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Índice

Cirrose e Complicações da Hipertensão Portal

Última revisão: 19/05/2016

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Andres Cardenas, MD

Unidade GI, Hospital Clínico e Universidade de Barcelona, Instituto de Investigações Biomédicas August Pi-Sunyer, Cibernética de Enfermidades Hepáticas e Digestivas, Instituto Rainha Sofia de Investigação Nefrológica, Barcelona, Espanha.

 

Pere Ginès, MD, PhD

Diretor, Unidade Hepática, Hospital Clínico, Professor de Medicina na Universidade de Barcelona, Instituto de Investigações Biomédicas August Pi-Sunyer, Cibernética de Enfermidades Hepáticas e Digestivas, Instituto Rainha Sofia de Investigação Nefrológica, Barcelona, Espanha.

 

Isabel Graupera, MD, PhD

Unidade Hepática, Hospital Clínico e Universidade de Barcelona, Instituto de Investigações Biomédicas August Pi-Sunyer, Cibernética de Enfermidades Hepáticas e Digestivas, Instituto Rainha Sofia de Investigação Nefrológica, Barcelona, Espanha.

 

Elsa Sola, MD

Unidade Hepática, Hospital Clínico e Universidade de Barcelona, Instituto de Investigações Biomédicas August Pi-Sunyer, Cibernética de Enfermidades Hepáticas e Digestivas, Instituto Rainha Sofia de Investigação Nefrológica, Barcelona, Espanha.

 

Artigo original: Cardenas A, MD, Ginès P, MD, PhD, Graupera I, MD, PhD, Sola E, MD. Cirrhosis and Complications of Portal Hypertension. ACP Medicine.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

 

Definição

Cirrose é o estado mais avançado entre todos os diferentes tipos de doença hepática crônica. Define-se cirrose como uma desorganização difusa na estrutura hepática normal com fibrose extensiva associada a nódulos regenerativos.1 A fibrose hepática pode se tornar potencialmente reversível com a remoção do agente causativo. Entretanto, a cirrose avançada resulta em grandes alterações no leito vascular hepático e, em geral, é irreversível.2 Cirrose é uma condição clínica grave e progressiva associada a uma morbidade considerável e a um índice elevado de mortalidade. A cirrose leva a um espectro amplo de manifestações clínicas características,  principalmente condições como insuficiência hepática e hipertensão portal. As complicações principais da hipertensão portal incluem ascite, sangramento de varizes gastrointestinais (GI), encefalopatia hepática (EH), insuficiência renal e infecções bacterianas. Recentemente, os avanços mais importantes na compreensão da história natural e da fisiopatologia da cirrose e do tratamento de suas complicações levaram ao aprimoramento do gerenciamento, à melhoria na qualidade de vida e na expectativa de vida de pacientes com esse tipo de doença. A cirrose é também um fator de risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC).

 

*Os autores e os editores agradecem as contribuições de Ramón Bataller, MD no desenvolvimento e na redação deste capítulo.

 

As informações financeiras estão no final deste capítulo, antes das referências.

 

A cirrose descompensada não apresenta bons prognósticos no curto prazo; consequentemente, o transplante ortotópico de fígado (TOF) é uma opção de tratamento que sempre deverá ser levada em conta em candidatos adequados.

 

Epidemiologia

Cirrose é a décima segunda causa principal de mortalidade nos Estados Unidos e foi responsável por 30.000 óbitos no ano de 2010.3 As doenças hepáticas crônicas são responsáveis por 4 a 5% de mortes em pessoas na faixa etária entre 45 e 54 anos nos Estados Unidos3, onde a incidência anual de novos diagnósticos de doenças hepáticas crônicas é de 72,3 casos por 100.000 pessoas.4 A prevalência de doenças hepáticas crônicas e de cirrose é de aproximadamente 5,5 milhões de casos. A incidência de cirrose é mais comum entre hispânicos brancos e índios norte-americanos, sendo a sexta causa de morte nesses grupos étnicos.4 A carga econômica da cirrose é considerável. Estima-se que, nos Estados Unidos, o custo nacional médio dos tratamentos de cirrose varie entre US$ 14 milhões e US$ 2 bilhões, dependendo da etiologia da doença.5 Infelizmente, a expectativa é que essa carga financeira aumente nas próximas duas décadas levando-se em consideração a epidemia de hepatite C e de obesidade.

 

Etiologia e Fatores Genéticos

Os principais fatores etiológicos de cirrose hepática podem ser agrupados em sete categorias [ver a Tabela 1]. Alguns pacientes poderão apresentar mais de uma dessas etiologias (i.e., hepatite C e abuso de bebidas alcoólicas). As causas principais de cirrose nos Estados Unidos são infecção pelo vírus da hepatite C (HCV, do inglês hepatitis C vírus), consumo excessivo de bebidas alcoólicas e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ou esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), que são responsáveis por dois terços dos casos.4,5 Outras causas importantes são infecção pelo vírus da hepatite B (HBV, do inglês hepatitis B vírus), hepatite autoimune, colestase crônica (cirrose biliar primária [CBP] e colangite esclerosante primária [CEP]) e doenças metabólicas genéticas (hemocromatose e doença de Wilson).

 

Tabela 1: Causas Principais de Cirrose Hepática

 

Doenças virais

Hepatite B (sem ou com hepatite D)

Hepatite C

Doenças autoimunes

Hepatite autoimune

Cirrose biliar primária

Colangite esclerosante primária

Enxerto versus doença de hospedeiro

Agentes hepatotóxicos

Abuso de álcool

Medicamentos: metotrexato, alfa-metildopa, amiodarona, outros.

Intoxicação por vitamina A

Doenças metabólicas adquiridas

Doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica

Doenças vasculares

Insuficiência cardíaca crônica no lado direito

Síndrome de Budd-Chiari (trombose venosa hepática)

Doença venoclusiva

Trombose na veia cava superior

Doenças genéticas

Doença de Wilson

Hemocromatose

Doença de estocagem de glicogênio tipo IV

Tirosinemia

Deficiência de alfa1-antitripsina

Causas diversas

Cirrose biliar secundária

Cirrose criptogênica

 

Muitos pacientes que foram diagnosticados com a doença conhecida por cirrose criptogênica apresentavam características da síndrome metabólica, sugerindo que havia um papel para a DHGNA e a EHNA na patogênese desse tipo de cirrose. Os dados obtidos no histórico médico, nas descobertas dos exames físicos, nos exames laboratoriais e em biópsias do fígado, caso sejam indicadas [ver a Tabela 2], facilitam a identificação da etiologia de cirrose hepática. A identificação da causa de cirrose é extremamente importante para orientar o gerenciamento (p.ex., terapia antiviral para infecções causadas por hepatite B ou C).

A cirrose é uma doença complexa em que muitos genes interagem com fatores ambientais.6 Os fatores não genéticos que influenciam a progressão para cirrose incluem idade, índice de massa corporal, ingestão de bebidas alcoólicas, terapia imunossupressiva e infecção pelo HIV. Os fatores genéticos específicos envolvidos na patogênese da cirrose não são muito bem conhecidos. Esses fatores possivelmente expliquem o espectro amplo de respostas para o mesmo agente etiológico encontrado em pacientes com doença hepática crônica.

 

Tabela 2: Abordagens Diagnósticas para Elucidar as Causas de Cirrose Hepática

 

 

Causa

Método Diagnóstico

 

 

Relacionada ao álcool

Histórico médico (obtido também de parentes), descobertas histológicas.

 

 

Vírus da hepatite C

Anti-HCV, HCV RNA

 

 

Vírus da hepatite B

HBsAg, HBV DNA

 

 

Vírus da hepatite D

IgM ou IgG antidelta

 

 

Hepatite autoimune

Anticorpos antiteciduais (FAN, anti-LKM; ASMA), hipergamaglobulinemia, descobertas histológicas.

 

 

Cirrose biliar primária

AAM, descobertas histológicas.

 

 

Colangite esclerosante primária

Colestase grave, detecção de anormalidades no trato biliar (CPRM, CPRE), ANCA, presença de doença intestinal inflamatória, descobertas histológicas.

 

 

Doença de Wilson

Níveis séricos de ceruloplasmina, anel de Kayser-Fleischer, conteúdo de cobre no fígado, estudos genéticos.

 

 

Hemocromatose

Níveis séricos de ferritina, saturação da transferrina sérica, estudos genéticos de mutações de HFE, conteúdo de ferro no fígado.

 

 

Esteato-hepatite não alcoólica

Síndrome metabólica (obesidade, resistência à insulina, diabetes mellitus, dislipidemia), descobertas histológicas (podem estar ausentes nos casos de cirrose), não há abuso de álcool.

 

FAN: anticorpos antinucleares; AAM anticorpos antimitocondriais; ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody): anticorpo anticitoplasma de neutrófilo; ASMA (anti-smooth muscle antibody): anticorpos antimúsculo liso; CPRE: colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; HBsAg (hepatitis B surface antigen): antígeno superficial da hepatite B; HBV (hepatitis B vírus): vírus da hepatite B; HCV (hepatitis C vírus): vírus da hepatite C; LKM (liver-kidney microsome):microssomo fígado-rim; CPRM: colangiopancreatografia por ressonância magnética.

 

Provavelmente os polimorfismos em genes que codificam proteínas imunorreguladoras, citocinas pró-inflamatórias e mediadores fibrogênicos influenciem o resultado de condições que possam produzir lesões hepáticas crônicas (alcoolismo, infecção crônica por HCV, distúrbios autoimunes), assim como talvez modulem a progressão de hepatite para cirrose.7,8

 

Patogênese

Fase Inicial: Fibrogênese Hepática

Cirrose é o estágio final de muitas formas de doenças hepáticas crônicas e se caracteriza pela presença de fibrose progressiva. A fibrose hepática é o resultado da resposta cicatricial do fígado a lesões repetidas, com substituição progressiva do parênquima hepático por tecido cicatricial.8 Fibrose consiste no acúmulo de proteínas da matriz extracelular (MEC), principalmente colágeno fibrilar, como resultado do aumento na síntese da MEC e da degradação reduzida da matriz, sendo que os miofibroblastos (MFs) são as principais células produtoras de MEC em fígados lesionados.9 As fontes primárias e mais bem caracterizadas de MFs são as células hepáticas estreladas (HSCs, do inglês hepatic stellate cells) ativadas. Entretanto, outras células, como as células derivadas da medula óssea e os fibroblastos portais, poderão também se diferenciar em miofibroblastos (MFs), embora sua exata contribuição para as doenças humanas ainda não esteja muito clara.7 Imediatamente após a ocorrência de alguma lesão no fígado, as HSCs são ativadas em células fibrogênicas (músculos lisos com alfa-actina-positiva) [ver a Figura 1]. Esse tipo de fenômeno leva a um aumento e ao acúmulo de matrizes extracelulares.

Os principais mediadores desse processo incluem citocinas inflamatórias, fator de crescimento transformador ß e angiotensina II, entre outros. Evidências mais recentes sugerem que a fibrose poderá regredir através de processos como reversão, senescência ou apoptose de células hepáticas estreladas (HSCs),10 indicando que a fibrose é um processo bidirecional com um componente reversível significativo. Os dados mais recentes sugerem que, embora as HSCs tenham um papel de destaque na fibrogênese hepática, os macrófagos do fígado talvez sejam os principais reguladores desse paradigma dinâmico de fibrogênese e resolução da fibrose. Os macrófagos são fontes ricas de mediadores que ativam as HSCs, sendo que as evidências mostram também que os macrófagos têm um papel importante na resolução da fibrase.11-13

A patogênese da fibrose hepática pode ser diferente dependendo da causa subjacente. Nos casos de doença hepática induzida pelo consumo de álcool, os níveis de lipopolissacarídeos derivados de bactérias intestinais são elevados no sangue portal e ativam as células de Kupffer para liberar espécies de oxigênio reativo e citocinas. Tanto os lipopolissacarídeos como as citocinas ativam as HSCs e promovem a apoptose dos hepatócitos.14 A patogênese de fibrose hepática induzida pelo vírus da hepatite C (HCV, do inglês hepatitis C vírus) não é totalmente conhecida. O HCV infecta os hepatócitos produzindo estresse oxidativo e induzindo o recrutamento de células inflamatórias. Ambos os fatores levam à ativação de HSCs. Nos casos de distúrbios colestáticos crônicos, como cirrose biliar primária, os linfócitos T e as citocinas produzem danos persistentes no duto biliar. As células epiteliais biliares liberam mediadores fibrogênicos, ativando os miofibroblastos portais adjacentes para secretar matrizes extracelulares.

Ao final, as HSCs perisinusoidais são ativadas criando um ambiente para o desenvolvimento de bandas fibróticas. A patogênese de fibrose hepática atribuída à esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) também não é muito conhecida. O acúmulo de ácidos graxos livres produz estresse oxidativo e resistência insulínica, que, por outro lado, resulta em níveis séricos elevados de ácidos graxos livres. A secreção intra-hepática de citocinas pró-inflamatórias promove a apoptose de hepatócitos e o recrutamento de células inflamatórias, levando à fibrose progressiva.15

 

Cirrose

A cirrose está associada a anormalidades profundas na microcirculação hepática.7 A capilarização dos sinusoides hepáticos facilita a formação de vasos novos no interior da bainha fibrosa. Há uma predominância local de fatores vasoconstritores em relação aos fatores vasodilatadores, resultando na contração crônica das células estreladas perisinusoidais e aumentando a resistência vascular. Além disso, a ocorrência de trombose em vasos menores facilita o desenvolvimento de derivações vasculares intra-hepáticas. Os hepatócitos proliferam em áreas isquêmicas de uma forma desorganizada, formando nódulos regenerativos. A pressão no sistema venoso portal aumenta progressivamente o grau de hipertensão portal, resultando no desenvolvimento de veias portocolaterais e varizes gástricas e esofágicas.7 A hipertensão portal é causada pelo fluxo interno venoso portal e pelo aumento na resistência vascular hepática. Atribui-se este último componente a anormalidades estruturais, assim como à disfunção endotelial e à síntese intra-hepática alterada de vasodilatadores como o óxido nítrico.16

 

 

 

Figura 1 - Biópsia do fígado em infecção crônica causada pelo vírus da hepatite C. Análise imuno-histoquímica do acúmulo de miofibroblastos fibrogênicos (células positivas para alfa-actina de músculos lisos) em uma amostra de biópsia hepática obtida de um homem de 56 anos de idade com cirrose hepática decorrente de infecção crônica causada pelo vírus da hepatite C. Os miofibroblastos acumulam-se principalmente nos septos fibrosos. Algumas células estreladas hepáticas ativadas podem ser observadas em torno dos sinusoides hepáticos (seta). (a) Ampliação original x 40. (b) Ampliação original x 600.

 

Esse componente dinâmico é responsável por aproximadamente 30% da resistência intra-hepática nos casos de cirrose, além de ser um alvo importante para futuras terapias.17,18 Ao contrário do que ocorre no fígado, há uma redução na resistência vascular sistêmica em pacientes com cirrose, que ativa acentuadamente os sistemas vasoconstritores e autorretentores sistêmicos, agravando a hipertensão portal e favorecendo a formação de ascite. Há uma alteração progressiva na função hepatocelular, com redução na função do sistema reticuloendotelial, resultando em endotoxinemia e elevação no risco de infecções bacterianas. Finalmente, falhas na função hepatocelular produzem coagulopatia grave e encefalopatia hepática (EH). Com frequência, observam-se disfunções circulatórias profundas causadas por problemas na função miocárdica e pela redução na resistência vascular sistêmica. Os estágios finais da cirrose se caracterizam pelo desenvolvimento de vasoconstrição renal que leva à síndrome hepatorrenal (SHR). A maior parte dos pacientes morre nessa fase da doença, a menos que seja feito transplante ortotópico de fígado (TOF) o mais rapidamente possível.

Classicamente, o prognóstico de pacientes com cirrose foi pontuado de acordo com a classificação de Child-Pugh. Esse sistema de pontuação utiliza cinco características clínicas de doença hepática incluindo ascite, encefalopatia hepática, bilirrubina sérica, albumina sérica e tempo de protrombina. Atribui-se a cada medição, dependendo do valor ou grau, uma pontuação de 1 a 3 pontos. Uma medição de 3 pontos indica a anormalidade mais grave. A soma das pontuações das cinco variáveis determina a gravidade geral da doença, sendo que a soma de 5 ou 6 pontos é uma indicação de classe A, com um bom prognóstico; 7 a 9 pontos é uma indicação de classe B, com um prognóstico intermediário; e 10 a 15 pontos é uma indicação de classe C, ou doença mais grave com o pior prognóstico [ver a Tabela 3].

 

Tabela 3: Pontuação de Child-Pugh

 

Variável

1 Ponto

2 Pontos

3 Pontos

 

Bilirrubina total

< 2 mg/dL

2-3 mg/dL

>3 mg/dL

 

Albumina sérica

>35 mg/dL

 

28-35 mg/dL

< 28 mg/dL

INR

< 1,7

1,71-2,20

>2,20

 

Ascite

Nenhuma

Facilmente controlável

 

Refratária

Encefalopatia hepática

Nenhuma

Graus I-II

Graus III-IV

 

INR (international normalized ratio) = razão normalizada internacional.

Cada variável é pontuada com 1 a 3 pontos. O pior valor laboratorial ou grau de ascite ou de encefalopatia hepática é pontuado com 3. A cirrose é classificada no sistema de Child-Pugh como classe A (5 a 6), classe B (7 a 9) e classe C (10 a 15) usando-se os valores adicionados de cada variável.

 

Durante várias décadas, a classificação de Child-Pugh foi utilizada na prática clínica para estimar a sobrevida de pacientes com ascite. O Model for End-Stage Liver Disease (MELD) é outro sistema de pontuação utilizado para prever a sobrevida de pacientes nas listas de transplantes de fígado e para a alocação de fígados para pacientes na lista de espera. Esse sistema de pontuação utiliza valores laboratoriais de bilirrubina sérica, creatinina sérica e a razão normalizada internacional (INR, do inglês international normalized ratio) para o tempo de protrombina, que pode ser calculada facilmente por meio de uma fórmula disponível online no site (http://optn.transplant.hrsa.gov/resources/MeldPeldCalculator.asp?index=98). A pontuação varia de 6 a 40, sendo que as pontuações mais altas indicam uma prioridade maior para transplante ortotópico de fígado (TOF). Os fígados são alocados para pacientes com pontuação MELD mais alta, independente do tempo na lista de espera.

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

Nos estágios iniciais, a cirrose é clinicamente silenciosa e, em geral, é descoberta incidentalmente por anormalidades laboratoriais e/ou por estudos de imagens feitos por outras razões. Em muitos casos os sintomas são inicialmente insidiosos e incluem fadiga, fraqueza, anorexia e indisposição.9 Com frequência, ocorre uma redução na massa de músculos esqueléticos. Define-se cirrose compensada pela ausência de sintomas ou pela presença de sintomas menores em pacientes com cirrose estabelecida. Com a progressão da doença surgem manifestações clínicas de disfunção hepatocelular e de hipertensão portal e os pacientes poderão desenvolver sangramento nas varizes gastroesofágicas, ascite, sintomas neuropsiquiátricos e icterícia progressiva. O início abrupto de qualquer uma dessas complicações possivelmente seja o primeiro sintoma de cirrose. Fenômenos como coagulopatia com tempo prolongado de protrombina e contagem baixa de plaquetas são encontrados com frequência em pacientes com cirrose em estado avançado.

A obstrução progressiva ao fluxo biliar em pacientes com cirrose biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP) leva a condições como hiperpigmentação da pele, icterícia, prurido e xantelasmas. Nesses pacientes é muito comum a ocorrência de condições como má nutrição secundária a anorexia, má absorção de gorduras e aumento no catabolismo. A deficiência de vitaminas solúveis em gorduras também é uma ocorrência frequente nos casos de cirrose. Nos casos de doença hepática relacionada ao consumo de álcool, os sintomas extra-hepáticos associados ao sistema nervoso, coração e pâncreas também são presenças comuns.

 

Descobertas Físicas

Os pacientes cirróticos apresentam descobertas físicas típicas e, mesmo assim, o exame físico poderá ser normal em pacientes nos estágios iniciais da cirrose. O volume do fígado aumenta e o órgão pode ser palpável nas fases iniciais da doença. Entretanto, de maneira geral, nos casos de cirrose avançada, as dimensões do fígado diminuem e, nessas circunstâncias, a esplenomegalia é uma descoberta comum. Além disso, a presença de ascite e/ou edema periférico é uma possibilidade e observa-se uma circulação venosa colateral no abdome. Os pacientes com encefalopatia hepática se apresentam com alteração no estado mental, consciência diminuída e asterixe. Outros sinais típicos de cirrose incluem desgaste muscular nas faces e nas extremidades, eritema palmar, unhas esbranquiçadas (unhas de Terry), aranhas vasculares (“spiders”), ginecomastia, perda de pelos axilares, atrofia testicular e odor hepático. Em pacientes alcoólatras observam-se condições como contraturas de Dupuytren, aumento no volume da parótida e neuropatia periférica. A hiperpigmentação da pele é típica em pacientes com distúrbios colestáticos em estado avançado (i.e., cirrose biliar primária) e hemocromatose avançada. Os pacientes com cirrose em estado muito avançado são malnutridos; além disso, nesses pacientes a ascite é proeminente e a presença de sintomas neuropsiquiátricos é muito comum [ver a Figura 2]

 

 

 

 

Figura 2 - Ascite em cirrose avançada. Foto de um paciente de 45 anos de idade com ascite tensa causada por cirrose avançada atribuída a uma doença hepática induzida pelo consumo de álcool. Foi feita uma paracentese de grande volume seguida da administração de albumina (8 g/L).

 

Exames de Sangue

De maneira geral, os níveis séricos de aspartato-aminotransferase (AST) são elevados, embora níveis acima de 300 U/L não sejam comuns. Os níveis séricos da alanina aminotransferase (ALT) podem ser relativamente baixos. Nos pacientes com doença hepática alcóolica a proporção entre AST e ALT usualmente é de 2 por 1. Com frequência, o nível sérico do tempo de protrombina (ou a INR) é elevado, refletindo a síntese reduzida dos fatores de coagulação, mais notadamente os fatores dependentes de vitamina K. Os níveis séricos de albumina são baixos, principalmente por causa da fraca síntese hepatocelular. A concentração sérica total de gama-globulina aumenta nos casos de cirrose avançada por causa da função reticuloendotelial alterada e do aumento nos níveis sanguíneos de produtos bacterianos. Usualmente, a fosfatase alcalina é apenas moderadamente elevada, exceto em pacientes com doenças biliares (i.e., CBP, CEP), com níveis significativamente elevados de fosfatase alcalina e gama-glutamiltranspeptidase, associados em alguns casos à elevação nos níveis de bilirrubina. A presença de anemia é bastante comum e usualmente normocítica, porém pode ser microcítica, hipocrômica causada por hemorragia GI crônica, macrocítica causada pela deficiência de folato (nos casos de alcoolismo) ou hemolítica (na doença de Wilson).

O hiperesplenismo poderá produzir trombocitopenia com contagens de plaquetas abaixo de 150.000/µL. Os níveis séricos de colesterol e de triglicérides possivelmente sejam elevados em pacientes com obstrução biliar, embora geralmente sejam baixos em pacientes com cirrose avançada em algum órgão não biliar. Em geral, os pacientes cirróticos desenvolvem intolerância à glicose e diabetes mellitus, principalmente atribuível à resistência insulínica. Eventualmente, a hiperventilação central poderá produzir alcalose respiratória crônica, com concentração sérica baixa de bicarbonato. Deficiências dietéticas e aumento nas perdas urinárias possivelmente causem hipomagnesemia e hipofosfatemia. Nos casos de pacientes com cirrose e ascite observa-se a presença de insuficiência renal, que poderá ser estimada por concentrações séricas elevadas de creatinina e de ureia sanguínea, e de hiponatremia causada pelo aumento na retenção de soluto e água.

 

Estudos de Imagens

Ultrassonografia (US) em tempo real, em combinação com US Doppler com fluxo colorido, é a ferramenta com imagens mais útil na avaliação de pacientes com cirrose. A ultrassonografia é uma ferramenta importante para demonstrar as características morfológicas da cirrose, incluindo bordas hepáticas irregulares ou nodulares, estruturas alteradas e presença de sinais de hipertensão portal, como as veias portolaterais [ver a Figura 3]. A ultrassonografia também é muito útil para detectar ascite, esplenomegalia e trombose na veia portal, assim como para medir o diâmetro e o fluxo da veia portal. Em pacientes com colestase, a US é também bastante útil para excluir causas extra-hepáticas da doença, tais como massas hepáticas ou cálculos nos ductos biliares comuns. A ultrassonografia Doppler gera informações úteis sobre hemodinâmica portal e consegue detectar a inversão de fluxo do sangue portal, embora essa característica se aplique principalmente em pacientes com cirrose em estado bem avançado. Os exames com US são particularmente úteis para detectar tumores hepáticos como carcinomas hepatocelulares. A demonstração da revascularização tumoral pela ultrassonografia Doppler e/ou por injeção de contraste ultrassonográfico é extremamente importante para fazer a distinção entre nódulos em regeneração e carcinomas hepatocelulares. Estudos dinâmicos que utilizam tomografia computadorizada (TC) e imagens por ressonância magnética (IRM) também são ferramentas úteis para avaliar casos de cirrose e diagnosticar tumores hepáticos previamente detectados pela ultrassonografia.

 

 

 

Figura 3 - Ultrassonografia: cirrose causada por hepatite C crônica. Imagens ultrassonográficas em tempo real de um homem de 56 anos de idade com cirrose hepática proveniente de uma infecção causada pelo vírus da hepatite C. O paciente tinha cirrose compensada e estava fazendo ultrassonografia do fígado em intervalos de seis meses para rastrear carcinomas hepatocelulares. (a) O fígado apresentava bordas irregulares (seta) e uma estrutura alterada. (b) Foi detectada trombose na veia portal (seta).

 

Métodos Não Invasivos Para Estimativas de Fibrose Hepática

A elastografia hepática transitória (EHT) mede a rigidez dos parênquimas hepáticos utilizando ultrassom e ondas elásticas de baixa frequência produzidas por um vibrador ultrassonográfico especial aplicado na parede intercostal no quadrante superior direito do abdome. A elastografia hepática transitória é um método confiável para o diagnóstico de estágios avançados de fibrose, além de ser uma excelente ferramenta para identificar a presença de cirrose em pacientes com diversas etiologias.19 A EHT repetida ao longo do tempo permite fazer uma avaliação longitudinal da doença. Além disso, há uma boa correlação entre rigidez hepática e hipertensão portal. Além do mais, a rigidez hepática é uma excelente preditora de hipertensão portal clínica significativa e tem utilidade moderada para prever complicações clínicas em pacientes com doenças hepáticas crônicas.20 Entretanto, esse tipo de exame (EHT) apresenta algumas limitações nos casos de obesidade mórbida, ascite e pequenos espaços intercostais.

Outros métodos mais recentes, como a tecnologia de imagens com base na radiação acústica da força de impulso (ARFI, do inglês accoustic radiation force impulse) e a elastografia por ressonância magnética, vêm sendo utilizados para avaliar caso de fibrose hepática. A imagiologia que utiliza a técnica ARFI permite avaliar as propriedades elásticas de uma região de interesse durante a execução de US hepática convencional modo B em tempo real, facilitando a identificação de locais adequados para fazer medições elastográficas. Da mesma forma que a EHT, a ARFI tem uma excelente precisão diagnóstica na identificação de fibrose em várias doenças hepáticas.21 A elastografia por ressonância magnética se baseia em um método modificado de fase contraste para produzir imagens da propagação característica de ondas de cisalhamento no fígado.22 A elasticidade é quantificada pela elastografia por ressonância magnética através de uma fórmula que determina o módulo de cisalhamento, com a vantagem teórica de analisar quase todo o fígado, sem interferência de ascite e/ou obesidade que limite a interpretação da elastografia hepática transitória.

 

Biópsia do Fígado

A biópsia do fígado é o “padrão de ouro” para confirmar a presença de cirrose.23 Esse tipo de biópsia ajuda a determinar a causa da doença e fornece informações sobre a extensão dos danos causados no fígado. Usualmente, utiliza-se uma abordagem percutânea para obtenção de biópsias do fígado, em geral com orientação ultrassonográfica. Entretanto, nos estágios mais avançados de cirrose, o papel da biópsia percutânea do fígado é muito limitado e o risco de hemorragia é bastante elevado. As limitações das biópsias do fígado incluem capacidade invasiva e o potencial de erros de amostragem, principalmente em pacientes com cirrose macronodular. A biopsia transjugular do fígado é indicada para uso em pacientes com coagulopatia grave ou ascite e permite também fazer medições da pressão portal. Entretanto, a quantidade de tecido coletada é muito pequena e, em alguns casos, é impossível confirmar o diagnóstico de cirrose. Em casos selecionados, a biópsia do fígado poderá ser feita durante o procedimento de laparoscopia. Essa opção geralmente é reservada para casos de câncer em progressão ou de ascite de origem desconhecida. As descobertas histológicas que definem cirrose incluem fibrose extensiva e nódulos regenerativos.

O grau de infiltração de células inflamatórias depende da atividade da doença subjacente. A cirrose micronodular se caracteriza pela presença de pequenos nódulos uniformes (< 3 mm de diâmetro), ao passo que na cirrose macronodular há uma variação no tamanho dos nódulos (3 mm a 2 cm de diâmetro) com uma estrutura lobular normal (tratos portais, vênulos hepáticos terminais). Em alguns casos, as descobertas histológicas facilitam a identificação dos agentes causativos da cirrose: infiltração linfocítica periportal em casos de cirrose induzida pelo vírus da hepatite C; corpos de Mallory, infiltração neutrofílica e esteatose em cirrose induzida pelo consumo de bebidas alcóolicas e/ou esteato-hepatite não alcoólica; células linfocíticas misturadas com células plasmáticas nos casos de hepatite autoimune; envolvimento biliar em casos de cirrose biliar primária; ou deposição maciça de ferro em casos de hemocromatose. Entretanto, nos estágios mais avançados de cirrose, as descobertas histológicas possivelmente sejam semelhantes, seja qual for a doença subjacente.

 

Gerenciamento Geral

Todos os pacientes cirróticos devem fazer exames periódicos, sendo que os pacientes com cirrose compensada deverão ser observados pelo menos em intervalos de 4 a 6 meses. A primeira avaliação deverá contemplar históricos médicos e exames físicos completos. Os exames de sangue iniciais devem incluir índices hematológicos padrões, eletrólitos, parâmetros renais (creatinina sérica, nitrogênio na ureia sanguínea e, em pacientes com ascite, sódio urinário), índices de coagulação (tempo de protrombina ou INR) e testes hepáticos (aminotransferases, bilirrubina, albumina, proteína total, fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase). Além disso, é importante fazer uma endoscopia superior para avaliar a presença e as dimensões de varizes esofágicas ou gástricas.

A ultrassonografia abdominal no momento do diagnóstico e a repetição a cada seis meses permite fazer a detecção precoce de carcinoma hepatocelular. É extremamente importante avaliar periodicamente os critérios para transplantes ortotópicos de fígado. Levando-se em consideração que é possível evitar algumas das complicações clínicas mais importantes (i.e., infecções bacterianas, hemorragia gastrointestinal), os pacientes selecionados devem receber regimes profiláticos. Muitos pacientes se queixam de anorexia e, nesses casos, é imprescindível assegurar que eles recebam ingestões calóricas e proteicas adequadas.

Com frequência, os pacientes com cirrose em estágio avançado têm alguns benefícios com a adição de suplementos nutricionais. A avaliação de nutricionistas para orientar a ingestão adequada de calorias e de sal é extremamente útil. Qualquer melhora no estado nutricional é essencial, tendo em vista que os pacientes com doença hepática avançada apresentam ingestão e absorção precárias de nutrientes, gasto energético elevado e metabolismo alterado de combustíveis com um metabolismo acelerado de desnutrição. A terapia nutricional em pacientes cirróticos pode melhorar o estado nutricional, diminuir as taxas de infecção e reduzir a morbidade perioperatória. Em casos extremamente avançados de desnutrição, a nutrição enteral suplementar em pacientes cirróticos com ascite pode melhorar as funções do fígado e a encefalopatia hepática.

A presença de prurido é uma queixa comum entre pacientes cirróticos, em especial naqueles com colestase crônica (cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária). Os medicamentos que aliviam o prurido incluem colestiramina, ácido ursodeoxicólico, naltrexona, rifampicina e ondansetron. Alguns homens com cirrose sofrem também de hipogonadismo. Homens com sintomas graves de hipogonadismo poderão ter algum benefício com a administração tópica de preparações de gel de testosterona (50 mg/dia). Os pacientes cirróticos têm grande propensão para desenvolver osteoporose.

A suplementação de cálcio e vitamina D é muito importante em pacientes com risco elevado para desenvolver osteoporose, principalmente pacientes com colestase crônica e aqueles que recebem corticosteroides para tratamento de hepatite autoimune. A detecção de osteopenia reduzida através de estudos de densitometria óssea também poderá exigir a administração imediata de terapia com um aminobifosfonato (p.ex., alendronato de sódio). Exercícios leves, incluindo caminhadas e/ou natação, devem ser incentivados em pacientes com cirrose compensada. Com frequência, os pacientes debilitados têm algum benefício com os programas formais de exercícios supervisionados por fisioterapeutas. A aplicação de vacinas protege os pacientes cirróticos contra hepatite A.

Outras medidas protetoras incluem vacina contra hepatite B, pneumocócicos e influenza. Recomenda-se evitar a administração de medicações hepatotóxicas potenciais. Pacientes com ascite não podem receber medicamentos anti-inflamatórios antiesteroidais ou antibióticos nefrotóxicos (p.ex., aminoglicosídeos), tendo em vista que podem induzir hemorragia gastrointestinal e/ou insuficiência renal. Cirurgia e anestesia geral são procedimentos de alto risco em pacientes com cirrose, particularmente em pacientes com hipertensão portal, e podem levar a uma descompensação hepática. Para finalizar, o abandono do tabagismo e a abstinência de bebidas alcóolicas desempenham um papel fundamental na prevenção de complicações futuras; consequentemente, é imprescindível aplicar medidas apropriadas para assegurar a abstinência.

 

Medidas Específicas

Cirrose Compensada

Terapias médicas específicas poderão ser aplicadas em etiologias diferentes de doenças hepáticas crônicas para diminuir a progressão dessas doenças. Entretanto, essas terapias se tornam progressivamente menos eficazes na medida em que as doenças hepáticas crônicas evoluem para cirrose. Em pacientes com cirrose compensada, as terapias específicas impedem o desenvolvimento de complicações clínicas e, portanto, retardam a necessidade de transplante de fígado. O tratamento de hepatite C é uma hipótese a ser considerada em pacientes com cirrose compensada, embora a taxa de respostas virais sustentadas seja mais baixa em comparação com a taxa de respostas virais em pacientes não cirróticos. A erradicação viral elimina quase completamente o risco de descompensação hepática. Pacientes selecionados com cirrose descompensada causada pelo vírus da hepatite C que aguardam  transplante ortotópico de fígado (TOF) também poderão se beneficiar com os tratamentos mais recentes de hepatite C. Nesses pacientes é possível iniciar o tratamento vários meses antes do TOF para evitar a reinfecção de enxertos.

Em pacientes com cirrose causada pelo vírus da hepatite B, os análogos orais de nucleosídeos são agentes antivirais eficazes e seguros que poderão melhorar ou estabilizar doenças hepáticas em pacientes selecionados com cirrose avançada e replicação ativa do vírus da hepatite B. Entretanto, nos tratamentos prolongados existe a possibilidade de que alguns desses agentes (lamivudina, adefovir) desenvolvam resistência viral. Consequentemente, há uma preferência pelos análogos de nucleosídeos mais recentes, como o entecavir e o tenofovir, porque são mais potentes e apresentam risco mínimo de resistência.

A medida mais eficaz para pacientes com cirrose induzida pelo consumo de bebidas alcoólicas é parar de beber. A abstinência alcoólica pode estabilizar ou até melhorar a função hepática. O suporte psicológico é altamente recomendado para conseguir abstinência alcoólica prolongada. O suporte nutricional é aconselhável para todos os pacientes alcoólatras. Nos casos de sobreposição de hepatite alcoólica aguda, o tratamento com glicocorticoides (terapia com 40 mg/dia de prednisona por 4 semanas, seguida de uma redução gradual por 1 a 2 semanas) ou com pentoxifilina (400 mg em intervalos de 8 horas) melhora a sobrevida no curto prazo.24

Em pacientes com cirrose biliar primária, a administração de ácido ursodeoxicólico (13 a 15 mg/dia) alivia o prurido, melhora os resultados dos testes bioquímicos de sangue e prolonga a sobrevida. Embora o ácido ursodeoxicólico diminua a necessidade de transplante ortotópico de fígado, sua utilidade no tratamento de cirrose biliar primária é limitada. Outros tratamentos (glicocorticoides, colchicina, azatioprina) não são indicados porque estão associados a efeitos colaterais extremamente graves. Não existe nenhuma terapia específica que melhore os resultados de pacientes com colangite esclerosante primária, porém, mesmo assim, o ácido ursodeoxicólico (13 a 15 mg/dia) produz efeitos benéficos sobre os parâmetros bioquímicos. Nos casos de pacientes com cirrose atribuída à hepatite autoimune, a terapia com agentes imunossupressivos deve ser aplicada com muita cautela, tendo em vista que poderá estimular o desenvolvimento de infecções; de um modo geral, nesse estágio da doença, as lesões necroinflamatórias são leves. Para finalizar, os pacientes com cirrose atribuída a doenças metabólicas genéticas, tais como hemocromatose e doença de Wilson, têm algum benefício com a aplicação de flebotomias e de terapias com quelantes à base de cobre (i.e., D-penicilamina, trientina ou zinco), respectivamente.

 

Cirrose Descompensada

Ascite

Ascite é a complicação mais frequente de cirrose, sendo que aproximadamente 60% de pacientes com cirrose descompensada têm probabilidade de desenvolver ascite dentro de um período de dez anos.25 A ascite afeta a qualidade de vida de pacientes com cirrose e aumenta o risco de infecções bacterianas. Além disso, o desenvolvimento de ascite está associado a maus prognósticos e o índice de mortalidade varia de 50 a 60% em dois anos.26 Consequentemente, os pacientes com ascite deveriam ser considerados candidatos para transplante de fígado. A principal causa de ascite é a retenção renal de sódio. Esse fenômeno é consequência do aumento na síntese de vasodilatadores locais no leito esplâncnico (i.e., óxido nítrico). Em parte, a produção excessiva desses mediadores é o resultado da translocação bacteriana, a partir dos intestinos, que ocorre em pacientes com cirrose, estimulando a produção de citocinas e a subsequente liberação de vasodilatadores, como o óxido nítrico. A vasodilatação esplâncnica diminui o volume de sangue arterial efetivo e ativa os vasoconstritores e os fatores de retenção de sódio. Nos casos de cirrose avançada, a excreção de água sem soluto também é prejudicada e, ao longo do tempo, ocorre o desenvolvimento de vasoconstrição, que leva, respectivamente, a condições como hiponatremia dilucional e síndrome hepatorrenal.

A ascite é classificada em três grupos; a ascite de grau I é detectável apenas por ultrassonografia; a ascite de grau II é moderada com distensão abdominal patente; e a ascite de grau III é tensa com distensão abdominal acentuada [ver a Figura 2].27,28 A primeira etapa da avaliação de pacientes com ascite de novo início é a exclusão de causas não hepáticas da doença (p.ex., tuberculose peritoneal ou malignidades). A ultrassonografia é imprescindível para confirmar a presença de ascite; para avaliar as condições de órgãos como fígado, baço e rins; e para excluir a hipótese de carcinoma hepatocelular ou de trombose na veia portal. A paracentese diagnóstica é obrigatória em todos os pacientes que se apresentarem com ascite de novo início e em pacientes com quaisquer evidências de deterioração clínica, como febre, dor abdominal, hemorragia gastrointestinal, encefalopatia hepática ou insuficiência renal. Os testes de líquidos ascíticos incluem contagem de células, albumina, proteína total e culturas de sangue em frascos (10 mL de líquido injetado ao lado do leito). De um modo geral, a diferença entre a concentração sérica de albumina e a concentração de albumina ascítica (gradiente de albumina sérica e ascítica) em pacientes com cirrose e ascite é superior a 11 g/L; valores inferiores a 11 g/L sugerem outras causas da doença, além de cirrose.29 Baixas concentrações proteicas totais em líquidos ascíticos (< 15 g/L) estão associadas a um risco elevado de peritonite bacteriana espontânea (PBE) e, em pacientes selecionados, possivelmente seja uma indicação da necessidade de profilaxia antibiótica com quinolonas orais para diminuir o risco de PBE e de síndrome hepatorrenal (SHR). Além disso, é extremamente importante avaliar a função renal e os parâmetros hemodinâmicos de todos os pacientes.

Os pacientes com ascite de grau 1 não precisam de nenhum tratamento específico, porém deverão ser alertados sobre a necessidade de evitar a ingestão de alimentos com grande quantidade de sal. Usualmente, os pacientes com ascite de grau 2 são tratados com restrição de sódio e com diuréticos. Os pacientes com ascite de grau 3 são tratados com grandes volumes de paracentese (> 5 litros) e com diuréticos. O tratamento inicial de ascite é a redução na ingestão de sódio de 80 a 120 mmol/dia, equivalentes a 4 a 6 gramas de sal por dia. A prescrição de restrição ao consumo de sal deve ser feita em combinação com ingestão adequada de calorias e de proteínas para garantir o estado nutricional. Os pacientes com ascite de volume moderado conseguem atingir um equilíbrio negativo de sódio e perdas de líquidos ascíticos com espironolactona (50 a 200 mg/dia). Pacientes com episódios recorrentes de ascite devem receber uma combinação de 100 mg/dia de espironolactona com 40 mg/dia de furosemida. Nas situações em que não houver nenhuma resposta, as doses poderão ser duplicadas (razão de 1:1) para uma dose máxima de 400 mg/dia de espironolactona e uma dose máxima de 160 mg/dia de furosemida. Pacientes com grandes volumes de ascite devem ser tratados inicialmente com um grande volume de paracentese. A administração de expansores de plasma evita a ocorrência de disfunção circulatória induzida por paracentese e  insuficiência renal.30 A albumina é o expansor plasmático de escolha nos casos de remoção de mais de 5 litros de líquido ascítico; a recomendação é administrar 8 gramas de albumina por via intravenosa por 1 litro removido de líquido ascítico.30 Entre 5 e 10% de pacientes têm ascite refratária, que é definida como falta de resposta a doses elevadas de diuréticos ou como ocorrência de efeitos adversos (p.e., insuficiência renal, encefalopatia hepática, hiponatremia, hipercalemia) que impedem o uso desse tipo de medicamento.27

As estratégias terapêuticas atualmente em vigor para pacientes com ascite refratária incluem aplicação de paracenteses sucessivas de grande volume com infusão de albumina e derivação intra-hepática transjugular peritoneal portossistêmica (TIPS, do inglês transjugular intrahepatic portosystemic shunt). O procedimento TIPS é muito eficaz para evitar recorrência de ascite. Entretanto, a TIPS não melhora a sobrevida, está associada a um risco elevado de estenose, facilita a ocorrência de encefalopatia hepática e tem relação custo/benefício mais baixa que a repetição de paracentese.

A TIPS não deve ser aplicada em pacientes com insuficiência hepática em estado avançado, definida como níveis de bilirrubina sérica acima de 5 mg/dL, INR acima de 2 e pontuação de Child-Pugh superior a 11, em pacientes com encefalopatia hepática recorrente e líquido loculado que não possam ser tratados com paracentese, e em pacientes que não tolerarem a repetição de paracentese. Pacientes com ascite refratária, peritonite bacteriana espontânea ou síndrome hepatorrenal apresentam os piores prognósticos e, nessas circunstâncias, deverão ser priorizados para transplante ortotópico de fígado.

 

Peritonite Bacteriana Espontânea

Peritonite bacteriana espontânea (PBE) é uma infecção grave que está presente em quase 30% de pacientes cirróticos hospitalizados com ascite.31 O diagnóstico de PBE é feito nos casos em que as amostras de líquido tiverem mais de 250 neutrófilos e não houver sinais de peritonite causada por perfuração ou inflamação em algum órgão intra-abdominal. Os fatores predisponentes incluem insuficiência hepática grave e baixo teor proteico no líquido ascítico (< 1,5 g/dL). Aparentemente, a PBE está associada à translocação de bactérias do trato gastrointestinal para os nodos linfáticos mesentéricos. Há várias manifestações clínicas, desde a ausência de sintomas até quadros graves de peritonite e sepse.

As suspeitas de PBE devem envolver também pacientes cirróticos com agravamento da função renal e/ou hepática sem causa aparente. Os organismos causativos mais comuns são as espécies Escherichia coli e Klebsiela e outros organismos entéricos gram-negativos. Menos de 50% de casos de PBE apresentam culturas positivas de líquido ascítico. A PBE deve ser tratada inicialmente por meios empíricos. O regime usado com mais frequência é um curso de 5 a 7 dias com uma terceira geração de cefalosporinas (p.ex., 2 gramas/8-12 h de cefotaxima; 1 grama/24 h de ceftriaxona).27,28 Além de ser uma ocorrência comum, o desenvolvimento de síndrome hepatorrenal (SHR) em casos de PBE é também um preditor importante de mortalidade. A administração de 1,5 g/kg de albumina no momento do diagnóstico de PBE e 1 g/kg 48 horas mais tarde diminui o risco de SHR e reduz o índice de mortalidade de 30 para 10%.32 A resposta terapêutica à PBE pode ser monitorada pela presença de sinais de infecção e pela contagem de neutrófilos no líquido ascítico, que deverá ser repetida dentro de três dias após o diagnóstico inicial. Após a resolução da PBE, os pacientes têm 70% de probabilidade de recorrência no período de um ano. A profilaxia secundária reduz a taxa de recorrência para 20%.28

O tratamento padrão inclui administração oral de 400 g/dia de norfloxacina. A probabilidade de sobrevida de um ano depois de um episódio de PBE é de apenas 40%. Consequentemente, os pacientes elegíveis devem ser avaliados para transplante ortotópico de fígado logo pós a resolução da PBE. A profilaxia primária é uma opção a ser considerada nos casos de pacientes cirróticos e com níveis baixos de proteína ascítica (< 1,5 g/dL) com insuficiência hepática em estado avançado (pontuação > 9 pontos na escala de Child-Pugh, com nível sérico de bilirrubina > 3 mg/dL) ou função renal alterada (creatinina sérica > 1,2 mg/dL) ou nível sérico de sódio inferior a 130 mEq/L. A profilaxia primária com fluoroquinolonas, como a norfloxacina (400 mg/dia) e a ciprofloxacina (500 mg/dia), diminui a incidência de PBE, retarda o desenvolvimento de SHR e melhora a sobrevida.33

 

 

 

Figura 4 - Derivação portossistêmica intra-hepática transjugular peritoneal (TIPS). A TIPS é indicada para pacientes selecionados com sangramento varicoso e ascite refratária. Essa técnica consiste de um stent autoexpansível (a) que é inserido através de uma abordagem transjugular e cria uma derivação entre um ramo da veia portal e a parte inferior da veia cava (b). Esta imagem é de uma mulher de 62 anos de idade com cirrose hepática causada por infecção pelo vírus da hepatite C. A TIPS é bem visível (seta). A paciente sofria de ascite refratária e foi colocada na fila para transplante de fígado.

 

Hiponatremia Dilucional

Hiponatremia dilucional é uma complicação comum em pacientes com cirrose descompensada. Define-se arbitrariamente hiponatremia em casos de cirrose como concentrações séricas de sódio abaixo de 130 mEq/L.34 Estima-se que 22% de pacientes com cirrose em estado avançado tenham níveis séricos de sódio inferiores ou iguais a 130 mEq/L; no entanto, em pacientes com ascite refratária ou SHR, essa proporção poderá aumentar em mais de 50%.35 A hiponatremia dilucional está associada à excreção renal alterada de água sem soluto, secundária à secreção não osmótica de vasopressina, resultando na retenção desproporcional de água em relação à retenção de sódio. Embora, de um modo geral, a hiponatremia geralmente seja assintomática, as evidências sugerem que tenha significância clínica em pacientes com cirrose. A hiponatremia está associada a um aumento no risco de incidência de encefalopatia hepática, além de ser um fator preditivo independente de queda na qualidade de vida de pacientes com cirrose.35,36 A hiponatremia dilucional está associada a maus prognósticos, sendo que estudos recentes indicam também que a hiponatremia é um marcador prognóstico importante em pacientes com cirrose que estão na lista de espera para transplante de fígado.37

O tratamento de hiponatremia inclui restrição à ingestão de água de aproximadamente 1 a 1,5 L/dia, embora, de maneira geral, essa medida não seja eficaz. A administração de soluções salinas hipertônicas possivelmente tenha alguma eficácia em alguns pacientes, embora não seja recomendável por causa do acúmulo adicional de ascite e da formação de edema. A abordagem farmacológica atual ao tratamento de hiponatremia hipervolêmica consiste na administração de vaptans por via oral. Quando administrados pela via oral, esses medicamentos são ativos e produzem um tipo de bloqueio seletivo dos receptores V2 da arginina vasopressina nas células principais dos ductos coletores. O tratamento de curto prazo com vaptans está associado a uma elevação na concentração sérica de sódio e a uma melhora na qualidade de vida em aproximadamente 50% de pacientes tratados com esse tipo de medicamento.38 O tolvaptan (15 a 60 mg/dia) é uma alternativa para aplicação em pacientes com hiponatremia grave (nível sérico de sódio abaixo de 125 mEq/L) que estiverem na lista de espera para transplante de fígado.28,38 O tratamento deverá ser iniciado em um hospital e a dose deverá ser titulada de modo que seja possível conseguir uma elevação lenta nos níveis séricos de sódio. Recomenda-se evitar elevações muito rápidas na concentração sérica de sódio (> 8 mEq/dia) para impedir a ocorrência da síndrome de desmielinização osmótica. Medidas como restrição hídrica ou administração de soluções salinas não devem ser aplicadas juntamente com a terapia à base de vaptans para evitar elevações muito rápidas nos níveis séricos de sódio. Recomenda-se evitar tratamentos à base de agentes inibidores ou indutores de CYPSA.

 

Síndrome Hepatorrenal

Síndrome hepatorrenal (SHR) é a complicação mais grave de cirrose. Trata-se de uma insuficiência renal funcional que acomete pacientes cirróticos em estágio avançado, na ausência de causas identificáveis de insuficiência renal.39,40 Os critérios diagnósticos de SHR estão bem definidos na Tabela 4.39 Há dois tipos clínicos de SHR. O tipo 1 se caracteriza pela presença de insuficiência renal com progressão rápida, com elevações na concentração sérica de creatinina superiores a 100%, em comparação com a linha de base, até um valor final acima de 2,5 mg/dL. Em alguns casos, ela ocorre após algum evento precipitante, como peritonite bacteriana espontânea ou quaisquer outras infecções bacterianas e/ou hepatite alcoólica, ao passo que em outros casos, poderá ocorrer na ausência de qualquer desencadeador identificável. A sobrevida desses pacientes é extremamente curta e, sem tratamento, a maior parte dos pacientes morre dentro de 2 a 4 semanas.41 O tipo 2 é definido por uma elevação moderada e estável na concentração sérica de creatinina (> 1,5 mg/dL) e, com frequência, está associada à ascite refratária. Os pacientes com SHR tipo 2 têm uma grande probabilidade de desenvolver SHR tipo 1, espontaneamente ou após algum evento precipitante.

 

Tabela 4: Critérios Diagnósticos da Síndrome Hepatorrenal de Acordo com o Clube Internacional de Ascite

 

-Cirrose com ascite.

-Creatinina sérica > 1,5 mg/dL (133 µmol/L).

-Nenhuma melhora na creatinina sérica (redução para um nível abaixo de 1,5 mg/dL [133 µmol/L] depois de pelo menos dois dias sem uso de diuréticos e expansão volumétrica com albumina [1 g/kg de peso corporal até o máximo de 100 g/dia]).

-Ausência de choque.

-Nenhum tratamento em curso ou recente com medicamentos nefrotóxicos.

-Ausência de sinais de doença renal parenquimatosa, conforme sugestão da proteinúria (> 500 mg/dia) ou da hematúria (> 50 eritrócitos por campo de alta potência), e/ou sonograma renal anormal.

 

Conforme descrevemos acima, os pacientes com doença hepática em estado muito avançado apresentam perturbações profundas na circulação sistêmica. Esse padrão hemodinâmico é consequência de uma vasodilatação arterial esplâncnica intensa que dispara respostas neuro-hormonais com a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, do sistema nervoso simpático e da liberação não osmótica de arginina vasopressina (hormônio antidiurético), com a finalidade de manter níveis de pressão arterial que, finalmente, produzam vasoconstrição em diversos leitos vasculares, em especial nos rins, diminuindo a taxa de filtração glomerular e provocando a síndrome hepatorrenal. Recentemente, diversos estudos indicaram que a insuficiência adrenal (IA) em casos de cirrose compensada e descompensada ocorre em 26 a 64% de pacientes.42 Em pacientes com ascite, a IA poderá desempenhar algum tipo de papel na patogênese de SHR. A função adrenal normal é essencial para a obtenção de respostas adequadas da circulação arterial aos agentes vasoconstritores endógenos; consequentemente, insuficiência adrenal pode ser um mecanismo contribuinte importante nos casos de disfunção circulatória nos episódios de SHR induzida por infecções bacterianas.

O diagnóstico de SHR é de exclusão; portanto, é extremamente importante excluir quaisquer outras causas de insuficiência renal em pacientes cirróticos com agravamento da função renal. As causas de insuficiência renal que deveriam ser excluídas antes do diagnóstico de SHR incluem hipovolemia e choque, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos e doenças renais parenquimatosas. A suspeita de doenças renais parenquimatosas é importante na presença de proteinúria ou micro-hematúria, ou nas situações em que a ultrassonografia renal mostrar a presença de anormalidades renais. Embora o diagnóstico diferencial entre SHR e necrose tubular aguda (NTA) seja muito difícil, e considerando que é possível observar a presença de cilindros urinários nos sedimentos de urina, tanto nos casos de SHR como de NTA, a visualização das células tubulares renais favorece o diagnóstico de NTA.40 Embora as biópsias renais sejam muito úteis para o diagnóstico, em pacientes cirróticos elas devem ser usadas somente em casos selecionados devido ao grande potencial para taxas elevadas de complicações.

O aspecto mais importante do gerenciamento de pacientes com SHR é considerar sua potencialidade como candidatos para transplante de fígado, tendo em vista que é o tratamento de escolha para indivíduos com esse tipo de doença. Consequentemente, a SHR deve ser tratada antes do transplante para melhorar os resultados pós-cirúrgicos. Nos casos de pacientes com SHR tipo 1, a terapia vasoconstritora com terlipressina associada à infusão intravenosa de albumina deve ser considerada como tratamento de primeira linha porque melhora a função renal em aproximadamente 40 a 60% de pacientes.43-45 Tipicamente, o tratamento inicia com administração intravenosa de 1 g em intervalos de 4 a 6 horas, aumentando-se a dose para o máximo de 2 g em intervalos de 4 a 6 horas, depois de três dias, se não houver nenhuma resposta à terapia, definida por reduções no nível de creatinina sérica acima de 25% em relação aos valores que prevaleciam antes do tratamento. A resposta à terapia nas situações em que houver redução acentuada nos níveis séricos elevados de creatinina, pelo menos abaixo de 1,5 mg/dL, geralmente está associada a aumentos no débito urinário e a melhoras na hiponatremia.

As informações sobre o uso de outros agentes vasoconstritores são muito limitadas. Embora a TIPS possivelmente melhore a função renal em pacientes com SHR, não há dados suficientes que deem suporte à aplicação desse método em pacientes com disfunção hepática grave. A ocorrência de insuficiência adrenal é comum em indivíduos com cirrose e sepse grave. Nesse contexto, a administração de hidrocortisona (50 mg/6 h) possivelmente melhore as anormalidades hemodinâmicas da sepse e aumente o tempo de sobrevida; entretanto, não existem estudos randomizados que deem suporte a essa contenção.42 A terapia de reposição renal talvez tenha alguma utilidade em pacientes que não respondem à terapia vasoconstritora e que atendam aos critérios para suporte renal, embora isso não seja comum em pacientes com a síndrome hepatorrenal (SHR). Os dados sobre o uso de sistemas artificiais de suporte hepático em pacientes com SHR são extremamente limitados; consequentemente, é necessária a realização de estudos adicionais antes de recomendar a aplicação desse tipo de suporte.

 

Hemorragia Varicosa

No momento do diagnóstico de cirrose as varizes estão presentes em aproximadamente 30 a 40% de pacientes compensados e em 80% de pacientes com cirrose descompensada.46 O rompimento das varizes gastroesofágicas, como resultado da hipertensão portal, é uma complicação grave e frequente de cirrose.46 Portanto, recomenda-se fazer o rastreamento de varizes gastroesofágicas em todos os pacientes com cirrose [ver a Figura 5]. O risco de hemorragia em varizes esofágicas depende de fatores como grau da hipertensão portal, diâmetro das varizes, “sinais de alerta” endoscópicos de varizes, infecção bacteriana concomitante e insuficiência hepática.

Os pacientes que não apresentarem varizes na endoscopia superior inicial deverão fazer exame endoscópico de acompanhamento depois de três anos ou no momento que ocorrer qualquer descompensação clínica.47 Os pacientes com varizes de pequeno porte e função hepática preservada (varizes de baixo risco) devem repetir a endoscopia em intervalos de dois anos.47 No caso de presença de varizes pequenas em pacientes com alto risco hemorrágico (i.e., cirrose de classe B ou C na classificação de Child-Pugh ou sinais vermelhos retos), o tratamento indicado é a profilaxia primária com bloqueadores beta não seletivos (i.e., propranolol, nadolol ou carvedilol). Esses medicamentos diminuem a pressão portal por meio dos receptores ß1, com redução no débito cardíaco, e dos receptores ß2, provocando a constrição do leito de vasos esplâncnicos. Todos os pacientes com varizes de tamanho médio ou grande devem ser tratados inicialmente com bloqueadores-beta não seletivos nas situações em que não houver contraindicações ou ligação varicosa endoscópica. Tipicamente, inicia-se a terapia com a administração de 20 mg de propranolol duas vezes ao dia, 20 mg de nadolol diariamente e 12,5 mg de carvedilol todos os dias. A administração desses medicamentos deve ser gradual, aumentando-se a dose até o limite máximo tolerável ou até a frequência cardíaca em estado repouso ficar entre 55 a 60 batimentos por minuto. A ligação da banda varicosa deve ser feita em intervalos de 2 a 3 semanas até a erradicação que, tipicamente, ocorre depois de duas a quatro sessões.

Os testes randomizados controlados envolvendo bloqueadores-beta versus ligação de bandas varicosas indicam que a ligação está associada a uma incidência mais baixa da primeira hemorragia varicosa, sem nenhuma alteração no índice de mortalidade.48 Todavia, as ligações varicosas exigem várias sessões e podem estar associadas a efeitos colaterais importantes como sangramentos causados por úlceras pós-ligação. Consequentemente, uma abordagem razoável à profilaxia primária é iniciar o tratamento com bloqueadores-beta se não houver contraindicações, tendo em vista que têm custo baixo, são fáceis de usar e são relativamente seguros. Os pacientes que desenvolverem efeitos colaterais ou tiverem contraindicações para o uso de bloqueadores-beta têm como opção a ligação endoscópica de bandas varicosas.

 

 

 

Figura 5 - Varizes esofágicas de grande porte com manchas vermelhas (setas) em um paciente com cirrose e hemorragia varicosa anterior.

 

A terapia inicial para hemorragia varicosa aguda deve ter como foco a correção de hipovolemia, hemóstase e prevenção de complicações (tais como insuficiência renal, infecções bacterianas e encefalopatia hepática). Reposição volumétrica e transfusão de sangue são hipóteses que também devem ser levadas em consideração. A meta principal das transfusões de sangue é atingir um nível de hemoglobina de 7 a 8 g/L.49 Recomenda-se evitar transfusões excessivas, tendo em vista que poderão elevar a pressão portal e produzir novas hemorragias varicosas. Embora sejam usados com frequência, produtos como plasma fresco congelado e plaquetas não corrigem a coagulopatia de forma confiável e poderão induzir sobrecargas volumétricas. Intubação endotraqueal é uma opção para pacientes com encefalopatia hepática e para pacientes que precisam de sedação agressiva para fazer endoscopia. A administração de antibióticos (terceira geração de cefalosporinas, como, por exemplo, 1g de ceftriaxona uma vez ao dia ou 2 g de cefotaxima a cada 12 horas por sete dias) diminui a taxa de infecções bacterianas e melhora os resultados.50 Os tratamentos hemostáticos incluem medicamentos vasoconstritores, ligação endoscópica de bandas e derivações portossistêmicas cirúrgicas  ou TIPS.

Os medicamentos vasoconstritores mais eficazes para controlar hemorragias varicosas incluem terlipressina (2 mg a cada 4 horas durante as primeiras 48 horas e, a seguir, 1 mg a cada 4 horas por cinco dias), octreotida (bolo de 100 µg seguido de 50 µg/h durante até cinco dias) e somatostatina (bolo de 250 µg, seguido por uma infusão de 250 µg/h por até cinco dias).46 Pacientes cirróticos com hemorragia gastrointestinal superior devem ser tratados inicialmente com medicamentos vasoativos. A ligação de bandas varicosas e a manutenção da terapia medicamentosa por até cinco dias, nas situações em que o exame endoscópico confirmar que as varizes esofágicas são a fonte principal de hemorragia, impede a ocorrência de novas hemorragias. Terapias farmacológicas em combinação com endoscopia facilitam o controle de hemorragias varicosas em 85 a 90% dos casos.51 Nos casos de episódios hemorrágicos recorrentes, um único retratamento endoscópico será suficiente se o estado dos pacientes for estável. Dados recentes indicam que a colocação precoce de TIPS (dentro de 72 horas) em pacientes com cirrose classe B ou C da classificação de Child-Pugh (< 13 pontos), com hemorragia ativa, está associada a uma redução significativa no ressangramento e na mortalidade e, nesses casos, deverão ser levados em consideração.52 Nas situações em que não for possível controlar a hemorragia com endoscopia, ou se houver hemorragia recorrente grave, o tamponamento com balão esofágico pode ser temporariamente útil para o controle hemorrágico; no entanto, esse procedimento se caracteriza por uma alta incidência de novos episódios hemorrágicos no momento em que o balão for desinflado, podendo causar necrose de pressão na mucosa esofágica com o uso prolongado. A colocação de TIPS após o tamponamento com balão costuma ser bastante eficaz, com taxas de controle ao redor de 90 a 95%; porém, levando-se em consideração que esses pacientes são gravemente enfermos, as taxas de mortalidade permanecem elevadas. A colocação de TIPS é preferível à cirurgia de derivação, tendo em vista que está associada a um índice menor de morbidade e mortalidade operatória.53

Levando-se em consideração a taxa elevada de ressangramento espontâneo (60%), recomenda-se a aplicação de profilaxia secundária nos casos de hemorragias varicosas. Os procedimentos recomendados são uso de bloqueadores-beta e ligação endoscópica de bandas.54 As orientações mais recentes recomendam a aplicação de terapias combinadas com ligação endoscópica de varizes + bloqueadores-beta para prevenção de recorrência de hemorragias varicosas. A despeito das medidas mencionadas acima, a colocação de TIPS seria uma opção válida para pacientes com hemorragias recorrentes.47

A presença de varizes gástricas é uma possibilidade como prolongamento de varizes esofágicas ou poderão ser isoladas no fundo, no corpo ou no antro. Essas varizes ocorrem em aproximadamente 20% de pacientes com cirrose. Usualmente, os episódicos hemorrágicos que ocorrem a partir de varizes gástricas são graves e o controle é extremamente difícil. Injeção endoscópica de cola de N-butil-2-cianoacrilato é um dos pilares da terapia, considerando que se trata de uma medida eficaz em aproximadamente 90 a 95% de pacientes que se apresentam com hemorragia aguda causada por varizes gástricas.55 A colocação de TIPS é a melhor opção nas situações em que não for possível controlar os pacientes com essa medida.

 

Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão Porto-pulmonar

A síndrome hepatopulmonar (SHP) ocorre em 5 a 30% de pacientes com cirrose em estado avançado.56 Trata-se de um defeito de oxigenação induzido pela dilatação dos vasos pulmonares nos quadros de cirrose e hipertensão portal. A SHP possui três características típicas: déficit de oxigenação, dilatação dos vasos intrapulmonares e doença hepática. O déficit de oxigenação envolve um gradiente de oxigênio alveolar e arterial ampliado, medido à temperatura ambiente, com ou sem hipoxemia. Nos casos de SHP, a hipoxemia é o resultado de derivação intrapulmonar e/ou de alguma incompatibilidade entre ventilação e perfusão do pulmão causada pela dilatação dos vasos pulmonares. Dispneia na posição de pé (platipneia) e exacerbação da hipoxemia na posição ereta (ortodeoxia) são características típicas, porém não patognonômicas, presentes em 25% de pacientes com a síndrome hepatopulmonar.57 Essas duas características clínicas são atribuídas à predominância da dilatação vascular intrapulmonar nas bases do pulmão e ao aumento no fluxo sanguíneo através dessas regiões quando o paciente permanecer na posição ereta. Outras manifestações típicas incluem dispneia de esforço e hipocratismo digital. O trabalho diagnóstico completo inclui oximetria de pulso, medições dos gases no sangue arterial, ecocardiografia intensificada por contraste e macroagregados de albumina com tecnécio -99 m para varredura do cérebro. A análise dos gases no sangue arterial identifica a presença de trocas anormais de gases no pulmão por meio da detecção de um aumento no gradiente de oxigênio arterial e alveolar corrigido pela idade (> 15 mmHg). Existem quatro categorias de gravidade definidas pelos gases sanguíneos: leve (tensão do oxigênio arterial [Pao2] = 80 mmHg), moderada (Pao2 = 60 a < 80 mmHg), grave (Pao2 = 50 a < 60 mmHg) e muito grave (Pao2 < 60 mmHg). Não existe nenhuma terapia médica eficaz para o tratamento da síndrome hepatopulmonar. Embora medicamentos como somatostatina, bimesilato de almitrina, indometacina, óxido nítrico inalatório, aspirina, bloqueadores-beta e troca plasmática tenham sido testados, não foi identificado nenhum benefício evidente.58 O transplante ortotópico de fígado é o único tratamento curativo. Aproximadamente 80 a 85% de pacientes com síndrome hepatopulmonar conseguem finalmente melhorar a oxigenação em um período de seis meses após o transplante ortotópico de fígado.59

A hipertensão porto-pulmonar ocorre em 2 a 9% de pacientes com cirrose.60 O diagnóstico é feito por meio de ecocardiografia e/ou cateterização no lado direito do coração para confirmar o nível pressórico da artéria pulmonar.60 Tratamentos médicos com prostaciclinas (prostaglandina I2), bosentan ou sildenafil poderão produzir alguns benefícios em casos selecionados. O transplante ortotópico de fígado é contraindicado para pacientes com hipertensão pulmonar grave (pressão média da artéria pulmonar > 45 mmHg).

 

Encefalopatia Hepática

Encefalopatia hepática (EH) é uma síndrome neuropsiquiátrica complexa que ocorre com frequência em pacientes com cirrose em estado avançado.61 O diagnóstico é clínico e poderá ser confirmado após a exclusão de outras causas de alteração no estado mental. Pacientes com cirrose podem apresentar características episódicas, persistentes ou mínimas de encefalopatia hepática.62 A encefalopatia hepática se divide em dois componentes principais: EH manifesta e EH mínima. A EH manifesta pode ser episódica ou persistente. Define-se EH episódica como um transtorno de consciência e uma alteração cognitiva em pacientes não dementes. A EH episódica se subdivide em episódios precipitados e espontâneos. Os fatores precipitantes incluem hemorragia gastrointestinal; uremia; uso de medicamentos psicoativos ou diuréticos que aumentam a liberação renal de amônia; infecção; consumo de proteínas dietéticas; constipação; desidratação; hipo ou hipercalemia; e hiponatremia. A EH persistente inclui deficiências cognitivas que causam impactos negativos nas funções sociais e ocupacionais. A EH mínima ocorre nas situações em que os pacientes não apresentarem nenhum sintoma clínico reconhecível de alguma disfunção cerebral; todavia, considera-se atualmente que o diagnóstico de EH mínima exige a realização de testes especiais. Usualmente, o diagnóstico de EH manifesta se fundamenta em descobertas clínicas. Não é necessária a obtenção de imagens do cérebro (IRM, TC, tomografia com emissão de pósitrons) para estabelecer o diagnóstico; mesmo assim, em casos selecionados, poderão ser muito úteis para excluir outras condições. Há vários mecanismos envolvidos na gênese da encefalopatia hepática. As causas principais de hiperamonemia são aumento na síntese intestinal, redução na absorção hepática e problemas na capacidade muscular para eliminar a amônia. Condições como hemorragia gastrointestinal e hipovolemia aumentam a liberação de amônia renal para a circulação. A produção cerebral de glutamina aumenta, resultando em disfunção glial. As infecções e as respostas inflamatórias podem precipitar a ocorrência de encefalopatia hepática através de alterações na função microglial. A redução no fluxo sanguíneo do cérebro causada pela vasoconstrição central local possivelmente também desempenhe algum papel nesse processo. Para finalizar, qualquer aumento no conteúdo de água no cérebro e a presença de edema cerebral de baixo grau atribuível a solutos ativos sob o ponto de vista osmótico talvez exerçam algum papel patogênico. De maneira geral, os pacientes com “parksonismo hepático” apresentam um aumento na deposição de manganês no globo pálido. Os sintomas de encefalopatia hepática são graduados em uma escala de 0 a 4 [ver a Tabela 5]. A colocação cirúrgica de derivações portossistêmicas e de TIPS favorecem o desenvolvimento de encefalopatia. O diagnóstico diferencial de encefalopatia hepática inclui lesões intracranianas, infecções nos sistema nervoso central, encefalopatia metabólica, encefalopatia tóxica atribuível ao consumo de álcool ou de drogas, encefalopatia pós-convulsiva e transtornos cognitivos.

Os pilares da terapia se fundamentam em fatores como tratamento de suporte, identificação e remoção dos fatores precipitantes, redução na carga de nitrogênio nos intestinos e avaliação das terapias de longo prazo. Os pacientes com EH manifesta precisam ser hospitalizados, sendo que a maioria poderá ser transferida para uma enfermaria regular e os pacientes comatosos deverão ser encaminhados para uma unidade de monitoramento para que sejam aplicados os procedimentos de proteção das vias respiratórias. É imprescindível tentar encontrar os fatores precipitantes comuns (ver acima) e, se possível, fazer as correções necessárias. A restrição proteica não é recomendável. As dietas proteicas normais são seguras e, sob o ponto de vista nutricional, são melhores para pacientes com encefalopatia hepática. Os dissacarídeos sintéticos (lactulose ou lactitol) atualmente são as bases terapêuticas para tratamento de encefalopatia hepática. Nos casos de encefalopatia aguda, e se os pacientes estiverem despertos, a administração oral de lactulose e lactitol é o tratamento farmacológico primeira linha.63,64 A dose oral recomendada varia de 15 a 45 mg, em intervalos de 6 a 8 horas, que deverá ser ajustada de modo que o paciente consiga atingir entre dois a três movimentos intestinais. A dosagem deverá ser reduzida nos casos em que os pacientes se queixarem de diarreia, cólicas abdominais ou dilatação abdominal. A aplicação de enemas de lactulose ou lactitol (para limpeza do cólon) é muito útil em pacientes que não conseguem tolerar a administração desses medicamentos por via oral. A administração de antibióticos é uma boa opção para pacientes que não tolerarem ou que forem resistentes aos dissacarídeos. Embora diversos antibióticos orais tenham sido utilizados, tais como neomicina, metronidazol e vancomicina, ainda não há evidências convincentes que confirmem sua eficácia no tratamento de encefalopatia hepática. A rifaximina (1.100 mg/dia) é um antibiótico luminal com atividade contra organismos gram-positivos e gram-negativos e organismos anaeróbicos. Levando-se em consideração que pode modular a flora intestinal, a rifaximina é usada em combinação com a lactulose nos tratamentos para prevenção de encefalopatia hepática.65 Este medicamento é bem tolerado e apresenta poucos efeitos adversos. Os dados disponíveis indicam que a rifaximina tem efeitos protetores contra episódios recorrentes de encefalopatia hepática e, consequentemente, o uso desse medicamento deverá ser levado em consideração em pacientes com episódios anteriores da doença.

 

Tabela 5: Classificação de Encefalopatia Hepática

 

Grau

Manifestações Clínicas

 

0

Estado mental normal com alterações triviais na memória, na concentração e na função intelectual.

 

1

Confusão leve, euforia ou depressão, déficit de atenção, lentificação na capacidade de executar tarefas mentais, transtorno no padrão de sono (p.ex., ciclo invertido do sono).

 

2

Sonolência, letargia, déficits graves na capacidade para executar tarefas mentais, alterações óbvias na personalidade, comportamento inapropriado, desorientação intermitente (geralmente em relação ao tempo).

 

3

Sonolência com capacidade para acordar, incapacidade para executar tarefas mentais, desorientação em relação ao tempo e lugar, confusão marcante, amnésia, ataques ocasionais de raiva, a fala é ininteligível.

 

4

Coma, com ou sem resposta a estímulos dolorosos.

 

 

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das principais causas de mortalidade entre pacientes com cirrose.66 Trata-se da quinta causa mais comum de câncer em homens e a sétima em mulheres. A incidência anual de CHC nos casos de cirrose atribuíveis ao vírus da hepatite C varia de 3 a 5%.67 Conforme foi discutido anteriormente, a vigilância para detecção precoce de CHC se baseia no uso de ultrassonografia a cada seis meses. Em pacientes com cirrose, as massas focais com mais de 2 cm de diâmetro são fortes indicações da presença de carcinoma hepatocelular, sendo que o diagnóstico deverá ser estabelecido com base nas características de imagens típicas, mostrando áreas de intensificação arterial precoce e washout tardio na fase venosa ou tardia das TCs multidetectoras de quatro fases (as quatro fases são: sem intensificação, arterial, venosa e tardia) ou em IRMs dinâmicas intensificadas por contraste. As lesões com diâmetros entre 1 e 2 cm deverão ser estudadas com duas técnicas de imagem, como TC e IRM, nos diagnósticos confiáveis de carcinoma hepatocelular [ver a Figura 6]. Nos casos de nódulos com menos de 1 cm, que são malignos em menos de 50% de casos, recomenda-se fazer um acompanhamento rigoroso. Na maioria dos casos o diagnóstico não depende de biópsias; entretanto, as biópsias poderão ser indicadas para massas hepáticas focais cujas imagens apresentarem características atípicas ou descobertas discrepantes na TC ou IRM. Resultados negativos nas biópsias nem sempre excluem a hipótese de doença maligna; consequentemente, as lesões menores devem ser acompanhadas em intervalos de 3 a 6 meses até desaparecerem, aumentarem de volume ou apresentarem características diagnósticas de carcinoma hepatocelular.

Nos estágios iniciais, o prognóstico de carcinoma hepatocelular depende do estado tumoral, da função hepática e do tratamento aplicado. O sistema de classificação de fases da Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) é amplamente utilizado como uma forma de avaliar o prognóstico de pacientes com carcinoma hepatocelular.68 Esse sistema incorpora dados relativos ao estado de desempenho dos pacientes, quantidade e dimensões dos nódulos, sintomas de câncer e função hepática de acordo com o sistema de classificação de Child-Pugh. Infelizmente, muitos pacientes com carcinoma hepatocelular ainda são diagnosticados em um estado avançado da doença, o que dificulta o uso de tratamentos curativos. As taxas de sobrevida de três anos de pacientes nos estágios intermediário e avançado são de 65% e 16%, respectivamente.66,67 Os tratamentos curativos para carcinoma hepatocelular incluem ressecção cirúrgica, transplante ortotópico de fígado e ablação percutânea. Os melhores resultados são obtidos com ressecção e transplante ortotópico de fígado em candidatos selecionados adequadamente (sobrevida de cinco anos de 70 a 80%).67 Ablação local com radiofrequência é o melhor tratamento alternativo para pacientes nos estágios iniciais da doença, que sejam elegíveis para ressecção ou transplante. Transplante é o tratamento ideal para pacientes com uma única lesão de 5 cm ou menos de diâmetro ou com até três lesões, todas com menos de 3 cm de diâmetro.69 Possivelmente, a embolização arterial melhore a qualidade de vida e, em alguns casos, possa  melhorar até a sobrevida. O medicamento sorafenib (um inibidor multiquinase administrado por via oral com propriedades antiproliferativas e antiangiogênicas) melhora a sobrevida de três meses em comparação com placebo em pacientes com carcinoma hepatocelular em estado avançado e cirrose compensada.70

 

 

 

Figura 6 - Paciente com cirrose e um único nódulo medindo 17 mm no segmento VII do fígado (seta).

 

Indicações para Transplante de Fígado

O transplante ortotópico de fígado (TOF) é extremamente importante no gerenciamento de pacientes com cirrose em estado avançado, sendo que o tratamento adequado daqueles que estão na lista de espera de transplante é imprescindível para que, no momento do transplante, esses indivíduos tenham condições adequadas que assegurem bons resultados pós-cirúrgicos. Nessas circunstâncias, a seleção apropriada de candidatos é essencial para determinar a morbidade e a mortalidade nas listas de espera. Nos Estados Unidos, são feitos mais de 6.000 transplantes de fígado por ano. Entretanto, considerando que a grande quantidade de candidatos para transplante supera o número de fígados de doadores disponíveis, a seleção e o momento exato para o encaminhamento de pacientes são fatores extremamente críticos. Nos dias atuais, o transplante de fígado é indicado para condições como insuficiência hepática aguda, insuficiência hepática crônica/cirrose e distúrbios metabólicos. Além disso, o transplante de fígado é indicado também para os casos de carcinoma hepatocelular. Os pacientes que forem selecionados para TOF devem passar por uma avaliação completa para excluir condições que possam impedir a operação. As contraindicações para TOF incluem doenças cardiovasculares ou pulmonares graves, uso ativo de medicamentos ou de drogas, malignidade fora do fígado, sepse ou problemas psicológicos que possam colocar em risco a capacidade de o paciente seguir o regime médico após o transplante. A prioridade de atendimento aos pacientes que estiverem nas listas de transplante se fundamenta em modelos que consigam prever a sobrevida durante o tempo de espera. Embora existam vários modelos diferentes, o modelo de pontuação MELD é usado nos Estados Unidos e em alguns países europeus.71

 

Tabela 6: Indicações para Transplante de Fígado

 

Doença

Critérios

 

Doença hepática hepatocelular

Bilirrubina sérica > 3 mg/dL

Albumina sérica < 2,5 g/dL

Tempo de protrombina > 5 segundos acima do controle

 

Doença hepática colestática

Bilirrubina sérica > 5 mg/dL

Prurido intratável

Doença óssea progressiva

Colangite bacteriana recorrente

 

Doença hepática hepatocelular e colestática

Encefalopatia hepática recorrente ou grave

Ascite refratária

Peritonite bacteriana espontânea

Hemorragia hipertensiva portal recorrente

Má nutrição progressiva

Síndrome hepatorrenal

Carcinoma hepatocelular (< 3 nódulos, nenhum nódulo > 5 cm, sem invasão portal)

 

Entretanto, a despeito dos avanços na política de alocação de órgãos e da assistência médica, os pacientes ainda permanecem muito tempo nas listas de espera. As indicações que se baseiam em índices bioquímicos variam de acordo com as causas da doença hepática, ou seja, se ela foi causada por condições hepatocelulares ou por distúrbios hepáticos colestáticos crônicos [ver a Tabela 6]. Os pacientes com nível sérico de bilirrubina acima de 3 mg/dL em doença não colestática ou acima de 5 mg/dL em distúrbios colestáticos, com tempo de protrombina prolongado por mais de 3 segundos, ou nível sérico de albumina inferior a 2,5 g/dL, devem ser encaminhados para fazer exame completo para transplante. Os critérios clínicos mínimos para TOF incluem presença de ascite, carcinoma hepatocelular, encefalopatia hepática, hemorragia varicosa recorrente, peritonite bacteriana espontânea e síndrome hepatorrenal. De maneira geral, as complicações clínicas das doenças hepáticas colestáticas como prurido intratável, colangite bacteriana recorrente e doença óssea progressiva, justificam a realização de transplante de fígado antes do desenvolvimento de outras complicações da cirrose. Os avanços nas técnicas cirúrgicas, na preservação de órgãos e na imunossupressão resultaram em melhoras significativas na sobrevida pós-cirúrgica nas últimas duas décadas. No início da década de 1980, os percentuais de pacientes com sobrevida de 1 e 5 anos após o transplante de fígado eram de apenas 70 e 15%, respectivamente. Atualmente, os pacientes podem prever uma taxa de sobrevida de um ano acima de 85% e uma taxa de sobrevida de cinco anos superior a 70%.72,73 A qualidade de vida depois de transplantes de fígado é excelente na maioria dos casos. Aproximadamente 15% dos pacientes nas listas de candidatos morrem antes da TOF por causa da falta de doadores do órgão. As estratégias atuais para melhorar a falta de doadores de órgãos incluem programas para aumentar a consciência pública sobre a importância da doação de órgãos, aumento no uso de transplantes de fígado de doadores vivos para receptores pediátricos e adultos, doação de doadores mortos e uma exploração mais ampla da eficácia e da segurança nos transplantes de fígado de doadores vivos em adultos.

 

Alguns dos estudos relatados neste capítulo e que foram realizados na unidade dos autores tiveram apoio de bolsas de pesquisa concedidas pelo Instituto de Saúde Carlos III (FIS PI08/0126 e EC07/90077). Isabel Graupera obteve apoio parcial de uma bolsa concedida pela Reina Sofia d’Investigación en Nefrologia (IRSIN).

 

Andrea Cardenas atuou como consultor para a Limmedx LLC e BMJ Publishing Group. Pere Ginès recebeu uma comissão como palestrante da Grifols e financiamento da Sequana.

 

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