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Efeitos de AAS para Profilaxia Primaria em Pessoas com DM

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 05/10/2018

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Contexto Clínico

 

Os pacientes com diabetes melito têm um risco cardiovascular duas a três vezes maior que pessoas sem diabetes melito. As melhores evidências disponíveis sobre o uso de ácido acetilsalicílico (AAS) para profilaxia primária de eventos cardiovasculares sugerem que pessoas com diabetes melito teriam benefício líquido pequeno ou neutro com uso de AAS para profilaxia primária, uma vez que a redução de eventos tromboembólicos seria contrabalanceada pelo aumento de sangramento. Contudo, tais estudos tinham baixa prevalência de diabetes melito (cerca de 4%).

Como os pacientes com diabetes melito têm um risco cardiovascular aumentado e não parecem ter taxas de sangramento maiores que os sem diabetes melito, a sugestão é que o uso de AAS poderia ter benefício líquido melhor que o previamente reportado. Estudos prévios sugerem também que o uso prolongado de AAS poderia estar associado a uma redução na incidência de câncer ou morte por câncer, sobretudo colorretal, em períodos de uso mais prolongados.

Assim, o ASCEND Trial1 teve como objetivo avaliar a eficácia, reduzir eventos cardiovasculares e segurança do uso de 100mg/dia de AAS de liberação entérica, comparado ao placebo, em pessoas com diabetes melito sem doença cardiovascular manifesta no momento da inclusão no estudo. O ASCEND Trial foi um ensaio clínico de desenho fatorial, no qual os pacientes também foram randomizados para receber 1g de ácidos graxos polinsaturados (?-3) ou placebo. Os resultados referentes a essa intervenção foram publicados em outro artigo do NEJM2.

 

O Estudo

 

O ASCEND Trial foi um ensaio clínico randomizado e placebo controlado. Foram incluídos pacientes de 40 anos ou mais com diagnóstico de diabetes melito, sem história de doença cardiovascular e sem indicação de AAS com claro benefício para profilaxia primária. Foram excluídos pacientes com clara indicação ou contraindicação para o uso de AAS ou com outras condições clínicas que pudessem reduzir a aderência a terapia por, pelo menos, 5 anos.

Os participantes em potencial foram identificados em registros regionais de diabetes melito e ambulatórios gerais do Reino Unido, sendo submetidos a um questionário de triagem. Os pacientes elegíveis dispostos a participar do estudo passaram por um período de run-in de 8 a 10 semanas, durante o qual receberiam placebo para avaliar a aderência ao protocolo. Os aderentes que concordassem em participar do estudo seriam, então, randomizados para receber AAS 100mg/dia ou placebo, sendo randomizados também para receber 1g de ?-3 ou placebo. Após a randomização, eles seriam seguidos por meio de questionários semestrais para avaliar a ocorrência dos desfechos, eventos adversos e aderência ao uso das medicações do estudo, dentre outras informações.

O desfecho primário de eficácia foi um composto de infarto agudo do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ataque isquêmico transitório ou morte por causas cardiovasculares. O desfecho primário de segurança foi a primeira ocorrência de evento hemorrágico maior, definido como hemorragia intracraniana, hemorragia ocular que comprometesse a visão, sangramento gastrintestinal, sangramentos fatais ou outros sangramentos que necessitaram de hospitalização ou transfusão. Os desfechos secundários foram incidência de câncer do trato gastrintestinal e um composto de qualquer evento cardiovascular ou necessidade de revascularização arterial.

Foram incluídos 15.480 pacientes com predominância de idade igual ou superior a 60 anos (64%), sexo masculino (62,5%) e caucasianos (96,5%). A maioria dos participantes era portador de diabetes melito tipo 2 (94,1%), tinha sobrepeso ou obesidade (82%), era ex-tabagista (45,5%) e portador de hipertensão arterial (61,6%). A maioria fazia uso de estatina (75%) e 35% já fazia uso de AAS antes da inclusão no estudo (tanto o paciente quanto seu médico assistente tinham dúvidas substanciais sobre o benefício do AAS e aceitaram participar do estudo). Dos pacientes, 82% tinham risco cardiovascular estimado em 10 anos como baixo (<5%) ou moderado (5 a 10%).

O desfecho primário de eficácia ocorreu bem menos no grupo AAS quando comparado ao grupo placebo (8,5% versus 9,6%/RR 0,88/IC 95%, 0,79 a 0,97/P = 0,01). Assim, observou-se uma redução absoluta do risco de 1,1% com número necessário a tratar (NNT) de 91. O desfecho primário de eficácia ocorreu bem mais no grupo AAS quando comparado ao grupo placebo (4,1% versus 3,2%/RR 1,29/IC 95%, 1,09 a 1,52/P = 0,003). Assim, observou-se um aumento absoluto do risco de 0,9% com número necessário para causar dano (NNH) de 111. O sítio de sangramento mais comum foi o trato gastrintestinal (41,3%). Não houve diferença significativa para hemorragia fatal (0,2% versus 0,2%) ou hemorragia intracraniana (0,3% versus 0,3%). Na análise dos desfechos secundários, não houve diferença entre os dois grupos no risco de câncer do trato gastrintestinal.

Adicionalmente, as análises exploratórias realizadas (não ajustadas para múltiplas comparações) sugerem que o benefício do AAS para o desfecho primário de eficácia se concentrava nos primeiros 5 anos de uso, enquanto que o aumento do sangramento observado não pareceu ser atenuado com a progressão do tempo.

 

Aplicação Prática

 

O ASCEND Trial concluiu que o uso de baixas doses de AAS para profilaxia primária em pessoas com diabetes melito foi associado a menor risco de eventos cardiovasculares à custa de um aumento no risco de sangramento maior de magnitude similar à redução do risco. Adicionalmente, o uso de AAS não foi associado a menor risco de câncer do trato gastrintestinal ou outros cânceres em um seguimento médio de 7,4 anos.

Atualmente o U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF)3 recomenda o uso de AAS para profilaxia primária de eventos cardiovasculares em pacientes entre 50 e 59 anos e alto risco cardiovascular em 10 anos (=10%), nos quais os benefícios superam os riscos de forma moderada. Outra recomendação é que a decisão seja individualizada para pacientes entre 60 e 69 anos e alto risco cardiovascular, nos quais os benefícios superam muito pouco o risco. Tais recomendações são válidas para pacientes com ou sem diabetes melito. Assim, o resultado do ASCEND Trial, que avaliou uma população predominantemente maior que 60 anos de risco baixo a moderado, está de acordo com as recomendações vigentes de não indicar o uso de AAS para profilaxia primária nessa população, uma vez que seu benefício líquido foi praticamente neutro.

Algumas observações devem ser feitas sobre os resultados do ASCEND Trial. Esse estudo não teve grande representação da população de alto risco cardiovascular (17%) para qual o USPSTF sugere individualizar a indicação do AAS (60 a 69 anos). Essa população poderia ter apresentado uma maior taxa de eventos cardiovasculares que favorecesse o uso de AAS. Apesar de os autores sugerirem, na análise exploratória de subgrupos, que não há diferença nos resultados para os diferentes estratos de risco cardiovascular, essa análise não teve poder apropriado, sendo, por isso, apenas geradora de hipóteses. Assim, estudos adicionais ainda são necessários para avaliar a relação de risco-benefício nessa população.

Por fim, uma metanálise publicada recentemente no Lancet4 concluiu que o uso de baixas doses de AAS seria ineficaz para prevenir eventos cardiovasculares em pacientes maiores de 70Kg, além de sugerir que as formulações de liberação entérica poderiam ser menos eficazes que a apresentação tradicional. Considerando que 85% dos pacientes incluídos no ASCEND Trial tinham mais de 70Kg e que a formulação utilizada foi a entérica, a dose escolhida poderia ter comprometido a eficácia do AAS em reduzir eventos cardiovasculares, sendo possível que o uso de doses mais altas pudessem ter resultado em maior redução de eventos cardiovasculares. Dessa forma, estudos adicionais que utilizem doses de AAS ajustadas pelo peso também seriam desejáveis para melhor elucidar o papel dessa medicação na profilaxia primária.

 

Bibliografia

 

1.             The ASCEND Study Collaborative Group. (2018) Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988.

2.             The ASCEND Study Collaborative Group. (2018) Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1804989.

3.             Bibbins-Domingo, K. on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2016;164(12):836-845. DOI: 10.7326/M16-0577

4.             Rothwell, PM et al. E?ects of aspirin on risks of vascular events and câncer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018; 392: 387–99. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/

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