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Transplante Cardíaco

Última revisão: 27/02/2018

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                          Artigo original: Givertz, M, MD. Heart Transplantation, SAM.    

       [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

                         Tradução: Paulo Henrique Machado.

            Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

              

Michael M. Givertz, MD

Diretor Médico de Transplante de Coração e Assistência Circulatória no Brigham and Women's Hospital. Professor Associado na Harvard Medical School (Boston, MA).

 

Resumo

 

A insuficiência cardíaca (IC) é um dos principais problemas de saúde pública com associação significativa de morbidade e mortalidade. O transplante de coração ainda é o padrão de tratamento para pacientes altamente selecionados com IC em estágio terminal e sem contraindicações para transplante. Este artigo apresenta discussões sobre algumas indicações e contraindicações para o transplante cardíaco; avaliação de receptores, seleção e gerenciamento; seleção de doadores; momento exato para executar o procedimento e técnica cirúrgica adequada; gerenciamento médico, incluindo imunossupressão, prevenção e tratamento de infecções e outras terapias-padrão ou preventivas; complicações tardias; e estado funcional e sobrevida no longo prazo. Os quadros apresentam descrições sobre o encaminhamento de pacientes para centros especializados em transplantes cardíacos; orientações sobre indicações para transplante cardíaco; disfunção de órgãos; avaliação antes do transplante; listas de espera; opções terapêuticas para pacientes com IC refratária ou em estado avançado; como tratar pacientes altamente sensibilizados; sugestões de vacinas, orientações sobre corações de doadores com infecção grave; comportamento de doadores de alto risco; efeito hemodinâmico dos agentes parenterais mais comuns; frequência das avaliações de acompanhamento; formulação revisada da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) para o diagnóstico de rejeição de transplante cardíaco alográfico e sugestão de tratamento; função dos agentes imunossupressores; administração, dosagem, monitoramento e efeitos adversos dos agentes imunossupressores mais comuns; agentes comuns que interferem na ação do tacrolimo e da ciclosporina; profilaxia do citomegalovírus (CMV) e valganciclovir de acordo com a função renal estimada; taxas cumulativas de morbidade nos sobreviventes de transplante cardíaco em adultos; e terapias para evitar e tratar osteoporose depois de transplantes. As figuras descrevem a progressão da IC; alteração no estado funcional ao longo do tempo em pacientes com IC crônica; transplantes cardíacos realizados nos EUA em 2012; percentual de adultos norte-americanos na lista de espera que receberam transplante de coração de doadores dentro do período de 1 ano e índices de doação por estado; técnica cirúrgica bicaval; biópsias endomiocárdicas; cronograma de infecções depois de transplantes de órgãos sólidos; vasculopatia de aloenxerto cardíaco; e carcinomas de células escamosas em pacientes de transplante cardíaco. Os gráficos mostram o volume de transplantes cardíacos em todo o mundo no período de 1982 a 2010; alteração nas características dos receptores adultos norte-americanos de transplante de coração; risco relativo de morte e desenvolvimento de vasculopatia de aloenxerto cardíaco; imunossupressão pós-transplante depois de 1 e 5 anos no ISHLT Registry; status profissional de receptores adultos de transplante cardíaco; sobrevida de adultos que receberam transplante cardíaco; e sobrevida dos pacientes entre os receptores de transplante cardíaco por gênero e raça.

 

 

Transplante Cardíaco

 

A insuficiência cardíaca (IC) é um dos principais problemas de saúde pública com associação significativa a morbidade e mortalidade.1 Em 2001, as orientações do Writing Committee of the American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) propuseram um novo tipo de abordagem para classificar a IC com ênfase no desenvolvimento e na progressão da doença.2

O maior risco de desenvolver IC é em pacientes nos estágios A e B, incluindo os indivíduos sem doença cardíaca estrutural (estágio A) e aqueles com doença cardíaca estrutural, porém sem sinais e sintomas de IC (estágio B). Os pacientes nos estágios C e D têm doença cardíaca estrutural com sintomas prévios ou atuais de IC (estágio C) ou IC refratária que precisa de intervenção especial (estágio D).

Os documentos sugerem que 5 a 10% de pacientes com IC têm doença em estado avançado associada a uma mortalidade de 1 ano superior a 50% e à má qualidade de vida.3 A IC de estágio D, de acordo com definição das orientações da ACC/AHA, se refere aos pacientes com IC refratária que possivelmente sejam candidatos a estratégias especiais de tratamento avançado (por exemplo, suporte circulatório mecânico [SCM], transplante cardíaco) ou a cuidados de final de vida.4

Neste artigo, o foco será o transplante cardíaco, que ainda é o padrão de tratamento para pacientes altamente selecionados com IC em estágio terminal e sem contraindicações para transplante.5,6

 

A Figura 1 mostra a proposta de sequência de eventos na progressão de IC.

IC: insuficiência cardíaca.

 

 

 

Figura 1 - Proposta de sequência de eventos na progressão de IC. Após a lesão inicial, vários mediadores secundários como norepinefrina, angiotensina e estresse mecânico agem no miocárdio para produzir remodelação ventricular. Mediadores biológicos adicionais, tais como endotelina, citocinas pró-inflamatórias e espécies de oxigênio reativo, são suprarregulados nos casos de IC e contribuem para a progressão da doença.

 

Ainda há uma grande escassez de doadores apesar da prevalência cada vez maior de doença cardíaca em estado avançado e da necessidade de transplante de coração. No período entre 1995 e 2010, o número anual de transplantes realizados em todo o mundo diminuiu de 4.762 para 4.076,7 ao passo que, na última década, nos EUA, os números permaneceram inalterados em, aproximadamente, 2.200 transplantes por ano.

Os centros típicos fazem em torno de 10 e 19 transplantes por ano e conseguem prever a sobrevida de 1 ano em 90% de casos, com uma sobrevida mediana acima de 11 anos.8 Nos casos de pacientes com sobrevida de 1 ano, a sobrevida mediana é de 14 anos. A discrepância acentuada entre oferta e demanda evidencia a importância da seleção de candidatos e levou à criação de orientações consensuais para indicações e contraindicações para transplantes cardíacos.

As recomendações resumidas de um ponto de referência da Bethesda Conference ressaltaram a importância das avaliações iniciais feitas por equipes multidisciplinares, da necessidade de abordar fatores reversíveis, de reavaliações frequentes e da elaboração de listas dinâmicas.9

 

Considerações Gerais

Indicações de Candidatos para o Procedimento

 

A IC em estágio terminal é a principal indicação para transplante de coração, mesmo nos casos em que a terapia médica, cirúrgica e com base em dispositivos seja ideal.10 Em uma coorte de mais de 14 mil pacientes, a sobrevida mediana após a primeira, a segunda, a terceira e a quarta hospitalizações para tratamento de IC foi de 2,4; 1,4; 1,0 e 0,6 anos, respectivamente.12

O perfil de alto risco nos cálculos de pontuações de sobrevida (por exemplo, Seattle Heart Failure Model, Heart Failure Survival Score) também poderá ser usado para identificar pacientes com mau prognóstico ou que possam ter benefícios com o transplante de coração.13 As orientações da ACC/AHA estabeleceram indicações absolutas, relativas e insuficientes para a realização de transplantes cardíacos.

Mais recentemente, a International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) publicou algumas orientações para transplante de coração nas quais as indicações para transplante foram revisadas para adequá-las à era dos bloqueadores ß e da terapia com uso de dispositivos.14 As recomendações de classes I a III fornecem dados para a realização de testes com exercícios cardiopulmonares, para o uso de pontuações prognósticas de IC e para a cateterização no lado direito do coração.

Por exemplo, nos casos de terapia com bloqueadores ß, recomenda-se usar um ponto de corte para o pico de consumo de oxigênio (VO2) de 12mL/kg/min ou menos para orientar a colocação do paciente na lista de espera, enquanto que, nos casos de pacientes intolerantes aos bloqueadores ß, recomenda-se um ponto de corte de 14mL/kg/min ou menos (classe I, nível de evidência B).

Entretanto, não é recomendável criar listas de pacientes “com base apenas no critério de pico na medição de VO2” (classe III, nível de evidência C). A cateterização no lado direito do coração se aplica a todos os candidatos, como preparação para inclusão nas listas, e anualmente até o transplante, ou em intervalos de até 3 a 6 meses na presença de hipertensão pulmonar reversível ou de agravamento da IC.

Os pacientes com IC grave que sejam candidatos ao uso de SCM, como base para o transplante, poderão ser classificados de acordo com os perfis definidos pelo Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (INTERMACS).15

A Figura 2 ilustra a alteração no estado funcional ao longo do tempo em pacientes com IC crônica.

 

 

 

IC: insuficiência cardíaca; SCM: suporte circulatório mecânico.

Figura 2 - Alteração no estado funcional ao longo do tempo em pacientes com IC crônica. O estado funcional é reduzido na primeira apresentação, com sintomas de IC (A) e melhora significativamente com a terapia médica padrão e com o uso de dispositivos (B). Em seguida, os pacientes permanecem estáveis por um período que poderá variar de meses a anos. Subsequentemente, eles poderão apresentar descompensações agudas intermitentes resultando em visitas aos departamentos de emergências ou em hospitalizações (C). Embora, tipicamente, o estado funcional melhore depois de cada exacerbação, possivelmente não retorne à linha de base e os pacientes poderão progredir para IC em estado avançado (D). Nos casos de pacientes candidatos à SCM ou ao transplante cardíaco, o estado funcional possivelmente retorne quase ao nível normal (seta horizontal), enquanto que a maioria irá progredir para IC em estágio terminal (E). Em qualquer ponto ao longo desse cronograma, os pacientes poderão ter morte cardíaca repentina (indicada pelas setas verticais pontilhadas). Esta figura foi reproduzida com permissão de Goodlin SJ.108

 

Os pacientes de nível 1 do INTERMACS incluem aqueles que se apresentam com choque cardiogênico crítico, ao passo que os pacientes de nível 2 apresentam declínio progressivo, mesmo com suporte inotrópico. No caso desses pacientes, a avaliação para transplante cardíaco deve ser concluída o mais rapidamente possível, tendo o SCM como base para o transplante, ou então caberá ao próprio avaliador tomar a decisão sobre o procedimento.16

Os pacientes que se apresentam com a doença na forma aguda (por exemplo, choque depois de cardiotomia, infarto agudo do miocárdio [IAM]), sem tempo suficiente para avaliação da função neurológica ou do órgão alvo, devem ser considerados candidatos para colocação do dispositivo de assistência ventricular percutânea (em inglês, percutaneous ventricular assist device [PVAD]) ou oxigenação por membrana extracorpórea (em inglês, extracorporeal membrane oxygenation [ECMO]).

Os dispositivos de suporte temporário possibilitam a recuperação da função do órgão e, ao mesmo tempo, propiciam o tempo necessário para investigar outras barreiras médicas ou psicossociais para o transplante. Pacientes com processo reversível, como miocardite fulminante, possivelmente sejam elegíveis para recuperação e explantação do dispositivo por um período de tempo que poderá variar de semanas a meses. Pacientes com IC moderada a grave, que não precisam de SCM ou de suporte inotrópico, exigem avaliação cuidadosa das limitações funcionais e da qualidade de vida.

A Figura 3 ilustra o volume de transplantes cardíacos em adultos feitos em todo o mundo no período de 1982 a 2010.

 

 

Figura 3 - Volume de transplantes cardíacos em adultos feitos em todo o mundo no período de 1982 a 2010. O aumento acentuado no volume de transplantes na década de 1980 foi decorrência da introdução das ciclosporinas (1982) que melhorou significativamente a sobrevida no longo prazo. Após as recomendações de um ponto de referência da Bethesda Conference em 1983 para a seleção de candidatos,9 houve uma queda no volume de transplantes em meados da década de 1990, permanecendo estável nos últimos 15 anos por causa da escassez de doadores.8

 

O Quadro 1 apresenta uma lista de fatores preditores de mortalidade depois de 1 ano que servem de orientação para encaminhar pacientes aos centros especializados com o objetivo de avaliar a necessidade de transplante. Esta lista poderá ser usada por provedores de atendimento primário ou por cardiologistas.11 Já o Quadro 2 contém as orientações da ACC/AHA para indicações absolutas, relativas e insuficientes para transplante cardíaco.

 

Quadro 1

 

FATORES QUE DESENCADEIAM A NECESSIDADE DE ENCAMINHAR UM PACIENTE PARA UM CENTRO ESPECIALIZADO PARA TRANSPLANTE CARDÍACO

                    Sintomas de IC com esforço físico mínimo ou em repouso.

                    Limitações circulatórias e renais para uso de inibidores do sistema renina-angiotensina e de bloqueadores ß.

                    Doses elevadas ou doses em elevação de diuréticos.

                    DRC associada a condições como hiponatremia, anemia ou hiperuricemia.

                    Insuficiência ventricular direita ou hipertensão pulmonar secundária.

                    Caquexia cardíaca.

                    Admissões recorrentes para tratamento de IC aguda.12

DRC: doença renal crônica; IC: insuficiência cardíaca.

 

Quadro 2

 

ORIENTAÇÕES DA AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY/AMERICAN HEART ASSOCIATION PARA INDICAÇÕES ABSOLUTAS, RELATIVAS E INSUFICIENTES PARA TRANSPLANTE CARDÍACO

Indicações absolutas

                    Comprometimento hemodinâmico grave devido à IC definida por choque cardiogênico refratário que exige bomba intra-aórtica ou SCM, dependência de inotropos positivos intravenosos para perfusão em órgãos vitais, ou VO2 <10mL/kg/min atingindo-se o limiar anaeróbico.

                    Sintomas graves de isquemia não tratável por revascularização cirúrgica ou percutânea.

                    Arritmias ventriculares sintomáticas recorrentes refratárias a terapias médicas ou ablação por cateter.

 

Indicações relativas

                    VO2 máximo entre 10 e 14mL/kg/min (ou previsão <55%) e limitação significativa nas atividades diárias.

                    Isquemia instável recorrente não tratável com intervenção.

                    Equilíbrio hídrico/função renal instável recorrente que não tenha sido causado pela não adesão do paciente à terapia médica.

 

Indicações insuficientes

                    FEVE <20%.

                    Classe funcional III da NYHA ou sintomas IV.

                    VO2 máximo >15mL/kg/min (ou previsão <55%) sem outras indicações.

FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; IC: insuficiência cardíaca; NYHA: New York Heart Association; SCM: suporte circulatório mecânico; VO2: consumo de oxigênio.

 

Testes com Exercícios Cardiopulmonares

 

Os testes com exercícios máximos e limitados aos sintomas por meio da análise da troca de gases, tipicamente utilizando-se o protocolo do ciclo de rampas, permitem fazer avaliações objetivas da tolerância aos exercícios físicos e prognósticos nos casos de IC. Além do pico de consumo de oxigênio, o nível de CO2 medido no limiar anaeróbico, a inclinação na curva de ventilação (VE) em relação à produção de dióxido de carbono (VCO2) e o percentual previsto de VO2 são preditores independentes de sobrevida.

Nos casos de pacientes que não conseguem fazer os testes de exercícios máximos, os testes submáximos, como o teste de caminhada de 6 minutos, possivelmente permitam fazer uma importante estratificação de risco.

 

Causas de IC em Receptores de Transplantes

 

Ao final da década de 1980, a cardiomiopatia isquêmica era responsável por mais de 50% de todos os transplantes feitos em todo o mundo. Nos últimos 5 anos, a cardiomiopatia não isquêmica se tornou a causa principal de doença cardíaca em receptores de transplantes. De acordo com o ISHLT Registry de 2013, a causa de doença cardíaca que precede o transplante de coração inclui cardiomiopatia não isquêmica (54%), cardiomiopatia isquêmica (37%), doença cardíaca congênita - DCC (2,9%), doença cardíaca valvular (2,8%), transplantes repetidos (2,5%) e causas diversas (0,9%).7

Nos EUA, dados semelhantes foram publicados pela rede Organ Procurement Transplantation Network (OPTN).17 Em 2011, a causa principal da doença em pacientes adultos que estavam na fila de espera de transplante de coração foi a doença na artéria coronariana em 38%, cardiomiopatia em 50%, DCC em 4,5%, doença valvular em 1,9% e outras causas/causas desconhecidas em 5,2%.

Outras tendências no perfil demográfico dos receptores incluem transplantes de paciente mais velhos,5 mais pesados, com mais comorbidades (diabetes melito, hipertensão) e que sejam mais sensíveis ao antígeno leucocitário humano (em inglês, human leukocyte antigen [HLA]). Além disso, em comparação com uma década atrás, a proporção de pacientes selecionados para transplante com SCM aumentou de 19 para 32%, sendo que algumas regiões dos EUA registraram taxas acima de 50%.

Alguns pacientes de transplante cardíaco possivelmente desenvolvam disfunção grave de enxerto alográfico, resultando em IC em estado avançado que precisa ser avaliada antes do transplante. Nos EUA, 4,4% dos pacientes que foram incluídos na base de dados da United Network of Organ Sharing (UNOS) fizeram novo transplante, enquanto que a prevalência mundial é ligeiramente mais baixa ao nível de 2,5%.

A população alvo principal é formada por pacientes com disfunção alográfica crônica por causa de rejeição ou de vasculopatia cardíaca alográfica (VCA), embora haja um grande risco de infecções e de malignidades. De um modo geral, os pacientes com insuficiência alográfica primária e rejeição refratária nos primeiros 6 meses são candidatos não elegíveis para novo transplante.

 

Contraindicações para o Procedimento

 

As orientações para seleção de pacientes para transplante de coração incluem contraindicações absolutas e relativas e variam de acordo com o centro, entre regiões e entre países. Os fatores mencionados a seguir exigem a avaliação e a opinião de equipes multidisciplinares.

 

Idade

 

Embora idade avançada tenha sido considerada há muito tempo como contraindicação relativa para transplantes de coração, a compreensão do impacto da idade sobre os resultados evoluiu bastante ao longo do tempo. Nos primórdios da era dos transplantes (por exemplo, na década de 1970) os pacientes considerados elegíveis geralmente tinham menos de 50 a 55 anos de idade.

Na década de 1980, na medida em que melhoraram os resultados dos transplantes de coração, os centros começaram a considerar pacientes com idade inferior a 60 a 65 anos como candidatos aceitáveis. Nos dias atuais, a maior parte dos programas de transplante cardíaco não possui nenhum corte absoluto de idade ou limitam os candidatos à idade de 70 anos ou menos. A pesquisa mais recente feita pela ISHLT mostrou que a idade mediana para transplante é de 54 anos, sendo que mais de 25% dos pacientes tinham idade igual ou superior a 60 anos.

Em uma análise recente que envolveu 14.401 pacientes transplantados nos EUA entre 1999 e 2006, os indivíduos com 60 anos ou mais tinham mais comorbidades e sobrevida total mais baixa, em comparação com os pacientes mais jovens.18 Entretanto, a sobrevida cumulativa de 5 anos ficou apenas ligeiramente abaixo (69% versus 75%). Outros estudos feitos em centros únicos ou em múltiplos centros registraram uma incidência menor de rejeições, porém uma sobrevida modestamente reduzida e taxas mais elevadas de insuficiência renal e de malignidades em pacientes com idade igual ou superior a 70 anos.19

 

Hipertensão Pulmonar

 

A hipertensão pulmonar é uma condição comum em pacientes com doença cardíaca em estado avançado e, além disso, aumenta o risco de IC no lado direito e de morte durante o período pós-transplante. Estudos iniciais feitos na Stanford University estratificaram os pacientes em situação de risco em quatro grupos de acordo com a resistência vascular pulmonar no estado de repouso e com as respostas a desafios dilatadores agudos com nitroprussiato.20

Do risco mais elevado ao risco mais baixo, esses grupos incluíam hipertensão pulmonar fixa, hipertensão pulmonar reativa com hipotensão sistêmica, hipertensão pulmonar reativa sem hipotensão sistêmica e resistência vascular pulmonar normal.

A Figura 4 mostra as alterações nas características de receptores norte-americanos adultos de transplante de coração no período de 1998 a 2011.

 

 

Figura 4 - Alterações nas características de receptores norte-americanos adultos de transplante de coração no período de 1998 a 2011 por idade (A), raça (B), sexo (C) e causa principal da doença (D).17

Os indicadores mais comuns de hipertensão pulmonar significativa incluem pressão sistólica arterial pulmonar acima de 60mmHg, gradiente transpulmonar acima de 15 e resistência vascular pulmonar acima de 6 unidades de Woods. Além do nitroprussiato, o teste agudo de vasorreatividade pulmonar é uma opção a ser aplicada com administração intravenosa (IV) de prostaciclina, bolo IV de milrinona ou óxido nítrico inalatório.21,22

Mais tipicamente, os pacientes são gerenciados por vários dias ou semanas com terapia vasoativa intravenosa (milrinona, dobutamina) e diuréticos, eventualmente com adição do inibidor tipo 5 da fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil). O suporte mecânico circulatório é uma opção para normalizar a pressão de enchimento do átrio esquerdo nos casos em que esses agentes não apresentarem resultados satisfatórios para abaixar a resistência vascular pulmonar, assim como para preparar os pacientes para serem candidatos.

 

Diabetes Melito

 

Aproximadamente, 10% dos pacientes que se submetem a transplante cardíaco são diabéticos, sendo que o diabetes melito propriamente dito não é contraindicação para os transplantes. Algumas análises da UNOS demonstraram a ocorrência de sobrevida semelhante no longo prazo em pacientes com diabetes melito sem complicações em comparação com pacientes não diabéticos. Entretanto, o diabetes melito associado à disfunção em órgãos-alvo, variando de moderada a grave, é considerado contraindicação relativa para os transplantes.

Os pacientes com nefropatia diabética são candidatos para transplantes combinados de coração e rins, levando-se em conta que, provavelmente, os resultados finais sejam equivalentes. A nefropatia aumenta significativamente o risco de úlceras não cicatrizáveis e de infecção recorrente com alto risco de vida e, além disso, poderá ser exacerbada por doença arterial periférica associada ao diabetes melito. Antes do transplante, os pacientes devem ser examinados pelo médico de atendimento primário ou por um endocrinologista para atingir o nível alvo de hemoglobina A inferior a 7,5%.

 

Obesidade

 

Assim como a idade avançada, o excesso de peso e a obesidade são contraindicações relativas na maior parte dos centros de transplante. A obesidade é um fator de risco independente para IC e contribui para a remodelagem ventricular e para a progressão da doença. Entre os anos de 1987 e 2007, a prevalência de obesidade em pacientes que estavam na lista de espera para transplante aumentou de 14 para 29%, e os pacientes obesos tinham tempo de espera mais longo e menos probabilidade de receber transplantes.

Os dados da ISHLT mostram que, embora o índice de massa corporal (IMC) não tenha nenhum impacto sobre a mortalidade precoce no período pós-transplante, os pacientes com IMC igual ou superior a 35kg/m2 têm sobrevida cumulativa 6% mais baixa depois de 5 anos (67% versus 73%).23

Em média, os pacientes ganham 10kg no primeiro ano pós-operatório, sendo que essa situação poderá se exacerbar pelo uso crônico de esteroides.24 Os pacientes de transplante obesos têm capacidade funcional e qualidade de vida reduzidas e correm grande risco de desenvolver infecções e VCA.

 

Malignidades

 

A malignidade ativa ou recente é considerada contraindicação absoluta para transplantes cardíacos. Essas malignidades incluem tumores sólidos, linfomas e leucemia; as exceções incluem cânceres de pele não melanomas. Os pacientes deverão ficar sem doença durante 5 anos e em efeitos colaterais significativos relacionados ao tratamento de câncer (por exemplo, doença pulmonar induzida por radiação).

Os pacientes portadores de malignidades de baixo grau, como câncer na próstata, poderão ser colocados na fila para tratamento com SCM. O câncer de pele não melanoma não é contraindicação para transplante, embora essa população de pacientes corra um risco muito grande de recorrência de câncer de células basais e escamosas no período após o transplante. Os pacientes com histórico de malignidades devem fazer consulta pré-transplante com um oncologista; o rigoroso acompanhamento pós-transplante ajuda a verificar a possível recorrência de novos cânceres.

 

Infecções

 

Infecções ativas com organismos tratáveis são contraindicações relativas para transplantes cardíacos. As infecções ativas crônicas causadas por hepatite B ou C também são consideradas contraindicações, a não ser que a viremia seja eliminada com tratamento e as biópsias do fígado não revelarem a presença de cirrose ou de alguma malignidade.

Embora existam registros de bons resultados no curto prazo em pacientes com HIV,25 muitos programas consideram o vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) contraindicação absoluta para transplantes. A infecção associada ao uso de dispositivos de assistência ventricular (DAVs) não é considerada contraindicação para transplantes, tendo em vista que o tratamento é feito à base de antibióticos supressivos e com a remoção do dispositivo. A reativação da infecção de Chagas poderá ocorrer no período pós-transplante e, nessa hipótese, recomenda-se o tratamento com terapia antitripanossômica.36

 

Doenças Sistêmicas Associadas à Cardiomiopatia e IC em Estado Avançado

 

Os pacientes com escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico ou sarcoidose com envolvimento multissistêmico, incluindo cardiomiopatia, geralmente não são bons candidatos para transplante de coração. A abordagem à amiloidose primária ou de cadeia alta varia entre as instituições.27 Os dados iniciais mostraram que ocorreu aumento no risco de recorrência amiloide e queda na sobrevida pós-transplante, o que levou a maior parte dos centros a diminuir o número de transplantes nessa população.

Entretanto, nos casos de pacientes com envolvimento cardíaco primário e resultados aceitáveis no curto e médio prazos, há registros de transplante cardíaco sequencial e de células-tronco, geralmente com uso de quimioterapia (Qt) adjuvante.28 Pacientes com amiloidose familiar possivelmente sejam candidatos para a combinação de transplante de coração e de fígado.

 

Contraindicações Médicas Relativas para Transplantes

 

Condições como úlcera péptica ativa, hemorragia gastrintestinal e acidente vascular cerebral (AVC) recente são exemplos de contraindicações relativas agudas para transplantes. Embolia pulmonar deve ser tratada com anticoagulação durante, pelo menos, 2 a 3 meses para permitir a cicatrização do pulmão e diminuir o risco de infecção pós-operatória. A caquexia cardíaca (IMC <5% do peso corporal ideal) ocorre em até 20% de pacientes com IC em estado avançado29 e aumenta o risco pós-operatório de infecção e mortalidade.

O Quadro 3 apresenta algumas definições de disfunção orgânica grave ou irreversível.

 

Quadro 3

 

DEFINIÇÕES DE DISFUNÇÃO ORGÂNICA GRAVE OU IRREVERSÍVEL

                    Disfunção renal: DRC de estágio 4 ou 5, proteinúria significativa; eliminação de creatinina entre 20 e 30mL/min é uma contraindicação relativa.

                    Disfunção hepática: cirrose comprovada por biópsia; bilirrubina total acima de 2,5 a 3,0mg/dL é uma contraindicação relativa.

                    Disfunção pulmonar: VEF1 <1,0L; previsão de CVF, CPT e DLCO <40 a 50% são contraindicações relativas.

                    Distúrbio neurológico ou neuromuscular progressivo e irreversível (por exemplo, demência multi-infarto, distrofia muscular de Duchenne).

CPT: capacidade pulmonar total; CVF: capacidade vital forçada; DLCO: capacidade difusora do dióxido de carbono; DRC: doença renal crônica; VEF1: volume expiratório forçado em um segundo.

 

Durante o acompanhamento de biomarcadores de inflamação e nutrição, é imprescindível fazer tentativas para reverter a caquexia com suplementos orais ou alimentação por meio de tubos enquanto os pacientes estiverem na fila de espera para transplante. Doença arterial periférica clinicamente grave, não suscetível ao processo de revascularização, é uma forte contraindicação para transplante. Osteoporose associada a fraturas atraumáticas inviabiliza o transplante em algumas mulheres mais velhas.

 

Pacientes Adultos com Doença Cardíaca Congênita

 

Todos os adultos com DCC complexa e paliação cirúrgica malsucedida, ou que não sejam candidatos à paliação cirúrgica, precisam de avaliação especial para transplante. Foco em condições como hipertensão pulmonar, disfunção hepática e renal e enteropatia com perda proteica também precisa da avaliação especial de uma equipe multidisciplinar, incluindo especialistas em DCC, cirurgia cardíaca e estudos de imagens cardiovasculares.

 

Avaliação e Seleção de Receptores

Causas Potencialmente Reversíveis de Insuficiência Cardíaca

 

Em todos os pacientes que forem encaminhados para um provável transplante de coração, uma das partes mais importantes da avaliação inicial é identificar e gerenciar os fatores potencialmente reversíveis. Por exemplo, muitos pacientes com cardiomiopatia isquêmica em estado avançado provavelmente terão algum benefício com a revascularização percutânea ou cirúrgica.

Da mesma forma, os pacientes com IC em estado avançado, secundária a condições como regurgitação ou estenose aórtica, poderão evitar ou adiar o transplante de coração por meio de reposição ou reparo valvular de alto risco. Outras causas potencialmente reversíveis de IC grave incluem cardiomiopatia periparto, miocardite fulminante, taquiarritmias, tirotoxicose ou abuso de álcool.30

 

Avaliação Pré-Transplante de Rotina

 

Para que seja possível avaliar a presença e a gravidade de alguma doença cardiovascular e não cardiovascular, assim como a funcionalidade de órgãos-alvo, geralmente os pacientes passam por uma avaliação ampla no período pré-transplante durante o processo de admissão em algum centro de transplantes. Esse tipo de avaliação envolve a utilização dos dados de diversas disciplinas médicas, incluindo testes laboratoriais, estudos de imagens, outros estudos diagnósticos e consultas.

 

Suporte Psicossocial e Abuso De Substâncias

 

Uma parte extremamente importante na observação dos pacientes no período pré-transplante é a avaliação ampla do estado psicológico, estabilidade emocional, sistema de assistência social e capacidade de adesão a regimes complexos e permanentes de tratamento e de acompanhamento médico.31

Além disso, todos os pacientes devem ser rastreados para verificar o uso presente ou passado de álcool, tabagismo, uso de medicações contra dor e uso de drogas ilícitas. Todos os pacientes devem ser avaliados por um assistente social e por um psiquiatra, com visitas adicionais para avaliar o apoio de outras pessoas importantes, de membros da família e de amigos próximos.

O Quadro 4 contém a avaliação pré-transplante de rotina.

 

Quadro 4

 

AVALIAÇÃO PRÉ-TRANSPLANTE DE ROTINA

Testes laboratoriais

                    Testes químicos: painel metabólico amplo, magnésio, ácido úrico, fósforo, LDH, painel lipídico em jejum, TSH, estudos de ferro, pré-albumina, CRP, troponina, BNP, varredura toxicológica.

                    Testes hematológicos: CBC com diferencial, VHS, contagem de reticulócitos, hemoglobina A1c, INR, TTP.

                    Doenças infecciosas: sorologias para HBV e HCV, CMV, EBV e sorologias toxoplasmáticas, rastreamento de sarampo, HIV, exames de sangue para TB ou PPD.

                    Exame de urina: urinálise e cultura, rastreamento toxicológico, coleta de 24 horas para creatinina e protenina.

                    Transplante: rastreamento de PAR, tipificação tecidual.

                    Outros testes: PSA em homens.

 

Estudos de imagens e outros estudos diagnósticos

                    Testes cardíacos: eletrocardiograma, ecocardiograma, teste de exercícios cardiopulmonares, cateterização cardíaca no lado direito, cateterização cardíaca no lado esquerdo com angiografia coronariana.

                    Estudos vasculares: USG na carótida, medições da pressão segmentar nas extremidades inferiores e registros do volume do pulso.

                    Testes não cardíacos: radiografias, USG abdominal, testes da função pulmonar (espirometria, volumes pulmonares, DLCO).

                    Outros estudos: teste de Papanicolaou e mamograma em mulheres, densitometria óssea (caso seja indicada), colonoscopia (idade >50 anos).

Consultas

                    Psiquiatria

                    Assistência social

                    Dentária

                    Nutrição

                    Financeira

                    Farmacológica

                    Cirurgia cardíaca

                    Cuidados paliativos (não obrigatórios)

BNP: peptídeo natriurético tipo B; CBC: hemograma completo; CMV: citomegalovírus; CRP: proteína C-reativa; DLCO: capacidade difusora do monóxido de carbono; EBV: vírus Epstein-Barr; HBV: vírus da hepatite B; HCV: vírus da hepatite C; HIV: vírus da imunodeficiência adquirida; INR: razão normalizada internacional; LDH: lactato desidrogenase; PAR: painel de anticorpos reativos; PPD: derivado proteico purificado; PSA: antígeno prostático específico; TB: tuberculose; TSH: hormônio estimulante da tireoide; TTP: tempo de tromboplastina parcial; USG: ultrassonografia; VHS: velocidade de hemossedimentação; VZV: vírus varicela-zóster.

 

Reuniões Multidisciplinares e Elaboração de Listas de Espera para Transplante

 

Em 1977, foi criada a rede UNOS, nos termos do US Physicians Health Services Act, para “facilitar a procura e distribuição justa, ética e eficiente de órgãos”. No início da década de 1980, a UNOS participou de um contrato federal para implantar um serviço de 24 horas por dia para compatibilização de órgãos. A rede UNOS envolve hospitais de transplante, laboratórios para tipificação de tecidos, organizações de procura de órgãos (OPOs) e organizações voluntárias de assistência médica.

O Quadro 5 contém o foco da avaliação psicossocial pré-transplante.

 

Quadro 5

 

FOCO DA AVALIAÇÃO PSICOSSOCIAL PRÉ-TRANSPLANTE

                    Adesão ao tratamento médico

Discussões abertas e honestas com os pacientes, famílias e provedores de atendimento primário são imprescindíveis para determinar a capacidade e a vontade de os pacientes para (1) continuar com os provedores médicos para os tratamentos de rotina e de urgência, e (2) aderir às terapias prescritas e às mudanças no estilo de vida.

                    Estabilidade psicológica e emocional

A avaliação do histórico psiquiátrico ou psicológico anterior e atual, do uso de medicações psicotrópicas e das características comportamentais fornece informações importantes sobre o que esperar durante o acompanhamento no longo prazo.

                    Suporte adequado dos cuidadores

Durante as primeiras semanas ou meses após o transplante, os pacientes terão que contar com a ajuda de, pelo menos, um cuidador dedicado para controlar as visitas, medicações, etc.

                    Dependência de álcool e tabagismo

De um modo geral, a maioria dos programas de transplante exigem ao menos 6 meses de sobriedade ou sem fumar antes de colocar um paciente na lista de espera. No caso de fumantes, a documentação de rastreamentos aleatórios de testes negativos de cotinina na urina é uma rotina. Nos casos de pacientes com histórico de consumo abusivo de bebidas alcóolicas, recomenda-se fortemente o aconselhamento de suporte (p. ex., Alcoólicos Anônimos) nos períodos pré e pós-transplante.

                    Uso de drogas ilícitas

O uso ativo de maconha, cocaína ou heroína é contraindicação para transplantes, e a maior parte dos programas exige ao menos 6 meses sem usar drogas ilícitas com documentação de varreduras negativas de testes urinários e/ou toxicológicos antes de colocar os pacientes na lista de espera.

                    Capacidades cognitivas

Recomenda-se fazer testes neuropsiquiátricos formais nas situações em que houver suspeitas de déficits cognitivos ou de demência subjacentes que poderiam limitar a capacidade de os pacientes seguirem regimes médicos complexos.31

 

Nos dias atuais, há, nos EUA, aproximadamente, 130 programas de transplante de coração organizados em 11 regiões geográficas. A rede UNOS exige que cada programa faça reuniões multidisciplinares pelo menos uma vez por semana para fazer uma revisão formal dos candidatos potenciais para transplante cardíaco.

Histórico médico presente e passado, histórico social e histórico familiar são componentes importantes; o curso hospitalar atual e os resultados de testes amplos também devem ser revistos; e os membros da equipe multidisciplinar (por exemplo, assistência social, nutrição, psiquiatria) têm a oportunidade de discutir todas essas descobertas. Faz-se uma votação formal para se chegar a uma decisão consensual sobre a candidatura.

Os resultados potenciais incluem: aceita; rejeitada; e diferida. Após a tomada de uma decisão, o paciente receberá uma comunicação formal do programa de transplante notificando sobre o resultado e o fundamento lógico da decisão. Além disso, o paciente e sua família recebem informações gerais sobre o processo de transplante e dados sobre pessoas de contato na rede UNOS caso tenham perguntas adicionais a fazer.

Os pacientes que forem aceitos para transplante recebem status de lista de espera com base na gravidade de sua enfermidade médica e de outros fatores complicadores. O status 1A indica a mais alta prioridade e é reservado para pacientes que precisam de SCM por menos de 30 dias ou que estejam associados a complicações, ventilação mecânica ou doses elevadas de suporte inotrópico com monitoramento hemodinâmico contínuo.

Os pacientes são considerados elegíveis para o status 1B nas situações em que permanecerem estáveis por mais de 30 dias no SCM ou estiverem recebendo continuamente inotropos por via intravenosa. Os pacientes classificados no status 2 não atendem aos critérios dos status 1A e 1B e permanecem estáveis em suas residências apenas com as medicações orais.

Nos casos de pacientes que forem temporariamente inadequados para fazer transplante de coração (por exemplo, por causa de alguma infecção aguda, uso recorrente de substâncias ou obesidade), o status 7 os considera inativos, embora permita que permaneçam na fila de espera.

Os tempos de espera para transplante cardíaco variam consideravelmente nos EUA e nas várias regiões32 e dependem de diversos fatores, incluindo as características dos pacientes que estão na lista (por exemplo, tipo de sangue, sexo, IMC e uso de SCM), e da disponibilidade de doadores.

 

Gerenciamento de Receptores e de Pontes

Gerenciamento de Pacientes com IC em Estado Avançado

 

Os pacientes com IC em estado avançado constituem um grande desafio, a despeito do tratamento intensivo à base de diuréticos, antagonistas neuro-hormonais e terapia de ressincronização cardíaca. As opções de terapia médica adjuvante incluem o uso de digoxina, que comprovadamente reduz a morbidade e a mortalidade relacionadas à insuficiência ventricular esquerda progressiva,33,34 e a combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida, que melhoraram os resultados em negros autoidentificados no estudo African-American Heart Failure (A-HeFT).35

Alguns pacientes precisam de uma combinação de diuréticos (por exemplo, diuréticos de alça + metolazona) ou de múltiplos agentes vasoativos (por exemplo, combinação de inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA], bloqueadores do receptor de angiotensina [BRAs] e/ou dinitrato de isossorbida). Ainda há muitas controvérsias sobre o papel da valvuloplastia mitral cirúrgica ou percutânea em pacientes com cardiomiopatia dilatada isquêmica ou não isquêmica e regurgitação mitral grave.

Embora esses procedimentos estejam à disposição e possam ser executados com risco aceitável em centros especializados, ainda não se comprovou que prolongam a sobrevida em comparação com a terapia médica isoladamente.36,37 Conforme será discutido a seguir, os pacientes que forem selecionados poderão ser candidatos para infusões contínuas de agentes inotrópicos positivos ou SCM como ponte para transplantes.

As terapias modernas atualmente em investigação incluem inibidores tipo 5 da fosfodiesterase para uso em pacientes com IC em estado avançado e secundária à hipertensão pulmonar, peptídeos natriuréticos, novos tipos de vasodilatadores38 e monitores hemodinâmicos implantáveis.39

A Figura 5 mostra os transplantes de coração nos EUA por região em 2012. Já o Quadro 6 contém o status das listas de espera de acordo com a Rede OPTN.

 

 

Figura 5 - Transplantes de coração nos EUA por região em 2012. Número de transplantes por região (A) e número de centros de transplantes por região (B).

 

Quadro 6

 

STATUS DAS LISTAS DE ESPERA DE ACORDO COM A REDE ORGAN PROCUREMENT AND TRANSPLANTATION NETWOK

Status

Categoria

Condições

1A

A

SCM para descompensação aguda que inclua ao menos um dos seguintes dispositivos: Dave e/ou DAVD por até 30 dias, CTA, BIA, ECMO.

 

 

B

SCM com evidências médicas objetivas de complicações significativas relacionadas ao dispositivo, tais como tromboembolismo, infecção causada pelo dispositivo, falha mecânica, arritmias ventriculares com risco de vida ou outros tipos de complicação* (hemorragia GI recorrente).

 

 

C

Ventilação mecânica.

 

 

D

Infusão contínua de uma única dose alta IV de inotropo (p. ex., dobutamina =7,5µg/kg/min ou milrinona =5,0µg/kg/min) ou múltiplas doses IV de inotropos, em adição ao monitoramento hemodinâmico contínuo das pressões de enchimento cardíaco.

 

 

Exceção

Nenhuma das categorias acima na hospitalização em um centro de transplante, com a mesma urgência e potencial para benefícios como os outros candidatos 1A*.

 

1B

A

Dave e/ou DAVD por mais de 30 dias.

 

 

B

Infusão contínua IV de inotropos.

 

 

Exceção

Nenhuma das categorias acima na hospitalização em um centro de transplante, com a mesma urgência e potencial para benefícios como os outros candidatos 1B*.

 

2

N/A

Não atende aos critérios para 1A ou 1B.

 

7

N/A

Temporariamente fora de uso para receber transplante cardíaco.

BIA: balão intra-aórtico; ECMO: oxigenação por membrana extracorpórea; GI: gastrintestinal; IV: intravenoso; Dave: dispositivo de assistência ventricular esquerda; N/A: não aplicável; DAVD: dispositivo de assistência ventricular direita.

*Precisa de justificativa narrativa e da aprovação de um conselho de revisão regional.

 

Inotropos Positivos Intravenosos

Nos casos de pacientes com IC refratária, possivelmente seja necessário administrar infusões contínuas de dobutamina ou milrinona para manter a perfusão do órgão-alvo, diminuir as pressões de enchimento cardíaco e evitar o agravamento da hipertensão pulmonar.40 A dobutamina aumenta a contratilidade do coração, principalmente por meio da estimulação dos receptores ß-adrenégicos, além de ser um modesto vasodilatador, ao passo que a milrinona produz potentes efeitos vasodilatadores inotrópicos e diretos por meio da inibição tipo 3 da fosfodiesterase.

Os pacientes que continuarem a apresentar hemodinâmica anormal, a despeito do suporte inotrópico, ou que desenvolverem hipotensão sintomática, congestão recorrente e/ou agravamento da função renal com a interrupção no uso do medicamento, devem continuar recebendo terapia intravenosa até o momento do transplante ou conversão para SCM.

As opções para pacientes dependentes de inotropos incluem terapia hospitalar ou terapia doméstica contínua. Os critérios para a alta de pacientes incluem estabilidade hemodinâmica com doses baixas de um único agente, melhora no estado funcional, suporte familiar e apoio de enfermagem. Levando-se em consideração o risco de pró-arritmia, recomenda-se colocar um cardioversor desfibrilador implantável (CDI) para evitar a ocorrência de mortes súbitas.

Os inotropos domésticos vêm sendo utilizados com muito sucesso como ponte para transplantes em pacientes com melhora no estado clínico,41 embora as hospitalizações recorrentes e as complicações sejam muito comuns.42 Nos casos de pacientes que permanecem hospitalizados enquanto aguardam o transplante, recomenda-se fazer monitoramento hemodinâmico invasivo com cateter na artéria pulmonar para otimizar as pressões de enchimento cardíaco e a função do órgão-alvo.

 

Suporte Circulatório Mecânico

 

Nos casos de pacientes com comprometimento hemodinâmico grave que continuarem a piorar, apesar do suporte inotrópico ou vasopressor, recomenda-se considerar com urgência a colocação de um balão intra-aórtico (BIA) ou de um PVAD.

Esses dispositivos para uso no curto prazo estabilizam os pacientes antes do transplante cardíaco ou da colocação cirúrgica de um DAV durável (conhecida por estratégia “em ponte”).43 Em pacientes com choque cardiogênico, complicando o IAM, o BIA diminui a isquemia e melhora a hemodinâmica e a função do órgão-alvo. As contraindicações absolutas incluem insuficiência aórtica e doença arterial periférica significativa.

O fluxo contínuo de PVADs também está disponível no mercado para suporte hemodinâmico temporário em pacientes com choque cardiogênico refratário.44 Tipicamente, esses dispositivos retiram sangue do átrio esquerdo (por exemplo, TandemHeart) ou do ventrículo esquerdo (Impella CP) e ejetam sangue na artéria femoral ou na aorta ascendente, respectivamente. Os PVADs geram de 4 a 5 litros por minuto, revertem rapidamente a disfunção orgânica e garantem tempo suficiente para avaliar os candidatos a transplantes.

Alguns estudos de pequeno porte que fizeram a comparação entre PVADs e balões intra-aórticos demonstraram benefícios hemodinâmicos superiores, porém nenhuma diferença na morbidade ou mortalidade no curto prazo.45,46 Os riscos principais incluem hemorragia, tromboembolismo, infecção e complicações vasculares. O ECMO é uma das opções no curto prazo em centros especializados para uso em pacientes com insuficiência cardiopulmonar combinada.47

Levando-se em consideração o aumento nos tempos das listas de espera em muitas regiões da UNOS, o uso de BIA ou do PVAD não é viável como meio de suporte prolongado (isto é, em períodos variando de semanas a meses) e dificulta a reabilitação no período pré-transplante. Os DAVs são as melhores alternativas de suporte circulatório prolongado porque permitem a reabilitação física e nutricional, assim como a reversão da disfunção renal e hepática antes dos transplantes.48

As indicações gerais e as técnicas cirúrgicas para implante do dispositivo de assistência ventricular esquerda (Dave), do dispositivo de assistência ventricular direita (DAVD) ou do coração totalmente artificial (CTA), assim como para os cuidados perioperatórios de pacientes com DAVs, estão fora do escopo deste artigo. Os leitores deverão consultar as revisões recentes e as orientações amplas de gerenciamento.49,50

A Figura 6 mostra o percentual de pacientes adultos norte-americanos incluídos na fila de espera em 2010 que receberam transplante de coração de doadores no período de 1 ano, e o Quadro 7 contém as opções terapêuticas para pacientes com IC avançada ou refratária aguardando transplante de coração.

 

 

Figura 6 - Percentual de pacientes adultos norte-americanos incluídos na fila de espera em 2010 que receberam transplante de coração de doadores no período de 1 ano (A) e taxas de doação cardíaca por doadores e por estado (por 1.000 mortes), 2008 a 2010 (B).17

 

 

Quadro 7

 

OPÇÕES TERAPÊUTICAS PARA PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AVANÇADA OU REFRATÁRIA AGUARDANDO TRANSPLANTE DE CORAÇÃO

                    Aprovadas

Combinação de diuréticos

Vasodilatadores adicionais

Agentes inotrópicos positivos

SCM

                    Investigacionais

Novos tipos de vasodilatadores

Inibidores tipo 5 da fosfodiesterase

Monitor hemodinâmico implantável*

Valvuloplastia mitral cirúrgica ou percutânea

SCM: suporte circulatório mecânico.

*O monitor implantável da pressão da artéria pulmonar foi aprovado pela FDA em 2014 para uso nos casos de IC crônica.

 

Gerenciamento de Pacientes Sensibilizados Aguardando Transplante Cardíaco

 

A presença de anticorpos para os HLAs (sensibilização humoral ou anti-HLA) raramente é exclusão para os transplantes cardíacos, embora a sensibilização elevada seja um grande desafio para os cuidados pré-transplante.51 Avalia-se a sensibilização observando-se o rastreamento do painel de anticorpos reativos (PAR) tipicamente com o uso de grânulos revestidos com antígenos do HLA de células do doador.

Utilizam-se limiares diferentes de sensibilização (por exemplo, <10% de uma população selecionada aleatoriamente em que o paciente tenha desenvolvido anticorpos anti-HLA) para decidir sobre a necessidade de fazer reação cruzada prospectiva.

Os fatores de risco para aumento na sensibilização incluem gravidez, transfusões de sangue prévias, retransplantes e presença de SCM. Nos registros nacionais e internacionais, o PAR é um preditor independente de rejeição alográfica e de redução na sobrevida no longo prazo.52 Diversas estratégias diferentes de tratamento têm sido utilizadas para diminuir a sensibilização pré-transplante, incluindo imunoglobulina IV mais rituximabe, plasmaférese, esplenectomia e radiação total nos linfoides.

O sucesso definido como redução no PAR nos testes subsequentes varia consideravelmente, sendo que há pouco consenso sobre a abordagem ideal para avaliação e gerenciamento da sensibilização anti-HLA na fase pré-transplante. A imunossupressão induzida no momento do transplante (como globulina antitimócito [ATG]) provavelmente evite a rejeição pós-transplante mediada por anticorpos.51

 

O Quadro 8 contém o tratamento para pacientes altamente sensibilizados.

 

Quadro 8

 

TRATAMENTO DE PACIENTES ALTAMENTE SENSIBILIZADOS

Medicamento

Programa

Dose

Comentários

Imunoglobulina IV

Linha de base, depois de 30 dias.

0,5mg/kg/dia, por 4 dias, ou 1,0mg/kg/dia, por 2 dias.

Usar formulações com baixo nível de sucrose para evitar disfunção renal; taxas de infusão mais lentas diminuem o risco de reações à infusão.

 

Rituximabe

No 15º dia.

1g, IV

Premedicar com acetaminofeno, anti-histamínicos e corticosteroides; esses medicamentos devem ser administrados por enfermeiras com experiência em Qt.

IV: intravenoso; Qt: quimioterapia.

Vacinação pré-transplante

 

Os pacientes com IC em estado avançado são bastante suscetíveis a infecções, antes e depois dos transplantes. O Quadro 9 apresenta sugestões de algumas orientações para vacinação contra infecções bacterianas e virais. Informações adicionais sobre vacinas e imunizações, incluindo recomendações, efeitos colaterais e segurança, podem ser encontradas no site do órgão U.S. Centers for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/vaccines).

 

Quadro 9

 

VACINAÇÃO SUGERIDA ANTES DE TRANSPLANTES CARDÍACOS

Vacina

Quando/quem vacinar

Comentários

Influenzavírus

Todos os candidatos a transplante todos os anos.

 

Usar vacina injetável (não vacina viva).

Pneumocócica (Pneumotórax)

Se o paciente nunca tiver sido vacinado; se foi vacinado há mais de 5 anos.

 

 

Varicela (Varivax)

Fazer titulação negativa se não houver histórico de catapora e varicela.

Vacina viva; duas séries da vacina aplicadas nas semanas 0 e 4?8; o transplante não poderá ser feito dentro de 2 semanas.

 

Zóster (Zostavax)

Se não houver histórico de catapora; fazer titulação positiva nos casos de varicela, na ausência de vacinação anterior contra varicela.

 

Vacina viva; dose única; o transplante não poderá ser feito dentro de 2 semanas.

 

Tétano/Difteria/Coqueluche (TDP)

Se tiver decorrido mais de 2 anos após o último reforço.

A aplicação de DDP antes de 2 anos do último reforço possivelmente resulte em reação local grave.

 

Hepatite B

Se os resultados dos testes de anticorpos superficiais, anticorpos centrais e antígenos superficiais forem negativos.

Três séries da vacina aplicadas nas semanas 0, 2 e 4 ou nos meses 0, 1, 4?6; verificar os anticorpos superficiais 2?4 semanas após o término da série de vacinas; se o resultado for negativo, a série deverá ser repetida.

 

Hepatite A

Caso o paciente não tenha sido previamente vacinado ou exposto.

 

Aplicar duas séries da vacina nos meses 0 e 6?12.

Papiloma vírus humano (Gardasil)

Para adultos com idade variando de 18 a 26 anos.

Aplicar três séries da vacina nos meses 0, 2 e 6.

 

Seleção de Doadores

 

A avaliação de doadores potenciais se baseia em informações de médicos locais, coordenadores de OPO e de médicos e equipes dos centros de transplante. Os doadores de coração devem: atender aos critérios de morte cerebral; ter função cardiorrespiratória intacta e relativamente estável; não ter doença ou infecção sistêmica séria (por exemplo, malignidade, HIV, hepatite C); e ter menos de 60 anos de idade.

A idade dos doadores é um fator de risco independente para resultados adversos na fase pós-transplante, incluindo morbidade e mortalidade,53 sendo que a maior parte dos centros evita usar corações de doadores na faixa etária de 50 a 55 anos. De um modo geral, a avaliação de doadores de coração inclui: histórico (fornecido por familiares ou por pessoas amigas), eletrocardiografia com 12 derivações e ecocardiografia transtorácica.

Em doadores com fatores de risco coronarianos ou com idade acima de 40 anos, a angiografia coronariana é importante para excluir a presença de doença cardíaca isquêmica. Doença cardiovascular subjacente significativa, incluindo hipertrofia ventricular esquerda, geralmente é uma exclusão para doação de coração. Além disso, a morte cerebral traumática (por exemplo, depois de acidentes de carro) pode estar associada a contusões no miocárdio ou a lesões valvulares que poderiam excluir a doação de órgãos.

Entretanto, morte cerebral não traumática (como AVC e hipóxia) poderá estar associada a fatores como liberação reversível de enzimas cardíacas; alterações eletrocardiográficas inespecíficas; e anormalidades motoras na parede regional, atribuídas a alguma “tempestade” no sistema nervoso simpático.

Além do mais, logo após a morte cerebral, os pacientes desenvolvem instabilidade hemodinâmica causada pela perda do tônus vascular, diabetes insípido e hipotireoidismo central. Nesses cenários, os corações de doadores mais jovens, com função ligeiramente reduzida que melhora no período de 24 a 48 horas de gerenciamento, incluindo o uso de inotropos IV, vasopressores e tiroxina, são considerados aceitáveis.54

 

Doadores de Alto Risco e Consentimento

 

As orientações da ISHLT contêm recomendações sobre o transplante de corações de doadores sabida ou potencialmente infectados.55 Os corações de doadores com alguma infecção grave poderão ser usados nas quatro situações descritas no Quadro 10.

 

Quadro 10

 

ORIENTAÇÕES PARA ACEITAÇÃO DE CORAÇÕES DE DOADORES COM INFECÇÃO GRAVE

                    A infecção do doador foi adquirida na comunidade e sua morte ocorreu rapidamente.

                    Os resultados de culturas sanguíneas repetidas antes da procura do órgão são negativos.

                    Foram aplicados antibióticos apropriados no doador.

                    Não há evidências de endocardite no doador.

 

As culturas sanguíneas para fins de monitoramento de receptores e do uso de antibióticos no período pós-transplante também são fortemente recomendadas. Todos os doadores potenciais devem ser rastreados usando-se os testes com ácido nucleico para verificar a eventual presença de HIV e hepatite B e C, embora se reconheça que infecções agudas poderão passar despercebidas durante o período conhecido por “janela”.

Nos casos em que houver grande risco de transmissão de infecções virais sérias com base no comportamento de alto risco dos doadores, os receptores deverão ser notificados para que possam decidir se irão ou não irão correr o risco.

 

Momento e Técnica Cirúrgica do Procedimento

 

O tempo isquêmico, definido como o período de tempo decorrido desde a procura de doador até o implante cirúrgico e a recuperação da função alográfica intrínseca, é um fator de risco independente para mortalidade após os transplantes.8 De maneira geral, o tempo isquêmico é inferior a 4 horas.

A maioria dos programas aceita corações de doadores da mesma região da rede UNOS, ou em um raio de 800 a 1.600km, para minimizar o tempo isquêmico. Levando-se em consideração o uso crescente de DAVs como pontes para transplantes e o aumento no tempo necessário para retirar o coração nativo e o DAV, os pacientes devem sobreviver entre 2 a 3 horas (nos transportes de carro ou por via aérea) até o centro de transplante. A coordenação da colheita no doador e a preparação do receptor exigem a estreita colaboração entre diversos cirurgiões, equipes cirúrgicas e coordenadores.

A Figura 7 mostra o risco relativo de morte depois de 5 anos de um transplante.

VCA: vasculopatia cardíaca alográfica.

 

 

 

Figura 7 - Risco relativo de morte depois de 5 anos de um transplante (A) e desenvolvimento de VCA dentro de 3 anos (B), dependendo da idade do doador (p <0,0001) para ambos os casos.

 

A técnica cirúrgica original para transplante cardíaco ortotópico foi desenvolvida e aperfeiçoada pelos médicos Dr. Norman Shumway e Dr. Richard Lower na Stanford University há mais de 60 anos. Em 1959, eles fizeram o procedimento de transplante cardíaco com recuperação total em um cachorro que viveu 8 dias. No decorrer da década seguinte, eles desenvolveram um programa inovador que possibilitou fazer 300 transplantes de coração em cachorros.

Em 1966, Lower ressuscitou corações humanos em babuínos, confirmando que esses órgãos podem ser descontinuados, removidos, ressuscitados e transplantados com sucesso. Finalmente, em 1967, o Dr. Christian Barnard fez o primeiro transplante cardíaco na África do Sul em um homem diabético e com cardiomiopatia isquêmica, usando o coração de uma jovem que havia morrido em um acidente de carro.

Esse acontecimento notável e os experimentos que o precederam foi por meio da técnica cirúrgica biatrial, que envolvia a excisão de ambos os ventrículos nativos e, aproximadamente, a metade dos átrios nativos, deixando intactas as veias cavas e as veias pulmonares. O coração da doadora, incluindo a metade de seus átrios, foi suturado no local.

Embora tenha sido usada por mais de 20 anos em transplantes clínicos de coração, essa técnica foi suplantada por uma técnica bicava, em que se faz a excisão de todo o átrio direito e de quase todo o átrio esquerdo do receptor, deixando a veia cava superior e a veia cava inferior transectadas e as veias pulmonares intactas, respectivamente.

Devido à melhor estrutura e função atrial, a técnica bicava está associada à redução na incidência de arritmias atriais, disfunção no nodo sinusal e regurgitação na válvula atrioventricular.56 Os avanços na preservação de órgãos também resultaram em melhoras na função alográfica e em tempos isquêmicos mais longos, principalmente em pacientes pediátricos.

Alguns estudos recentes têm como foco as técnicas em desenvolvimento para o transporte de doadores com coração palpitante, que possibilitarão o transporte por tempos e distâncias mais longas, sem comprometimento da função alográfica e dos resultados clínicos.57

 

Cuidados Pós-Operatórios

 

A maior parte dos pacientes precisa de tratamento de curto prazo com agentes inotrópicos e vasopressores no período pós-operatório imediato para manter a estabilidade hemodinâmica e a função do órgão-alvo. Esses medicamentos parenterais têm diversos tipos de efeito sobre a contratilidade cardíaca, a vasoconstrição periférica, a vasodilatação sistêmica e pulmonar e a cronotropia e devem ser administrados por médicos e intensivistas cardíacos com experiência em transplantes.

Geralmente, utiliza-se a epinefrina como suporte inotrópico e cronotrópico, assim como para reverter a vasoplegia pós-operatória. Em pacientes com choque dilatador, possivelmente seja necessário administrar altas doses de norepinefrina (5 a 10µg/min). O isoproterenol é o agente de escolha para gerenciar a bradicardia devido à disfunção pós-operatória do nodo sinusal e, além disso, intensifica a função ventricular direita, embora tenha sido associado ao aumento no risco de arritmias.

O uso de medicamentos como dobutamina, milrinona ou sua combinação aumenta a contratilidade cardíaca ao mesmo tempo em que produz efeitos vasodilatadores balanceados. A milrinona é particularmente útil em pacientes com hipertensão pulmonar pré-operatória que tenham sofrido insuficiência ventricular direita precoce manifestada como pressão venosa central elevada, débito cardíaco baixo e agravamento da função renal.58

O Quadro 11 apresenta o comportamento de doadores de alto risco de acordo com o US Centers for Disease Control and Prevention.

 

Quadro 11

 

COMPORTAMENTO DE DOADORES DE ALTO RISCO DE ACORDO COM O US CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION

                    Homens que tiveram relações sexuais com outros homens em 5 anos.

                    Pessoas que tenham tomado injeções não médicas IV, IM ou SC de drogas em 5 anos.

                    Pessoas hemofílicas ou com distúrbios de coagulação relacionados que tenham recebido concentrados do fator de coagulação humano.

                    Homens e mulheres que tenham feito sexo por dinheiro ou drogas em 5 anos.

                    Pessoas que tiveram relações sexuais, dentro de 12 meses, com quaisquer pessoas descritas anteriormente ou com alguma pessoa com infecção pelo HIV conhecida ou suspeita.

                    Pessoas que tenham sido expostas, dentro de 12 meses, a sangue conhecido ou suspeito de ser infectado pelo HIV através de inoculação percutânea ou de contato com alguma ferida aberta ou membrana mucosa.

                    Colegas de prisão.

                    Pessoas cujas avaliações médicas levantam suspeita de infecção pelo HIV.

HIV: vírus da imunodeficiência adquirida; IM: intramuscular; IV: intravenoso; SC: subcutâneo.

 

Eventualmente, o uso de vasodilatação pulmonar seletiva com prostaciclina inalatória ou óxido nítrico é necessário como suporte de curto prazo. Nesse contexto, os inibidores tipo 5 da fosfodiesterase (por exemplo, sildenafila) têm sido utilizados com sucesso durante a retirada gradual de agentes inalatórios.59

Detalhes adicionais do gerenciamento pós-operatório, incluindo o papel do SCM para facilitar a retirada gradual de desvio cardiopulmonar ou o gerenciamento de disfunção alográfica grave; uso de ultrafiltração para tratar sobrecarga volumétrica causada por lesão renal aguda; marca-passo cardíaco temporário e terapia antiarrítmica para gerenciar distúrbios rítmicos; e infusões insulínicas contínuas para gerenciamento agressivo de hiperglicemia, estão fora do escopo deste artigo. Os leitores poderão buscar esclarecimentos sobre esses tópicos em livros, revisões e orientações.

 

Gerenciamento Médico

Imunossupressão

Risco de Rejeição

 

Todos os pacientes de transplante de órgãos sólidos são suscetíveis à rejeição celular e à rejeição mediada por anticorpos, que são causas importantes de morbidade e mortalidade no período pós-transplante. A rejeição celular é uma resposta aloimune mediada por células T envolvendo o reconhecimento e a apresentação de antígenos estranhos; rejeição mediada por anticorpos ou humoral é uma resposta imune menos comum envolvendo células B cujo diagnóstico e tratamento são mais difíceis.

O risco de rejeição celular aguda é mais elevado no primeiro ano pós-transplante e diminui gradualmente ao longo do tempo. Este é o fundamento lógico para uso de imunossupressão mais intensiva e de um tipo de vigilância mais frequente de rejeição alográfica no período entre as primeiras semanas e os primeiros meses após a cirurgia. Embora os protocolos de monitoramento sejam diferentes entre as instituições, regiões e países, existem algumas orientações gerais sobre o tema.

 

Diagnóstico de Rejeição

 

O padrão de ouro para o diagnóstico de rejeição alográfica cardíaca é a avaliação histológica de espécimes de biópsias do endomiocárdio coletados no septo ventricular direito. De maneira geral, esse tipo de procedimento é executado no momento da cateterização cardíaca no lado direito usando-se um biótomo que é inserido na veia jugular interna direita, atravessa a válvula tricúspide com orientação posterior, com auxílio de um guia ecocardiográfico ou fluoroscópico.

Em pacientes com oclusão nas veias jugulares internas, causada por trombose ou cicatrizes, o acesso é feito por meio da veia femoral usando-se uma bainha longa que é colocada diretamente no interior do ventrículo direito. A presença e a gravidade da rejeição são graduadas em uma escala de 0 a 3 com base em critérios internacionais revisados.60

Conforme será discutido a seguir, não é comum tratar rejeições leves, enquanto que as rejeições moderadas ou graves são tratadas com terapia oral ou imunossupressora IV de acordo com o número de fatores de cada paciente.

Embora o monitoramento não invasivo para rejeições agudas já tenha sido objeto de diversos estudos, ainda não se comprovou a adequabilidade da sensibilidade e especificidade de nenhuma técnica para substituir as biópsias do endomiocárdio. As orientações de prática clínica não recomendam o uso rotineiro de técnicas como eletrocardiografia, ecocardiografia, imagens por ressonância magnética (IRM) ou imagens nucleares.

Da mesma forma, embora os níveis de peptídeos natriuréticos e de troponina cardíaca provavelmente sejam elevados nos casos de rejeição celular aguda ou de rejeição mediada por anticorpos, possivelmente seus níveis sejam elevados nos casos de rejeição celular aguda ou de rejeição mediada por anticorpos e, por isso, carecem de especificidade diagnóstica.

Recentemente, o perfil de expressões genéticas foi aprovado como método não invasivo para exclusão de rejeição moderada ou grave em pacientes de baixo risco, no período entre 6 meses e 5 anos pós-transplante.61,62 A aceitação e a disponibilidade dessa abordagem variam entre os centros.

 

 

 

A Figura 8 ilustra a técnica bicava para fazer transplantes cardíacos ortotópicos.

Figura 8 - Técnica cirúrgica bicava para fazer transplantes cardíacos ortotópicos.

 

Regimes Imunossupressores

 

De um modo geral, administra-se a terapia indutiva antes, durante ou logo após a cirurgia, no esforço de minimizar a ocorrência de respostas aloimunes agudas. Alguns programas utilizam a terapia indutiva em todos os pacientes, ao passo que outros a aplicam em pacientes selecionados com risco mais elevado de rejeição aguda (por exemplo, receptores mais jovens ou pré-sensibilizados, afro-americanos) ou em indivíduos portadores de disfunção renal com a intenção de retardar ou evitar o uso de inibidores da calcineurina (em inglês, immunosupressive calcineurim inhibitors [CNI]).

Até recentemente, o agente usado com mais frequência na terapia indutiva era a ATG, que consiste de uma IgG policlonal derivada de cavalos ou coelhos imunizada com timócitos humanos. A ATG bloqueia as proteínas das membranas das células T, alterando a função, a lise celular e a depleção prolongada desse grupo de células.

Os efeitos colaterais limitantes incluem síndrome da liberação de citocinas acompanhada de febre, calafrios e hipertensão,64 assim como citopenias e enfermidades séricas. A medicação com acetaminofeno e agentes anti-histamínicos é rotineira. Outros agentes cada vez mais utilizados na terapia indutiva incluem os antagonistas do receptor da interleucina-2 (IL-2) basiliximabe e alemtuzumabe.

O basiliximabe inibe a ativação de células T induzida pela IL-2 por meio da ligação e do bloqueio dos receptores da IL-2 nas células T ativadas. As reações de hipersensibilidade não são comuns. O alemtuzumabe é um anticorpo monoclonal que se liga ao CD52 nas células B e T, macrófagos e células killer naturais, causando lise celular e depleção prolongada.

Existem relatos da síndrome leve de liberação de citocinas e citopenias. Embora a terapia indutiva diminua o risco de rejeição celular aguda, o aumento no risco tardio de malignidades ainda é uma grande preocupação.65 A imunossupressão de manutenção varia entre os centros, porém, tipicamente, inclui um inibidor da calcineurina (tacrolimo ou ciclosporina), micofenolato de mofetila (MMF) e corticosteroides.

Embora um número cada vez maior de centros tenha mudado para regimes sem corticosteroides, com alguns estudos sugerindo que os resultados clínicos são semelhantes aos da terapia “tripla”, a preocupação com rejeições tardias lentificou a aceitação universal dessa prática.

Aparentemente, é razoável considerar a hipótese de interromper o uso de corticosteroides em pacientes de baixo risco (por exemplo, mulheres não multíparas, receptores mais velhos, receptores sem rejeição). Na tentativa de minimizar a imunossupressão no longo prazo, Baran e colaboradores escolheram aleatoriamente 150 pacientes de transplante, que haviam interrompido gradativamente o uso de esteroides, para receber monoterapia à base tacrolimo ou a combinação de tacrolimo e MMF.66 Não houve diferenças significativas em termos de rejeição e sobrevida entre os dois grupos.

O Quadro 12 contém os efeitos hemodinâmicos dos agentes parenterais mais comuns depois de transplantes cardíacos,55 e o Quadro 13, a frequência das avaliações de acompanhamento depois de transplantes cardíacos.63

 

Quadro 12

 

EFEITOS HEMODINÂMICOS DOS AGENTES PARENTERAIS MAIS COMUNS DEPOIS DE TRANSPLANTES CARDÍACOS

Medicamento

Contratilidade

cardíaca

Efeito cronotrópico

Vasoconstrição

Vasodilatação

Dobutamina

+++

+

0

+

 

Dopamina

+++

+

++

+

 

Epinefrina

++++

++

+++

+

 

Isoproterenol

++++

++++

0

+++

 

Milrinona

+++

+

0

++

 

Norepinefrina

+++

+

++++

0

 

Vasopressina

0

0

++++

0

 

+ = efeito positivo (escala de 1 a 4); 0 = nenhum efeito.

 

Quadro 13

 

FREQUÊNCIA DAS AVALIAÇÕES DE ACOMPANHAMENTO DEPOIS DE TRANSPLANTES CARDÍACOS

Avaliação

Alta em 4 semanas

1 a 3 meses

4 meses a 1 ano

1 a 5 anos

Acima de 5 anos

Visita ao consultório

 

1 semana

2 semanas

1?2 meses

3?6 meses

6 meses a 1 ano

Exames de sangue

 

1 semana

2 semanas

1?2 meses

3?6 meses

3?6 meses

 

Cateterização cardíaca direita e biópsia

 

1 semana

2 semanas

1?2 meses

3 meses a 1 ano

De acordo com a necessidade*

ECO

1?2 semanas

3 meses

3 meses

6 meses a 1 ano

De acordo com a necessidade*

Angiograma coronariano

Não é feito rotineiramente

Não é feito rotineiramente

1 ano

1 ano

De acordo com a necessidade*

 

ECO: ecocardiograma.

 

*Alguns programas continuam fazendo ECO anual, cateterização cardíaca nos lados direito e esquerdo e biópsia do endomiocárdio depois de 5 anos.

A Figura 9 ilustra secções de biópsias endomiocárdicas coloridas com hematoxilina e eosina. O Quadro 14 apresenta a formulação revisada da ISHLT para diagnóstico de rejeição cardíaca alográfica e o tratamento sugerido, e o Quadro 15, a função dos agentes imunossupressores, os quais podem ser usados para três propósitos gerais.63

 

 

Figura 9 - Secções de biópsias endomiocárdicas coloridas com hematoxilina e eosina mostrando rejeição cardíaca alográfica leve de grau 1R (A), moderada de grau 2R (B) e grave de grau 3R (C).

 

Quadro 14

 

FORMULAÇÃO REVISADA DA INTERNATIONAL SOCIETY FOR HEART AND LUNG TRANSPLANTATION PARA DIAGNÓSTICO DE REJEIÇÃO CARDÍACA ALOGRÁFICA E TRATAMENTO SUGERIDO

Grau

Descobertas histológicas

Tratamento

0R

Sem evidências de inflamação em células mononucleares ou de danos em miócitos.*

 

Continuar com a imunossupressão.

Leve, 1R

Infiltrado intersticial e/ou perivascular com até 1 foco de danos miocíticos.

Continuar com a imunossupressão; ajustar a dose de CNI com base no nível mínimo.

 

Moderado, 2R

Dois ou mais focos de infiltrado com danos miocíticos associados.

Pulso oral de corticosteroides; ajustar a dose de CNI com base no nível mínimo.

 

Grave, 3R

Infiltrado difuso com danos miocíticos multifocais ± edema ± hemorragia ± vasculite.

 

Pulso IV de corticosteroides; globulina antimiocítica.

CNI: inibidores da calcineurina; IV: intravenoso.

*Possivelmente, sejam observadas lesões isquêmicas precoces ou tardias que poderão ser consideradas descobertas de biópsias sem rejeição.

 

Quadro 15

 

FUNÇÃO DOS AGENTES IMUNOSSUPRESSORES

                    Terapia indutiva

                    Terapia de manutenção

                    Tratamento de rejeição aguda

 

A Figura 10 ilustra a imunossupressão pós-transplante depois de 1 e 5 anos de acordo com a ISHLT.

 

 

MMF: micofenolato de mofetila; AMF: ácido micofenólico.

Figura 10 - Imunossupressão pós-transplante depois de 1 e 5 anos de acordo com a ISHLT Registry. Observa-se que pacientes diferentes são analisados no ano 1 e no ano 5. A análise se limitou a pacientes que ainda estavam vivos à época do acompanhamento.7

 

Inibidores da Calcineurina

 

O tacrolimo é um inibidor da calcineurina cuja ação inibe a ativação dos linfócitos T por meio da formação de um complexo com a proteína 12 de ligação com FK. Esse complexo inibe a fosfatase da calcineurina, que, provavelmente, inibe a expressão do gene da IL-2 em linfócitos T auxiliares. O tacrolimo é utilizado na prevenção de rejeição aguda.

Ao iniciar a terapia, as doses devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica, tolerância e os níveis mínimos de tacrolimo no sangue. Os níveis de equilíbrio serão atingidos após a administração de 5 doses; consequentemente, as doses não devem ser ajustadas diariamente, mas em intervalos de 2 a 3 dias. Este procedimento evita titulações muito rápidas para cima, que poderão produzir níveis mínimos elevados e levar à disfunção renal.

As reações adversas mais comuns incluem cefaleia, hipertensão, náusea, hiperglicemia, hipomagnesemia, citopenias e alopecia. Nefrotoxicidade é o efeito colateral mais importante do tacrolimo, sendo que outros agentes nefrotóxicos (por exemplo, antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios não esteroides) devem ser usados com muita cautela ou não devem ser usados de forma nenhuma.

Em comparação com a ciclosporina, o tacrolimo está associado a um número menor de rejeições, porém a uma maior incidência de diabetes melito e tremor. As convulsões poderão ocorrer com tacrolimo ou ciclosporina e, de um modo geral, exigem redução nas doses antes de iniciar a terapia à base de medicamentos antiepilépticos (por exemplo, levetiracetam).

A ciclosporina é um agente imunossupressor dos inibidores da calcineurina e se assemelha ao tacrolimo em termos de inibição da ativação dos linfócitos T por meio da formação de um complexo com a ciclofilina. Esse complexo inibe a fosfatase da calcineurina que, por sua vez, bloqueia a expressão do gene da IL-2 nas células T. Com frequência, a ciclosporina é usada como alternativa ao tacrolimo, juntamente com MMF e corticosteroides.

Em um novo transplante cardíaco, na situação em que a função renal estiver estável, normalmente se inicia a administração de ciclosporina dentro de 24 a 48 horas após a chegada do paciente na unidade de cuidados cirúrgicos intensivos após o transplante. A ciclosporina intravenosa é usada nos casos em que os pacientes não conseguem tolerar as medicações por via oral e, assim como o tacrolimo, é administrada por infusão contínua usando-se um recipiente de vidro e um tubo livre de cloreto de polivinil (PVC) para diminuir a adsorção.

Nos casos em que a função gastrintestinal retornar no período pós-operatório, o paciente deverá mudar para ciclosporina oral o mais rapidamente possível. A ciclosporina oral é comercializada em formulações padronizadas e de microemulsão, que não são intercambiáveis. Em pacientes que estiverem iniciando o uso de ciclosporina, a formulação em microemulsão é preferível devido a uma menor variabilidade na absorção e nos níveis.

Os efeitos adversos mais comuns incluem cefaleia, tremor, hipertensão e hipomagnesemia. Os efeitos colaterais menos comuns do tacrolimo são hirsutismo e hiperplasia gengival, condições que podem ser bastante incômodas em alguns pacientes.

Nos casos em que um paciente apresentar disfunção renal pré-operatória ou que tiver sofrido uma lesão renal aguda perioperatória, talvez seja conveniente adiar o início da administração de inibidores da calcineurina.

Os cenários clínicos em que se utilizam os inibidores da calcineurina por via intravenosa, ao invés da via oral, incluem diarreia e vômito que diminuem a absorção oral, e em operações que exigem que o paciente não seja alimentado por via oral (em latim, nihil per os [NPO]) durante e depois da cirurgia. Níveis mínimos de tacrolimo ou ciclosporina geralmente são verificados na manhã antes da dose matinal, cujos alvos dependem do tempo decorrido após o transplante e de outros fatores como infecção intercorrente ou rejeição.

É importante que os níveis terapêuticos sejam atingidos o mais rapidamente possível no período pós-transplante para evitar a ocorrência de rejeições precoces. Os pacientes que mais tarde desenvolverem linfomas ou outros tipos de malignidade, no período pós-transplante, poderão se beneficiar pela redução na imunossupressão. Nesses casos, talvez seja apropriado redefinir o nível desejado do medicamento (por exemplo, 4 a 6ng/mL para o tacrolimo, 50 a 100ng/mL para a ciclosporina). Provavelmente, os pacientes com disfunção renal precisem reduzir ainda mais os níveis-alvo.

O tacrolimo e a ciclosporina são metabolizados através do sistema do citocromo P-450. De um modo geral, muitos medicamentos afetam a atividade desse sistema e, por isso, pioram ou melhoram o metabolismo dos inibidores da calcineurina. Tipicamente, os medicamentos que inibem o sistema do citocromo P-450 produzem níveis elevados, ao passo que os medicamentos que induzem o sistema de enzimas produzem níveis reduzidos.

 

Micofenolato de Mofetila

 

O MMF é um pró-fármaco do ácido micofenólico (AMF) com atividade antiproliferadora/antimetabólito. O MMF age por meio da inibição reversível da enzima inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima limitadora crítica em uma nova síntese da purina em que as células T e B são dependentes. O AMF impede a proliferação de células T e B e inibe a produção de anticorpos.

Em comparação com a azatioprina, a combinação de MMF e ciclosporina foi associada à redução no índice de mortalidade e na perda alográfica depois de 3 anos67 e, aparentemente, atenuou o desenvolvimento de VCA.68 O MMF é seguro e eficaz nos transplantes de rins, fígado, coração e pulmão.

A dose inicial de MMF deve ser administrada o mais rapidamente possível após o transplante. Nas situações em que os pacientes não conseguirem ingerir medicações orais, a formulação IV do MMF poderá ser usada na conversão de 1:1. Embora a medição dos níveis de AMF ajude a determinar a exposição dos pacientes ao medicamento, nos dias atuais, esse procedimento não é o padrão de tratamento, sendo que não há nenhuma orientação para ajuste da dosagem com base nos níveis séricos.

Em pacientes que não toleram o MMF por causa de problemas gastrintestinais, o micofenolato de sódio (que também é um pró-fármaco do AMF) é uma boa alternativa com revestimento entérico. Os efeitos adversos mais comuns do MMF incluem diarreia, espofagite e leucopenia. Além disso, os pacientes tratados com terapia imunossupressora, incluindo MMF, correm grande risco de desenvolver linfomas e outras malignidades, principalmente na pele.

A supressão excessiva do sistema imune também poderá aumentar a suscetibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas e sepse. O uso de MMF é contraindicado na gravidez, sendo que as mulheres que planejarem engravidar devem passar a usar a azatioprina. As interações medicamentosas com MMF não são comuns, embora os antiácidos contendo alumínio, cálcio ou magnésio provavelmente diminuam a absorção do micofenolato e, portanto, as doses devem ser administradas em intervalos de, pelo menos, 2 horas.

 

Imunossupressores Orais Alternativos: Azatioprina, Inibidores do Sinal de Proliferação

 

Antes da introdução do MMF na prática rotineira, a azatioprina era o grande pilar da terapia imunossupressora em receptores de transplantes cardíacos. Nos dias atuais, a azatioprina é usada com menos frequência, sendo que apenas 4 e 6% de pacientes receberam prescrições do medicamento depois de 1 e 5 anos após os transplantes, respectivamente.

A azatioprina é um derivado do imidazol da 6-mercaptopurina que antagoniza o metabolismo da purina e inibe a proliferação de células T e B. Geralmente, a azatioprina é reservada como agente antiproliferador alternativo para uso em pacientes intolerantes ao MMF. Não há no mercado nenhum monitoramento do nível sanguíneo disponível, sendo que, tipicamente, a azatioprina é titulada durante o monitoramento da contagem de leucócitos.

O Quadro 16 apresenta detalhes sobre dosagem, administração, monitoramento e efeitos adversos dos agentes imunossupressores mais comuns e o Quadro 17, os agentes comuns que interferem na ação do tacrolimo e da ciclosporina.

 

Quadro 16

 

ADMINISTRAÇÃO, DOSAGEM, MONITORAMENTO E EFEITOS ADVERSOS DOS AGENTES IMUNOSSUPRESSORES MAIS COMUNS

Medicamento

Administração

Dosagem

Monitoramento

Efeitos adversos

Tacrolimo

 

Oral

Dose inicial recomendada: 0,5mg a cada 12 horas. O estado de equilíbrio é atingido em 2?3 dias; ajuste em incrementos de 0,5?1,0mg; a dose oral correta é 5 x a dose terapêutica IV, 2x/dia.

Os níveis mínimos são verificados por meio de testes laboratoriais feitos pela manhã, sendo que a dose noturna deve ser ajustada; os níveis desejados dependem do tempo decorrido após o transplante: 0?6 meses, 10?15ng/mL; 6?12 meses, 8?12ng/mL; acima de 1 ano, 5?10ng/mL; no contexto de malignidade: 4?6ng/mL.

 

                    Neurológicos: cefaleia, tremores, parestesias, convulsões; cardiovasculares: hipertensão, intervalo QT prolongado;

                    Gastrintestinais: náusea, vômito, diarreia;

                    Endócrinos/metabólicos: diabetes melito, hipercaliemia, hipomagnesemia;

                    Hematológicos: anemia, leucocitose, trombocitopenia;

                    Dermatológicos;

                    Outros: alopecia, disfunção renal.

 

SL se o paciente não conseguir tomar o medicamento por VO.

Mesma dosagem que a utilizada por VO.

Mesmo tipo de monitoramento que no medicamento por VO.

 

Apenas infusão contínua IV; este medicamento é comercializado em recipientes de vidro ou polietileno com tubo livre de PVC para minimizar a adsorção.

 

Dose inicial recomendada: 0,2mg, administrada como CI por 24 horas; ajuste em incrementos de 0,1?0,2mg/24h.

Níveis aleatórios são verificados por meio de testes laboratoriais por uma linha separada da linha de infusão, com ajuste na dosagem.

Ciclosporina

Apenas infusão contínua IV; este medicamento é comercializado em recipientes de vidro ou polietileno com tubo livre de PVC para minimizar a adsorção.

 

A dose inicial é de 0,25?0,50mg/kg, em 24h.

Níveis aleatórios são verificados por meio de testes laboratoriais matinais por uma linha separada da linha de infusão, com ajuste na dosagem.

                    Neurológicos: cefaleia, tremores, parestesias (condição rara, pior com administração IV), convulsões;

                    Cardiovasculares: hipertensão, hiperlipidemia;

                    Gastrintestinais: náusea, diarreia, vômito, hepatotoxicidade, pancreatite;

                    Endócrinos/metabólicos: hipercaliemia (condição rara), hipomagnesemia;

                    Dermatológicos: hirsutismo, prurido; disfunção renal;

                    Outros: hiperplasia gengival, síndrome hemolítico-urêmica (condição rara).

 

MMF

Oral

1.000?1.500mg, a cada 12h; este medicamento poderá ser tomado com alimentos para minimizar a intolerância gastrintestinal.

Os níveis de AMF poderão ser medidos, embora não seja o procedimento padrão; monitoramento de WBC e redução na dose nos casos de leucopenia induzida por medicamentos.

                    Gastrintestinais: hemorragia, constipação, diarreia, náusea, vômito;

                    Hematológicos: leucopenia, neutropenia;

                    Imunológicos: infecção grave (p. ex., meningite, TB), distúrbio linfoproliferativo após o transplante;

                    Pulmonares: tosse, dispneia, pneumonite, fibrose.

IV

Mesma dosagem que a por via oral (conversão 1:1).

-

Micofenolato de sódio

 

Oral

360?720mg, a cada 12h

O mesmo que para MMF

Os mesmos que para MMF.

Azatioprina

PO

A dose inicial usual é de 50mg, 1x/dia, a não ser que o paciente seja muito grande (75?100mg) ou muito pequeno (25mg); ajuste em incrementos de 25mg em intervalos semanais para atingir a dose alvo de 2mg/kg.

O nível de WBC deve ser monitorado; meta de 4.000?6.000, com ANC de 2.000?4.000.

                    Gastrintestinais: náusea, vômito, pancreatite (condição rara), hepatoxicidade (condição rara);

                    Hematológicos: leucopenia, supressão da medula óssea.

 

CONTINUAÇÃO

Medicamento

Administração

Dosagem

Monitoramento

Efeitos adversos

Sirolimo

 

Oral

Dose inicial recomendada: 1?2mg, diariamente; não há ajuste para os casos de disfunção renal.

O nível mínimo é de 4?12ng/mL; a função renal deve ser monitorada, em especial com a CNI; é necessário monitorar os lipídeos.

 

                    Neurológicos: fraqueza, cefaleia;

                    Cardiovasculares: hipertensão (comum), edema periférico (comum), tromboembolismo venoso;

                    Pulmonares: dispneia, pneumonite, doença pulmonar intersticial;

                    Gastrintestinal: hepatotoxicidade;

                    Renais: nível elevado de creatinina, síndrome nefrótica;

                    Endócrinos/metabólicos: hiperlipidemia (comum);

                    Hematológicos: anemia, trombocitopenia;

                    Dermatológicos: acne, erupção cutânea, má cicatrização de feridas;

                    Outros: ulceração na boca.

 

Everolimo

Oral

Dose inicial recomendada: 1,5mg, diariamente.

O nível mínimo é de 3?8ng/mL nos casos em que for usado com CNI.

 

Semelhante ao sirolimo.

Basiliximabe

IV

Duas doses de 20mg em infusão durante 20?30min; a primeira dose deve ser administrada 2h antes do transplante; a segunda dose deve ser administrada 4 dias após o transplante.

 

Os sinais vitais devem ser observados com frequência durante as primeiras 4 horas.

Reação grave de hipersensibilidade.

Corticosteroides

IV (metilprednisolona)

Intraoperatória: 500?1.000mg x 1 dose; pós-operatória: 125mg, a cada 8h x 3 doses.

 

Não há necessidade de monitorar rotineiramente os níveis sanguíneos.

                    Cardiovasculares: hipertensão, hiperlipidemia;

                    Endócrinos/metabólicos: retenção de sal/líquidos, ganho de peso, síndrome de Cushing, hiperglicemia, deficiência adrenocortical primária;

                    Gastrintestinais: gastrite, ulceração;

                    Musculoesqueléticos: osteoporose, fraqueza muscular proximal;

                    Psiquiátricos: depressão, euforia, labilidade do humor;

                    Imunológicos: infecções oportunistas;

                    Dermatológicos: facilidade para escoriações, má cicatrização da pele;

                    Oftalmológicos: catarata, glaucoma.

 

 

Oral (prednisona)

Redução gradual no período pós-operatório de 35mg, 2x/dia, para uma dose de manutenção de 5mg, 1x/dia, ou interromper o uso.

-

AMF: ácido micofenólico; ANC: contagem absoluta dos neutrófilos; CI: infusão contínua; CNI: inibidor da calcineurina; IV: intravenoso; MMF: micofenolato de mofetila; PVC: cloreto de polivinil; SL: sublingual; TB: tuberculose; VO: via oral; WBC: contagem de leucócitos.

 

Quadro 17

 

AGENTES COMUNS QUE INTERFEREM NA AÇÃO DO TACROLIMO E CICLOSPORINA

Classe

Aumenta

Diminui

Antimicrobianos

Fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, clotrimazol, eritromicina, claritromicina, levofloxacina, metronidazol, inibidores da protease do HCV, inibidores da protease do HIV.

 

Nafcilina, rifampina, caspofungina.

Agentes cardiovasculares

 

Verapamil, diltiazem, amiodarona.

-

Agentes gastrointestinais

Metoclopramida.

Cimetidina, antiácidos (apenas o tacrolimo).

 

Agentes neurológicos

-

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

 

Agentes endócrinos

-

Glipizida, gliburida, bromocriptina, octreotida.

 

Outras classes

-

Teofilina, danazol, talidomida, imatinibe, erva de São João, suco de toranja, suco de romã.

 

HCV: vírus da hepatite C; HIV: vírus da imunodeficiência adquirida.

 

Os efeitos adversos mais comuns incluem náusea e leucopenia, ao passo que a pancreatite e a hepatoxicidade são ocorrências raras. A maior parte dos centros interrompe o uso de azatioprina nas situações em que os pacientes desenvolvem alguma malignidade após o transplante (por exemplo, linfoma, carcinoma de células renais), embora as orientações da ISHLT não façam esse tipo de recomendação.55

A interação medicamentosa comum mais importante é entre a azatioprina e o alopurinol, que são medicamentos comumente administrados em muitos receptores de transplante de coração para tratamento de gota. Levando-se em conta que tanto a azatioprina como o alopurinol interferem no metabolismo da purina, esse tipo de combinação poderá resultar em leucopenia grave.

O sirolimo e seu derivado, o everolimo, são inibidores dos sinais de proliferação que, como o tacrolimo, agem por meio da ligação à mesma imunofilina (proteína 12 de ligação com FK). Entretanto, esses agentes agem em um estágio posterior no ciclo das células T. O complexo da proteína 12 de ligação com FK do sirolimo (ou do everolimo) inibe o alvo da rapamicina em mamíferos, resultando na supressão da proliferação de células T estimulada por citocinas (IL-2, IL-4 e IL-5).

Muitos programas de transplantes cardíacos utilizam esses agentes com a finalidade de retardar a progressão da VCA, embora os dados que dão suporte a essa abordagem sejam muito limitados.69,70 O sirolimo também diminui o risco de câncer de pele no período pós-transplante.71 Entretanto, recomenda-se muita cautela nas situações em que se adicionar o sirolimo aos inibidores da calcineurina, tendo em vista que isso poderá aumentar o risco de toxicidade renal.

Em comparação com outros agentes imunossupressores, o sirolimo não é bem tolerado e apresenta uma ampla gama de efeitos colaterais, incluído cefaleia, edema periférico, hiperlipidemia, erupções cutâneas, ulcerações orais e má cicatrização. Assim como nos casos do tacrolimo e da ciclosporina, os inibidores dos sinais de proliferação são metabolizados pelo sistema do citocromo P-450, sendo que os níveis aumentam ou diminuem por meio de medicações que inibem ou induzem o sistema, respectivamente.

 

Corticosteroides

 

A metilprednisolona e a prednisona são glicocorticoides sintéticos com efeitos anti-inflamatórios, metabólicos e imunossupressores. Em doses baixas, esses medicamentos produzem efeitos imunossupressores inespecíficos contra IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-15, fator-a de necrose tumoral e interferon ?, ao passo que em doses elevadas os esteroides são tóxicos para os linfócitos T.

Após os transplantes de coração, os esteroides podem ser usados em combinação com um CNI (por exemplo, tacrolimo) e um agente antiproliferador (MMF) para evitar e tratar rejeições. A estratégia de doses típicas envolve a administração intraoperatória e pós-operatória de metilprednisolona, seguida pela redução gradual no uso de prednisona, durante algumas semanas ou meses, de 35mg, 2x/dia, para a dose de manutenção de 5mg diariamente ou interromper totalmente o uso desse medicamento.

As biópsias do endomiocárdio, caso sejam necessárias, devem ser feitas antes de cada troca de dose durante a redução gradual no uso de esteroides. Caso sejam diagnosticadas rejeições alográficas significativas, a dose de esteroides não deve ser reduzida gradualmente, ela deverá ser mantida ao nível anterior. Após o tratamento do episódio de rejeição, deve-se fazer uma biópsia 2 a 4 semanas mais tarde para avaliar a resolução do problema.

Nos casos em que as biópsias pós-rejeição forem negativas, pode-se prosseguir com o programa de redução gradual no uso de esteroides. De um modo geral, as biópsias são feitas em intervalos de 6 a 12 meses depois que o paciente atingir a dose de manutenção ou não precisar mais de esteroides.

Nas situações em que os pacientes não conseguirem tomar medicações por via oral, recomenda-se administrar a metilprednisolona à base de quatro quintos da dose de prednisona dividida em 2x/dia. Os efeitos adversos da terapia crônica com esteroides, incluindo diabetes melito, hipertensão e osteoporose, são bem descritos nos livros, recursos online e revisão de artigos que tratam desse tema.72

 

Tratamento de Rejeição Celular Aguda

 

Após o diagnóstico de rejeição celular aguda, os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados à luz de fatores como gravidade da rejeição, curso pós-transplante, comorbidades e adesão à terapia. Tipicamente, as rejeições hiperagudas são diagnosticadas na sala cirúrgica ou dentro das primeiras 12 a 24 horas após a cirurgia. Após a confirmação do diagnóstico, através de biópsias endomiocárdicas emergenciais, o tratamento deverá ser iniciado o mais rapidamente possível.

As operações terapêuticas incluem doses elevadas IV de corticosteroides, globulina ? IV, terapia citolítica e plasmaférese. De maneira geral, os resultados são fracos e, embora possivelmente o transplante seja considerado urgente, em geral ele está associado a um índice elevado de mortalidade.

Os pacientes com rejeição celular aguda sintomática, que ocorrem após a admissão para o transplante inicial, devem ser hospitalizados e receber doses elevadas IV de corticosteroides de até 1.000mg/dia durante 3 dias. Na presença de comprometimento hemodinâmico, ou se não houver nenhuma melhora clínica em 1 a 2 dias, deve-se considerar a hipótese de usar a terapia citolítica imunossupressora com ATG.

Após a estabilização do paciente, a imunossupressão basal deverá ser ajustada para evitar o risco de rejeição recorrente, a ecocardiografia deve ser repetida e a biópsia deve ser programada. A rejeição celular aguda assintomática grave (grau 3R da ISHLT) também deve ser tratada com doses IV elevadas de corticosteroides, ao passo que a rejeição moderada (grau 2R da ISHLT) deve ser tratada com doses intravenosas ou orais de corticosteroides.

Recomenda-se confirmar o nível de adesão dos pacientes ao tratamento em todos os episódios de rejeição por meio do histórico e/ou dos níveis de medicamentos. De acordo com as orientações da ISHLT, “avaliações repetidas sobre a importância crítica da adesão ao tratamento, assim como o registro imediato dos sintomas, contribuem para a prevenção e o reconhecimento precoce de rejeição aguda tardia”.55

 

Tratamento de Rejeições Mediadas por Anticorpos

 

O diagnóstico de rejeição mediada por anticorpos se fundamenta na revisão patológica das biópsias do endomiocárdio usando-se coloração por imuno-histoquímica com hematoxilina e eosina60 e anticorpos antidoador73 no ambiente clínico apropriado. Os fatores de risco para rejeição mediada por anticorpos incluem sensibilização pré-transplante, sexo feminino, soropositivismo ao CMV, implante anterior de DAV e retransplante.51

Caso não seja tratada, a rejeição mediada por anticorpos poderá contribuir para o desenvolvimento e progressão de VCA, fisiologia cardíaca restritiva e para a necessidade de retransplante. Os tratamentos usados para romper lesões imunomediadas de enxertos alográficos incluem doses IV elevadas de corticosteroides e terapia citolítica (por exemplo, ATG), em combinação com terapia para remover ou desativar anticorpos anti-HLA, incluindo plasmaférese e globulina IV imune.

A administração intravenosa de rituximabe (375mg/m2, 1x/semana), até 4 doses, também tem sido usada com sucesso limitado. A repetição de biópsias e a ecocardiografia, assim como a quantidade e a especificidade dos anticorpos antidoador devem ser verificadas após a conclusão da terapia.

 

Prevenção e Tratamento de Infecções

Sincronização do Risco

Mesmo com a administração rotineira de vacinas no período de tempo que precede os transplantes, conforme descrito anteriormente, os receptores de transplantes cardíacos correm grande risco de infecções. Há três fases distintas de risco que determinam a fonte e o tipo de organismo aos quais os pacientes imunossuprimidos são mais suscetíveis.74

Na fase inicial (dentro de 1 mês após a cirurgia), predominam as infecções nosocomiais e as infecções derivadas de doadores e receptores. Na fase intermediária (de 1 a 6 meses), o risco de infecções tipicamente causadas por organismos observados em pacientes imunocomprometidos, tais como cândida, Pneumocystis pneumonia (PCP) e citomegalovírus (CMV), diminui com a profilaxia antimicrobiana.

Outros tipos de infecção relatados durante o período intermediário incluem infecções sistêmicas pelo herpes-vírus (HSV), Listeria pneumonia e toxoplasmose. O período final (além de 6 meses) está associado a infecções bacterianas e virais mais típicas, tais como pneumonia adquirida na comunidade, cistite e influenza, além do CMV recorrente ou reativado.

 

Profilaxia Antimicrobiana

 

A profilaxia contra candidíase oral é feita com nistatina oral em suspensão (fazer bochecho e engolir), até 4x/dia, e continuar por até três meses após o transplante. A profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) deve ser iniciada no ambiente pós-operatório agudo e, de um modo geral, deve continuar por 6 a 12 meses após o transplante.

A terapia de primeira linha é a administração de sulfametoxazol-trimetoprima, por via oral, usando-se um comprimido de potência dupla em dias alternados, ajustando-se as doses para disfunção renal. Os efeitos colaterais incluem erupção cutânea, reações alérgicas mais graves, supressão da medula óssea e elevações nos níveis séricos do nitrogênio ureico sanguíneo e de creatinina.

Os agentes alternativos para a profilaxia de PCP (por exemplo, em pacientes alérgicos à sulfa) incluem a atovaquona (1.500mg, 1x/dia) ou dapsona (100mg, 1x/dia). Recomenda-se verificar os níveis de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) antes de iniciar a terapia com dapsona, tendo em vista que os pacientes com deficiência de G6PD provavelmente sejam mais suscetíveis à anemia hemolítica.

O CMV é um membro do grupo de HSV com grande potencial para produzir espectros amplos de distúrbios, levando a um estado significativo de morbidade entre os receptores de transplantes.75 A infecção primária causada pelo CMV pode ser adquirida por meio do contato interpessoal, do contato sexual ou por inoculação direta com células ou líquidos corporais infectados. Logo após a infecção primária, geralmente a infecção latente persiste por toda a vida.

Nos receptores de transplantes, a infecção pelo CMV possivelmente seja adquirida através dos seguintes meios: transmissão do órgão de um doador soropositivo, transfusão de produtos derivados do sangue de um doador soropositivo, ou reativação de alguma infecção latente. De um modo geral, recomenda-se a profilaxia nas situações em que o doador ou o receptor seja CMV positivo.

Embora os pacientes do tipo doador negativo/receptor positivo tenham risco menor que os do tipo doador positivo/receptor negativo (10 a 15% versus 50 a 75%), o risco absoluto ainda é muito alto. Além disso, a profilaxia/tratamento agressivo do CMV provavelmente diminua a gravidade da VCA.76

A profilaxia contra o CMV deve ser iniciada assim que o paciente começar a tomar medicações por via oral após a cirurgia. O valganciclovir é o medicamento de escolha, por causa da alta biodisponibilidade oral, em comparação com o ganciclovir oral (10 vezes mais elevada). A dose deverá ser ajustada nos casos de problemas renais com base na estimativa de eliminação de creatinina usando-se a fórmula de Cockcroft-Gault.

A maioria dos pacientes passará a eliminar a creatinina entre 40 e 60cc/min devido à idade e à disfunção renal e, portanto, precisarão tomar 450mg, por via oral, 1x/dia. Os principais efeitos adversos do valganciclovir são toxicidade renal e leucopenia; a leucopenia é especialmente comum nos casos em que o medicamento for usado com MMF.

Na presença de leucopenia, recomenda-se suspender a administração de valganciclovir até a recuperação da contagem de leucócitos e, em seguida, reiniciar em doses mais baixas. Geralmente, prescreve-se a profilaxia contra o CMV por 4 a 6 meses ou até que seja atingida a dose de manutenção da prednisona.

 

Tratamento de Infecções por CMV

 

A ativação de infecções latentes por CMV produz doenças multissistêmicas tais como colite, pneumonite e síndrome da influenza.75 Cargas virais de CMV devem ser enviadas para ambientes clínicos apropriados para fins de diagnóstico (isto é, febre, dor abdominal, diarreia), mesmo que o paciente estiver recebendo profilaxia, tendo em vista que a resistência é bem caracterizada.

Qualquer grau de viremia detectado em ambientes clínicos apropriados tem valor diagnóstico. A terapia parenteral com ganciclovir (5mg/kg, IV, 2x/dia), por 3 semanas, é o medicamento de escolha, embora doses elevadas de valganciclovir por via oral (900mg, 2x/dia) poderão ser usadas ajustando-se a dose para a função renal.

Para documentar o sucesso terapêutico, a carga viral de CMV deverá ser verificada novamente durante vários dias no decorrer da terapia para confirmar o declínio da viremia. A terapia de manutenção contra o CMV (semelhante à terapia profilática) deve seguir o tratamento da doença durante ao menos 3 meses, sendo fortemente recomendado o acompanhamento por um consultor de doença infecciosa de transplantes. A biópsia do endomiocárdio também é uma hipótese a ser considerada, tendo em vista que a doença causada pelo CMV poderá precipitar rejeições agudas.

O Quadro 18 contém a profilaxia contra o CMV com valganciclovir baseada na função renal estimada.

 

Quadro 18

 

PROFILAXIA CONTRA O CITOMEGALOVÍRUS COM VALGANCICLOVIR BASEADA NA FUNÇÃO RENAL ESTIMADA

Eliminação de creatinina*

Dosagem de valganciclovir

>60cc/min

900mg, 1x/dia

 

40?60cc/min

450mg, 1x/dia

 

20?39cc/min

450mg. em dias alternados

 

<20cc/min

450mg, 2x/semana

 

*Estimativa com base na equação de Cockcroft-Gault: (140-idade) (peso em kg / (72) (creatinina sérica). O resultado deve ser multiplicado por 0,85 se o paciente for mulher.

 

Outras Terapias Padrões ou Preventivas

Profilaxia de Úlcera Péptica

 

Doses elevadas de esteroides, como a prednisona, são administradas logo após os transplantes de coração e estão associadas a um grande risco de úlcera péptica, incluindo o risco de perfuração. Todos os pacientes devem receber alguma forma de profilaxia para evitar a ocorrência desse tipo de complicação.

Os inibidores da bomba de próton (IBPs) - por exemplo, omeprazol, esomeprazol) ou os antagonistas do receptor 2 de histaminas (por exemplo, ranitidina, nizatidina) também são boas opções. Aparentemente, alguns pacientes apresentam sintomas de gastrite ou de refluxo gastroesofágico, mesmo com baixas doses de esteroides, ou tiveram histórico de úlcera péptica no passado. Possivelmente, esses pacientes precisem de profilaxia gastrintestinal indefinidamente.

< 1 ?-6 Meses

 

Com PCP e profilaxia antiviral (CMV, HBV):

          Colite causada por C. difficile

          Infecção por HCV

          Infecção por Adenovírus, influenza.

          Infecção por Cryptococcus neoformans

          Infecção por Mycobacterium tuberculosis

 

Sem profilaxia:

          Pneumocystis

          Infecção por herpevírus (HSV, VZV, CMV, EBV)

          Infecção por HBV

          Infecção por Listeria, Nocardia, Toxoplasma, Strongyloides

          T. cruzi

 

 

>-6 Meses

 

Pneumonia adquirida na comunidade, infecção no trato urinário.

Infecção por Aspergillus, fungos atípicos, espécie Mucor

Infecção por Ncardia, espécie Rhodococcus

 

Infecções virais tardias:

Infecção por CMV (colite e retinite)

Hepatite (HBV, HCV)

Encefalite por HSV

Adquiridas na comunidade (infecção pelo vírus do oeste do Nilo)

Infecção pelo poliomavírus JC (LMP)

Câncer de pele, linfoma (PTLD)

 

 

 

< 1 Mês

 

Infecção com espécies antimicrobianas resistentes:

          MRSA

          VRE

          Espécies de Candidacândida (não-albicans)

Aspiração

Infecção por cateter

Infecção em feridas

Colite causada por Clostridium difficile

 

Infecções derivadas do doador (pouco comuns):

          HSV, VCML, vírus do oeste do Nilo, HIV, Trypanosoma cruzi

 

Infecções derivadas do receptor (colonização):

          Aspergillus, Pseudomonas

 

 

 

 

 

 

 

 

 


A Figura 11 ilustra a alteração no cronograma de infecções depois de transplantes de órgãos sólidos.

 

CMV: citomegalovírus; EBV: vírus de Epstein-Barr; HBV: vírus da hepatite B; HCV: vírus da hepatite C; HSV: herpes-vírus simples; LMP: leucoencefalopatia multifocal progressiva; MRSA: S. aureus resistente à meticilina; PCP: pneumonia por Pneumocystis jiroveci; PTLD: distúrbio linfoproliferativo pós-transplante; SARS: síndrome respiratória aguda grave; VCML: vírus da coriomeningite linfocitária; VRE: enterococos resistentes à vancomicina; VZP: vírus varicela-zóster.

 

 

 

Figura 11 - Alteração no cronograma de infecções depois de transplantes de órgãos sólidos.74

 

Gerenciamento de Lipídeos

 

A prevalência de dislipidemia em pacientes que fazem transplantes cardíacos é de, aproximadamente, 65% em 1 ano e de 90% em 5 anos.7 Embora ainda não tenha sido definido o papel exato dos lipídeos na patogênese da VCA, alguns dados prospectivos indicam que a incidência desse tipo de doença é reduzida, com sobrevida elevada no longo prazo, por causa do uso profilático de estatinas em todos os pacientes de transplantes cardíacos, independente do perfil lipídico inicial.77,78

Portanto, esses pacientes deverão iniciar com baixas doses de estatinas (20mg de pravastatina ou 10mg de atorvastatina), 1x/dia, em hospitais ou logo após a alta hospitalar, dependendo dos resultados dos testes da função hepática. A dose inicial poderá ser duplicada nos casos em que for tolerada por 1 mês. No entanto, os efeitos adversos importantes das estatinas incluem hepatite induzida pelo medicamento com testes elevados da função hepática e rabdomiólise com níveis elevados da creatina fosfoquinase (CPK).

A rabdomiólise é mais comum em pacientes que fazem terapia à base de estatinas e que também são tratados com um inibidor da calcineurina. Os testes da função hepática e os níveis de CPK devem ser verificados após o início da terapia, com qualquer aumento de dosagem, e ao menos a cada 6 meses enquanto o paciente estiver na manutenção de longo prazo, ou com base em quaisquer queixas de dor ou de fraqueza muscular.

 

Terapia Anti-Hipertensiva

 

Assim como a dislipidemia, a hipertensão é bastante comum em receptores de transplantes cardíacos e ocorre em 72% de pacientes depois de 1 ano e em mais de 95% de pacientes depois de 8 anos. A hipertensão ocorre, em parte, devido ao uso de medicações imunossupressoras, incluindo os corticosteroides, e deve ser tratada até atingir as metas previstas nas orientações.79

Os inibidores da calcineurina, em particular, podem produzir hipertensão, cuja incidência geralmente é mais elevada com a ciclosporina em comparação com o tacrolimo. As opções terapêuticas potenciais incluem bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da ECA (ou BRAs) e bloqueadores ß.80 O diltiazem abaixa a pressão arterial, atenua a VCA e prolonga a sobrevida em receptores de transplantes cardíacos;81 além disso, pode ser utilizado como terapia de primeira linha.

Os níveis de inibidores da calcineurina precisam ser monitorados durante o início e a titulação, por causa dos efeitos do inibidor de P-450 do diltiazem. Os efeitos colaterais mais comuns incluem edema periférico e bradicardia. São muito limitados os dados indicando que os inibidores da ECA podem ser úteis para evitar a nefrotoxicidade dos inibidores da calcineurina, sendo que os inibidores da ECA ou BRAs possivelmente sejam preferíveis em pacientes diabéticos. É imprescindível monitorar a função renal e os níveis de potássio.

O Quadro 19 contém as taxas cumulativas de morbidade em sobreviventes adultos de transplante cardíaco nos períodos de 1, 5 e 10 anos após o transplante (1995-2012).7

 

Quadro 19

 

TAXAS CUMULATIVAS DE MORBIDADE EM SOBREVIVENTES ADULTOS DE TRANSPLANTE CARDÍACO NO PERÍODO DE 1, 5 E 10 ANOS APÓS O TRANSPLANTE (1995-2012)

Resultado

Em 1 ano (%)

Em 5 anos (%)

Em 10 anos (%)

Hipertensão

72,3

92,3

?

 

Disfunção renal

26,3

52,5

68,4

 

Creatinina anormal =2,5mg/dL

18,1

33,3

38,3

 

Creatinina >2,5mg/dL

6,4

15,1

20,5

 

Diálise crônica

1,5

2,9

6,0

 

Transplante renal

0,3

1,2

3,6

 

Hiperlipidemia

60,0

87,8

-

 

Diabetes melito

25,7

38,1

-

 

VCA

7,8

30,2

50,1

 

VCA: Vasculopatia cardíaca alográfica.

 

Prevenção de Osteoporose

 

A perda óssea pode ser muito rápida no período pós-operatório imediato, com perdas de 4 a 19% na coluna e de 3 a 11% nos quadris durante os primeiros 6 a 12 meses.82 Este fato está associado a um aumento na fragilidade; o índice de fraturas por compressão na coluna chega a 50% em pacientes de alto risco. As mulheres na pós-menopausa correm risco maior de osteoporose pós-transplante, assim como os pacientes com massa óssea mais baixa no período pré-transplante e os indivíduos que se expõem mais aos esteroides.

Os fatores de risco modificáveis no período pré-transplante incluem tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas, hipotireoidismo e hipogonadismo. Os pacientes de risco mais elevado devem fazer avaliação laboratorial ou homeostase mineral (por exemplo, níveis de cálcio, albumina, fosfato e magnésio; níveis séricos da 25-hidroxivitamina D) e avaliação da densidade mineral óssea.

As terapias preventivas recomendadas incluem cálcio e vitamina D, bifosfonatos por via intravenosa ou oral e exercícios com sustentação de peso e fortalecimento. Os cuidados de longo prazo mais comuns para prevenir a osteoporose são monitoramento da função renal, homeostase do cálcio e níveis da 25-hidroxivitamina D e medições constantes da densidade óssea em pacientes selecionados.83

Os cenários clínicos que poderiam ter algum benefício com exames completos mais intensivos feitos por especialistas em endocrinologia e ossos incluem histórico de fraturas na coluna, quadris ou punhos (fraturas causadas pela fragilidade) e uma pontuação Z de -15.

O Quadro 20 resume as terapias para prevenir e tratar a osteoporose no período pós-transplante.

 

Quadro 20

 

TERAPIAS PARA PREVENIR E TRATAR OSTEOPOROSE NO PERÍODO PÓS-TRANSPLANTE

Agente

Dosagem

Comentários

Cálcio

1.000?1.500mg/dia divididos em doses VO.

Doses mais elevadas se o paciente estiver usando esteroides; carbonato de cálcio é o medicamento de escolha; citrato de cálcio se o paciente estiver usando antiácidos ou inibidor da bomba de próton.

 

Vitamina D

800?1.000IU, VO, diariamente.

Os níveis de 25-hidroxivitamina D devem ser superiores a 30ng/mL (se os níveis forem baixos, deve-se completar com 50.000 unidades de ergocalciferol, VO, semanalmente ou por 8 semanas).

 

Bifosfonatos, VO

70mg de alendronato, 1x/semana, ou 35mg de risedronato, 1x/semana.

 

O paciente deve ser capaz de permanecer sentado por 30?45min; esses medicamentos devem ser tomados com o estômago vazio com um copo de água.

Bifosfonatos, IV

4mg de zolendronato, 1x/semana, ou 30?40mg de pamidronato em intervalos de 3?6 meses.

 

Premedicar com acetaminofeno; antes da infusão, os níveis de vitamina D devem ser superiores a 30ng/mL e o nível sérico de cálcio deve ficar dentro da faixa normal; esses medicamentos não devem ser usados se a TFG <30cc/min.

IV: intravenoso; TGF: taxa de filtração glomerular; VO: via oral.

 

Complicações Tardias

Vasculopatia Cardíaca Alográfica

 

A VCA é um processo imunomediado que resulta em uma proliferação íntima acentuada das artérias coronarianas, estenoses epicárdicas e coronarianas e redução difusa gradual dos vasos.84 Depois de 5 anos, até 50% dos sobreviventes têm estenose em pelo menos uma artéria coronária, sendo que a VCA é a causa mais comum de falhas alográficas tardias.85,86

A apresentação clínica de VCA varia de ausência de sintoma à IC grave. A ocorrência de angina típica não é comum, mesmo em sobreviventes tardios nos quais tenha ocorrido reinervação parcial, levando-se em consideração que o transplante cardíaco ortotópico envolve a desnervação do coração do doador.87

Os fatores de risco para VCA incluem histórico pré-transplante de doença arterial coronariana, hipertensão, dislipidemia, tabagismo, doador mais velho, receptor mais jovem e frequência e gravidade de rejeição celular aguda. A infecção causada pelo CMV também foi vinculada ao desenvolvimento e à progressão de VCA.88

Embora a ultrassonografia (USG) intravascular seja o teste diagnóstico mais sensível de VCA (principalmente no primeiro ano pós-transplante), a angiografia coronariana anual rotineira ainda é o teste de escolha na maioria dos centros. As razões para evitar o uso de angiografia incluem a presença de doença renal crônica (DRC) variando se moderada a crônica e de doença arterial periférica significativa.

Os testes não invasivos que podem ser usados para rastrear VCA incluem ecocardiografia por estresse com dobutamina, tomografia computadorizada (TC) por emissão de fóton/pósitron único e injeção de sestamibi com tecnécio-99m, ou TC multidetectora.85

A USG intravascular ou fios de pressão/fluxo é um instrumento extremamente útil nos laboratórios de cateterização cardíaca para avaliar a significância das estenoses coronarianas epicárdicas. A vacuolização miocárdica subendocárdica observada nas biópsias endomiocárdicas de rotina sugere, mas não define evidências de VCA.

A Figura 12 ilustra a VCA demonstrada por coloração com hematoxilina e eosina de um transplante da artéria coronária.

 

 

VCA: vasculopatia cardíaca alográfica.

Figura 12 - VCA demonstrada por coloração com hematoxilina e eosina de um transplante da artéria coronária mostrando proliferação íntima intensa e estreitamento do lúmen (A) e angiografia coronariana mostrando o estreitamento gradual de vasos difusos (B). Depois de 5 anos, entre 30 a 50% de sobreviventes têm estenose superior a 50% em pelo menos um vaso.

 

Para facilitar a não ocorrência de VCA, todos os pacientes devem receber uma dose baixa de uma estatina no período de 1 a 2 semanas pós-transplante. A meta de lipoproteína de baixa densidade deve ser inferior a 100mg/dL e o nível de triglicérides não poderá ultrapassar 200mg/dL. Doses mais elevadas de uma estatina ou 10mg de ezetimibe, 1x/dia, ajuda a atingir essas metas, porém deve-se tomar muito cuidado com a ocorrência de miosite e de interações medicamentosas.

As vitaminas antioxidantes (500mg de ácido ascórbico, 2x/dia, e 400IU de a-tocoferol, 2x/dia) comprovadamente atenuam a proliferação íntima e melhoram os resultados relacionados à VCA nas situações em que a administração começar na fase inicial do período pós-transplante.89,90 O gerenciamento de condições como hipertensão e infecção pelo CMV deve ser feito conforme as orientações mencionadas anteriormente.

Os papéis do ácido acetilsalicílico e dos inibidores da ECA não foram estudados no período pós-transplante; porém, por causa dos efeitos na aterosclerose nativa, o limiar de uso desses medicamentos deve permanecer baixo. Quaisquer evidências angiográficas de VCA, incluindo irregularidades no lúmen dos grandes vasos epicárdicos, redução gradual distal de qualquer extensão ou perda de ramificação terciária, são suficientes para levar em consideração o tratamento com um inibidor da proliferação de sinal (sirolimo ou everolimo).69,70

Em pacientes com disfunção renal, a adição de sirolimo ou de everolimo possivelmente permita diminuir a dosagem dos inibidores da calcineurina; recomenda-se também considerar a hipótese de descontinuação no uso de MMF. Para evitar rejeições, as biópsias endomiocárdicas devem ser feitas dentro do período de 1 a 2 meses após o início do tratamento com o inibidor de proliferação de sinal.

Figura 13 ilustra como a idade de doadores mais velhos pode ser um fator de risco em transplantes cardíacos.

 

 

IC: insuficiência cardíaca; VCA: vasculopatia cardíaca alográfica.

Figura 13 - Nos transplantes cardíacos em adultos (2002-6/2007), a idade de doadores mais velhos é um fator de risco independente para o desenvolvimento de VCA no período pós-transplante. Foi feita uma análise de múltiplas variáveis usando um modelo de riscos proporcionais incluindo todos os pacientes depois de 5 anos (N = 7.778; p <0,0001). Os fatores contínuos foram adequados usando-se curvas cúbicas restritas.7 A linha sólida indica a estimativa das razões de risco e as linhas pontilhadas representam IC de 95%.

 

A presença de doença angiográfica significativa (estenose >70%) é comum e não há evidências não invasivas de isquemia (isto é, ecocardiografia de estresse com dobutamina) ou reserva reduzida de fluxo fracionado por meio da avaliação da pressão/fluxo; portanto, deve-se levar em consideração a opção de intervenção coronariana percutânea eletiva.

Entretanto, há registros de taxas elevadas de reestenose intra-stent mesmo com stents farmacológicos.91 A cirurgia de revascularização do miocárdio foi feita nos casos de CVA em múltiplos vasos com altas taxas de mortalidade periprocedimental e sucesso limitado no longo prazo. O papel dos bloqueadores ße de outras medicações anti-isquêmicas (por exemplo, nitratos, ranolazina) ainda não foi testado nos transplantes cardíacos em pacientes, embora seu uso seja uma opção para a paliação de sintomas.

No caso de pacientes selecionados, a avaliação e a elaboração da lista para retransplante é uma opção viável, sendo razoável a colocação de marca-passos/cardioversores desfibriladores implantáveis (CDIs) para evitar mortes súbitas, enquanto o paciente estiver na lista de espera de um doador de coração. A sobrevida no longo prazo depois de um retransplante para VCA é reduzida em comparação com os transplantes cardíacos primários.7

 

Malignidades

 

Os pacientes de transplantes cardíacos correm grande risco de desenvolver malignidades ao longo do tempo após um transplante, com taxas de prevalência de 17 e 33% depois de 5 e 10 anos, respectivamente. A presença de alguma malignidade é a causa principal de morte em pacientes que sobrevivem mais de 5 anos.63

Os pacientes que recebem imunossupressão por indução ou terapia citolítica em casos de rejeição grave correm risco particularmente elevado, assim como pacientes mais velhos e aqueles com histórico anterior de malignidades.92 Os cânceres de células basais e escamosas na pele são as formas mais comuns de malignidades depois de transplantes; normalmente, esses cânceres podem ser tratados com excisão local, Qt tópica e/ou imunossupressão reduzida.

Os pacientes de transplantes de órgãos sólidos também correm o risco de desenvolver distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (DLPTs). Esse tipo de linfoma associado ao vírus de Epstein-Barr é mais comum em receptores mais jovens e provavelmente responda a uma queda na imunossupressão, à Qt standard ou à terapia com rituximabe.93 A TC por emissão de pósitrons ou a TC é utilizada para monitorar respostas ao tratamento e fazer o acompanhamento para verificar eventual recorrência de DLPTs.

O rastreamento de rotina para cânceres de mama, colo e próstata, assim como o rastreamento recomendado para a população em geral,94 deve ser feito em todos os pacientes de transplante. Além disso, a maioria dos programas exige que os pacientes façam exames dermatológicos anuais.

A Figura 14 ilustra a ausência de malignidades de acordo com o ISHLT.

 

 

ISHLT: International Society for Heart and Lung Transplantation.

Figura 14 - Ausência de malignidades de acordo com o ISHLT usando o método de Kaplan-Meier.7 O desenvolvimento de malignidades se baseia nos relatos das visitas anuais para acompanhamento, no período de abril de 1994 a junho de 2012.7

 

Diabetes Melito

 

A prevalência de diabetes melito é bastante significativa em pacientes com IC em estado avançado, que agrava ainda mais no período pós-transplante. A incidência de diabetes melito de novo início em uma grande coorte da rede UNOS envolvendo receptores adultos de transplante de coração foi de 28% ao longo de um período de acompanhamento médio de 2 anos.98

Um ISHLT Registry anterior observou que houve taxas cumulativas de incidência de diabetes melito de 24% depois de 1 ano e de 32% depois de 3 anos após os transplantes.96 Os agentes imunossupressores, incluindo corticosteroides e inibidores da calcineurina, podem promover o desenvolvimento de diabetes melito de início precoce e agravar o estado metabólico geral.97 Por outro lado, doses mais baixas de corticosteroides e sua retirada podem diminuir a prevalência de diabetes melito no longo prazo no período pós-transplante.

Embora alguns estudos sugiram que há uma redução na sobrevida no longo prazo em pacientes de transplante cardíaco com diabetes melito, em comparação com não diabéticos, outros estudos não encontraram nenhuma diferença. Em uma grande base de dados, a sobrevida pós-transplante foi correlacionada com o nível de gravidade do diabetes melito, incluindo o número de complicações relacionadas à doença.98

A terapia imunossupressora, o uso de corticosteroides e as complicações relacionadas ao diabetes melito, tais como VCA acelerada, infecções e neuropatia, possivelmente expliquem os efeitos adversos do diabetes melito nos resultados. As orientações da ISHLT recomendam rastreamentos periódicos para diabetes melito após os transplantes, usando-se os resultados das medições nos níveis de glicose em jejum e da hemoglobina A1C.55

 

 

 

A Figura 15 mostra os múltiplos carcinomas de células escamosas em um paciente de transplante cardíaco.

Figura 15 - Múltiplos carcinomas de células escamosas em um paciente de transplante cardíaco.

 

Para pacientes de transplantes cardíaco com diabetes melito, as principais recomendações são controle de peso, dieta, exercícios e rastreamento anual das complicações diabéticas (por exemplo, retinopatia, nefropatia). Os regimes imunossupressores sem corticosteroides e com uso reduzido de inibidores da calcineurina otimizam o controle glicêmico contra o aumento no risco de rejeições.

Consultas a um endocrinologista especializado no gerenciamento do diabetes melito pós-transplante são particularmente úteis em pacientes que precisam tomar uma combinação de insulina e de agentes diabéticos orais.

 

Disfunção Renal

Assim como na hipertensão e na dislipidemia, as taxas de disfunção renal aumentam significativamente ao longo do tempo pós-transplante, sendo que esse tipo de disfunção é um forte preditor de resultados adversos.99 Em um período de 10 anos, a prevalência combinada de diálise crônica e transplante renal atinge, aproximadamente, 10%.7

Os fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção renal grave (definida como creatinina sérica =2,5mg/dL ou diálise) no período de 5 anos após o transplante incluem DRC pré-transplante, uso de terapia de indução ou ciclosporina, necessidade de diálise antes da alta hospitalar, rejeição precoce, histórico de diabetes melito e obesidade.100

O risco de desenvolver disfunção renal é mais baixo em receptores mais jovens. Na maior parte dos pacientes, provavelmente a causa de disfunção renal seja multifatorial,101,102 embora o uso de inibidores da calcineurina talvez seja o contribuinte mais importante. Hipertensão, diabetes melito, outros tipos de medicação (por exemplo, antibióticos) e infecção (como hepatite C) também contribuem para o desenvolvimento de disfunção renal.

A hemodiálise é preferida em relação à diálise peritoneal em razão da preocupação com a ocorrência de infecções peritoneais em pacientes imunossuprimidos e, para pacientes selecionados, o transplante renal é uma boa opção, com sucesso aceitável no curto e no médio prazos.103 A doação por doadores vivos é uma hipótese a ser considerada por causa da disponibilidade e de melhores resultados.

O gerenciamento da disfunção renal depois de transplantes de coração inclui redução cautelosa nas doses de inibidores da calcineurina, com monitoramento constante, para prevenir rejeições alográficas. A retirada total dos inibidores da calcineurina não melhora os resultados renais.

Recomenda-se avaliar outras estratégias de gerenciamento que atenuam a progressão da disfunção renal na população em geral, incluindo pressão arterial estrita e controle glicêmico, uso de inibidores da ECA ou BRAs e evitar nefrotoxinas.55 Ainda há muitas controvérsias sobre o papel dos agentes estimuladores da eritropoietina no tratamento de anemia no quadro de DRC moderada ou grave.104,105

 

A Figura 16 mostra o status de emprego de receptores adultos de transplantes cardíacos na faixa etária de 25 a 60 anos.

 

 

Figura 16 - Status de emprego de receptores adultos de transplantes cardíacos na faixa etária de 25 a 60 anos, no período de 1, 3 e 5 anos, de acordo com relatos feitos nas visitas de acompanhamento entre 2000 e 2012 (1 ano: N = 9,857; 3 anos: N = 7,717; 5 anos: N = 7,007).7

 

Status Funcional e Sobrevida no Longo Prazo

 

Apesar do risco de múltiplas complicações e da necessidade de acompanhamento médico por toda a vida, a expectativa da maioria dos pacientes de transplante cardíaco é que consigam atingir um excelente status funcional e tenham resultados muito bons no curto e longo prazo. No ISHLT Registry, cerca de 90% dos pacientes não tinham nenhuma limitação nas atividades diárias depois de 5 anos após o transplante.

No entanto, menos de 50% de adultos na faixa etária de 25 e 60 anos retornaram ao trabalho de meio expediente ou de tempo integral. Capacidade reduzida de fazer exercícios, relacionada à incompetência cronotrópica, também é uma presença comum no período pós-transplante.106 De acordo com o ISHLT Registry, a sobrevida de longo prazo mudou muito pouco nas últimas 2 décadas, com taxas de sobrevida de 1, 5 e 10 anos de 84, 72 e 52%, respectivamente.

Para os pacientes que sobrevivem ao menos 1 ano, a sobrevida mediana aumenta de 10,7 para 13,5 anos. As taxas de sobrevida nos EUA são ligeiramente mais elevadas e atingem 88 e 75% em 1 e 5 anos, respectivamente.17 A sobrevida pós-transplante é semelhante entre homens e mulheres, porém é mais reduzida em receptores não brancos, em parte associada ao status socioeconômico mais baixo.107

A Figura 17 contém a sobrevida após o transplante cardíaco em adultos por época, e a Figura 18, a sobrevida de pacientes entre receptores de transplante de coração nos EUA por raça e gênero.

 

 

Figura 17 - Sobrevida após o transplante cardíaco em adultos por época (A) ? (sobrevida mediana em anos: 1982?1991 = 8,4; 1992?2001 = 10,7; 2002?2005 = não disponível [N/A]; 2006?2011 = N/A) e condicionamento da sobrevida de 1 ano (B) em transplantes feitos entre janeiro de 1982 e junho de 2011 (sobrevida mediana em anos: 1982?1991 = 11,7; 1992?2001 = 13,5; 2002?2005 = N/A; 2006?2011 = N/A). A sobrevida foi calculada com base no método de Kaplan-Meier, e a comparação das taxas se baseou em um teste Log-Rank. Considerando que muitos pacientes ainda estão vivos e alguns se perderam durante o acompanhamento, as taxas de sobrevida são estimativas ao invés de taxas exatas porque o tempo decorrido até a morte não era conhecido para todos os pacientes. A sobrevida mediana é um ponto estimado no tempo em que 50% de todos os receptores faleceram. Todas as comparações de mais de dois grupos pareados foram significativas em p = 0,0001, exceto 2005?2005 versus 2006?6/2011 (p = 98).7

 

 

Figura 18 - Sobrevida de pacientes entre receptores de transplante de coração nos EUA por (A) gênero e (B) raça no período de 2005?2006. O percentual de sobrevida foi calculado com base nos métodos não ajustados de Kaplan-Meier.17

 

 

Informações Financeiras: Michael M. Givertz, MD, não tem informações financeiras relevantes a declarar.

 

Referência

 

1.             Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics—2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2011;123:e18–209.  

2.             Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation 2005;112:e154–235.  

3.             Chen J, Normand SL, Wang Y, Krumholz HM. National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for Medicare beneficiaries, 1998–2008. JAMA 2011;306:1669–78.  

4.             Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013;128:e240–e319.  

5.             Hunt SA, Haddad F. The changing face of heart transplantation. J Am Coll Cardiol 2008;52:587–98.  

6.             Haddad H, Isaac D, Legare JF, et al. Canadian Cardiovascular Society consensus conference update on cardiac transplantation 2008: executive summary. Can J Cardiol 2009;25:197–205.  

7.             Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirtieth official adult heart transplant report—2013; focus theme: age. J Heart Lung Transplant 2013;32:951–64.  

8.             Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th official adult heart transplant report—2012. J Heart Lung Transplant 2012;31:1052–64.  

9.             Mudge GH, Goldstein S, Addonizio LJ, et al. 24th Bethesda Conference: cardiac transplantation. Task force 3: recipient guidelines/prioritization. J Am Coll Cardiol 1993;22:21–31.  

10.          Mancini D, Lietz K. Selection of cardiac transplantation candidates in 2010. Circulation 2010;122:173–83.  

11.          Kittleson MM, Kobashigawa JA. Management of advanced heart failure: the role of heart transplantation. Circulation 2011;123:1569–74.  

12.          Setoguchi S, Stevenson LW, Schneeweiss S. Repeated hospitalizations predict mortality in the community population with heart failure. Am Heart J 2007;154:260–6.  

13.          Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006;113:1424–33.  

14.          Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, et al. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates—2006. J Heart Lung Transplant 2006;25:1024–42.  

15.          Kirklin JK, Naftel DC, Kormos RL, et al. Fifth INTERMACS annual report: risk factor analysis from more than 6,000 mechanical circulatory support patients. J Heart Lung Transplant 2013;32:141–56.  

16.          Stewart GC, Givertz MM. Mechanical circulatory support for advanced heart failure: patients and technology in evolution. Circulation 2012;125:1304–15.  

17.          Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) and Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR). OPTN / SRTR 2011 annual data report. Rockville (MD): Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Healthcare Systems Bureau, Division of Transplantation; 2012. Available at: http://optn.transplant.hrsa.gov/data/ (accessed March 17, 2014).

18.          Weiss ES, Nwakanma LU, Patel ND, Yuh DD. Outcomes in patients older than 60 years of age undergoing orthotopic heart transplantation: an analysis of the UNOS database. J Heart Lung Transplant 2008;27:184–91.  

19.          Goldstein DJ, Bello R, Shin JJ, et al. Outcomes of cardiac transplantation in septuagenarians. J Heart Lung Transplant 2012;31:679–85.  

20.          Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992;19:48–54.  

21.          Givertz MM, Hare JM, Loh E, et al. Effect of bolus milrinone on hemodynamic variables and pulmonary vascular resistance in patients with severe left ventricular dysfunction: a rapid test for reversibility of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1996;28:1775–80.  

22.          Loh E, Stamler JS, Hare JM, et al. Cardiovascular effects of inhaled nitric oxide in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1994;90:2780–5.  

23.          Russo MJ, Hong KN, Davies RR, et al. The effect of body mass index on survival following heart transplantation: do outcomes support consensus guidelines? Ann Surg 2010;251:144–52.  

24.          Williams JJ, Lund LH, LaManca J, et al. Excessive weight gain in cardiac transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2006;25:36–41.  

25.          Grossi PA. Update in HIV infection in organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2012;17:586–93.  

26.          Kransdorf EP, Czer LS, Luthringer DJ, et al. Heart transplantation for Chagas cardiomyopathy in the United States. Am J Transplant 2013;13:3262–8.  

27.          Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, et al. Autologous stem cell transplant after heart transplant for light chain (AL) amyloid cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant 2008;27:823–9.  

28.          Dey BR, Chung SS, Spitzer TR, et al. Cardiac transplantation followed by dose-intensive melphalan and autologous stem-cell transplantation for light chain amyloidosis and heart failure. Transplantation 2010;90:905–11.  

29.          Melenovsky V, Kotrc M, Borlaug BA, et al. Relationships between right ventricular function, body composition, and prognosis in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2013;62:1660–70.  

30.          Givertz MM, Mann DL. Epidemiology and natural history of recovery of left ventricular function in recent onset dilated cardiomyopathies. Curr Heart Fail Rep 2013;10:321–30.  

31.          Maldonado JR, Dubois HC, David EE, et al. The Stanford Integrated Psychosocial Assessment for Transplantation (SIPAT): a new tool for the psychosocial evaluation of pre-transplant candidates. Psychosomatics 2012;53:123–32.  

32.          Givertz MM. Heart allocation in the United States: intended and unintended consequences. Circ Heart Fail 2012;5:140–3.  

33.          Lindenfeld J, Albert NM, Boehmer JP, et al. HFSA 2010 comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail 2010;16:e1–194.  

34.          Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009;119:e391–479.  

35.          Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351:2049–57.  

36.          Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA, et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2011;364:1607–16.  

37.          Wu AH, Aaronson KD, Bolling SF, et al. Impact of mitral valve annuloplasty on mortality risk in patients with mitral regurgitation and left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2005;45:381–7.  

38.          Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:29–39.  

39.          Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC, et al. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised controlled trial. Lancet 2011;377:658–66.  

40.          Hershberger RE, Nauman D, Walker TL, et al. Care processes and clinical outcomes of continuous outpatient support with inotropes (COSI) in patients with refractory endstage heart failure. J Card Fail 2003;9:180–7.  

41.          Upadya S, Lee FA, Saldarriaga C, et al. Home continuous positive inotropic infusion as a bridge to cardiac transplantation in patients with end-stage heart failure. J Heart Lung Transplant 2004;23:466–72.  

42.          Lang CC, Hankins S, Hauff H, et al. Morbidity and mortality of UNOS status 1B cardiac transplant candidates at home. J Heart Lung Transplant 2003;22:419–26.  

43.          Sanchez LI, Almenar BL, Martinez-Dolz L, et al. Effect of circulatory assistance on premature death and long-term prognosis. Transplant Proc 2008;40:3025–6.  

44.          Kar B, Gregoric ID, Basra SS, et al. The percutaneous ventricular assist device in severe refractory cardiogenic shock. J Am Coll Cardiol 2011;57:688–96.  

45.          Burkhoff D, Cohen H, Brunckhorst C, O’Neill WW. A randomized multicenter clinical study to evaluate the safety and efficacy of the TandemHeart percutaneous ventricular assist device versus conventional therapy with intraaortic balloon pumping for treatment of cardiogenic shock. Am Heart J 2006;152:469.e1–8.  

46.          Seyfarth M, Sibbing D, Bauer I, et al. A randomized clinical trial to evaluate the safety and efficacy of a percutaneous left ventricular assist device versus intra-aortic balloon pumping for treatment of cardiogenic shock caused by myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2008;52:1584–8.  

47.          Paden ML, Conrad SA, Rycus PT, Thiagarajan RR. Extracorporeal Life Support Organization Registry report 2012. ASAIO J 2013;59:202–10.  

48.          Wilson SR, Mudge GH Jr, Stewart GC, Givertz MM. Evaluation for a ventricular assist device: selecting the appropriate candidate. Circulation 2009;119:2225–32.  

49.          Slaughter MS, Pagani FD, Rogers JG, et al. Clinical management of continuous-flow left ventricular assist devices in advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 2010;29(4 Suppl):S1–39.  

50.          Feldman D, Pamboukian SV, Teuteberg JJ, et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for mechanical circulatory support: executive summary. J Heart Lung Transplant 2013;32:157–87.  

51.          Kobashigawa J, Crespo-Leiro MG, Ensminger SM, et al. Report from a consensus conference on antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2011;30:252–69.  

52.          Betkowski AS, Graff R, Chen JJ, Hauptman PJ. Panel-reactive antibody screening practices prior to heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2002;21:644–50.  

53.          Lietz K, John R, Mancini DM, Edwards NM. Outcomes in cardiac transplant recipients using allografts from older donors versus mortality on the transplant waiting list; implications for donor selection criteria. J Am Coll Cardiol 2004;43:1553–61.  

54.          Zaroff JG, Rosengard BR, Armstrong WF, et al. Consensus conference report: maximizing use of organs recovered from the cadaver donor: cardiac recommendations, March 28, 29, 2001, Crystal City, VA. Circulation 2002;106:836–41.  

55.          Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2010;29:914–56.  

56.          Morgan JA, Edwards NM. Orthotopic cardiac transplantation: comparison of outcome using biatrial, bicaval, and total techniques. J Card Surg 2005;20:102–6.  

57.          Ozeki T, Kwon MH, Gu J, et al. Heart preservation using continuous ex vivo perfusion improves viability and functional recovery. Circ J 2007;71:153–9.  

58.          Stobierska-Dzierzek B, Awad H, Michler RE. The evolving management of acute right-sided heart failure in cardiac transplant recipients. J Am Coll Cardiol 2001;38:923–31.  

59.          Maruszewski M, Zakliczynski M, Przybylski R, et al. Use of sildenafil in heart transplant recipients with pulmonary hypertension may prevent right heart failure. Transplant Proc 2007;39:2850–2.  

60.          Stewart S, Winters GL, Fishbein MC, et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Lung Transplant 2005;24:1710–20.  

61.          Deng MC, Eisen HJ, Mehra MR, et al. Noninvasive discrimination of rejection in cardiac allograft recipients using gene expression profiling. Am J Transplant 2006;6:150–60.  

62.          Pham MX, Teuteberg JJ, Kfoury AG, et al; Image Study Group. Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation. N Engl J Med 2010;362:1890–900.  

63.          Teuteberg JJ, Mathier MA, Shullo MA. Cardiac transplantation and circulatory support devices. In: Antman E, Sabatine MS, editors. Cardiovascular therapeutics: a companion to Braunwald’s heart disease. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2012. p. 307–15.  

64.          Moicean AD, Popp AM, Sinescu I. Thymoglobulin—new approaches to optimal outcomes. J Med Life 2009;2:319–24.  

65.          Crespo-Leiro MG, Alonso-Pulpon L, Vazquez de Prada JA, et al. Malignancy after heart transplantation: incidence, prognosis and risk factors. Am J Transplant 2008;8:1031–9.  

66.          Baran DA, Zucker MJ, Arroyo LH, et al. A prospective, randomized trial of single-drug versus dual-drug immunosuppression in heart transplantation: the Tacrolimus in Combination, Tacrolimus Alone Compared (TICTAC) trial. Circ Heart Fail 2011;4:129–37.  

67.          Eisen HJ, Kobashigawa J, Keogh A, et al; Mycophenolate Mofetil Cardiac Study Investigators. Three-year results of a randomized, double-blind, controlled trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine in cardiac transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2005;24:517–25.  

68.          Kobashigawa JA, Tobis JM, Mentzer RM, et al. Mycophenolate mofetil reduces intimal thickness by intravascular ultrasound after heart transplant: reanalysis of the multicenter trial. Am J Transplant 2006;6:993–7.  

69.          Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, et al. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circulation 2003;108:48–53.  

70.          Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, et al. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 2003;349:847–58.  

71.          Doesch AO, Muller S, Konstandin M, et al. Malignancies after heart transplantation: incidence, risk factors, and effects of calcineurin inhibitor withdrawal. Transplant Proc 2010;42:3694–9.  

72.          Aliabadi A, Cochrane AB, Zuckermann AO. Current strategies and future trends in immunosuppression after heart transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2012;17:540–5.  

73.          Tait BD, Susal C, Gebel HM, et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation 2013;95:19–47.  

74.          Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007;357:2601–14.  

75.          Snydman DR, Limaye AP, Potena L, Zamora MR. Update and review: state-of-the-art management of cytomegalovirus infection and disease following thoracic organ transplantation. Transplant Proc 2011;43(3 Suppl):S1–17.  

76.          Mehra MR. Contemporary concepts in prevention and treatment of cardiac allograft vasculopathy. Am J Transplant 2006;6:1248–56.  

77.          Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333:621–7.  

78.          Wenke K, Meiser B, Thiery J, et al. Simvastatin initiated early after heart transplantation: 8-year prospective experience. Circulation 2003;107:93–7.  

79.          James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014;311:507–20.  

80.          Brozena SC, Johnson MR, Ventura H, et al. Effectiveness and safety of diltiazem or lisinopril in treatment of hypertension after heart transplantation. Results of a prospective, randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1996;27:1707–12.  

81.          Schroeder JS, Gao SZ, Alderman EL, et al. A preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart-transplant recipients. N Engl J Med 1993;328:164–70.  

82.          Maalouf NM, Shane E. Osteoporosis after solid organ transplantation. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2456–65.  

83.          Cohen A, Sambrook P, Shane E. Management of bone loss after organ transplantation. J Bone Miner Res 2004;19:1919–32.  

84.          Mehra MR, Crespo-Leiro MG, Dipchand A, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation of a standardized nomenclature for cardiac allograft vasculopathy-2010. J Heart Lung Transplant 2010;29:717–27.  

85.          Pollack A, Nazif T, Mancini D, Weisz G. Detection and imaging of cardiac allograft vasculopathy. JACC Cardiovasc Imaging 2013;6:613–23.  

86.          Schmauss D, Weis M. Cardiac allograft vasculopathy: recent developments. Circulation 2008;117:2131–41.  

87.          Bengel FM, Ueberfuhr P, Karja J, et al. Sympathetic reinnervation, exercise performance and effects of beta-adrenergic blockade in cardiac transplant recipients. Eur Heart J 2004;25:1726–33.  

88.          Hussain T, Burch M, Fenton MJ, et al. Positive pretransplantation cytomegalovirus serology is a risk factor for cardiac allograft vasculopathy in children. Circulation 2007;115:1798–805.  

89.          Fang JC, Kinlay S, Beltrame J, et al. Effect of vitamins C and E on progression of transplant-associated arteriosclerosis: a randomised trial. Lancet 2002;359:1108–13.  

90.          Ujeyl A, Fang JC, Desai AS, et al. Early vitamin C and E supplementation and cardiac allograft vasculopathy: 10-year follow-up from a randomized, controlled study. J Heart Lung Transplant 2011;30:1200–1.  

91.          Zimmer RJ, Lee MS. Transplant coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv 2010;3:367–77.  

92.          Sampaio MS, Cho YW, Qazi Y, et al. Posttransplant malignancies in solid organ adult recipients: an analysis of the U.S. National Transplant Database. Transplantation 2012;94:990–8.  

93.          Blaes AH, Peterson BA, Bartlett N, et al. Rituximab therapy is effective for posttransplant lymphoproliferative disorders after solid organ transplantation: results of a phase II trial. Cancer 2005;104:1661–7.  

94.          Smith RA, Manassaram-Baptiste D, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2014: a review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin 2014;64:30–51.  

95.          Ye X, Kuo HT, Sampaio MS, et al. Risk factors for development of new-onset diabetes mellitus in adult heart transplant recipients. Transplantation 2010;89:1526–32.  

96.          Hertz MI, Mohacsi PJ, Boucek MM, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: past, present and future. J Heart Lung Transplant 2002;21:945–9.  

97.          Wilkinson A, Davidson J, Dotta F, et al. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation. Clin Transplant 2005;19:291–8.  

98.          Russo MJ, Chen JM, Hong KN, et al, Columbia University Heart Transplant Outcomes Research Group. Survival after heart transplantation is not diminished among recipients with uncomplicated diabetes mellitus: an analysis of the United Network of Organ Sharing database. Circulation 2006;114:2280–7.  

99.          Thomas HL, Banner NR, Murphy CL, et al; Steering Group of the UK Cardiothoracic Transplant Audit. Incidence, determinants, and outcome of chronic kidney disease after adult heart transplantation in the United Kingdom. Transplantation 2012;93:1151–7.  

100.      Rubel JR, Milford EL, McKay DB, Jarcho JA. Renal insufficiency and end-stage renal disease in the heart transplant population. J Heart Lung Transplant 2004;23:289–300.  

101.      Kubal C, Cockwell P, Gunson B, et al. Chronic kidney disease after nonrenal solid organ transplantation: a histological assessment and utility of chronic allograft damage index scoring. Transplantation 2012;93:406–11.  

102.      Pinney SP, Balakrishnan R, Dikman S, et al. Histopathology of renal failure after heart transplantation: a diverse spectrum. J Heart Lung Transplant 2012;31:233–7.  

103.      Alam A, Badovinac K, Ivis F, et al. The outcome of heart transplant recipients following the development of end-stage renal disease: analysis of the Canadian Organ Replacement Register (CORR). Am J Transplant 2007;7:461–5.  

104.      Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al; TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009;361:2019–32.  

105.      Swedberg K, Young JB, Anand IS, et al; RED-HF Committees; RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013;368:1210–9.  

106.      Givertz MM, Hartley LH, Colucci WS. Long-term sequential changes in exercise capacity and chronotropic responsiveness after cardiac transplantation. Circulation 1997;96:232–7.  

107.      Singh TP, Givertz MM, Semigran M, et al. Socioeconomic position, ethnicity, and outcomes in heart transplant recipients. Am J Cardiol 2010;105:1024–9.  

108.      Goodlin SJ. Palliative care in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;54:386–96.  

109.      United Network for Organ Sharing (UNOS). Donation and transplantation. Available at: http://www.unos.org/donation/index.php?topic=data (accessed May 12, 2014).

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