Polimorfismos e prognóstico na Unidade de Terapia Intensiva

Polimorfismos e prognóstico na unidade de terapia intensiva

Polimorfismos em genes da imunidade inata predispõem a bacteremia e morte na unidade de terapia intensiva.

Polymorphisms in innate immunity genes predispose to bacteremia and death in the medical intensive care unit. Crit Care Med 2009; 37:192–201 [Link para Abstract].

Fator de impacto da revista (critical care medicine): 6,283

Contexto Clínico

Pacientes admitidos em unidades de terapia intensiva (UTI) frequentemente apresentam complicações decorrentes de quadros infecciosos presentes à admissão ou adquiridos durante a internação na UTI.  Quadros sépticos graves causadores de disfunções orgânicas respondem por grande parte dos óbitos na maioria das UTIs, e tanto a incidência quanto o desfecho desses quadros podem relacionar-se com determinantes genéticos (polimorfismos) envolvidos no desenvolvimento da resposta imune.

O Estudo

Estudo de coorte com 774 pacientes admitidos em UTI clínica (derivados de outro estudo randomizado comparando estratégias de controle glicêmico intensivo e convencional) onde se buscou analisar a relação entre polimorfismos de genes envolvidos na resposta imune inata com o risco do desenvolvimento de bacteremia e mortalidade hospitalar, através de regressão logística multivariada com modelo ajustado para variáveis clínicas e genéticas significantes.

Foram avaliados polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs - single nucleotide polymorphisms) nos genes de dois receptores Toll-Like (TLR-2 e TLR-4), de duas proteínas adaptadoras de sinalização Nod (NOD1 e NOD2), de uma lectina de ligação a manose (MBL2) e da correspondente molécula de sinalização (MASP2 - serina protease associada a MBL2) e de genes de moléculas sinalizadoras (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-alfa, TNF-beta) e do receptor 2 de TNF (TNFR2 - tumor necrosis factor receptor 2) e do gene do inibidor 1 de ativador de Plasminogênio (PAI1). No trabalho original o leitor encontrará uma tabela com os SNPs específicos avaliados bem como a metodologia empregada na extração do DNA de sangue total e na genotipagem.

Resultados

Pacientes portadores de pelo menos uma variante alélica de NOD2 apresentaram maior risco de bacteremia que os pacientes sem a variante (p=0,03). A presença concomitante de variante polimórfica em NOD2 e TLR4 se associou com o desenvolvimento de bacteremia (OR 4,26 IC95% 1,85 – 9,81; p = 0,0006) e morte (OR 2,27 IC95% 1,09 – 4,74; p = 0,03), bem como variantes do gene MASP2 também se relacionaram com evolução para óbito (OR 2,35 IC95% 1,38 – 3,99; p = 0,002). 

Aplicações para a Prática Clínica

Esse estudo indica que polimorfismos funcionais (i. e. variantes alélicas em genes responsáveis pela codificação de proteínas funcionalmente importantes, no caso, para a resposta imune inata) podem predispor pacientes à ocorrência de infecções graves e morte.

O estudo de polimorfismos poderia, desta forma, contribuir para complementar a avaliação inicial do paciente, partindo-se do pressuposto que o prognóstico não pode ser determinado mais precisamente com base apenas na avaliação clínica e no diagnóstico à admissão. A variabilidade de desfechos com base em contextos clínicos similares poderia assim ser mais bem entendida com base no estudo de variantes alélicas ou polimorfismos de genes chaves envolvidos, derivados de estudos como este aqui apresentado.

Além da contribuição para o refinamento de algoritmos de estimativas de risco, o estudo de polimorfismos pode também ajudar a selecionar a melhor estratégia terapêutica para o paciente específico, ou seja, de acordo com o perfil genotípico apresentado, abrindo caminho para a farmacogenômica nas UTIs. 

Estudos futuros devem buscar confirmar tais dados apresentados, visando eliminar potenciais falsas associações encontradas decorrentes de diferenças étnicas nas frequências genotípicas, por exemplo. Estudos funcionais e a caracterização cuidadosa de fenótipos intermediários necessitam ser realizados de forma a gerar plausibilidade biológica às associações entre genótipo e fenótipo. A análise de tais associações poderá assim fornecer ferramentas ao clínico para avaliar o prognóstico, intervindo precoce e agressivamente no tratamento de pacientes de alto risco, poupando efeitos adversos de tais terapias em pacientes de baixo risco e selecionando terapias mais adequadas de acordo com o perfil genotípico do paciente.

Bibliografia

1. Henckaerts L, Nielsen KR, Steffensen R, Van Steen K, Mathieu C, Giulietti A, Wouters PJ, Milants I, Vanhorebeek I, Langouche L, Vermeire S, Rutgeerts P, Thiel S, Wilmer A, Hansen TK, Van den Berghe G. Polymorphisms in innate immunity genes predispose to bacteremia and death in the medical intensive care unit. Crit Care Med 2009; 37:192–201.