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Efeito do Ácido Acetilsalicílico em Eventos Cardiovasculares e Sangramento em Idosos Saudáveis

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 28/11/2018

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Contexto Clínico

 

O benefício do ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de doença cardiovascular ou cerebrovascular (DCV) é bem estabelecido no contexto da profilaxia secundária. Contudo, seu benefício na profilaxia primária não é tão claro. A prescrição de AAS para esse fim em populações idosas é uma prática disseminada entre os médicos. Idosos, geralmente, apresentam maior risco cardiovascular (RCV), o que potencialmente aumentaria o benefício do AAS. Porém, também apresentam maior risco de sangramento com o uso dessa medicação, o que poderia contrabalancear seus efeitos benéficos.

O ASPREE trial concluiu que, em uma população de idosos sem DCV estabelecida ou demência, o uso de 100mg/dia de AAS não reduziu significativamente o desfecho primário de sobrevida livre de incapacidade.² O objetivo do presente trabalho foi analisar o impacto do AAS nos desfechos secundários de doença cardiovascular e sangramento maior, além de desfechos não pré-especificados e análises de subgrupos.

 

O Estudo

 

O ASPREE trial foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego e placebo controlado. Foram incluídos pacientes com mais de 70 anos que não tinham doenças crônicas que pudessem reduzir sua expectativa de vida (deveria ser superior a 5 anos) e sem história prévia de DCV. Foram excluídos pacientes com diagnóstico de demência, déficit cognitivo (miniexame do estado mental modificado <78), incapacidade significativa em atividades básicas da vida diária (ABVDs) no índice de Katz - escore 4 (grande dificuldade para realizar atividade) ou 5 (incapacidade de realizar atividade) em uma das seis atividades avaliadas (tomar banho, vestir-se, ir ao banheiro, transferir-se de um local para o outro, caminhar e alimentar-se) - contraindicação ao uso de AAS ou elevado risco de sangramento.

Os pacientes que preenchiam os critérios de elegibilidade foram submetidos a uma run-in phase de 4 semanas com uso de placebo, sendo incluídos os que tivessem uma aderência igual ou superior a 80%. Eles foram, então, randomizados (1:1) para receber 100mg de AAS de liberação entérica, 1x/dia, ou placebo. O seguimento foi feito com consultas anuais e ligações telefônicas a cada 3?6 meses.

O primeiro desfecho secundário de eficácia avaliado foi a incidência de doenças cardiovasculares, um composto de doença arterial coronariana (DAC) fatal, infarto agudo do miocárdio (IAM) não fatal, acidente vascular cerebral (AVC) não fatal e hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). O segundo desfecho secundário avaliado foi DCV fatal, definido como morte considerada secundária a DAC ou AVC. O terceiro desfecho secundário avaliado foi hospitalização por IC, definido como estadia não planejada por uma noite ou mais em ambiente hospitalar em virtude de IC.

Outros desfechos secundários não pré-especificados foram IAM fatal ou não, AVC fatal ou não e eventos adversos cardiovasculares maiores (MACE), um composto de DAC fatal, IAM não fatal e AVC isquêmico fatal ou não. Também foram realizadas análises de subgrupos baseadas em múltiplas variáveis como idade, sexo, local de randomização e comorbidades, dentre outras. O desfecho secundário de segurança avaliado foi hemorragia maior, um composto de AVC hemorrágico, hemorragia intracraniana sintomática, ou sangramento extracraniano que motivasse transfusão, hospitalização ou seu prolongamento, cirurgia ou morte.

O ASPREE trial avaliou 19.114 participantes com idade superior a 65 anos (média de 74 anos), predominância de sexo feminino (56,4%) e caucasianos (>90%). Hipertensão arterial (74%) e dislipidemia (65%) foram altamente prevalentes. A maioria dos pacientes era robusta (58,8%) ou pré-frágil (39%) de acordo com os critérios de fragilidade de Fried modificados. O estudo foi interrompido precocemente por futilidade em junho de 2017.

Não houve diferença significativa entre o grupo AAS e o grupo placebo na análise dos desfechos secundários de eficácia de incidência de DCV (HR 0,95/IC 95%: 0,83 a 1,08), MACE (HR 0,89/IC 95%: 0,77 a 1,03), DCV fatal (HR 0,97/IC 95%: 0,71 a 1,33), hospitalização por IC (HR 1,07/IC 95%: 0,79 a 1,44), IAM fatal ou não (HR 0,93/IC 95%: 0,76 a 1,15) e AVC isquêmico fatal ou não (HR 0,89/IC 95%: 0,71 a 1,11). Também não houve diferença significativa entre os grupos na análise de subgrupos.

Na análise do desfecho secundário de segurança, houve aumento significativo de hemorragia maior no grupo AAS em comparação ao placebo (HR 1,38/IC 95%: 1,18 a 1,62). Na análise de seus componentes, observou-se um aumento significativo de qualquer sangramento intracraniano (HR 1,50/IC 95%: 1,11 a 2,02), hemorragia subdural ou extradural (HR 1,79/IC 95%: 1,06 a 3,02) e hemorragia do trato gastrintestinal superior (HR 1,87/IC 95%: 1,32 a 2,66).

 

Aplicação Prática

 

Os investigadores do ASPREE trial optaram pelo uso de um desfecho primário (sobrevida livre de incapacidade), que difere daqueles tradicionalmente usados, sendo de difícil comparação aos outros ensaios clínicos que avaliaram o uso de AAS em profilaxia primária. Para contornar essa desvantagem, foi feita a presente análise dos desfechos secundários, a qual demonstrou que o uso de AAS na dose de 100mg/dia para profilaxia primária de eventos cardiovasculares em maiores de 70 anos não resultou em redução significativa dos eventos cardiovasculares com aumento significativo de hemorragia.

É de suma importância observar que o ASPREE trial foi desenhado para avaliar o desfecho primário. Assim, não é possível afirmar que o poder do estudo para a análise dos desfechos secundários foi adequado, o que aumenta o risco da ocorrência de erro tipo 2 (não achar uma associação significante na amostra que existe na população real). Além disso, essa análise também não foi ajustada para múltiplas comparações, o que aumenta o risco da ocorrência de erro tipo 1 (achar uma associação significante na amostra que não existe na população real). Assim, esses resultados devem ser interpretados apenas como geradores de hipóteses.

Assim como o resultado principal do estudo ASPREE, a análise dos desfechos secundários de eficácia e segurança apresentadas também reforça as atuais recomendações do U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF)3, que não recomenda iniciar o uso de AAS para profilaxia primária de eventos cardiovasculares em pacientes maiores de 70 anos.3 Vale ressaltar que esses resultados também não permitem fazer inferências sobre o benefício do AAS em pessoas que iniciaram seu uso para profilaxia primária antes dos 70 anos e fazem uso crônico da medicação desde então, não sendo possível, a partir dele, responder se o uso de AAS deveria ou não ser interrompido após os 70 anos.

 

Bibliografia

 

1.             McNeil John J., Wolfe Rory, Woods Robyn L., Tonkin Andrew M., Donnan Geoffrey A., Nelson Mark R., Reid Christopher M., Lockery Jessica E., Kirpach Brenda, Storey Elsdon, Shah Raj C., Williamson Jeff D., Margolis Karen L., Ernst Michael E., Abhayaratna Walter P., Stocks Nigel, Fitzgerald Sharyn M., Orchard Suzanne G., Trevaks Ruth E., Beilin Lawrence J., Johnston Colin I., Ryan Joanne, Radziszewska Barbara, Jelinek Michael, Malik Mobin, Eaton Charles B., Brauer Donna, Cloud Geoff, Wood Erica M., Mahady Suzanne E., Satterfield Suzanne, Grimm Richard, Murray Anne M.. (2018) Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1805819.

2.             McNeil John J., Woods Robyn L., Nelson Mark R., Reid Christopher M., Kirpach Brenda, Wolfe Rory, Storey Elsdon, Shah Raj C., Lockery Jessica E., Tonkin Andrew M., Newman Anne B., Williamson Jeff D., Margolis Karen L., Ernst Michael E., Abhayaratna Walter P., Stocks Nigel, Fitzgerald Sharyn M., Orchard Suzanne G., Trevaks Ruth E., Beilin Lawrence J., Donnan Geoffrey A., Gibbs Peter, Johnston Colin I., Ryan Joanne, Radziszewska Barbara, Grimm Richard, Murray Anne M.. (2018) Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1800722.

3.             Bibbins-Domingo, K. on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2016;164(12):836-845. DOI: 10.7326/M16-0577

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