Tratamento da Insuficiência Cardíaca Agudamente Descompensada Guiado por NT-pró-BNP

Contexto Clínico

A insuficiência cardíaca agudamente descompensada (ICAD) tem um prognóstico reservado mesmo após a resolução da descompensação aguda, com mais de 50% dos pacientes sendo readmitidos, ou até mesmo morrendo, em até 6 meses após a alta. Uma das principais causas de readmissão é a recidiva da congestão. Avaliar se a congestão já foi adequadamente tratada e se o paciente já está pronto para a alta é um dos grandes desafios no tratamento da ICAD, sendo que não existe consenso sobre qual seriam os melhores critérios para a alta desses pacientes.

O NT-pró-BNP é um biomarcador que se correlaciona com as pressões de enchimento ventriculares e a pré-carga, aumentando com a elevação da pré-carga, como ocorre no contexto da congestão que há na ICAD. Esse marcador tem uma correlação bem estabelecida com desfechos, sendo que pacientes com valores mais elevados de NT-pró-BNP têm pior prognóstico.

Dessa forma, o NT-pró-BNP é um biomarcador atrativo para ser utilizado como alvo para terapia intra-hospitalar da ICAD, uma vez que o tratamento e a redução da congestão levariam à redução dos valores de NT-pró-BNP. Esse biomarcador foi avaliado previamente como meta terapêutica para o tratamento da insuficiência cardíaca crônica (ICC) ? estudos GUIDE-IT, STARBRITE e PRIMA I), porém o uso do NT-pró-BNP como meta terapêutica não foi associado a melhora de desfechos.

Contudo, o período de redução mais intensa nos níveis desse biomarcador ocorre durante a internação, nos primeiros dias após o controle da congestão observada em pacientes com ICAD, e não no manejo crônico da insuficiência cardíaca (IC). Dessa forma, o objetivo do PRIMA II Trial foi avaliar se o tratamento hospitalar da ICAD guiado por uma meta de redução do NT-pró-BNP de 30% ou mais na alta, em relação à admissão, poderia reduzir a taxa de desfechos 180 dias após a alta.

O Estudo

O PRIMA II foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, controlado, prospectivo e open label, que avaliou o impacto de um protocolo de tratamento da ICAD que tinha como meta para a alta uma redução de 30%, ou mais, nos níveis séricos de NT-pró-BNP em relação à admissão com o tratamento convencional da IC.

Para tal, foram incluídos pacientes admitidos com quadro de ICAD e NT-pró-BNP >1.700ng/L nas primeiras 24 horas após a admissão. Após a inclusão no estudo, todos os pacientes eram tratados de acordo com as preferências de seus médicos assistentes até alcançarem estabilidade clínica, definida pelos autores como estar internado a 3 ou mais dias e ter 3 dos seguintes fatores: alcançar peso alvo, melhora de sintomas e mobilidade, níveis estáveis de creatinina e medicações orais adequadas a alta já prescritas. Somente após a estabilidade clínica, eles eram randomizados (1:1) para o grupo NT-pró-BNP ou para o grupo controle.

Os níveis séricos de NT-pró-BNP foram medidos na admissão, na randomização e antes da alta para todos os pacientes. Os pacientes alocados no grupo intervenção tiveram, então, seus valores de NT-pró-BNP informados a seus médicos assistentes, sendo que aqueles que não haviam alcançado a meta de redução eram alocados em um algoritmo de otimização de tratamento, só recebendo alta após alcançar a meta ou até ser definido que a meta não poderia ser alcançada (por exemplo: efeitos colaterais intoleráveis à terapia, sem possibilidade de aumento de dose ou escalonamento).

Os pacientes alocados no grupo controle não tiveram seus valores de BNP revelados aos seus médicos assistentes, recebendo alta no momento que seu médico julgava apropriado. A análise estatística foi feita com base na metodologia intenção de tratar. Foram analisados 404 pacientes, sendo 201 no grupo NT-pró-BNP e 203 no grupo controle. A população tinha predominância de homens idosos (média de 77 anos), com alta prevalência de comorbidades, fração de ejeção de 36 a 38% e mais de 75% dos pacientes em classe funcional III ou IV.

De 67 a 68% estavam em uso de diuréticos, 52 a 57% de inibidores de enzima conversora de angiotensina (Ieca) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA), 62 a 67% de ß-bloqueadores e 22 a 24% de antagonistas do receptor de mineralocorticoide (como espironolactona). Apenas 11 a 13% estavam em uso das três medicações modificadoras de doença simultaneamente. Não houve diferenças significantes entre os grupos.

Antes da randomização, 64% dos pacientes no grupo NT-pró-BNP e 63% no grupo controle já haviam alcançado a meta. Dos restantes, 52% dos pacientes no grupo NT-pró-BNP alcançaram a meta antes da alta após implementação de um protocolo de ajustes na terapia, contra 14% no grupo controle. Apesar dessa maior redução relativa do NT-pró-BNP em relação à admissão vista no grupo intervenção, não houve diferença nos níveis absolutos desse biomarcador na alta.

Contudo, apesar de o grupo NT-pró-BNP ter tido uma taxa bem maior de otimização ou início de Ieca/BRA e diuréticos, não houve diferenças significativas na prescrição de medicações para tratamento da IC no momento da alta. Adicionalmente, não houve diferenças absolutas no tempo de permanência hospitalar, com mediana de 9 dias para os dois grupos. Porém, quando se consideram apenas os pacientes que não haviam alcançado a meta no momento da randomização e que necessitaram de otimização de terapia antes da alta, houve um aumento considerável no tempo de permanência hospitalar no grupo intervenção (mediana de 11 dias).

Apesar do percentual mais elevado de pacientes que alcançaram a meta no grupo NT-pró-BNP (80% versus 62%; p = 0.001), na análise dos desfechos primários não houve diferença significativa entre os grupos NT-pró-BNP e controle para o desfecho combinado de mortalidade geral ou readmissão por IC, que foi de 36% para ambos (HR 0,96; IC 95%, 0,72?1,37; p = 0,99), nem para o desfecho de dias vivo fora do hospital, com medianas de 178 e 179 dias, respectivamente (p = 0,39). Também não houve diferenças na análise dos desfechos secundários de mortalidade geral (19% versus 17%; HR 1,12; IC 95%, 0,71?1,77; p = 0,63) ou readmissão por IC (24% versus 26%; HR 0,93; IC 95%, 0,63?1,38; p = 0,73).

Aplicação Prática

O PRIMA II Trial demonstrou que uma meta de redução do NT-pró-BNP de 30% ou mais após a estabilização clínica antes da alta hospitalar não foi associada à melhora dos desfechos clínicos após 6 meses. Esse resultado está de acordo com o observado em estudos anteriores com pacientes portadores de ICC, nos quais perseguir um valor alvo de NT-pró-BNP como meta de tratamento também não teve associação com melhores desfechos. Ademais, perseguir uma meta de NT-pró-BNP como critério de alta poderia aumentar o custo da internação, uma vez que os pacientes que não haviam alcançado a redução alvo de 30% no momento da randomização tiveram sua estadia no hospital prolongada em 2 dias para otimização do tratamento.

Ressalvas possíveis em favor do NT-pró-BNP são que dois terços dos pacientes, em ambos os grupos, já haviam alcançado a meta no momento da randomização e que aqueles que provavelmente mais se beneficiariam da terapia guiada por metas ? os que não atingiram a meta após estabilidade clínica ? foram minoria no grupo intervenção. Assim, caso seja aplicada em novos estudos, a essa população específica, a terapia guiada por NT-pró-BNP poderia vir a ter algum impacto em desfechos.

No entanto, encontrar um resultado diferente é altamente improvável. O estudo atual, assim como a literatura pregressa demonstram que a terapia guiada por uma meta de NT-pró-BNP não tem valor incremental à terapia baseada na melhor evidência e otimizada por critérios essencialmente clínicos. O resultado do PRIMA II reforça a ideia de que o NT-pró-BNP não deve ser utilizado para guiar a terapia, devendo ser empregado apenas como um importante marcador de prognóstico. Perseguir uma meta de NT-pró-BNP poderia, ainda, levar a danos para o paciente, já que iria, provavelmente, aumentar o tempo de permanência hospitalar.

Além disso, a ausência de diferença entre as medicações prescritas na alta entre os grupos poderia estar relacionada a menor tolerabilidade aos aumentos de doses ou associação de mais medicações após a estabilização clínica, com potencial aumento de eventos adversos relacionados à medicação ao se tentar alcançar a meta. Assim, para alcançar os melhores resultados possíveis em pacientes com ICAD, os esforços devem ser no sentido de fornecer uma terapia de alta qualidade aos pacientes, consoante com a melhor evidência disponível que busque as maiores doses toleráveis de medicações modificadoras de doença e seja guiada por critérios clínicos.

Bibliografia

1.       Stienen, S. et al. NT-proBNP (N-Terminal pro-B-Type Natriuretic Peptide)-Guided Therapy in Acute Decompensated Heart Failure PRIMA II Randomized Controlled Trial (Can NT-ProBNP-Guided Therapy During Hospital Admission for Acute Decompensated Heart Failure Reduce Mortality and Readmissions?). Circulation. 2018;137:1671–1683. Disponível em: http://circ.ahajournals.org/content/137/16/1671/tab-supplemental]

2.       Zalawadiya, S.; Stevenson L.W. Getting dry. Circulation. 2018;137:1684–1687. Disponível em: http://circ.ahajournals.org/content/137/16/1684