entanto, há relatos de vitiligo inflamatório com bordas eritematosas. As lesões hipopigmentadas podem coexistir com lesões despigmentadas. Ocasionalmente, as manchas são pruríticas. Com frequência, as máculas iniciam nas peles com exposição aos raios solares ou na pele facial perioral, sendo que ambas as condições permanecem localizadas ou são disseminadas para outros sítios cutâneos. As dimensões das áreas de despigmentação variam de alguns milímetros a muitos centímetros e, usualmente, as bordas são distintas. As lesões causadas pelo tricromo são observadas com mais frequência em pessoas de compleição mais escura. Essas lesões se caracterizam por peles com zonas de cor branca, marrom escuro e normal. Esta descoberta sugere que a perda de melanócitos inicia no folículo capilar. Com frequência, é comum a presença de pelos despigmentados na pele lesional que não impedem a repigmentação da lesão. Além disso, há uma incidência elevada de cabelos grisalhos prematuros em pacientes com vitiligo e suas famílias. As lesões vitiliginosas podem permanecer estáveis ou progredir lentamente ao longo dos anos. Entretanto, em algumas situações, os pacientes sofrem uma despigmentação espontânea quase completa em poucos anos.

O vitiligo se subclassifica em dois tipos diferentes de acordo com a distribuição das lesões cutâneas. Essas subclassificações incluem vitiligo generalizado (vitiligo vulgar), vitiligo acral (acrofacial), vitiligo localizado e vitiligo segmentar. O padrão generalizado se caracteriza pela presença de máculas simétricas com uma distribuição randômica. O vitiligo acral ou acrofacial consiste de máculas despigmentadas que se confinam nas extremidades ou na face e nas extremidades, respectivamente. Uma subcategoria do tipo acrofacial é a variedade lábio-labial em que as lesões se confinam nos lábios e nas pontas dos dedos. A variedade generalizada e a acrofacial são as mais comuns. O vitiligo segmentar se caracteriza por uma distribuição dermatomal ou quase dermatomal; lesões que raramente se espalham além do dermátomo afetado. Essa variedade de vitiligo é a menos comum e, de maneira geral, ocorre ao longo da distribuição do nervo trigêmeo. Há algumas sugestões de que o vitiligo segmentar tenha uma patogênese neural ao invés de uma patogênese autoimune.

Entretanto, as novas descobertas clínicas e epidemiológicas sugerem que o vitiligo segmentar e o vitiligo generalizado não são entidades distintas e, em vez disso, pertencem ao mesmo espectro de doença.123 Em um estudo clínico de padrões de distribuição de lesões, observou-se que o vitiligo segmentar possui vários fenótipos clínicos, incluindo o tipo segmentar unilateral em 124 pacientes, o tipo segmentar bilateral em três pacientes e o tipo misto segmentar e generalizado em 14 pacientes. Nevos com halo são nevos circundados por um anel despigmentado. A incidência dessas lesões aumenta em pacientes com vitiligo. Um estudo recente avaliou a significância clínica dessas lesões em pacientes vitiliginosos.123 A presença de doenças autoimunes relacionadas foi observada em 11% e históricos familiares positivos de vitiligo em 14,9 % de pacientes.

Evidências recentes confirmam que a leucotriquia afeta um percentual elevado de pacientes com vitiligo segmentar. Os melanócitos dos folículos capilares em pacientes com vitiligo é uma fonte importante para o processo de repigmentação. Grandes quantidades de cabelos brancos nos casos de vitiligo segmentar foram associadas a respostas refratárias ao tratamento médico, incluindo fototerapia.124 O exame da cor dos cabelos com um microscópio digital oferece benefícios prognósticos para determinar as abordagens ideais de tratamento e os resultados terapêuticos.124-126

Em um estudo clínico com a participação de 291 pacientes, 40 tinham nevos com halo, 173 tinham vitiligo generalizado sem nevos com halo e 78 tinham vitiligo generalizado e nevos com halo. Os pacientes com apenas nevos com halo tinham menor probabilidade de incidência de doenças autoimunes e de apresentar histórico familiar de vitiligo, em comparação com os pacientes que tinham vitiligo sem nevos com halo (p < 0,001). Consequentemente, neste estudo, a presença de nevos com halo diminuiu o risco de enfermidade autoimune associada.127

Os melanócitos dos olhos, orelhas e leptomeninges também podem se envolver em casos de vitiligo. A presença de áreas despigmentadas do epitélio do pigmento retinal e de coroides foi documentada em 39% de pacientes que participaram de um estudo. Usualmente, essas lesões não interferem na visão. Vitiligo é também uma manifestação da síndrome de Koyanagi-Harada que se caracteriza pela presença de poliose, uveíte crônica, alopecia, disacusia, vitiligo e sinais de irritação meníngea. Usualmente, essa síndrome inicia na terceira década de vida e, embora nenhuma raça seja poupada, a doença tende a ser mais grave em raças de compleição mais escura, principalmente os povos asiáticos. A síndrome de Koyanagi-Harada foi dividida em três estágios. O primeiro estágio, ou estágio meníngeo, está associado a condições como cefaleia, náusea, vômito, febre, confusão, paralisia dos nervos cranianos, hemiparesia e pleocitose do líquido cerebroespinhal. Usualmente há poucas sequelas neurológicas. No segundo estágio há uma grande predominância de alterações oftálmicas e auditivas; essas alterações incluem fotofobia, dor ocular, perda visual, uveíte anterior ou posterior e, às vezes, descolamento da retina, tinido e disacusia. As lesões cutâneas são predominantes no terceiro estágio, ou estágio convalescente, na medida em que a uveíte regride. As características mais comuns são vitiligo, que frequentemente envolve as pálpebras e a região periorbital [ver a Figura 4]; poliose no couro cabeludo, nos cabelos, nos cílios e nas pálpebras; e alopecia difusa ou com manchas.

 

  

Figura 4: Este paciente com a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada apresenta despigmentação periorbital.

 

Com frequência, os pacientes com melanoma maligno apresentam uma despigmentação semelhante ao vitiligo ao redor das lesões causadas por melanoma e em sítios distantes. A presença de despigmentação em pacientes com melanoma é o presságio de uma sobrevida mais longa.

 

Descobertas laboratoriais

Sob a ótica histológica, a descoberta mais importante de lesões causadas por vitiligo é a ausência de melanócitos na pele lesional. A microscopia óptica e os estudos ultraestruturais também revelaram uma degeneração vacuolar de queratinócitos basais e parabasais, assim como a presença de infiltrados celulares linfohistocíticos epidérmicos e dérmicos. A coloração imuno-histoquímica confirmou a presença de um infiltrado com predominância de células T na pele vitiliginosa e na pele adjacente.

Em face da associação entre vitiligo e uma miríade de outras doenças autoimunes, a avaliação rotineira na linha de base deve incluir históricos e um exames físicos completos. Os testes laboratoriais recomendados incluem hemograma completo; taxa de sedimentação de eritrócitos; painel metabólico detalhado, incluindo testes da função hepática; testes da função tireoidea; e testes autoanticorpos (i.e., anticorpos antinucleares, peroxidase tireoidiana e anticorpos de células parietais).

Em um estudo piloto que reuniu 45 pacientes, níveis insuficientes da 25-hidroxivitamina D (< ng/mL) eram preditores da presença de enfermidade autoimune comórbida em pacientes com vitiligo vulgar.128 Níveis extremamente baixos da 25-hidroxivitamina D foram associados a enfermidades autoimunes comórbidas, porém não foram associados a fatores como idade, gênero, raça/etnia, histórico familiar de vitiligo ou doença autoimune, doença de início recente ou áreas afetadas da superfície corporal.

 

Diagnóstico diferencial

Ocasionalmente, outros distúrbios caracterizados por despigmentação podem apresentar uma imitação clínica de vitiligo. Esses distúrbios incluem piebaldismo, nevo acrômico, nevo anêmico, despigmentação pós-inflamatória ou hipopigmentação, pitiríase alba, tínea versicolor, lúpus eritematoso discoide, escleroderma, fungoides micóticos hipopigmentados e sarcoidose. Portanto, em determinadas situações, possivelmente seja necessário fazer uma biópsia de pele para substanciar o diagnóstico de vitiligo.

 

Tratamento

Aplica-se tanto a abordagem médica como a cirúrgica para repigmentação de lesões vitiliginosas. As terapias médicas incluem administração de esteroides tópicos ou sistêmicos, inibidores da calcineurina, calcipotriol, raios ultravioleta B de espectro estreito (UVB), PUVA, PUVA tópico, suplementação vitamínica, fenilamina oral e tópica e imunomodulações.129-131 As terapias cirúrgicas são indicadas somente para pacientes com lesões localizadas estáveis e incluem alternativas como enxertos autólogos de bolhas de sucção, enxertos em saca-bocados, enxertos em placas e micropigmentação.132

As medidas terapêuticas devem incluir esforços para estabilizar ou lentificar a progressão do vitiligo, assim como a aplicação de terapias para induzir a repigmentação de lesões vitiliginosas. As terapias de repigmentação devem ser compatíveis com a idade do paciente, a extensão do envolvimento da superfície cutânea (gravidade) e a atividade ou progressão da doença. A doença se divide em quatro estágios: limitado (envolvimento < 10%), moderado (envolvimento de 10 a 25%), moderadamente grave (envolvimento de 26 a 50%) e grave (envolvimento > 50%) [ver a Tabela 1].

 

Tratamento médico. Uma das opções indicadas para pacientes com envolvimento limitado é a administração de esteroides de média a alta potência e/ou inibidores da calcineurina. De modo geral, os esteroides de baixa potência não são eficazes. Os esteroides tópicos de média a alta potência podem ser usados com segurança por um período de 2 a 3 meses e, em seguida, interrompidos por um mês ou reduzidos gradualmente para uma preparação de baixa potência. Os pacientes devem ser monitorados de perto por causa dos efeitos colaterais dos esteroides tópicos, incluindo atrofia da pele, telangiectasias, hipertricose e erupções acneiformes.133

 

Tabela 1: Abordagens Terapêuticas para Vitiligo

 

Doenças de estágios I e II*

Esteroides tópicos

Fotoquimioterapia tópica

PUVA-sol

PUVA escritório

Banho fotoquimioterápico

Pseudocatalase / UVB

Fototerapia com UVB

Espectro estreito

Espectro amplo

Excimer laser

Imunomoduladores tópicos

Tacrolimo

Pimecrolimo

L-fenilalanina / UV

Quelina tópica / UVA

Melagenina

Calcipotriol / PUVA

Emulsões de alcatrão

Suplementação vitamínica

Enxertos melanocíticos autólogos (lesões estáveis)

 

Doenças de estágios III e IV*

Fotoquimioterapia oral

Esteroides sistêmicos (orais, intramusculares) (para estabilização)

Banho fotoquimioterápico

Fototerapia com UVB

Espectro estreito

Espectro amplo

Quelina oral / UVA

L-fenilalanina / UV

Imunomoduladores

Isoprinosina

Levamisol

Imunossupressores

Ciclosporina

Ciclofosfamida

Mostarda de nitrogênio

Despigmentação (lesões graves, recalcitrantes)

 

PUVA = psoraleno mais ultravioleta A; UV = ultravioleta; UVB = ultravioleta B.

*Estágio I, < 10% de envolvimento; estágio II, 10 a 25% de envolvimento; estágio III, 26 a 50% de envolvimento; estágio IV, > 50% de envolvimento.

 

Diversos estudos documentaram a eficácia e a segurança do uso tópico dos inibidores da calcineurina (i.e., tacrolimo e pimecrolimo) para o tratamento de vitiligo. Esses agentes afetam a função das células T e dos mastócitos por meio da ligação a imunofilinas citoplásmicas e pela desativação da calcineurina. O tacrolimo inibe a síntese e a liberação de citocinas inflamatórias e de mediadores vasoativos dos basófilos e dos mastócitos.134

Os inibidores da calcineurina oferecem diversas vantagens no tratamento de vitiligo. Esses agentes são extremamente bem tolerados por crianças e adultos e podem ser usados por longos períodos de tempo sem apresentar evidências de atrofia ou de telangiectasias, as complicações mais comuns associadas aos tratamentos de longo prazo com esteroides [ver a Figura 5]. Esta é uma grande vantagem no tratamento de doenças crônicas com o vitiligo.

 

 

  

Figura 5: Vitiligo (a) antes e (b) depois do tratamento com tacrolimo.

 

O calcipotriol é um análogo sintético da vitamina D3. A vitamina D3 liga-se aos receptores da vitamina D na pele, afetando o crescimento e a diferenciação de melanócitos e queratinócitos. Além disso, inibe também a ativação das células T.135 Acredita-se que os melanócitos expressem os receptores da 1,25-dihidroxivitamina D3, que podem exercer um papel importante na estimulação da melanogênese. Alguns estudos demonstraram que em combinação com a fototerapia ultravioleta, o calcipotriol pode ser bem tolerado e eficaz no tratamento de crianças e adultos com vitiligo.136,137 Entretanto, em outros estudos controlados observou-se que a repigmentação foi mínima.138,139

A prostaglandina E2 (PGE2) é um medicamento promissor para o tratamento de vitiligo por causa dos efeitos estimulantes e imunomoduladores sobre o controle da proliferação de melanócitos.140 Entre 56 pacientes com vitiligo que receberam terapia à base de gel de PGE2 translucente duas vezes ao dia durante seis meses, a repigmentação ocorreu em 71% da coorte, com início médio depois de dois meses.140

Historicamente, o psoraleno com raio ultravioleta A (PUVA) foi considerado o padrão de ouro para a repigmentação de lesões cutâneas vitiliginosas, embora haja uma variação considerável nas taxas de repigmentação induzidas pelo PUVA.130,141 Além disso, os efeitos adversos do PUVA podem ser substanciais; esses efeitos incluem fototoxicidade e irritação gastrintestinal. A administração de PUVA exige proteção ocular por causa do risco de catarata induzida pelo medicamento.142

A fototerapia com UVB de espectro estreito surgiu como tratamento inicial preferido para pacientes com vitiligo de moderado a grave.142 A UVB de espectro estreito envolve o uso de lâmpadas ultravioleta com pico de emissão ao redor de 311 nm.143 Esses comprimentos de onda mais curtos produzem fluxos mais elevados de energia e induzem menos eritema cutâneo.

O primeiro grande estudo de raios UVB de espectro estreito em pacientes com vitiligo comparou a eficácia dos raios UVB de espectro estreito com psoraleno com raios ultravioleta A (PUVA).144 Conseguiu-se uma repigmentação significativamente melhor em pacientes que haviam sido tratados com raios UVB de espectro estreito em comparação com os pacientes tratados com PUVA. Os efeitos adversos foram mínimos nos pacientes tratados com raios UVB de espectro estreito, enquanto que se observou a presença de fototoxicidade nos pacientes tratados com PUVA. Estudos subsequentes confirmaram a eficácia da fototerapia com raios UVB de espectro estreito para vitiligo [verm a Figura 6].145-150

 

  

Figura 6: Vitiligo (a) antes e (b) depois do tratamento com raios ultravioleta B de espectro estreito.

 

Os raios UVB de espectro estreito induzem a imunossupressão local, estimulam a produção do hormônio estimulador de melanócitos e aumentam a proliferação de melanócitos e a melanogênese. Um estudo in vitro avaliou os efeitos dos raios UVB de espectro estreito nas células derivadas da crista neural (NCCmelan5) de camundongos que haviam sido tratados com anticorpos IgG normais (N-IgG) ou anticorpos IgG para vitiligo (V-IgG). O V-IgG diminuiu a migração, a formação de melanina e a expressão da tirosinase nas células NCCmelan5. Entretanto, os raios UVB de espectro estreito aumentaram a melanogênese e a expressão da tirosinase na linha de células NCCmelan5 tratadas com V-IgG. Portanto, aparentemente, a irradiação de raios UVB de espectro estreito antagoniza os efeitos destrutivos da V-IgG nos casos de vitiligo.151

Em um estudo comparativo randomizado duplo cego, 40 pacientes receberam raios UVB de espectro estreito duas ou três vezes por semana mais tratamento de meio lado com pomada de tacrolimo a 0,1%. A redução média da lesão-alvo foi de 42% no tratamento com tacrolimo contra 29% no tratamento com placebo. O tratamento com tacrolimo apresentou resultados positivos mais significativos em comparação com o tratamento com placebo. O efeito foi totalmente dose-dependente em relação ao tacrolimo. Consequentemente, a combinação de tacrolimo e raios UVB de espectro estreito foi muito superior à monoterapia com UVB de espectro estreito.152

Há relatos de resultados excelentes de repigmentação em pacientes com vitiligo estável que foram tratados com raios UVB de espectro estreito em combinação com a suplementação de antioxidantes (vitamina E oral).153 Entre os 24 pacientes que participaram do estudo, 72,7% dos que receberam o regime combinado e 55,6% dos que receberam raios UVB de espectro estreito conseguiram uma repigmentação que variou de marcante a excelente. A incidência de eritema leve foi menor no grupo que usou antioxidante em comparação com o grupo que usou apenas raios UVB.

As principais vantagens da aplicação de raios UVB de espectro estreito incluem perfil de segurança estabelecido para crianças e adultos e ausência de efeitos adversos sistêmicos. Ao contrário do tratamento à base de psoraleno com raios ultravioleta A (PUVA), a terapia com raios UVB de espectro estreito não exige proteção ocular além do tempo de exposição ao tratamento. Além dos relatos de casos isolados, e ao contrário das descobertas documentadas em pacientes com psoríase que se submeteram a esse tipo de terapia, nenhum estudo chegou a documentar a ocorrência de aumento de carcinomas de células escamosas, cânceres de células basais ou melanomas malignos em pacientes com vitiligo que foram tratados com PUVA ou raios UVB de espectro estreito.130

A superexpressão de uma proteína p53 do tipo selvagem (wild-type) é um mecanismo potencial para o baixo risco aparente da incidência de câncer de pele em pacientes com vitiligo, que foi demonstrado na epiderme despigmentada e na epiderme saudável de pacientes vitiliginosos, em comparação com indivíduos saudáveis de um grupo de controle.154 Entretanto, a avaliação completa dos riscos da aplicação de raios UVB de espectro estreito ainda depende da realização de estudos de acompanhamento de longo prazo.

Os sistemas fototerápicos focados também apresentaram uma melhora na eficácia nos tratamentos de vitiligo localizado. Essas unidades liberam luz de alta intensidade somente nas áreas afetadas, evitam a exposição de pele saudável e baixam a dose cumulativa de UVB. As unidades fototerápicas focadas incluem excimer laser de cloreto de xenônio, unidades UVB de espectro amplo e a combinação de unidades de UVB/UVA de espectro amplo. Atualmente, diversos estudos documentaram a eficácia dos sistemas com excimer laser para repigmentação de manchas vitiliginosas.155-158

Estudos abertos preliminares confirmaram documentalmente a estabilização e repigmentação em pacientes com vitiligo que haviam sido tratados com suplementação de altas doses de vitaminas, incluindo ácido ascórbico (1.000 mg por dia), vitamina B12 (1.000 mg por dia) e ácido fólico (1 a 5 mg por dia).129

A despigmentação é uma alternativa terapêutica viável para aplicação em pacientes com despigmentação cutânea superior a 50% e que foram recalcitrantes à repigmentação ou em pacientes com vitiligo extensivo que não desejaram se submeter às terapias de repigmentação. Desde a década de 1950 o monobenzil éter de hidroquinona (MBEH) tem sido usado como agente de despigmentação em pacientes com vitiligo extensivo. O MBEH provoca a destruição permanente de melanócitos e induz a despigmentação localizada, assim como em áreas distantes do sítio de aplicação. Consequentemente, o uso de MBEH é contraindicado para outros distúrbios de pigmentação. Dermatite e prurido são os principais efeitos colaterais da terapia com MBEH, que geralmente respondem aos esteroides tópicos e sistêmicos. Outros efeitos colaterais incluem xerose grave, alopecia, surgimento prematuro de cabelos grisalhos e supressão de respostas linfoproliferativas.

 

Tratamento cirúrgico. O tratamento cirúrgico é apropriado para pacientes com áreas localizadas e estáveis de vitiligo que tenham sido recalcitrantes aos tratamentos médicos. De modo geral, os métodos cirúrgicos produzem repigmentação permanente nos casos de vitiligo bilateral estável, segmentar ou de longa duração.159 Essas abordagens são contraindicadas para pacientes com queloides ou cicatrizes hipertróficas. As técnicas de enxerto cirúrgico incluem enxertos com bolhas de sucção, enxertos com placas, culturas de melanócitos puros e coculturas de melanócitos e queratinócitos.160-165 Na realidade, essas técnicas são benéficas nos casos de lesões localizadas.

 

Enxertos celulares não cultivados é um procedimento simples que possibilita a repigmentação de peles vitiliginosas até cinco a dez vezes o tamanho da pele do doador em um único dia em atendimento ambulatorial.163 As suspensões celulares são criadas a partir de biópsias por raspagem no momento do procedimento. Os efeitos dos enxertos celulares epidérmicos não cultivados foram avaliados em um grupo de 82 pacientes com leucoderma, incluindo formas diferentes de vitiligo. A aplicação desta técnica produziu a repigmentação de mais de 75% em 71% da coorte em um acompanhamento médio de 15 meses. Os resultados da repigmentação foram melhores nos casos de vitiligo segmentar, nevos com halo e piebaldismo do que nos casos de vitiligo generalizado ou misto.160 Em outro estudo, a terapia combinada de enxerto cutâneo bilateral e excimer laser produziu resultados excelentes para todos os 17 pacientes com vitiligo estável que participaram do teste, após o acompanhamento de um ano.161

Na maioria  das vezes, a micropigmentação (i.e., tatuagem cosmética) está associada à indução do fenômeno de Koebner. Consequentemente, esta técnica deve ser usada somente no tratamento de lesões nas membranas mucosas.

 

Complicações

Os pacientes com vitiligo devem ser rastreados anualmente, tendo em vista o desenvolvimento potencial de doenças autoimunes associadas.

 

Albinismo

Definição

Albinismo é um distúrbio congênito complexo atípico que se caracteriza pela hipopigmentação dos cabelos, olhos e pele. De maneira geral, o albinismo é subclassificado em albinismo oculocutâneo (AOC) e albinismo ocular (AO), em que a redução da melanina se limita aos olhos.166

 

Epidemiologia

O albinismo oculocutâneo foi documentado por pesquisadores que investigaram todas as ordens de mamíferos e em todos os grupos étnicos humanos. Trata-se de uma das anormalidades genéticas mais amplamente distribuídas no reino animal. O albinismo humano foi observado através da história. O albinismo oculocutâneo é o distúrbio hereditário mais comum da hipopigmentação generalizada.

 

Etiologia e patogênese

O albinismo pode ser resultado de defeitos primários específicos da via da síntese da melanina ou de defeitos que não são típicos da síntese da melanina. Há relatos de mutações em seis genes que produzem albinismo oculocutâneo ou albinismo ocular.167,168 Essas mutações incluem os seguintes genes: gene da tirosinase (OCA1), gene OCA (OCA2), gene da proteína-1 relacionado à tirosinase (OCA3), gene da síndrome de Hermansky-Pudlac (HPS), gene da síndrome de Chédiak-Higashi e gene do albinismo ocular ligado ao X (OA1). Em alguns casos, mutações diferentes no mesmo gene poderão causar albinismo oculocutâneo ou albinismo ocular.

 

Diagnóstico

Sob a ótica clínica, a doença mais grave se relaciona ao OCA1A, albinismo oculocutâneo resultante de mutações no gene da tirosinase. Essa doença se caracteriza pela ausência de atividade da tirosinase, resultando na ausência total de melanina nos olhos, na pele e nos cabelos. A condição não melhora com a idade. Os indivíduos afetados apresentam fotofobia marcante, nistagmo e sensibilidade profunda aos raios solares por causa da incapacidade de bronzeamento da pele.

O albinismo amarelo (OCA1B) é uma condição menos grave. A atividade da tirosinase é baixa ou ausente e a pigmentação dos cabelos e da pele melhora com a idade. Ao contrário do OCA1A, há um desenvolvimento de sardas pigmentadas e de lentigos com a idade.

O albinismo oculocutâneo com pigmentação mínima (OCA1-MP) se caracteriza pela presença de pele e cabelos brancos no nascimento. O pigmento da íris está presente no nascimento ou aparece na primeira década de vida. Todos os casos documentados ocorreram em pessoas de pele branca. A mutação no gene da tirosinase produz enzimas menos ativas.

O albinismo oculocutâneo sensível à temperatura (OCA1-TS) se caracteriza pela presença de pele e cabelos brancos e olhos azuis no nascimento e pelo desenvolvimento de um padrão de pigmentação na puberdade. Os pelos mais escuros surgem nas áreas mais frias (extremidades) e os pelos mais brancos se limitam às áreas mais aquecidas (axilas e escalpo). Este padrão é o resultado de uma mutação na tirosinase que produz uma enzima sensível à temperatura.

O albinismo oculocutâneo positivo para a tirosinase (OCA2), com atividade normal da tirosinase, é a variedade mais comum. Os cabelos escurecem com a idade, porém a pele permanece branca. No OCA2 ocorre o desenvolvimento de nevos pigmentados, lentigos e sardas, que são especialmente pronunciados nas áreas expostas aos raios solares. Recentemente, esse tipo de albinismo foi atribuído a uma mutação no gene P, do cromossomo 15q, que codifica a proteína membrânica transportadora de tirosinase.

O OCA4 possui uma faixa de apresentações clínicas. Os fenótipos variam de ausência total de pigmentação a alguma pigmentação com íris e cabelos castanhos. Alguns pacientes apresentam aumento na pigmentação no decorrer da primeira década de vida.169 As causas principais do OCA4 são mutações no gene da proteína transportadora (SLC45A2). O gene SLC45A2 contém 12 domínios transmembrânicos putativos e se expressa somente em melanócitos. O processamento e o tráfego da tirosinase rompem antes da liberação para os melanossomos precoces. Aparentemente, o gene SLC45A2 é modulado transcripcionalmente pelo MITF, um fator de transcrição específico de melanócitos, através de um mecanismo indireto.

As variedades secundárias de albinismo, nas quais o defeito principal não é específico para a via da síntese da melanina, incluem condições como a síndrome de Hermansky-Pudlac (HPS),170 síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Cross-McKusick-Breen, síndrome de Prader-Willi e síndrome de Angelman. A síndrome recessiva autossômica de Hermansky-Pudlac se caracteriza por atividade baixa ou ausente da tirosinase. O gene HPS foi mapeado no cromossomo 10q.171,172 Existem oito subtipos conhecidos de HPS humano, sendo que cada um deles pode levar a um subtipo clínico específico da síndrome de Hermansky-Pudlac. No modelo de camundongos há 15 genes HPS, dos quais apenas cinco têm funções conhecidas (AP3B1, AP3D1, VPS33A, RABGGTA e Slc7a11); sendo que quatro deles desempenham algum papel na regulação da vesícula membrânica e no tráfego de proteínas.173 Os produtos do gene HPS estão envolvidos na biogênese de organelas especializadas relacionadas aos lisossomos, incluindo melanossomos e grânulos delta plaquetários.174

Em pacientes com a síndrome de Hermansky-Pudlac (HPS), a cor da pele e dos cabelos varia de branca a castanho claro. Sardas e lentigos desenvolvem com a idade. O pigmento da íris se correlaciona com a pigmentação dos cabelos e da pele. Os indivíduos afetados apresentam diátese hemorrágica secundária à deficiência no pool de estoque de plaquetas. Esses indivíduos não possuem grânulos de estocagem – isto é, os sítios de estocagem de serotonina, cálcio e nucleotídeos de adenina. A presença de deposições semelhantes à ceroides é comum em macrófagos da medula óssea, dos pulmões, do fígado, do baço e do trato gastrointestinal. Os pacientes se machucam facilmente e estão sujeitos a epistaxe e sangramento gengival. O desenvolvimento de fibrose pulmonar e de colite granulomatosa é uma consequência das deposições de ceroides.

A síndrome de Hermansky-Pudlac é muito comum em Porto Rico cuja frequência é de aproximadamente 1 em 1.800 indivíduos. Dois genes HPS e suas mutações foram identificados em Porto Rico: duplicação de 16 pares de base em HPS1 e uma deleção de 3.904 pares de base em HPS3. Essas descobertas permitem fazer introspeções na genética do albinismo em Porto Rico e fornecem a base genética para o rastreamento desses distúrbios nessa população minoritária.175

A síndrome de Chédiak-Higashi consiste de hipopigmentação, infecções bacterianas sinopulmonares recorrentes, neuropatia periférica e grânulos lipossômicos gigantes que podem ser fatais nos estágios iniciais como consequência de malignidades linforreticulares. O cromossomo 1q.61 é o lócus do gene CHS.

A síndrome de Cross-McKusick-Breen inclui hipopigmentação, microftalmia, nistagmo e retardo mental e físico grave.

A síndrome de Prader-Willi é um distúrbio evolutivo que se caracteriza pela presença de condições como retardo mental, hipotonia neonatal, má alimentação seguida de hiperfagia e obesidade em uma fase mais avançada da vida. Fatores como estatura baixa, hipogonadismo e comportamento emocional inadequado fazem parte desse tipo de síndrome. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam deleção do braço longo do cromossomo 15. Os pacientes apresentam anormalidades oculares e hipopigmentação na pele e nos cabelos consistentes com albinismo oculocutâneo.

Existem relatos de mutações no gene P na síndrome de Angelman, que também se caracteriza por retardo mental, comportamento anormal e hipopigmentação. O padrão de hipopigmentação se assemelha ao padrão da síndrome de Prader-Willi. Além disso, a síndrome de Angelman está associada a uma deleção no cromossomo 15. Todavia, ao contrário da síndrome de Prader-Willi, a deleção ocorre no cromossomo materno.

 

Tratamento

O tratamento do albinismo deve incluir orientação genética e educação dos pacientes sobre o uso de filtros solares e de roupas especiais para proteção contra as lesões induzidas pela radiação ultravioleta. As lentes de aumento são benéficas para os sintomas oculares.

 

Complicações

As consequências de longo prazo do albinismo são ceratoses e carcinomas de células basais e escamosas. A ocorrência de melanomas malignos não é comum.

 

Piebaldismo

Definição

Piebaldismo é um distúrbio congênito dominante autossômico raro de pigmentação. Trata-se de um leucoderma estável que se caracteriza pela presença de manchas brancas na pele e mechas de cabelos brancos. As principais áreas afetadas são  escalpo frontal, fronte, tórax ventral, abdome e extremidades. Uma madeixa branca ocorre em 80 a 90 dos pacientes.

 

Epidemiologia

Embora seja uma condição rara, o piebaldismo ocorre em todos os grupos étnicos de todo o mundo. Estima-se que o piebaldismo atinja 100.000 pessoas. Observa-se esse tipo de doença em homens e mulheres com a mesma frequência.

 

Etiologia e patogênese

Estudos de genética molecular indicam que o piebaldismo é o resultado de mutações de recuperação e mutações de fase de leitura do gene KIT, que se localiza no segmento cromossômico 4q12. As mutações ocorrem no domínio altamente conservado da tirosina quinase de c-kit. A função KIT reduzida interrompe a migração de melanócitos para o interior dos folículos capilares afetados e da epiderme durante o desenvolvimento embrionário.176-179 Camundongos transgênicos para a mutação KIT Val620AIa, que em seres humanos foi associada a um piebaldismo progressivo, apresentam manchas esbranquiçadas dominantes, porém nenhuma evidência de despigmentação progressiva. Esses resultados são consistentes com a hipótese anterior de que o piebaldismo poderia resultar de uma herança digênica da mutação KIT (V620A), que produz piebaldismo, mais um segundo lócus desconhecido que provoca despigmentação progressiva.180

De maneira geral, os pacientes com piebaldismo são saudáveis e não apresentam anormalidades sistêmicas associadas. Entretanto, ocasionalmente, esse tipo de distúrbio foi associado a condições como heterocromia da íris, retardo mental, osteopatia estriada, síndrome de Woolf e doença de Hirschprung.

 

Diagnóstico

Despigmentação cutânea é a única manifestação de piebaldismo em 10 a 20% de casos. Usualmente, a presença de máculas amelanóticas é comum na superfície ventral do tórax e do abdome e se estendem até as costas, preservando a linha média. As lesões típicas das extremidades se estendem do braço ao punho e ocorrem também na parte intermediária da perna [ver a Figura 7]. Há também relatos de manchas esbranquiçadas nas membranas mucosas. Máculas hiperpigmentadas podem surgir no interior das áreas de despigmentação.

 

 

 

Figura 7: Pacientes com piebaldismo apresentam áreas clássicas de despigmentação na parte intermediária das extremidades, com ilhas de hiperpigmentação.

 

Tipicamente, os estudos que foram realizados em máculas esbranquiçadas com microscopia óptica e eletrônica revelaram a ausência de melanócitos. Todavia, o estudo de três pacientes com madeixas brancas e peles amelanóticas demonstrou a presença de melanócitos.

 

Diagnóstico diferencial

Eventualmente confunde-se piebaldismo com vitiligo, embora, nos casos de piebaldismo, as manchas leucodérmicas sejam congênitas e apresentem formas e dimensões relativamente estáticas.

 

Tratamento

Usualmente as lesões permanecem estáveis durante toda a vida, embora existam relatos de pacientes que tiveram repigmentação espontânea.

De maneira geral, as abordagens terapêuticas, incluindo fotoquimioterapia com psoraleno e aplicação de enxertos, não são satisfatórias. Os procedimentos de aplicação de enxertos melanocíticos autólogos possivelmente ofereçam alguns benefícios em áreas de envolvimento localizado ou limitado. Em um estudo, placas epidérmicas cultivadas foram usadas para repigmentar de forma reprodutiva lesões de grande porte causadas por piebaldismo, cuja preparação foi feita pela remoção de epiderme acrômica com um laser érbio:YAG.181

Em um estudo de pacientes com várias condições de hipopigmentação, incluindo piebaldismo, os enxertos celulares epidérmicos autólogos produziram com sucesso a repigmentação de mais de 75% em 71% dos pacientes. A incompatibilidade de cor ocorreu em 80% de casos embora não tenha sido motivo de preocupação para a maior parte dos pacientes.160

 

Hipomelanose gutata idiopática

Definição

Hipomelanose gutata idiopática (HGI) é um distúrbio assintomático comum que se caracteriza por hipopigmentação e máculas poligonais despigmentadas com diâmetro aproximado de 2 a 8 mm.

 

Epidemiologia

Aparentemente, a hipomelanose gutata idiopática é um tipo benigno e muito comum de dermatose. Este distúrbio ocorre em todas as raças com uma frequência que varia de 46 a 70%. No entanto, é mais prevalente em grupos raciais e étnicos de pele mais escura. Provavelmente as máculas começam a surgir durante a terceira ou quarta década de vida, aumentando gradualmente com o avanço da idade.

 

Etiologia e patogênese

A patogênese exata da HGI ainda não foi estabelecida. Fatores como exposição aos raios solares em longo prazo, trauma, influências genéticas e envelhecimento, com perda gradual de melanócitos, foram implicados na patogênese da hipomelanose gutata idiopática.182

 

Diagnóstico

As lesões causadas por HGI são máculas pontilhadas em uma forma poligonal, com dimensões de 2 a 8 mm, hipopigmentadas e despigmentadas; essas máculas são observadas com mais frequência nas extremidades inferiores. Não há nenhuma atrofia ou alteração na pele sobrejacente. A avaliação histológica das lesões revela a presença de hiperqueratose, atrofia epidérmica e doença na melanina epidérmica. Os melanócitos podem ser normais ou reduzidos.

 

Diagnóstico diferencial

É extremamente importante fazer a distinção entre hipomelanose gutata idiopática e outros distúrbios de hipopigmentação como vitiligo, escleroderma, parapsoríase gutata leucodérmica, tínea versicolor, sarcoidose hipopigmentada, pitiríase alba, despigmentação química e hipopigmentação pós-inflamatória.

 

Tratamento

Atualmente não há nenhum tratamento definitivo disponível. Com frequência, os pacientes precisam ser conscientizados sobre a natureza benigna dessas lesões. No caso de pacientes que se preocupam com a aparência cosmética das lesões, as opções disponíveis são camuflagem, esteroides intralesionais e fotoquimioterapia tópica.

 

O Dr. Grimes realizou os testes clínicos para Estellas e Galderma.

 

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