Pantoprazol para Pacientes em Risco de Sangramento Gastrointestinal na UTI

Contexto Clínico

Em pacientes internados na UTI, a quebra da homeostase pode levar ao surgimento de lesões agudas de mucosa gástrica (LAMG) e à consequente hemorragia digestiva, associada ao aumento da mortalidade. O uso de profilaxia para LAMG, habitualmente, é recomendado pelas diretrizes atuais para pacientes com fatores de risco. Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são uma das estratégias preferidas para tal.

No entanto, a qualidade da evidência que embasa essa indicação é baixa, sendo que o US Food and Drug Administration (FDA) não aprova o uso de IBPs para profilaxia de LAMG (indicação off label). Estudos observacionais sugerem também que o uso de IBPs em pacientes críticos poderia estar associado a maior incidência de complicações que poderiam contrabalancear seu efeito protetor, como infecção por Clostridium difficile, pneumonia e isquemia miocárdica.

Os objetivos do SUP-ICU trial foram avaliar o efeito do uso profilático de pantoprazol em adultos internados na UTI que tivessem fatores de risco para sangramento gastrintestinal por LAMG, bem como os efeitos adversos associados ao seu uso.

O Estudo

O SUP-ICU foi um ensaio clínico randomizado, cego, placebo controlado e multicêntrico, sendo realizado em 33 UTIs da Dinamarca, da Finlândia, da Holanda, da Noruega, da Suíça e do Reino Unido. Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos admitidos na UTI por uma condição aguda que tivessem, pelo menos, um fator de risco para o desenvolvimento de LAMG, como choque, uso de anticoagulantes, terapia de substituição renal, ventilação mecânica com duração prevista superior a 24 horas, história de doença hepática ou de coagulopatia.

Foram excluídos pacientes em tratamento contínuo com IBP (ou outros supressores da secreção ácida gástrica), com proposta de cuidados paliativos, em morte encefálica, com contraindicação ao uso de pantoprazol ou que tivessem como motivos da internação atual hemorragia digestiva, transplante de órgão ou presença de úlcera péptica confirmada por endoscopia.

Os pacientes incluídos foram randomizados para receber pantoprazol, 40mg/dia, por via intravenosa ou placebo. O uso seria mantido até a alta da UTI, óbito ou até completar 90 dias de tratamento. O desfecho primário foi morte em 90 dias. O principal desfecho secundário foi um composto de eventos clinicamente importantes na UTI, definido como sangramento gastrintestinal clinicamente importante, pneumonia, infecção por Clostridium difficile ou isquemia miocárdica aguda.

Também foram analisados os componentes individuais desse desfecho, sem ajuste estatístico para múltiplas comparações. Sangramento clinicamente importante foi definido como sangramento gastrintestinal na UTI, sem outra causa aparente, acompanhado de, pelo menos, uma das seguintes características nas primeiras 24 horas: queda de pressão sistólica, média ou diastólica em 20mmHg ou mais, início do uso ou aumento de 20% na dose de vasopressores, queda de hemoglobina de 2g/dL ou mais, ou necessidade de hemotransfusão de dois concentrados de hemácias ou mais. Também foram planejadas análises de subgrupos pré-especificados.

Foram incluídos 3.298 pacientes com idade média de 67 anos e predomínio do sexo masculino. O principal motivo de admissão foi intercorrência clínica, seguido de cirurgia de emergência e cirurgia eletiva. A maioria dos pacientes estava em uso de ventilação mecânica invasiva (77 a 80%) e vasopressores (66 a 67%).

Na análise das características basais, houve diferença significativa entre os grupos, com maior percentual de portadores de doença pulmonar crônica (21% versus 19%/p = 0,05) e coagulopatia (21% versus 18%/p = 0,01) no grupo pantoprazol e maior taxa de internação por cirurgia de emergência (34% versus 30%/p = 0,02) no grupo placebo. O SAPS médio foi de 48?49 e o SOFA médio foi de 9. O tempo médio de permanência na UTI foi de 6 dias. A mediana do tempo de uso da medicação da pesquisa foi de 4 dias. O percentual de pacientes recebendo nutrição enteral foi semelhante entre os dois grupos (58,2 e 56,4%).

Não houve diferença significativa na mortalidade em 90 dias do grupo pantoprazol quando comparado ao grupo placebo (31,1% versus 30,4%/RR 1,02/IC 95%, 0,91 a 1,13/p = 0,76), resultado que se manteve após o ajuste para fatores de risco, na análise por protocolo e na análise dos diferentes subgrupos. Na análise dos desfechos secundários, não houve diferença entre os grupos para o desfecho combinado de eventos clinicamente importantes na UTI (21,9% versus 22,6%/RR 0,96/IC 95%, 0,81 a 1,11). Na análise exploratória dos componentes desse desfecho, não ajustada para múltiplas comparações, observou-se redução significativa da incidência de sangramento gastrintestinal clinicamente importante com uso de pantoprazol (2,5% versus 4,2%/RR 0,58/IC 95%, 0,40 a 0,86). Não houve diferenças significativas na análise dos demais desfechos secundários ou subgrupos.

Aplicação Prática

O SUP-ICU concluiu que, em adultos com fatores de risco para sangramento gastrintestinal, admitidos na UTI por uma condição aguda, não houve diferença de mortalidade em 90 dias com uso de pantoprazol em comparação ao placebo. Também não houve diferença significativa nos de eventos clinicamente importantes (sangramento gastrintestinal clinicamente importante, pneumonia, infecção por Clostridium difficile e isquemia miocárdica aguda). Contudo, alguns comentários são pertinentes na análise desse estudo.

A análise do componente de sangramento gastrintestinal clinicamente importante sugere que poderia haver uma redução significativa do sangramento com uso de pantoprazol nesses pacientes de risco. Contudo, a análise não foi ajustada para múltiplas comparações, sendo mais suscetível a erro tipo 1 (detectar uma associação significativa na amostra que não existe na população). Assim, seus resultados devem ser interpretados apenas como geradores de hipóteses. Adicionalmente, mesmo que essa redução exista e sua magnitude seja similar à observada, a redução de sangramentos seria modesta (RAR = 1,7%/NNT = 59) e não teve impacto na mortalidade.

O presente estudo não observou diferenças entre os grupos para os desfechos de segurança - pneumonia, infecção por Clostridium difficile e isquemia miocárdica aguda - contradizendo o que era previamente descrito pela literatura. Esse resultado reforça a ideia de que o pantoprazol seria uma medicação segura na população estudada.

Assim, os resultados do SUP-ICU trial têm o potencial de modificar as recomendações atuais quanto ao uso de IBPs para profilaxia de sangramento por LAMG, uma vez que este não resultou em benefícios contundentes. É provável que, no futuro, seu uso seja reservado apenas para pacientes com risco muito alto de sangramento. Novas pesquisas são necessárias para determinar como identificar tais pacientes e qual seria o real impacto do uso do IBP nesse cenário.

Outro fator importante é que os pacientes não foram estratificados quanto ao uso de dieta enteral. O uso de dieta enteral é um fator protetor para LAMG e sangramento, mas pode aumentar o risco de pneumonia. Dessa forma, é plausível considerar que tanto o benefício quanto o perfil de segurança observados poderiam mudar após o controle dessa variável. Assim, estudos adicionais ainda são necessários para avaliar o impacto do uso de pantoprazol e outros IBPs em pacientes que estejam ou não em uso de dieta enteral.

Bibliografia

1.            Krag M, Marker S, Perner A, et al. Pantoprazole in patients at risk for gastrointestinal bleeding in the ICU. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1714919. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714919?query=featured_home#article_citing_articles

2.            Barkun Alan, Bardou Marc. (2018) Proton-Pump Inhibitor Prophylaxis in the ICU — Benefits Worth the Risks?. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMe1810021. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1810021?query=recirc_curatedRelated_article#article_references

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