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Gerenciamento de Câncer de Bexiga

Última revisão: 16/06/2017

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Gerenciamento de Câncer de Bexiga

 

Artigo original: Bellmunt J, MD, PhD. Nadal R, MD, PhD. Management of Bladder Cancer. SAM.    

            [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

                         Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

Joaquim Bellmunt, MD, PhD

Professor Associado de Medicina na Harvard Medical School, Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, da Harvard Medical School (Boston, MA).

 

Rosa Nadal, MD, PhD

Clinical Fellow Genitourinary Oncology, The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins (Baltimore, MD).

 

Resumo

 

O câncer na bexiga é o quarto tipo de câncer mais comum em homens e o décimo tipo mais comum em mulheres. De modo geral, os pacientes se apresentam com hematúria indolor. Condições como frequência urinária, infecção no trato urinário e dor também são ocorrências prováveis; entretanto, em geral, o exame físico dos pacientes é normal. O diagnóstico clínico depende da citologia urinária, de ultrassonografia (USG) da bexiga e da cistoscopia feita no consultório. Esta revisão descreve fatores como epidemiologia, patologia e histórico natural, apresentação clínica e exame completo, estágios e graduação, CBSIM, estratégias para preservação da bexiga, abordagens não tradicionais, quimioterapia (Qt) para doença metastática, imunoterapia e fatores preditivos de respostas à Qt para câncer na bexiga. As figuras mostram imagens representativas de carcinoma de células uroteliais (CCU), diagramas mostrando uma cistoscopia para estagiamento de um homem e do câncer na bexiga, desvio urinário e varreduras por tomografia computadorizada (TC) de um paciente com metástases hepáticas de câncer na bexiga antes e depois do tratamento com gencitabina e cisplatina. Os quadros mostram uma lista com o sistema de estadiamento tumor-nodo-metástase para câncer na bexiga, classificação histológica de tumores no trato urinário (OMS 1973 versus OMS 2004), estratificação de grupos de risco com embasamento na European Organization for Research and Treatment of Cancer Scoring System, recomendações para insuficiência/recorrência e tratamento de tipos de bacilos de Calmette-Guérin (BCG), fatores desfavoráveis em relação à quimiorradiação para preservação da bexiga, critérios consensuais para pacientes que não estão preparados para receber regimes à base na cisplatina, e regimes de primeira linha de Qt de combinação.

 

ONCOLOGIA

GERENCIAMENTO DE CÂNCER NA BEXIGA

 

Joaquim Bellmunt, MD, PhD, e Rosa Nadal, MD, PhD

O câncer na bexiga representa 4,4% de todos os diagnósticos recentes de câncer nos EUA. As estimativas norte-americanas indicam que, em 2015, ocorreram, aproximadamente, 74 mil casos novos diagnosticados de câncer na bexiga (56.320 em homens e 17.680 em mulheres) e em torno de 16 mil mortes causadas por esse tipo de câncer.1

O câncer na bexiga é o quarto tipo de câncer mais comum em homens e o décimo tipo mais comum em mulheres; é mais comum em homens sendo que a incidência em homens brancos, negros, hispânicos e asiáticos é de 40, 21, 20 e 16 por 100 mil pessoas/ano, respectivamente. Os fatores de risco incluem idade (os registros indicam que as taxas de incidência mais elevadas ocorrem nas faixas etárias de 75 a 84), exposição ocupacional a carcinógenos, determinados tipos de tratamento e predisposição genética.

O tabagismo é o fator de risco mais importante e é responsável por 50% de casos em homens e 35% em mulheres.2 Na realidade, o risco de câncer na bexiga é duas a quatro vezes maior em fumantes em comparação com não fumantes, sendo que o risco aumenta com a intensidade e/ou com o tempo de duração do tabagismo. A renúncia ao tabagismo diminui o risco de câncer na bexiga, porém nunca retorna ao nível de risco dos não fumantes.

A exposição ocupacional aos carcinógenos uroteliais é o segundo fator de risco mais significativo, sendo responsável por 5 a 20% de todos os casos de câncer na bexiga.3 O risco relativo de exposição ocupacional aos carcinógenos provavelmente seja subestimado. A exposição às aminas aromáticas (isto é, benzidina, 2-naftilamina, 4-aminobifenil, o-toluidina e 4-cloro-o-toluidina) também foi associada ao desenvolvimento de câncer na bexiga.

Observou-se que há também um aumento no risco com a exposição a tintas, vernizes e produtos de toucador. Outras exposições ambientais que também foram associadas a esse tipo de câncer incluem infecções crônicas no trato urinário, uso de ciclofosfamidas e exposição à radioterapia (Rtx). Da mesma forma, a instituição Cancer of Prostate Strategic Urologic Research Endeavour Group observou que houve um aumento na incidência de câncer na bexiga em homens portadores de câncer na próstata que fazem tratamento radioterapêutico.4

O câncer de bexiga familiar é raro; no entanto, os fatos indicam que o risco de câncer na bexiga aumenta em indivíduos com histórico familiar de câncer, sobretudo nos casos de parentes de primeiro grau que tenham desenvolvido câncer na bexiga na idade de 60 anos ou menos. A síndrome de Muir-Torre é uma condição predisponente pouco frequente de câncer na bexiga e se caracteriza por uma combinação de tumores cutâneos sebáceos e de cânceres viscerais.5

 

Patologia e histórico natural

 

Os carcinomas de células uroteliais (CCUs) transicionais ? o subtipo patológico mais comum de câncer na bexiga ? são observados em cerca de 90% de tumores e poderão se desenvolver em qualquer sítio a partir da pelve renal em relação à bexiga e nos dois terços proximais da uretra. Com frequência, os tumores na bexiga, predominantemente transicionais sob o ponto de vista histológico, podem ter áreas de diferenciação escamosa e/ou glandular.

Mais de 90% dos CCUs se originam na bexiga urinária, 8% na pelve renal e os 2% remanescentes no ureter e na uretra. Levando-se em conta a preponderância desse tipo de doença com origem na bexiga, os tratamentos que derivam de estudos de câncer metastático naquele sítio estendem-se aos pacientes com CCU que tem origem em outros sítios.

O carcinoma de células escamosas (CCE) puro é um subtipo incomum de câncer no trato urinário que se observa em, aproximadamente, 3% de cânceres na bexiga nos EUA, e exige a queratinização do espécime patológico e a ausência de um componente convencional de CCU para o diagnóstico.6 Os fatores de risco para o CCE puro incluem inflamação crônica (isto é, cateteres de longo prazo ou cálculos na bexiga), infeções recorrentes no trato urinário, esquistossomose e exposições anteriores à quimioterapia (Qt) à base de ciclofosfamida.

A Figura 1 mostra imagens representativas de CCUs.

 

CCU: carcinoma de células uroteliais.

Figura 1 - Imagens representativas de CCU: (A) CCU sem invasão muscular; (B) CCU com invasão muscular. As células apresentam áreas de CCU com invasão muscular.

 

Outros tipos histológicos incluem os adenocarcinomas, que são observados em 1,5% de casos. Com frequência, esse tipo de tumor ocorre na abóboda da bexiga (no remanescente embrionário do uraco). Há tipos menos comuns de câncer de células não uroteliais na bexiga, tais como as tão conhecidas histologias variantes, incluindo carcinomas de pequenas células, tumores mesenquimais, linfomas, variantes linfoepiteliais e malignidades secundárias (por meio de extensão direta ou como metástases distantes).

 

Apresentação clínica e exame completo

 

A hematúria indolor (microscópica ou macroscópica) é o sintoma mais comum que leva ao diagnóstico de câncer primário na bexiga, embora haja também a possibilidade de frequência urinária causada por alguma irritação ou pela capacidade reduzida da bexiga. Outros sintomas, tais como infecção no trato urinário, obstrução no trato superior ou dor, podem ocorrer nos casos de lesões em estado mais avançado.

O exame físico em pacientes com câncer na bexiga geralmente é normal, em especial nos casos de doença sem invasão muscular. O diagnóstico clínico de câncer na bexiga sempre é feito com embasamento na citologia urinária, ultrassonografia (USG) da bexiga e cistoscopia feita em consultórios.

A cistoscopia, conforme a Figura 2, é feita com um citoscópio - um tubo especial com uma pequena câmara na extremidade (endoscópio), que é inserida no interior da uretra e avançada até o interior da bexiga. Além de permitir a visualização da parte interna da uretra e da bexiga, o citoscópio possibilita a irrigação, a sucção e o acesso a essas estruturas pelo urologista com auxílio de instrumentos cirúrgicos. O urologista pode, ainda, instilar substâncias no interior da bexiga usando o citoscópio.

 

Figura 2 - Diagrama de uma cistoscopia em um homem.

 

DÍSTICOS DA FIGURA 2

 

Cytoscope

=

Citoscópio

 

Urethra

=

Uretra

 

Bladder

=

Bexiga

 

Prostate

=

Próstata

 

 

Na presença de algum tumor, é essencial fazer uma ressecção transuretral do tumor na bexiga (RTUTB), inicial, cujo objetivo é confirmar o diagnóstico e a determinação de fases. Recomenda-se fazer um exame sob anestesia (ESA) bimanual no momento da apresentação da RTUTB para avaliar a eventual presença de extensões locais. Após a RTUTB inicial, é imprescindível tentar a ressecção completa do tumor e coletar amostras dos músculos dentro da área tumoral para obter informações adequadas que possibilitem fazer o estadiamento.

Nos casos de carcinoma in situ (CIS), isto é, câncer sem invasão muscular, as biópsias em sítios adjacentes ao tumor e múltiplas biópsias aleatórias facilitam a avaliação de alterações de campo. Na hipótese de a cistoscopia revelar que o tumor é sólido ou de alto grau ou sugerir a presença de invasão muscular, recomenda-se fazer uma tomografia computadorizada (TC) ou obter imagens por ressonância magnética (IRM) do abdome e da pelve antes do início da RTUTB.

O exame completo de todos os pacientes deve incluir citologia da urina, avaliação dos tratos superiores com pielografia intravenosa, USG renal, ou urografia por IRM, e avaliação torácica (nesse caso, a TC é preferível). Testes diagnósticos adicionais, como as varreduras ósseas, poderão ser realizados nos casos em que houver indicação clínica.

 

A Figura mostra o diagrama do estadiamento do câncer na bexiga.

CIS: carcinoma in situ.

 

Figura 3 - Diagrama do estadiamento do câncer na bexiga: (A) A categoria T descreve o tumor principal. (B) Doença metastática representa a disseminação para linfonodos regionais (i.e., doenças abaixo da bifurcação aórtica [estágio N1 ao estágio N3]), envolvimento dos linfonodos acima da bifurcação aórtica ou envolvimento de qualquer osso ou tecido mole [estágio M1]. Considerar: Ta: carcinoma papilar não invasivo; T1: o tumor cresceu a partir da camada de células que reveste a bexiga na direção do tecido conjuntivo abaixo; não cresceu na camada muscular da bexiga; T2: o tumor cresceu apenas na camada muscular; T3: o tumor cresceu em toda a camada muscular da bexiga e no interior da camada de tecidos adiposos adjacentes; T4: o tumor se disseminou além dos tecidos adiposos e para a parte interna dos órgãos e das estruturas mais próximas; esses órgãos e estruturas podem ser os seguintes: estroma (tecido principal) da próstata, vesículas seminais, útero, vagina, parede pélvica ou parede abdominal.

 

DÍSTICOS DA FIGURA 3

CIS

=

CIS

 

Non-muscle-invasive disease

=

Doença sem invasão muscular

 

Ta

=

Ta

 

T1

=

T1

 

T2

=

T2

 

T3

=

T3

 

Muscle-invasive disease

=

Doença com invasão muscular

 

T4

=

T4

 

Mucosa

=

Mucosa

 

Submucosa

=

Submucosa

 

Detrusor muscle

=

Músculo detrusor

 

Adventitia

=

Adventícia

 

Metastatic

=

Metastático

 

Regional (N)

=

Regional (N)

 

Distant (M)

=

Distante (M)

 

Aortic bifurcation

=

Bifurcação aórtica

 

 

Estadiamento e classificação

 

O câncer na bexiga sem invasão muscular (CBSIM) é responsável por 75% dos diagnósticos primários e se caracteriza pela frequência de recorrências e pelo baixo risco de mortalidade. Por outro lado, o câncer na bexiga com invasão muscular (CBCIM), que representa os outros 25% de diagnósticos primários, é potencialmente letal em, aproximadamente, 50% de pacientes.

 

Estadiamento

 

O estadiamento ou determinação de fases do câncer na bexiga se divide no estágio clínico e no estágio patológico. O estágio clínico reflete as descobertas histológicas da RTUTB, as descobertas no exame físico feito pelo médico (incluindo ESA) e as descobertas das imagens radiológicas. O estágio patológico (conhecido também por estágio cirúrgico) se fundamenta na extensão da doença após a ressecção cirúrgica da bexiga e dos linfonodos pélvicos adjacentes.

Em 1945, Jewett7 definiu os estágios patológicos do câncer na bexiga de acordo com a primeira classificação de tumor-nodo-metástase (TNM). A versão atualizada do sistema de classificação TNM do American Joint Committee on Cancer é a mais amplamente utilizada e sua aceitação é universal.8 De acordo com esse sistema, o CBSIM inclui tumores papilares confinados na mucosa epitelial (estágio Ta); tumores que invadem o tecido subepitelial (isto é, lâmina própria; T1); CIS. Em alguns casos, as lesões papilares ou T1 se apresentam em associação com CIS.

 

Classificação

 

Em complementação ao estágio tumoral patológico, o CBSIM também poderá ser classificado de acordo com o grau, que terá de ser reconhecido como fator prognóstico importante. A classificação mais amplamente utilizada para graduação é da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1973. Esse sistema inclui distinções entre papiloma urotelial e três graus de carcinoma papilar; essas distinções se correlacionam com a probabilidade de recorrência e de sobrevida.

Uma nova classificação com critérios histológicos mais detalhados foi adotada a partir de 2004 e faz a distinção de neoplasma papilar urotelial com baixo potencial maligno e tumores de baixo grau com tumores de alto grau, passando a ser adotada por diversas organizações.9 Em termos de reprodutibilidade e de valor prognóstico, nenhum desses sistemas é superior.

 

O Quadro 1 apresenta o sistema de estadiamento TNM para câncer na bexiga.8

Quadro 1

 

 

SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM PARA CÂNCER NA BEXIGA

Estágios

Descrição

Estágio T

CIS (também conhecido por Tis): CIS, “tumor plano”.

Ta: carcinoma papilar não invasivo.

T1: tumor que invade o tecido conjuntivo subepitelial.

T2: tumor que invade a camada muscular.

pT2a: tumor que invade a camada muscular superficial (metade interna).

pT2b: tumor que invade a camada muscular superficial (metade externa).

T3: tumor que invade o tecido perivesical.

pT3a: microscopicamente.

pT3b: macroscopicamente (massa extravesical).

T4: tumor que invade qualquer um entre os seguintes sítios: estroma prostático, vesículas seminais, útero, vagina, parede pélvica, parede abdominal.

T4a: tumor que invade o estroma prostático, útero, vagina.

T4b: tumor que invade a parede pélvica, parede abdominal.

Estágio N

Nx: os linfonodos não podem ser avaliados.

N0: nenhuma metástase para linfonodos.

N1: metástase para um único linfonodo regional na pelve autêntica.

N2: metástases para múltiplos linfonodos regionais na pelve autêntica.

N3: metástase de linfonodo para os nodos ilíacos comuns.

Estágio M

M0: nenhuma metástase distante.

M1: metástase distante.

CIS: carcinoma in situ.

 

A classificação de 2004 da OMS ainda não foi validada, sendo que ambas as classificações da OMS, a de 1973 e a de 2004, são de uso geral. O Quadro 2 apresenta uma comparação entre esses sistemas.10,11

 

Quadro 2

 

CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DE TUMORES NO TRATO URINÁRIO ? OMS 1973 VERSUS OMS 2004

OMS 1073

OMS 2004

Papiloma

Papiloma

CCT grau 1 (bem diferenciado)

Neoplasma papilar urotelial com baixo potencial maligno

CCT grau 1 (bem diferenciado)

Carcinoma urotelial de baixo grau

CCT grau 2 (moderadamente diferenciado)

Carcinoma urotelial de baixo grau ou alto grau

CCT grau 3 (fracamente diferenciado)

Carcinoma urotelial de alto grau

CCT: carcinoma de células transicionais; OMS: Organização Mundial da Saúde.

O grau e o estágio dos tipos de câncer se refletem no comportamento biológico no CBSIM e nas diversas alterações genéticas subjacentes conhecidas.12 O modelo de duas rotas moleculares propõe que os cânceres na bexiga tipificados por mutações no receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (em inglês, fibroblast growth factor receptor 3 [FGFR3]), em geral, estão associados a prognósticos favoráveis, ao passo que os prognósticos de cânceres com mutações no gene TP53 são desfavoráveis.

As mutações de FGFR3 foram descritas em 88% dos tumores pTa G1, em comparação com apenas 19% dos tumores pT1 G3.13 Trata-se da primeira mutação em câncer na bexiga que identifica seletivamente os pacientes com bons prognósticos, que resultou na proposta de que a mutação FGFR3 é o evento genético responsável pela rota favorável no câncer na bexiga.

Por outro lado, a TP53 é o marcador estudado com mais frequência para prever a progressão do CBSIM.14 Quase todos os estudos descobriram que a mutações de FGFR3 ou a superexpressão de p53 está associada à progressão da doença.15 As discrepâncias no número de pacientes e nos métodos analíticos que foram utilizados são as principais causas de algumas inconsistências nos resultados desses estudos.

A perda de heterozigosidade do cromossomo 9 foi identificada em até 60% de casos de CBSIM. Entretanto, não há registros de associações com parâmetros clínicos ou com a progressão da doença com esse tipo de alteração. Atualmente, nenhum dos marcadores moleculares é usado de forma rotineira na prática clínica. Após a determinação do estágio e do grau, as decisões de tratamento se baseiam na profundidade da invasão e na extensão da doença.

 

Câncer na bexiga sem invasão muscular

Exame completo

 

O CBSIM pode ser diagnosticado por citologia inicial, USG e cistoscopia, sendo que, aproximadamente, 70% dos casos se apresentam como lesões Ta, 20% como lesões T1 e 10%, como CIS ou lesões Tis. O tratamento padrão inicial para Ta, T1 e Tis é a RTUTB e um ESA bimanual.

Recomenda-se fazer uma segunda ressecção transuretral nos casos em que alguma doença de alto risco, sobretudo os tumores T1 e Ta, tenha sido detectada na RTUTB inicial.16 Isso é fundamental nas situações nas quais a ressecção completa seja incerta, nenhum camada muscular tenha sido incluída no espécime, tenha ocorrido invasão linfovascular ou em caso de suspeita de determinação inadequada de estágios.16

 

Como prever recorrência e progressão

 

O CBSIM representa um grupo heterogêneo de tumores com resultados oncológicos completamente diferentes. Os tumores de baixo grau apresentam uma taxa modesta de recorrência e um baixo risco de progressão, mesmo nos casos em que a RTUTB tenha sido completa. Por outro lado, os tumores de alto grau estão associados a taxas significativas de recorrência (em torno de 40%), de progressão e de mortalidade.

Ainda não está suficientemente claro qual é o desencadeador da progressão e isso faz com que 20% dos casos de CBSIM de alto risco progridam para tumor invasivo. Portanto, a estratificação de risco é crucial para orientar as estratégias de tratamento mais adequadas para os grupos de risco.

O sistema de pontuação da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) desenvolveu, em 2016, dados combinados sobre três fatores clínicos ? número de tumores, tamanho do tumor e taxa anterior de recorrência ? e três fatores patológicos ? categoria T, CIS e grau.17

Com base nessas pontuações, o Quadro 3 ? que contém a estratificação de grupos de risco com base no sistema de pontuação da EORTC17 ? mostra que qualquer pessoa pode fazer o cálculo simples de risco em consultórios, classificando os pacientes em grupos de risco baixo, intermediário e alto para recorrência e progressão. As tabelas de risco da EORTC são usadas com frequência para calcular as probabilidades de recorrência e progressão de CBSIM, embora, hoje em dia, se acredite que elas subestimem os riscos.

 

Quadro 3

ESTRATIFICAÇÃO DE GRUPOS DE RISCO COM BASE NO SISTEMA DE PONTUAÇÃO DA EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER

Grupo de risco e recorrência tumoral

Definição

Risco baixo

Primário, Ta solitário, LG/G1 (OMS 1973, <3cm, sem CIS).

 

Risco intermediário

Todos os tumores que se enquadram na definição de duas categorias adjacentes (entre as categorias de baixo e alto risco).

 

Risco alto

Qualquer um entre os seguintes tipos de tumor: T1, HG/G3 (OMS 1973), CIS, tumores múltiplos e recorrentes e grandes [>3cm], Ta, G1, G2 [OMS 1973] ? todas as condições devem estar presentes neste grupo).

CIS: carcinoma in situ; HG: grau alto; LG: grau baixo; OMS: Organização Mundial da Saúde.

 

As principais limitações do modelo de pontuação de risco da EORTC se referem ao fato de que os estudos usados como base para esse sistema pontuador incluíam, na maior parte, pacientes que haviam sido tratados com regimes quimioterápicos intravesicais mais antigos (com uso limitado do bacilo de Calmette-Guérin [BCG]) e pouquíssimos casos de CIS.

Além disso, ainda é necessária a validação externa dessas tabelas de risco em conjuntos de dados contemporâneos. Apesar disso, as tabelas de estratificação de risco foram incorporadas em orientações internacionais para o gerenciamento de CBSIM e são um ponto de partida importante para a tomada de decisões.

 

Agentes intravesicais: vacina bacilo de calmette-guérin e quimioterapias

 

Normalmente, a terapia intravesical é usada como profilática ou adjuvante após ressecções endoscópicas completas. As instilações intravesicais adjuvantes são administradas como aplicação única (perioperatória), como parte de um regime de indução ou como terapia de manutenção. A necessidade de terapia adjuvante é determinada pelo prognóstico de cada paciente.

Os registros indicam que a primeira instilação intravesical de mitomicina (MMC) foi feita em 1967.18 Um dos testes clínicos controlados mais antigos que estudou o efeito da instilação intravesical de MMC, depois de RTUTB, envolveu 58 pacientes com câncer na bexiga.19 Nesse teste, a MMC intravesical adjuvante resultou em poucas recorrências. Subsequentemente, os resultados no longo prazo de seis estudos controlados registraram uma redução de 15% na recorrência em favor da MMC adjuvante.

A instilação intravesical de BCG ? uma cepa viva atenuada do organismo Mycobacterium bovis ? foi introduzida paralelamente à adoção de Qt para CBSIM. A terapia à base de BCG se tornou, comprovadamente, uma profilaxia eficaz para impedir a recorrência de câncer na bexiga depois de RTUTBs. Embora tenha sido usada no tratamento de câncer na bexiga por quase 40 anos, a maneira pela qual a BCG atinge o efeito terapêutico ainda se encontra em fase de investigação.

Há muitas evidências indicando que a terapia à base de BCG para câncer na bexiga resulta na ativação extensiva do sistema imune. Os dados disponíveis sugerem que a fixação da BCG no urotélio, assim como sua internalização pelas células do câncer na bexiga, produza eventos no sentido do fluxo, resultando na morte das células cancerígenas pela ação dos efetores do sistema imune e/ou por meio da citotoxicidade direta da BCG contra as células desse tipo de câncer.20

 

Regimes de tratamento adjuvante

 

Hoje em dia, a MMC e a epirrubicina são os agentes quimioterápicos intravesicais usados com mais frequência. Em diversos testes clínicos randomizados, observou-se uma redução significativa nas recorrências depois de uma única instilação de Qt dentro de 24 horas após a RTUTB, em comparação com a resseção considerada isoladamente.

O benefício de uma única instilação é mais proeminente em pacientes com CBSIM solitário, de baixo grau e de estágio Ta, ao passo que a vantagem de risco intermediário ou de alto risco de recorrência aparentemente é menos pronunciada. As orientações atuais (atualizadas em 2013) recomendam uma única instilação imediata de Qt em pacientes com baixo risco de recorrência tumoral para diminuir o risco ulterior.21 Recomenda-se evitar o tratamento intravesical imediato nos casos em que a RTUTB for extensiva ou nas situações em que houver suspeita de perfuração na bexiga.

Para muitos pacientes, uma única instilação imediata é considerada um tratamento insuficiente, tendo em vista a probabilidade considerável de recorrência ou de progressão. A Qt intravesical e a BCG são opções razoáveis como tratamento de primeira linha em pacientes com risco intermediário de recorrência.22

As principais indicações são tratamento completo de 6 semanas com Qt de indução intravesical (mais comum com MMC) ou com um curso de 6 semanas de imunoterapia intravesical com BCG. No caso desses pacientes, ainda não foram definidos o programa ideal e o tempo de duração mais apropriado para a Qt intravesical depois de instilações imediatas.

A imunoterapia intravesical com BCG (mas não a Qt intravesical) é, hoje em dia, o padrão de tratamento para doenças sem invasão muscular, incluindo CIS (estágio Tis), tumores papilares de alto grau (estágio Ta) e tumores invasivos da lâmina própria (estágio T1).23-24 Nessas situações, a terapia com BCG está associada a uma redução no risco de recorrência, em comparação com a ressecção transuretral isolada, além de diminuir o risco de progressão para doença invasiva.

Os pacientes devem ser aconselhados a iniciar a terapia intravesical com BCG dentro de 2 a 6 semanas após a RTUTB para possibilitar a cicatrização do epitélio e, por conseguinte, diminuir o risco de efeitos colaterais sistêmicos. Classicamente, os tratamentos intravesicais com BCG são administrados de acordo com um curso típico de indução de instilações de 6 semanas.

 

Terapia intravesical de manutenção

 

Nas situações em que os pacientes não apresentam nenhuma doença residual durante a cistoscopia de acompanhamento depois de 12 semanas, após o início da terapia de indução, a terapia de manutenção com BCG é a opção mais indicada. A maior parte dos pacientes faz manutenção por 1 a 3 anos (no mínimo, 1 ano), embora a dosagem ideal e os programas de instilação mais adequados ainda não tenham sido definidos.

A EORTC publicou, recentemente, os resultados de um estudo randomizado de manutenção com BTG em um grupo de cânceres geniturinários em carcinomas papilares Ta e T1 de risco intermediário e de alto risco na bexiga urinária; esse estudo avaliou a aplicação de um terço de dose versus dose total e 1 ano versus 3 anos de manutenção.25

O teste propôs a administração da dose completa com 1 ano de manutenção nos pacientes que haviam sido incluídos no grupo de risco intermediário, bem como a administração da dose completa com 3 anos de manutenção nos pacientes que haviam sido incluídos no grupo de alto risco. De modo geral, o tempo de duração é determinado pelo nível de toxicidade.

 

Cistectomia

 

Dentro da categoria de doença tipo T1, identifica-se um estrato particular de alto risco: profundidade da invasão na lâmina própria, presença de CIS, lesões multifocais, tumores associados à invasão vascular ou lesões que recorrem depois do tratamento com BCG. Alguns dados sugerem que a cistectomia seja a melhor opção nos casos em que se encontrar doença residual após a aplicação da BCG por causa do alto risco de progressão para um estágio mais avançado.21,26

 

Acompanhamento de câncer na bexiga sem invasão muscular

 

Recomenda-se fazer o acompanhamento com citologia urinária, USG da bexiga e cistoscopia em intervalos de 3 e 6 meses nos primeiros 2 anos, e em intervalos maiores de acordo com as circunstâncias a partir de então. Estudos de imagens do trato superior devem ser considerados a cada 2 a 3 anos para tumores de alto grau.

Diversos novos testes urinários de marcador molecular têm melhor sensibilidade para detectar câncer na bexiga em comparação com a citologia urinária, embora a especificidade seja mais baixa.27 Ainda não está suficientemente claro se esses testes oferecem informações adicionais que sejam úteis para a detecção e o gerenciamento de CBSIM e, por isso, não se recomenda sua aplicação regular.

 

Recorrência pós-tratamento ou cta, ct1 e doenças tis

Com embasamento nos resultados da cistoscopia

Os pacientes que tenham ficado em observação após a RTUTB inicial e que tenham apresentado recorrência documentada por resultados positivos da cistoscopia deverão fazer outra RTUTB seguida por terapia intravesical adjuvante com base no estágio e no grau da lesão recorrente.

 

Com embasamento nos resultados da citologia

Em pacientes sem recorrência documentada, porém com cistoscopia e testes de imagens negativos, a RTUTB deverá ser feita com mapeamento direcionado ou selecionado de biópsias. Além disso, é necessário avaliar a citologia do trato superior, sendo importante considerar a hipótese de ureteroscopia para detecção de tumores nesse trato.

 

Recorrência após tratamento intravesical

 

As instilações com BCG poderão ser benéficas em pacientes com recorrência de CBSIM depois de um regime de Qt intravesical. As Qts intravesicais anteriores não têm nenhum impacto sobre a atividade da terapia com BCG.

O Quadro 4 apresenta um resumo das categorias de recorrências e de falhas depois de terapia intravesical com BCG e dos tratamentos recomendados.

 

Quadro 4

 

TIPOS DE FALHA DO BACILO DE CALMETTE-GUÉRIN/RECORRÊNCIA E RECOMENDAÇÕES DE TRATAMENTO

Categoria de falha do bacilo de Calmette-Guérin

Recomendação de tratamento

Comentários

Tumor com invasão muscular detectado durante o acompanhamento

 

 

CBCIM

(1)               Seguir as orientações de tratamento para CCU com invasão muscular.

 

 

Tumores refratários à BCG

 

 

Nos casos de HG/G3, o tumor papilar SIM surge dentro de 3 meses; nos casos em que o CIS (sem tumor papilar simultâneo) surgir em 3 e 6 meses; nos casos em que o tumor HG/G3 surgir durante a terapia com BCG

(1)                CR.

(2)                Estratégias de preservação da bexiga em pacientes inviáveis para cistectomia.

O tratamento conservador adicional com BCG está associado ao aumento no risco de progressão; em pacientes com presença de CIS em 3 meses, um curso adicional de BCG intravesical pode resultar em respostas completas em mais de 50% dos casos.

Recorrência de HG/G3 após a BCG

 

 

Recorrência de tumor HG/G3 após a conclusão da manutenção com BCG, a despeito da resposta inicial

(1)               CR.

(2)               Repetir o curso de BCG.

(3)               Estratégias de preservação da bexiga.

 

Recomenda-se aplicar no máximo dois cursos de BCG.

Sem recorrência de HG/G3 após BTG para tumores de risco intermediário.

 

 

Pacientes com recorrência de LG durante ou depois do tratamento com BCG não se enquadram nos casos de falhas da BCG.

(1)               Repetir a BCG ou a Qt intravesical.

(2)               CR.

 

BCG: bacilo de Calmette-Guérin; CBCIM: câncer na bexiga com invasão muscular; CCU: carcinoma de células uroteliais; CIS: carcinoma in situ; CR: cistectomia radical; G: grau; HG: grau elevado; LG: grau baixo; SIM: sem invasão muscular; Qt: quimioterapia.

 

Os pacientes com recorrência de doença cT1 de alto grau depois de RTUTB e BCG de indução provavelmente não respondam à terapia com BCG, sendo que, nesses casos, a cistectomia é a melhor opção.21

Em pacientes com CBSIM recorrente que não respondem às terapias conservadoras, incluindo a terapia com BCG, e não sejam candidatos viáveis ou se recusem a fazer cirurgia, as opções de tratamento são bastante limitadas. As estratégias experimentais de preservação à disposição no mercado (mas que ainda não foram aprovadas) incluem um regime imunoterapêutico alternativo ? baixa dose de BCG mais interferon a ? ou Qt intravesical com gencitabina ou docetaxel. A valrubicina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de CIS refratário à BCG.

 

Doença muscular invasiva

Cistectomia radical e linfadenectomia pélvica

 

A cistectomia radical (CR) e a dissecção de linfonodos (DLN) na pelve ainda são o padrão-ouro no tratamento de pacientes com câncer clínico na bexiga com invasão muscular dos tipos T2, T3 e T4a e sem nenhuma doença nodal (observada em uma TC ou ressonância nuclear magnética [RNM] abdominal/pélvica), assim como no tratamento de pacientes com alto risco de doença não invasiva recorrente/refratária.

Esse tipo de tratamento cirúrgico garante a eficácia no que diz respeito ao controle local e à sobrevida sem doenças (SSD) no longo prazo. Em homens, a CR padrão inclui remoção da bexiga, próstata, vesículas seminais, ureteres distais e linfonodos regionais. Em mulheres, a CR padrão inclui remoção da bexiga, toda a uretra e vagina adjacente, útero, ureteres distais e linfonodos regionais.

A Figura 4 ilustra o desvio urinário.

 

Figura 4 - Desvio urinário. (A, B) Exemplos de procedimentos para urostomia incontinente (desvio urinário cutâneo). Drenos urinários ao longo do conduto e no interior de um dispositivo urinário. (C, D) Exemplos de desvios continentes: bolsa de Indiana e neobexiga.

 

DÍSTICOS DA FIGURA 4

 

Kidney

=

Rim

 

Ureters

=

Ureteres

 

Stoma

=

Estoma

 

Ileal conduit

=

Conduto ileal

 

Stoma

=

Estoma

 

Stoma

=

Estoma

 

Internal pouch

=

Bolsa interna

 

Stoma

=

Estoma

 

Bladder substitute

=

Substituto da bexiga

 

Urethra

=

Uretra

 

 

Nos casos de câncer na bexiga, a CR exige a reconstrução do trato urinário inferior. Os desvios continentes e incontinentes para reconstrução urinária estão à disposição no mercado.28,29 Sob o ponto de vista anatômico, existem três alternativas utilizadas hoje em dia: desvio abdominal, como a ureterocutaneostomia; conduto ileal ou colônico; diversas formas de bolsa continente.

Os condutos ileais são os desvios urinários mais rápidos, mas fáceis, menos complicados e usados com mais frequência. Inicialmente, o câncer na bexiga local em estado avançado e/ou doença linfonodal regional positiva eram contraindicações absolutas para desvios uretrais cutâneos continentes ou ortotópicos, tendo em vista a dificuldade para tratar recorrências locais futuras ou aplicar radiação química com um reservatório urinário.

Os condutos ileais se tornaram os desvios preferidos nessa situação por causa do tempo de recuperação potencialmente mais rápido e devido ao risco mais baixo de complicações perioperatórias. Os desvios uretrais incluem várias formas de bolsas gastrintestinais que são presas na uretra como desvios urinários continentes e ortotópicos (neobexiga, substituição da bexiga ortotópica).

As contraindicações relativas à drenagem uretral incluem Tis nos ductos da próstata ou margem uretral positiva. As neobexigas ortotópicas permitem preservar a imagem do corpo, sendo que os desvios cutâneos continentes são alternativas razoáveis. Em várias séries de grande porte compostas predominantemente por homens, as taxas de continência diurnas e noturnas variavam de 87 a 100% e de 70 a 95%, respectivamente.

De maneira geral, as taxas de continência melhoram gradativamente na fase pós-operatória na medida em que a neobexiga aumenta, maximizando o controle da micção depois de alguns meses. As taxas de continência diurna variam de 75 a 93% em mulheres nos acompanhamentos médios de 20 a 30 meses; as taxas noturnas também foram semelhantes em homens variando entre 71 a 84%.

O desvio urinário menos comum é o desvio retossigmoide, como, por exemplo, a uretero-íleo-rectostomia. As principais metas ao selecionar o desvio urinário são oferecer potencial mais baixo para complicações e qualidade de vida mais elevada e, ao mesmo tempo, permitir a conclusão da Qt e a obtenção das metas terapêuticas em tempo hábil. O processo decisório é muito complexo e envolve a consideração de temas relacionados ao estágio do câncer, às comorbidades dos pacientes, às necessidades do tratamento e os desejos dos pacientes no que diz respeito à qualidade de vida.

A DLN deve ser parte integrante do gerenciamento cirúrgico de CBCIM. As DLNs estendidas, que poderão incluir nodos ilíacos comuns ou mesmo nodos para-aórticos inferiores ou paracavais, produzem mais nodos a serem examinados e aumentam a produção de nodos positivos, embora ainda não haja evidências comprovadas de benefícios adicionais em comparação com a abordagem padrão.30,31

 

Quimioterapia neoadjuvante

 

A CR é potencialmente curativa nos casos de CBCIM, embora até 50% dos pacientes estejam sujeitos a recorrências metastáticas. Normalmente, a recorrência desse tipo de tumor é distante, ao invés de local ou regional. Em pacientes com tumores dos tipos pT2 e pT3/pT4, observou-se recorrência local em 3 a 4% e 11 a 16% de casos, respectivamente, enquanto que a recorrência distante ocorreu em 10 a 27% e 19 a 35% de casos, respectivamente.32,33 As últimas descobertas são fortes argumentos em favor da administração de Qt perioperatória.

Os resultados de dois testes randomizados indicam que as evidências justificam a aplicação de Qt neoadjuvante (em inglês neoadjuvant chemotherapy [NACT]) antes de CR nos casos de doenças relacionadas a T3 e T2, sendo que esse tipo de procedimento é recomendado nas orientações internacionais de tratamento.34-36 Dois estudos de fase III demonstraram que o uso de NACT antes de cistectomia, em comparação com a cistectomia isoladamente, melhora a sobrevida geral.

O regime quimioterápico de 4 semanas com embasamento no regime MVAC (metotrexato, vimblastina, doxorrubicina [adriamicina] e cisplatina) foi considerado um dos mais ativos para o tratamento de carcinoma urotelial. No contexto neoadjuvante, um estudo conduzido pelo North American Intergroup mostrou que houve uma vantagem significativa na sobrevida (77 versus 40 meses; p = 6) e uma baixa taxa de doença residual (15 versus 38%; p <0,001) nos pacientes que haviam sido tratados com três ciclos de Qt MVAC neoadjuvante seguida de CR, em comparação com a CR isoladamente.34

O fato mais importante é que o estadiamento patológico descendente do tumor primário foi associado à melhoria nos resultados.37 Em 2005, uma metanálise que envolveu 3.005 pacientes portadores de CBCIM, entre 11 testes randomizados controlados em que os pacientes haviam recebido cisplatina com embasamento no regime NACT, incluindo indivíduos que haviam participado do estudo realizado pelas instituições EORTC/Medical Research Council and Southwest Oncology Group (SWOG), confirmou que houve um benefício absoluto de 5% na sobrevida e um risco de 14% na redução da mortalidade depois de 5 anos.38

A dose padrão para o regime MVAC para um período de 4 semanas, sem o suporte do fator estimulador das colônias de granulócitos (em inglês, granulocyte colony stimulating fator [G-CSF]), está associada a um nível significativo de toxicidade que, normalmente, resulta na interrupção do tratamento, em retardos e na interrupção prematura, levando a resultados clínicos potencialmente mais precários.

Os resultados de dois testes prospectivos recentes de fase II, o regime MVAC acelerado ou o regime MVAC com dosagem densa (ddMVAC) com suporte do G-CSF, revelaram que houve benefícios com o regime NACT na liberação de doses intensas suficientes sem toxicidade inapropriada.39,40

Entretanto, após três ou quatro ciclos de ddMVAC ou de MVAC, o estadiamento patológico descendente (=pT1N0M0) foi semelhante (49 e 53%, respectivamente), incluindo taxas de respostas patológicas completas (pT0), variando de 26 a 38%, respectivamente, em relação aos resultados obtidos com a administração de cisplatina e gencitabina. Concomitantemente, uma grande maioria de pacientes conseguiu concluir o número de ciclos planejados sem qualquer tipo de toxicidade com risco de vida.

Outro regime usado com bastante frequência é à base de cisplatina e gencitabina (CG) duplo, que, em geral, foi extrapolado das descobertas de que o regime CG é uma alternativa não inferior à dose padrão de MVAC no contexto de testes metastáticos de fase III.41 Encontra-se, atualmente, em andamento a comparação direta com o regime MVAC intensificado. Considerando que a comparação retrospectiva mostra benefícios semelhantes, o regime CG é usado com mais frequência na NACT do que nos regimes MVAC (padrão ou intensificado).

Um teste randomizado mais antigo (BA06 30894) também analisou a eficácia do regime CMV neoadjuvante (cisplatina, metotrexato e vimblastina) em 976 pacientes.42 No acompanhamento mediano de 8 anos, os pacientes que haviam recebido o regime CMV antes da CR apresentaram uma redução significativa de 16% no risco de mortalidade.

As orientações da organização National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o uso de NACT de combinação à base de cisplatina para o tratamento de CBCIM com evidência de nível 1.43 Infelizmente, cerca de 40% de pacientes são inelegíveis para terapia de combinação à base de cisplatina, na maior parte dos casos por causa de problemas renais.

A drenagem percutânea e a reavaliação da função renal são opções nos casos de pacientes que se apresentam com problemas renais e hidronefrose secundária a alguma obstrução maligna, antes de declará-los inelegíveis para a terapia com cisplatina. Considerando que a carboplatina, um análogo da platina não nefrotóxica, não é tão eficiente como a cisplatina, não se recomenda incentivar a substituição desta por aquela; nesse caso, é indicado fazer CR imediatamente.

A despeito da existência de evidências de nível 1 de benefícios na sobrevida pela NACT à base de cisplatina, um relatório do gerenciamento de pacientes com CBCIM em 15 instituições nos EUA e no Canadá (2003 a 2008) concluiu que apenas 33,6% havia recebido Qt perioperatória, sendo que apenas 14% se relacionavam ao uso de NACT, e mesmo com a aplicação de NACT, somente 11% se baseavam na terapia com cisplatina.44 Embora tenha ocorrido um aumento modesto no uso de NACT de 6% em 2003 para 13% em 2007,45 esses relatórios ressaltam que a prática de NACT é subutilizada no tratamento de CBCIM.

 

Quimioterapia adjuvante

 

Apesar das evidências favoráveis à NACT, o uso dela ainda é limitado por inúmeras razões, incluindo as preferências dos pacientes e dos médicos. É importante ressaltar que até 30% de pacientes que talvez precisassem fazer Qt pós-operatória apresentam complicações relacionadas à cirurgia que impedem que eles recebam tratamento dentro de um período de tempo aceitável.

Em decorrência das taxas baixas de adoção de NACT, com frequência os médicos se defrontam com a decisão de recomendar ou não a Qt adjuvante para pacientes com risco variando de moderado a elevado que não tenham sido expostos à NACT.

No caso desse grupo de pacientes, o uso de Qt adjuvante foi amplamente estudado, e os resultados foram conflitantes, tendo em vista que nenhuma comparação randomizada de tamanho adequado mostrou, de forma definitiva, que há benefícios na sobrevida. A maioria dos estudos no contexto adjuvante foi interrompida precocemente por causa do baixo acréscimo de melhorias ou de melhorias precoces sem recorrências que não se traduziram em melhorias evidentes na sobrevida total.

Alguns testes clínicos adjuvantes diferentes com ciclofosfamidas, doxorrubicina (adriamicina) e cisplatina (CAP) e com MVAC ou metotrexato, vimblastina, epirrubicina e cisplatina (MVEC) produziram evidências conflitantes sobre a Qt adjuvante no tratamento de câncer na bexiga. Esses testes iniciais apresentaram falhas de desenho e de execução que levantaram dúvidas sobre sua aplicabilidade em todos os pacientes portadores de CCUs.

No caso de um estudo alemão muito citado, que registrou benefícios na sobrevida com a aplicação do regime MVEC adjuvante, não se faz rotineiramente a comparação entre Qt adjuvante depois de CR e de Qt de salvamento.46 Como resultado, os pacientes do braço de controle que tiveram recidiva não haviam feito Qt, o que não é típico nas séries mais contemporâneas.

Para complicar ainda mais a fase decisória sobre o tipo de tratamento, um teste clínico randomizado de fase III envolvendo 194 pacientes realizado na Itália não registrou nenhuma diferença na sobrevida total e na sobrevida sem doença entre os pacientes que haviam recebido CG adjuvante e os pacientes que receberam Qt na recidiva, incluindo uma análise de subgrupos de doença não confinada a algum órgão e doença positiva nos linfonodos.47

Um teste organizado pelo Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) randomizou 340 pacientes com doença de alto risco (T3-T4 ou linfonodo positivo) para receber quatro ciclos de paclitaxel, gencitabina e cisplatina (PGC) versus observação. O regime adjuvante com PGC resultou em um aumento significativo na sobrevida total em comparação com o regime sem Qt (60 versus 31%, taxa de risco de 0,44%). Cabe observar que esses dois últimos testes foram encerrados de forma prematura e, por conseguinte, o potencial analítico limita quaisquer conclusões.

Os dados disponíveis da primeira metanálise sobre tratamento adjuvante (Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration) mostram que houve uma redução de 25% na mortalidade com a Qt adjuvante.49 Esses investigadores identificaram 11 testes, com inclusão de apenas 6, para um total de 498 pacientes (66% de todos os pacientes foram randomizados em todos os testes de Qt adjuvante e 90% de todos os pacientes foram randomizados em testes de Qt adjuvante à base de cisplatina).

Para todos os testes incluídos na análise, o tratamento local foi a cistectomia, sendo que a Qt adjuvante foi feita com cisplatina (1 como agente único e 5 em regimes de combinação). Dos 6 testes, 4 foram interrompidos de forma precoce; 3 deles porque uma análise provisória havia favorecido a Qt.

Para diminuir as distorções potenciais, foram também coletados os dados de pacientes que haviam sido excluídos da análise dos investigadores originais; portanto, foi possível fazer uma metanálise envolvendo dados individuais de 493 entre 498 pacientes. A análise da sobrevida se fundamentou nos dados de 491 pacientes; foi encontrada uma taxa total de risco de 0,75% (IC 95%; 0,60 a 0,96), representando uma redução relativa de 25% no risco de morte para a Qt em comparação com braço de controle (p = 0,003).

Mais recentemente, Leow e colaboradores atualizaram os dados dessa metanálise de Qt adjuvante através de uma revisão sistemática da literatura e de uma metanálise de testes de Qt adjuvante em casos de CBCIM com base na literatura.50 Embora os dados individuais ao nível de paciente para essa metanálise atualizada não tivessem sido disponibilizados para os autores, o número de pacientes incluídos foi o dobro (945) de um total de 9 testes clínicos randomizados.

Essa metanálise produziu evidências adicionais de benefícios na sobrevida total e na SSD, sendo que os benefícios eram mais aparentes entre os pacientes com envolvimento nodal positivo. Os resultados do teste 30994 recente da EORTC, que também foi interrompido precocemente, reforça ainda mais o uso imediato da Qt à base de cisplatina depois de ressecções cirúrgicas.

A sobrevida sem progressão (SSP), que é um resultado final secundário, mostrou que houve melhoras significativas sob o ponto de vista estatístico com a Qt imediata versus adiamento da Qt de combinação à base de cisplatina depois de CR, com valores medianos de 2,92 anos versus 0,93 anos, respectivamente (p = 0,0001).

A sobrevida total, aparentemente, também foi prolongada com a Qt imediata com base em um valor mediano de 6,75 anos em comparação com 4,6 anos com a abordagem postergada. Embora essa diferença tenha resultado em uma redução de 22% no risco relativo de morte com a Qt adjuvante à base de cisplatina, a melhora obtida não chegou a atingir significância estatística.51

Uma análise recente de padrões da administração de Qt realizada em Ontário mostrou que a Qt adjuvante é usada com mais frequência que a NACT.52 Os pacientes com tumores primários T3 ou T4 ou com doença nodal positiva no momento da cistectomia tinham maior probabilidade de receber Qt adjuvante. Aparentemente, esses pacientes obtiveram benefícios na sobrevida em comparação com a população que não havia recebido Qt perioperatória.

Alguns testes e a metanálise feita revelaram que há uma tendência em favor da Qt adjuvante. Coletivamente, o volume atual de evidências sugere que a Qt adjuvante à base de cisplatina está associada a melhoras na sobrevida total e na sobrevida específica relacionada ao câncer, sendo que há maior probabilidade de que seja aplicada em pacientes com doença do tipo T3-T4 ou com nodos positivos.

 

Radioterapia adjuvante

 

Os dados sobre radiação ou quimiorradiação depois de CR são muito escassos. Testes não randomizados de CR pré-operatória sugeriram a existência de melhoras nas taxas de sobrevida. Um estudo prospectivo randomizado realizado no Egito envolvendo 236 pacientes com carcinoma de células uroteliais (CCUs) do tipo pT3a a pT4a demonstrou que houve melhoras na sobrevida sem doença em 5 anos e no controle local com Rtx, em comparação com a cirurgia isoladamente.53

Esses resultados foram replicados em testes controlados não randomizados e em outras séries egípcias (em pacientes com CCU, carcinomas de células escamosas [CCEs] e adenocarcinomas). Levando-se em conta que as taxas de recorrência são elevadas em alguns pacientes depois de uma cistectomia (32% para pacientes com pT3-pT4 e 68% para pacientes com margens cirúrgicas positivas),30 a Rtx adjuvante é uma opção terapêutica razoável nessa população.

 

Estratégias de preservação da bexiga

 

A CR com DLN pélvicos ? com ou sem NACT ? continua sendo amplamente aceita como tratamento padrão-ouro para CBCIM com suporte em uma grande quantidade de evidências com o acompanhamento de longo prazo. Entretanto, a CR foi associada a taxas significativas de morbidade.54

Foram desenvolvidas algumas abordagens com preservação da bexiga para oferecer a vantagem da qualidade de vida, sem comprometimento dos resultados oncológicos. Essas estratégias podem ser alternativas razoáveis para a cistectomia em um grupo seleto de pacientes com CCUs de estágios T2 e T3a, como, por exemplo, em pacientes inviáveis para cirurgia sob o ponto de vista médico ou que estiverem buscando alternativas para a CR.55

De modo geral, os candidatos ideais para abordagens com preservação da bexiga são aqueles pacientes com tumores que se apresentam sem hidronefrose e com tumores com RTUTB totalmente visível ou com redução volumétrica máxima.

As estratégias de preservação da bexiga incluem terapias de combinação e terapias com modalidade única como a ressecção transuretral isoladamente, cistectomia parcial, Rtx ou Qt isolada. Todavia, as estratégias com modalidade única resultam, em geral, em resultados clínicos inferiores em comparação com a CR.

O Quadro 5 apresenta os fatores desfavoráveis à quimiorradiação de preservação de bexiga.

 

Quadro 5

 

FATORES DESFAVORÁVEIS À QUIMIORRADIAÇÃO DE PRESERVAÇÃO DE BEXIGA

Fatores tumorais

                    Hidronefrose relacionada ao tumor

                    Doenças locais em estágio avançado (T4)

                    Envolvimento difuso da mucosa da bexiga com Tis mais CBCIM

                    Tumor localizado em um divertículo ? não ressectável por RTU ou apropriado para acompanhamento cistoscópico

                    Envolvimento de linfonodos ? por estudos de imagens ou biópsia

                    Histologia de carcinoma não urotelial

Fatores relacionados ao paciente

                    Falta de condicionamento para Qt sistêmica radiossensibilizante

                    Incontinência urinária pré-existente/função precária da bexiga

                    Capacidade limitada da bexiga

                    Histórico de doença intestinal inflamatória

                    Presença de aderências de cirurgia pélvica precedente

CBCIM: câncer na bexiga com invasão muscular; RTU: ressecção transuretral.

 

A terapia trimodal (TTM) consistindo de uma RTUTB agressiva, seguida de Qt radiossensibilizante simultânea e Rtx, é a opção de preservação da bexiga mais fortemente recomendada e aceita. De maneira geral, ao examinar essa opção de preservação da bexiga, a seleção do paciente adequado é da mais alta relevância.

O programa padrão atual de Rtx (RT) inclui RT com raios externos aplicados na bexiga e em linfonodos pélvicos limitados a uma dose inicial de indução de 40Gy, com um reforço em toda a bexiga a 54Gy e um reforço tumoral complementar a uma dose total de 64 a 65Gy.56

Defende-se a hipótese de que há uma vantagem no hipofracionamento acelerado, embora até o presente momento o fracionamento da radiação não seja, comprovadamente, um fator prognóstico em comparação com duas frações diárias versus uma fração diária. O teste BC2001, que avaliou a Rtx com ou sem Qt com mitomicina e o 5-fluorouracil (5-FU), tinha a bexiga como alvo planejado mais 1,5cm, porém, a despeito disso, registrou-se apenas uma taxa de recorrência nodal de, aproximadamente, 5%.57

Nesse mesmo teste, os participantes foram designados de forma aleatória para fazer Rtx em toda a bexiga ou Rtx com volume modificado, em que foi reduzido o volume da bexiga que havia recebido dose total de radiação. Nenhum benefício colateral foi atingido com a limitação de campo da bexiga; no entanto, o risco de toxicidades gastrintestinais de grau 3 foi correlacionado diretamente com o volume irradiado no intestino.

A Rtx com Qt concorrente à base de cisplatina ou mitomicina mais 5-FU é um regime radiossensibilizante que tem o suporte de grandes séries retrospectivas e de evidências de testes de fase III. Muitos protocolos que utilizam a cisplatina isoladamente ou em combinação com outros agentes, como a 5-FU ou o paclitaxel, também foram avaliados (concomitantemente com regimes diferentes de fracionamento da radiação) por causa de seu papel como radiossensibilizante.58,59

Até o presente momento, a Rtx com aplicação simultânea de Qt com a cisplatina como agente único em pacientes com função renal adequada é o regime mais comum e estudado com mais profundidade. Depois de uma RTUTB, recomenda-se aplicar 40Gy de Rtx com feixes externos com 2 doses simultâneas de cisplatina administradas na 1ª e na 4ª semanas.60

Após essa fase de indução, faz-se uma reavaliação endoscópica da bexiga. Recomenda-se fazer CR na presença de alguma doença residual. Se nenhuma doença for visível ? definida pela ausência de tumor persistente na bexiga comprovada por meios patológicos na biópsia e na ausência de células tumorais na citologia urinária (T0) ? deve-se administrar 1 dose adicional de 25Gy de Rtx de consolidação com feixes externos, juntamente com 1 dose adicional de cisplatina. A Qt à base de cisplatina em combinação com Rtx, após uma ressecção transuretral, resulta em respostas completas de 60 a 80%.

Além disso, a aplicação de NACT ou adjuvante a essa abordagem, normalmente utilizando-se CMV ou CG, não resultou em nenhum benefício consistente. Nenhum teste de confronto direto de fase III chegou a examinar o regime de neocisplatina versus o regime de cisplatina nos casos de CBCIM tratados com TMT.

Uma análise sistemática multicentro prospectiva recente feita pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), envolvendo protocolos de TMT de preservação da bexiga, demonstrou DSS de longo prazo comparável com estudos modernos de cistectomia em pacientes com CBCIM de estágio semelhante.61

Essa análise chegou à conclusão, considerando a baixa incidência de recorrências no acompanhamento de longo prazo, que a TMT pode ser considerada uma alternativa para a CR, sobretudo em idosos que não sejam candidatos viáveis para cirurgia.

Os pacientes com contraindicação para os regimes à base de cisplatina poderão ser tratados com mitomicina mais um regime com base na 5-FU como complementação à Rtx; esse tipo de tratamento tem o suporte do teste BC2001 de fase III.57 A adição desse regime quimioterápico foi associada à redução de 33% no risco de recorrência locorregional e à redução de quase 50% no risco de recorrência invasiva. Entretanto, não se observou nenhuma melhora na sobrevida total.

Embora a CR ainda seja considerada o padrão-ouro para o tratamento de pacientes com CBCIM localizado, resultados semelhantes costumam ser encontrados em centros especializados com a preservação da bexiga usando protocolos de TMT em pacientes selecionados. A sobrevida de 5 anos específica para câncer e taxas de sobrevida total nos casos de pacientes que fazem o TMT varia de 50 a 82% e de 36 a 74%, respectivamente.

Levando-se em conta a falta de dados de testes randomizados controlados, ainda não se conhece a equivalência oncológica das modalidades de tratamento para preservação da bexiga em comparação com a CR.

 

Abordagens não tradicionais

 

Ainda que o TMT seja a opção mais aceita para preservação da bexiga entre os médicos, algumas abordagens não tradicionais surgiram como alternativas a serem levadas em conta depois de ressecções transuretrais máximas. A observação cistoscópica, a Qt e a Rtx, consideradas isoladamente, também são opções potenciais. Em caso de necessidade, todas essas três abordagens devem ser acompanhadas por observação cistoscópica rigorosa e com tratamento complementar.

A monoterapia transuretral envolve a excisão de todos os tumores visíveis por meio de ressecção profunda. Herr apresentou uma série de 151 pacientes com CBCIM rigorosamente selecionados que haviam se submetido a uma RTUTB com acompanhamento de 10 anos.62 Entre eles, 99 haviam feito apenas ressecção transuretral e 52, CR.

Não houve diferenças significativas na sobrevida entre esses grupos, sendo que um total de 57% de pacientes sobreviveu mais de 10 anos e com bom funcionamento da bexiga. Embora todos esses resultados sejam dignos de nota, apenas uma quantidade limitada de dados dá suporte à ressecção transuretral radical como monoterapia.

Além disso, há um risco, ao longo da vida, de desenvolver tumor invasivo recorrente em bexigas retidas, sendo que, no estudo mencionado anteriormente, 42% dos pacientes fizeram CR de salvamento.62 O consenso geral é que, usando-se apenas a ressecção transuretral, o controle cancerígeno é inadequado, com taxas elevadas de recorrência e de progressão.

Ainda que o papel principal da Qt no tratamento de CBCIM seja a NACT, há determinadas circunstâncias em que os pacientes não apresentam nenhuma evidência de tumor após o regime quimioterápico e, por conseguinte, se recusarão a fazer cistectomia. Algumas séries menores descreveram esse cenário com resultados satisfatórios.63

Em uma revisão retrospectiva recente de 32 pacientes com CBCIM que apresentavam resposta clínica completa à NACT, entre os 25 desses pacientes que se recusaram a fazer cistectomia imediata, 7 fizeram cistectomia tardia por causa de recidivas e 18 mantiveram o funcionamento da bexiga com sucesso. Não houve nenhuma diferença na sobrevida específica de câncer entre os pacientes que fizeram cistectomia imediata e os que optaram pela estratégia de preservação da bexiga.

Ao avaliar as opções de preservação da bexiga, não há espaço para a Rtx isoladamente, tendo em vista que a quimiorradiação simultânea é mais eficiente. A cistectomia parcial, que também é uma forma de preservação da bexiga, é uma opção razoável de tratamento de tumores solitários e bem definidos, sem nenhuma evidência de CIS em uma das porções móveis da bexiga, para a qual não há necessidade de implante ureteral. Apenas 5% dos pacientes com CBCIM são candidatos à cistectomia parcial.64

 

Quimioterapia para doença metastática

 

De modo geral, os pacientes portadores de CCUs são incuráveis e a sobrevida mediana é de, aproximadamente, 14 a 15 meses com aplicação da Qt moderna. Os regimes contendo cisplatina e carboplatina (CBCDA) ainda são as ferramentas principais para tratamentos sistêmicos de primeira linha para CCUs metastáticos.

Muitos pacientes são considerados inviáveis para receber cisplatina devido ao estado de desempenho e às comorbidades médicas a despeito da superioridade aparente da cisplatina em comparação com a carboplatina (CBCDA). A publicação de uma declaração de consenso entre especialistas em 2011 foi uma tentativa de definir pacientes inviáveis.65

O Quadro 6 apresenta os critérios consensuais de pacientes inviáveis para regimes à base de cisplatina.

 

Quadro 6

 

CRITÉRIOS CONSENSUAIS DE PACIENTES INVIÁVEIS PARA REGIMES À BASE DE CISPLATINA

Categoria

Gravidade (a categoria 1 deve ser atendida)

 

Estado de desempenho

Grau 2 da OMS ou ECOG ou pontuação KPS de 60?70%

Função renal

TFG (calculada ou medida) <60mL/min

Audição

Grau v4 dos critérios CTCAE =2 perdas audiométricas da audição

Neuropatia

Grau v4 dos critérios CTCAE =2 neuropatias periféricas

Função cardíaca

IC classe III da NYHA

CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IC: insuficiência cardíaca; KPS: Kamosfsky Performance Status; NYHA: New York Heart Association; OMS: Organização Mundial da Saúde; TFG: taxa de filtração glomerular.

 

Tratamento de primeira linha

 

A Qt de combinação contendo cisplatina é o tratamento de primeira linha padrão, sendo que os relatórios iniciais confirmam a vantagem da cisplatina em combinação sobre a cisplatina como agente único e combinações sem cisplatina. Por exemplo, um dos estudos fez a comparação entre o regime CMV com metotrexato e vimblastina e observou que houve um aumento da sobrevida total no braço do regime CMV.66

Um estudo de referência internacional de fase III envolvendo 239 pacientes com CCUs em estado avançado demonstrou a superioridade do regime MVAC em comparação com a cisplatina como agente único no que diz respeito à velocidade de resposta (VR) total (39 versus 12%), à sobrevida sem progressão (SSP) ? 10 versus 4,3 meses ? e à sobrevida total (12,5 versus 8,2 meses).67

Além disso, o regime MVAC foi comparado com uma combinação de cisplatina, ciclofosfamida e doxorrubicina e também foi superior.68 Esses estudos estabeleceram a superioridade do regime MVAC sobre o uso isolado de cisplatina e de outros regimes à base de cisplatina. Entretanto, a toxicidade do regime MVAC foi muito significativa, e as taxas elevadas de mielossupressão, febre neutropênica e mucosite foram muito elevadas, o que limitou sua aplicação na maioria das populações de idosos, geralmente com comorbidades.

No esforço de melhorar os resultados clínicos e a tolerabilidade ao regime MVAC, foram testados outros regimes duplos que incorporaram a cisplatina, como, por exemplo, com a gencitabina. Um teste de fase III envolvendo o regime com CG em 405 pacientes com CCUs avançados/metastáticos apresentaram resultados semelhantes nas velocidades de resposta (46 a 49%) e na sobrevida total (13,8 e 14,9 meses), com um perfil de toxicidade favorável no braço do regime com CG.41

Embora não tenha sido designado como teste de equivalência, o teste com CG se tornou uma alternativa apropriada para o regime MVAC como tratamento de primeira linha e a opção preferida por muitas instituições, tendo em vista que oferece vantagem semelhante na sobrevida em relação ao regime MVAC e melhora o perfil de segurança.

Na tentativa de melhorar a eficácia com a Qt convencional, avaliou-se também a intensificação da dose usando o fator de crescimento G-CSF como suporte. Um teste de fase III fez a avaliação do regime MVAC clássico versus o regime ddMVAC e constatou que não houve melhoras estatisticamente significativas na velocidade de resposta, na sobrevida sem progressão e na sobrevida total; todavia, as taxas de toxicidade foram mais baixas no grupo do regime ddMVAC.69

Mais recentemente, outro estudo randomizado de fase III que avaliou o regime ddMVAC versus o regime com dose densa de CG (administrada em ciclos de 2 semanas) em 174 pacientes com CCUs em estado avançado concluiu que não houve melhora na sobrevida total mediana.70 Esse estudo foi limitado pelo encerramento prematuro do teste, impedindo que se chegasse a conclusões firmes.

A adição de um terceiro medicamento sem sobreposição de toxicidades ao regime com CG foi uma das estratégias alternativas para melhorar os resultados com a aplicação de Qt. O estudo randomizado mais amplo de fase III envolvendo pacientes metastáticos comparou o regime PGC com o regime à base de CG em pacientes com CCUs em estado avançado ou metastáticos.71

Embora as velocidades de resposta tenham sido estatisticamente mais elevadas no braço do regime à base de PGC, observou-se que houve um benefício na sobrevida geral (redução de 14% no risco de morte) sem atingir algum nível de significância.

O Quadro 7 apresenta os regimes quimioterápicos de combinação de primeira linha.

Quadro 7

 

REGIMES QUIMIOTERÁPICOS DE COMBINAÇÃO DE PRIMEIRA LINHA

Regime

Agentes

Dosagem

Pacientes elegíveis para cisplatina

CMV

Metotrexato

30mg/m2 nos dias 1, 15 e 22 em um ciclo de 21 dias

 

Vimblastina

4mg/m2 nos dias 1 e 8

 

Cisplatina

100mg/m2 no dia 2 antes da hidratação

 

Ácido folínico

15mg, a cada 6h, nos dias 2 e 9 após a hidratação

 

MVAC

Metotrexato

30mg/m2 nos dias 1 e 8 em um ciclo de 28 dias

 

Vimblastina

3mg/m2 nos dias 2, 15 e 22

 

Doxorrubicina

30mg/m2 no dia 2

 

Cisplatina

70mg/m2 no dia 2 antes da hidratação

 

PGC

Paclitaxel

80mg/m2 nos dias 1 e 8 em um ciclo de 21 dias

 

Cisplatina

70mg/m2 no dia 1 antes da hidratação

 

Gencitabina

1.000mg/m2 nos dias 1 e 8 em um ciclo de 21 dias

Gencitabina-cisplatina

Gencitabina

1.000mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 em um ciclo de 28 dias ou 1.000mg/m2 nos dias 1 e 8 em um ciclo de 21 dias

 

Cisplatina

70mg/m2 no dia 2

 

Pacientes inelegíveis para cisplatina

Gencitabina-carboplatina

Gencitabina

1.000mg/m2 nos dias 1 e, 8 e 15 em um ciclo de 28 dias ou 1.000mg/m2 nos dias 1 e 8 em um ciclo de 21 dias

 

Carboplatina

4,5x [TFG + 25]mg no dia 1

CMV: cisplatina, metotrexato e vimblastina; MVAC: metotrexato, vimblastina, doxorrubicina [adriamicina] e cisplatina; PGC: paclitaxel, gencitabina e cisplatina; TFG: taxa de filtração glomerular.

 

A Figura 5 mostra a TC de um paciente com metástases hepáticas de câncer na bexiga antes e depois do tratamento com gencitabina e cisplatina.

 

 

TC: tomografia computadorizada.

Figura 5 - Varreduras por TC em um paciente com metástases hepáticas de câncer na bexiga antes (A) e depois (B) do tratamento com gencitabina e cisplatina.

 

Até 50% de pacientes com câncer na bexiga são considerados candidatos inviáveis para fazer Qt contendo cisplatina, sobretudo devido ao mau estado de desempenho e aos problemas na função renal. Nessa população de pacientes, o regime à base de CBCDA mais gencitabina é o tratamento preferido com base nos resultados do teste 30986 da EORTC que favoreceram esse regime.

Os resultados finais desse teste sugerem que a combinação de gencitabina e CBCDA é tão eficaz como o regime com metotrexato, carboplatina e viblastina (MCAVI), com melhor perfil de toxicidade, e dá suporte à aplicação em pacientes com problemas na função renal ou com mau estado de desempenho (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] =2), que sejam candidatos à Qt de combinação.72,73

Outras opções para pacientes inelegíveis para a terapia com cisplatina incluem uma combinação sem platina, como o regime à base de paclitaxel mais gencitabina ou Qt com um único agente como alternativas razoáveis. Outra opção razoável é o tratamento com os melhores cuidados de suporte ou uma investigação alternativa em pacientes com problemas na função renal ou com mau estado de desempenho.

 

Tratamento de segunda linha

 

A terapia de segunda linha nos casos de CCUs é uma necessidade que ainda não foi atendida. Vários agentes foram testados como agentes únicos em terapias de segunda linha, cujas velocidades de resposta variam de 5 a 28%.74?77

As opções disponíveis para Qt paliativa dependem daquilo que foi oferecido como primeira linha. As monoterapias com docetaxel, paclitaxel, pemetrexede ou gencitabina são as opções preferidas nos EUA. Com embasamento nos resultados de um teste de fase III que avaliou a vinflunina versus o melhor tratamento de suporte, somente a vinflunina foi aprovada pela European Medicines Agency (EMA) para aplicação em pacientes portadores de câncer urotelial em estado avançado que tenha progredido depois de regimes contendo platina.78

Esse estudo apresentou resultados favoráveis significativos na população de pacientes elegíveis, embora os resultados tenham sido desfavoráveis na população que tinha intenção de fazer tratamento. Até o presente momento, nos EUA não há nenhuma Qt de segunda linha aprovada pela FDA para aplicação em pacientes com câncer metastático na bexiga. Os pacientes com CCUs avançados ou metastáticos que não tenham obtido sucesso no regime quimioterápico inicial devem, sempre que for possível, ser incentivados a participar de testes clínicos.

Independentemente da linha terapêutica e do regime específico utilizado, os pacientes com doença metastática devem ser reavaliados depois de dois ou três ciclos de Qt, e aqueles cujas doenças responderem ou permanecerem estáveis devem continuar fazendo o tratamento.

 

Fatores prognósticos que permitem prever a sobrevida em pacientes com carcinoma de células uroteliais metastático

 

Nos primeiros testes clínicos de primeira linha, o estado de mau desempenho e a presença de metástases viscerais (isto é, pulmonar, hepática, óssea) se correlacionava com a sobrevida mais curta. Esse fato foi confirmado em testes clínicos que fizeram a comparação entre a cisplatina isoladamente com o regime MVAC em pacientes com doença metastática. A presença dessas características desfavoráveis foi associada a uma sobrevida mediana de 4 meses, em comparação com a sobrevida de 18 meses nos pacientes que não apresentavam essas características.

Vários relatórios subsequentes confirmaram a relação entre sobrevida curta e o estado de mau desempenho ou entre sobrevida curta e a presença de metástases viscerais. Mais recentemente, Galsky e colaboradores desenvolveram um nomograma prognóstico que incorporava o estado de desempenho na linha de base, o número de sítios de metástases viscerais, o hemograma completo e a resposta ao tratamento de primeira linha como variáveis independentes que possibilitavam prever a sobrevida após a conclusão da primeira terapia.79

Da mesma forma que no contexto de primeira linha, a presença de metástases hepáticas, o estado de mau desempenho e o nível baixo de hemoglobina, aparentemente, são indicadores de resultados piores no contexto de segunda linha.

 

Imunoterapia

 

O conceito de vigilância imune no controle de crescimento externo de transformações neoplásicas tem sido objeto de debate durante várias décadas. A função fisiológica de morte programada, expressa na superfície de células T ativadas em condições saudáveis, é a inframodulação de respostas imunes indesejadas ou excessivas, como, por exemplo, durante infecções virais ou para impedir a ocorrência de reações autoimunes.

A morte programada-1 (em inglês, programmed death-1 [PD-1]) é um receptor inibitório expresso nas células T após sua ativação. Os tumores podem expressar o ligante PD-L1, que, ao se ligar a PD-1 nas células T, podem levar à desativação funcional. Os CCUs expressam os ligantes de PD-L1 em 12 a 25% de casos.80,81

O bloqueio da interação entre PD-1 e PD-L1 pode intensificar a atividade funcional desses linfócitos efetores, facilitando a regressão tumoral e, finalmente, a rejeição imune. Uma grande quantidade de anticorpos está, atualmente, em desenvolvimento, incluindo o nivolumab (BMS-936558), MPDL3280A e o pembrolizumab (MK-3475), apenas para citar alguns medicamentos novos.

Um estudo recente de fase I que investigou o anticorpo monoclonal MPDL3280A anti-PDL1 atingiu velocidades de respostas gerais promissoras e prolongamentos significativos na sobrevida sem progressão em pacientes selecionados com carcinomas metastáticos de células uroteliais na bexiga previamente tratados cujos tumores expressavam o ligante PD-L1.80

Nesse estudo, a expressão de PD-L1 de grau mais elevado nas células imunes, conforme avaliação da imuno-histoquímica, foi associada ao aumento nas respostas objetivas ao MPDL3280A. Esse medicamento recebeu a designação de terapia inovadora pela FDA, sendo que ainda se aguardam os resultados do acompanhamento do estudo. Uma grande quantidade de testes está em fase de planejamento ou em andamento em todos os estados de doença dos CCUs.

 

Fatores preditivos de respostas à quimioterapia

 

A resistência à quimioterapêutica atual disponível para o gerenciamento de pacientes com CCUs é uma das principais barreiras para melhorar os resultados no longo prazo. Foram investigados diversos biomarcadores que podem ajudar a capacidade de prever a responsividade a terapias específicas, sobretudo nos casos de resultados conflitantes.

O papel das mutações no gene TP53 foi amplamente investigado em vários estudos, a maioria dos quais sugeriu que essas mutações estão associadas à resistência à Qt com MVAC e a maus prognósticos.82 Por outro lado, ao menos um relatório descobriu que os tumores com mutações TP53 têm os piores prognósticos específicos para tumores, com um aumento potencial na sensibilidade ao regime MVAC ou a um regime equivalente no contexto adjuvante.83

No contexto adjuvante, a presença de mutações TP53 não foi nem preditiva nem prognóstica. Em termos globais, a determinação do status da TP53 do tumor ainda é considerada um procedimento experimental e não é recomendada como parte do gerenciamento de rotina. A função do reparo na excisão de nucleotídeos danificados pode contribuir para a sensibilidade à platina. As aberrações nos genes ERCC1 e ERCC2 permitem prever a resposta à Qt à base de cisplatina em pacientes tratados para câncer na bexiga em estado avançado ou depois de cistectomia definitiva, respectivamente.84,85

 

Informações financeiras: Joaquim Bellmunt, MD, PhD, mantém relação de consultoria e de aconselhamento com as empresas Genentech, Merck, Pierre Fabre, Astellas Pharma e Pfizer. Ele recebe fundos para pesquisas da Takeda/Millennium e Novartis. As despesas de viagem e hospedagem são pagas pela Pfizer e MSD Oncology. Rosa Nadal, MD, PhD, não tem nenhuma relação financeira relevante a declarar.

 

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