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Terapia antifúngica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 01/10/2009

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O tratamento de infecções fúngicas invasivas permanece um desafio tanto em ambiente ambulatorial, hospitalar como em unidades de terapia intensiva. O fato destes agentes se comportarem frequentemente como oportunistas, infectando pacientes imunossuprimidos e que utilizam várias outras medicações, torna extremamente importante a busca por agentes com a maior eficácia e o menor número possível de efeitos colaterais e interações medicamentosas.

Nas últimas duas décadas, observamos a introdução de 8 novas medicações antifúngicas. Destas, 3 eram novas formulações diferentes para tentar minimizar os efeitos tóxicos da anfotericina B. No entanto, foi desenvolvida uma nova classe de antifúngicos, à qual pertence a caspofungina, e foram sintetizadas novas medicações da classe dos triazóis. Comentaremos mais à frente sobre as evidências científicas do uso destas medicações. Também será brevemente abordado o manejo de infecções por Candida, que são a maior indicação de terapia antifúngica hospitalar.

 

CANDIDÍASES

As infecções por Candida são uma das principais infecções fúngicas, sobretudo no ambiente nosocomial, representando cerca de 15% das infecções hospitalares e 72% das infecções fúngicas hospitalares. A seguir, discutiremos as principais considerações sobre o tratamento das diferentes candidíases.

 

Candidíase Oral

A candidíase oral é relativamente comum e pode apresentar-se desde a forma assintomática ou pode causar dor de garganta em queimação e dificuldade em alimentar-se.

A sua forma mais comum é a pseudomembranosa, em que pacientes apresentam múltiplas placas brancas em língua, palato e outras partes de cavidade oral. Estas lesões podem ser facilmente removidas e apresentam base eritematosa.

A candidíase oral é associada frequentemente a infecção por HIV, diabetes e outras patologias.

O tratamento sugerido é feito com bochechos de nistatina 4 mL 4 vezes/dia. Em caso de não haver resposta ou quadro extenso, indica-se:

 

       fluconazol 100 mg/dia por 14 dias;

       itraconazol 200 mg/dia por 14 dias;

       cetoconazol 200 mg/dia por 14 dias.

 

Candidíase Esofágica

Doença definidora de aids, em que 20 a 50% dos pacientes são assintomáticos; outros apresentam-se com odinofagia, disfagia, dor epigástrica, náuseas e vômitos.

O tratamento sugerido é fluconazol 200 mg/dia via oral por 14 dias ou itraconazol 200 a 400 mg/dia via oral por 14 dias.

 

Candidíase Urinária

O objetivo do tratamento é erradicar sinais e sintomas associados com infecção urinária parenquimatosa. Este tratamento pode diminuir o risco de infecção ascendente ou disseminada.

Pacientes sem sintomas clínicos, sem piúria e urocultura com menos de 10.000 UFC/mL não devem ser tratados, exceto se neutropênicos, transplantados e em pré-operatório de cirurgia urológica. Em caso de pacientes com sonda vesical, esta deve ser trocada e a urocultura deve ser repetida em 48 horas; se a urocultura apresentar novamente mais de 10.000 UFC/mL, indica-se o tratamento. A troca de sonda resolve a candidúria em menos de 20% dos casos, mas a retirada resolve em até 40% dos pacientes.

Pacientes que apresentem piúria, mas sem sintomas clínicos, e que sejam de risco devem ser tratados. Os outros pacientes não têm indicação de tratamento, embora este possa ser discutido em pacientes com leucocitúria muito importante.

Os pacientes com candidúria sintomática devem ter sonda vesical trocada e o tratamento deve ser iniciado. As seguintes opções são possíveis:

 

       fluconazol 200 mg/dia por 7 a 14 dias;

       anfotericina B 0,3 mg/kg/dia em dose única (alguns autores recomendam curso de até 7 dias).

 

Na maioria dos casos, a irrigação vesical com anfotericina B melhora transitoriamente a candidúria, mas não deve ser indicada rotineiramente.

 

Candidemia e Candidíase com Disseminação Hematógena

São infecções frequentemente associadas a quadros sépticos e com alta mortalidade atribuível. Os pacientes devem ser tratados mesmo que a candidemia seja assintomática, pois complicações como endoftalmite, endocardite ou outras formas severas de disseminação da candidemia podem ocorrer.

Se possível, cateteres venosos centrais devem ser removidos e o tratamento, iniciado imediatamente. As opções para o tratamento são:

 

       fluconazol 400 mg/dia (6 mg/kg);

       anfotericina B 0,6 a 0,7 mg/kg/dia.

 

Pacientes com infecção por C. tropicalis, C. albicans ou C. parapsilosis podem ser tratados com qualquer uma das duas medicações, porém a preferência deve ser dada ao uso da anfotericina B para C. krusei e fluconazol para C. lusitaniae. As evidências são divididas sobre qual o melhor tratamento para C. glabatra, pois existe resistência a ambas as medicações, mas a maioria dos autores prefere a anfotericina B como tratamento inicial.

Alguns autores preferem o uso de anfotericina B em pacientes neutropênicos, mas as evidências científicas não demonstram superioridade de nenhuma das medicações. A terapia deve ser continuada por 2 semanas até última hemocultura positiva e desaparecimento de sinais de infecção.

 

EVIDÊNCIA CIENTÍFICA DA EFICÁCIA DAS CANCIDAS: NOVA CLASSE DE MEDICAÇÕES ANTIFÚNGICAS

As equinocandinas são uma nova classe de drogas antifúngicas, que inibem a síntese da beta-1,3-glucan, que representa um importante complexo formador da parede celular dos fungos. Essas medicações interferem com a síntese de UDP-glucosil-transferase, responsável por produzir cadeias que formam grande parte da parede celular de espécies como Candida e Aspergillus, possuindo menor atividade contra outras espécies de fungos. A caspofungina é ativa contra Pneumocystis jiroveci (P. carinii), mas não foi desenvolvida para esta indicação.

O espectro antifúngico desta classe é restrito a Candida e Aspergillus. São fungicidas in vitro e in vivo contra quase todas as espécies de Candida e fungostático contra os fungos Aspergillus. A concentração inibitória mínima necessária com os agentes desta classe é bem menor em comparação com a anfotericina e o fluconazol em todas as espécies de Candida, exceto para Candida parapsilosis e a Candida guilliermondi, onde existe igualdade de valores. No caso do Aspergillus, a inibição de crescimento ocorre com concentrações muito pequenas, menor em comparação com outros antifúngicos.

As equinocandinas apresentam ainda modesta atividade contra outros agentes como Coccidioides imitiss, Scedosporium, entre outros. Não apresenta, entretanto, nenhuma atividade contra Cryptococos neomorfans, Trichosporon, Fusarium e zigomicetos. Não existem estudos clínicos que demonstrem a eficácia da caspofungina no tratamento de micoses endêmicas, histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose e criptococose e, portanto, será discutido o uso apenas na aspergilose e em candidíases.

 

Candidíase Esofágica

A caspofungina foi inicialmente avaliada em comparação com a anfotericina B em dois estudos; estes demonstraram que a dose de 50 mg/dia era superior à dose subterapêutica da anfotericina B de 0,5 mg/kg, apesar de amplos intervalos de confiança nos dois estudos.

Um estudo posterior duplo-cego randomizado estudou a caspofungina em dose de 50 mg/dia comparado ao fluconazol em dose de 200 mg/dia para tratamento de candidíase esofágica. O desfecho primário estudado foi resposta após 5 a -7 dias de tratamento, com resposta favorável em 66 de 81 pacientes tratados com caspofungina ou 81,5% dos pacientes, comparado com 80 pacientes de um total de 94 pacientes ou 85,1% dos pacientes. Não houve diferença significativamente estatística, apesar da tendência de superioridade no grupo fluconazol. A taxa de recidiva foi de 10,6% no grupo caspofungina e de 7,9% com fluconazol em 14 dias; aos 28 dias, foi de 28,1% e 16,7%, respectivamente, ainda sem diferença estatística, mas com forte tendência de superioridade no grupo fluconazol. Os autores deste estudo comentam sobre a não inferioridade da caspofungina em comparação com o fluconazol. O estudo também avaliou pacientes com candidíase orofaríngea, nos quais houve superioridade do fluconazol com recidiva menor com um paciente a cada 3 apresentando recidiva a menos em 14 dias.

O estudo de Kartosis, em 2002, demonstrou ainda a utilidade desta medicação em pacientes sem resposta ao tratamento com o fluconazol, com apenas 14 pacientes. Ocorreu resposta em 11 ou 79% da amostra e, apesar dos bons resultados, o estudo é muito pequeno para conclusões definitivas.

Considerando o alto custo desta medicação, o fluconazol ainda é a droga de escolha para o tratamento da candidíase esofágica. O uso da caspofungina deve ser restrito a pacientes com contraindicações ao uso de fluconazol ou pacientes com resistência aos azóis.

 

Candidíase Invasiva e Candidemia

O tratamento da candidíase invasiva sempre foi um assunto controverso. Por 5 décadas o tratamento de escolha foi a anfotericina, porém os efeitos tóxicos limitam seu uso. Posteriormente, foi verificada a eficácia do fluconazol para tratamento da candidemia em alguns estudos. Infecções por algumas Candidas não albicans não apresentam suscetibilidade tão boa ao fluconazol, sendo que estes casos representam cerca de 50% das infecções invasivas, o que criou a necessidade do desenvolvimento de um novo agente antifúngico com menor toxicidade.

Um grande estudo foi publicado no New England J Med em 2002, com 239 pacientes, dos quais 224 foram incluídos na análise. Este estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado analisou pacientes com candidemia ou outras infecções invasivas, como abscesso intra-abdominal, peritonite ou infecção pleural. As medicações foram consideradas similares, com 73,4% dos pacientes tratados com caspofungina apresentando desfechos favoráveis comparado a 61,7% dos pacientes com anfotericina. Se considerarmos apenas a candidemia, a resposta favorável ocorreu em 71,7% dos pacientes tratados com a caspofungina em comparação com 62,8% dos pacientes tratados com anfotericina. Tais diferenças não atingiram a significância estatística, porém a medicação foi pelo menos tão eficaz quanto a anfotericina e associada com menos reações adversas. Os dados deste estudo para avaliação da caspofungina em pacientes neutropênicos são limitados e não permitem inferir que a medicação possa ser utilizada nessa população.

O guideline da IDSA cita a caspofungina como uma das opções para tratamento da candidíase disseminada por via hematógena e candidemia. O tratamento inicial deve incluir, se possível, a remoção de cateteres venosos centrais. Existem 4 opções terapêuticas que são o uso de fluconazol, anfotericina B, caspofungina e a combinação de fluconazol com doses baixas de anfotericina B. A escolha inicial é dependente do estado clínico do paciente. Em pacientes clinicamente estáveis e sem história de uso recente de azóis, o fluconazol provavelmente é a escolha com melhor relação custo-benefício. Mesmo em pacientes instáveis, a evidência da literatura demonstra sucesso com o uso do fluconazol, embora alguns autores prefiram usar a anfotericina B. O uso da caspofungina deve ser limitado a adultos, pois apresenta farmacocinética completamente diferente em crianças, grupo em que esta medicação ainda não foi estudada, e pode ser considerada opção terapêutica apesar do número limitado de estudos. Considerando o custo da medicação, ela provavelmente está melhor indicada em pacientes instáveis que apresentam disfunção renal.

Uma análise econômica comparou o uso da caspofungina com a anfotericina B da perspectiva de um hospital, considerando os efeitos adversos na função renal e os custos associados a este efeito e à diferença de preço entre as duas medicações. O estudo concluiu que a caspofungina era associada com uma diminuição de custo de $758,60 dólares/paciente, porém podendo variar de 183% de diminuição de custo até 61% de aumento de custos. Tais resultados ainda são controversos na literatura.

 

Pacientes com Neutropenia Febril

Um estudo randomizado, duplo-cego com 1.111 pacientes, foi realizado comparando a caspofungina com a anfotericina B lipossomal. Os pacientes foram estratificados pelo risco em alto risco e não alto risco e se receberam ou não profilaxia antifúngica prévia. Destes, 24% são de alto risco e 56% receberam profilaxia antifúngica. Os pacientes que persistiam febris após 5 dias de terapia padrão para neutropenia febril eram randomizados para usar caspofungina ou anfotericina B. Um desfecho favorável foi considerado quando não apareceram infecções fúngicas após 7 dias de terminado o tratamento, sobrevida de 7 dias após completar o tratamento e não descontinuação da medicação devido a efeitos adversos ou ineficácia da medicação. As duas medicações obtiveram resultados semelhantes, com resposta favorável em 33,9% dos pacientes no grupo caspofungina e 33,7% no grupo anfotericina B (lembrando que a maior parte dos pacientes não precisou realizar terapia antifúngica), com 94,8% dos pacientes do grupo caspofungina e 95,5% dos pacientes do grupo anfotericina não apresentando infecções fúngicas até 7 dias após o tratamento, sobrevida de 92,6% no grupo caspofungina e 89,2% no grupo anfotericina, descontinuação da terapia em 11,3% do grupo caspofungina e 14,5% do grupo anfotericina e resolução da febre durante a neutropenia em 41,2% dos pacientes do grupo caspofungina e 41,4 % dos pacientes do grupo anfotericina B. Este estudo é o único que avaliou as cancidas neste subgrupo da população, considerando ainda que as cancidas só apresentam benefício demonstrado para aspergilose e candidíase. O espectro anti-fúngico da medicação é menor que o da anfotericina, mas comparativamente, ambas as medicações apresentaram resultados semelhantes, com a vantagem teórica de melhor tolerância associada ao uso da caspofungina. A recomendação do guideline da IDSA não inclui o uso desta medicação em neutropênicos febris, porém o trabalho supracitado apareceu depois da realização deste guideline. A medicação tem custo excessivo, ainda maior que a da solução lipossomal de anfotericina, devendo, portanto, ser considerada como opção para o tratamento em pacientes com doença renal e outras condições que aumentem o potencial de efeitos tóxicos da anfotericina B, e não como primeira escolha.

 

Aspergilose Invasiva

A caspofungina também foi estudada para uso contra aspergilose resistente como terapia de resgate em dois estudos. O primeiro estudo, realizado por Maertens, com 83 pacientes com aspergilose invasiva resistente ou intolerante ao tratamento convencional (71 pacientes ou 86% da amostra apresentaram refratariedade ao tratamento convencional), a resposta foi de 45% com a caspofungina, sendo de 50% em pacientes com aspergilose pulmonar e 23% em pacientes com aspergilose disseminada, cuja resposta foi de 39% nos pacientes refratários e 75% nos pacientes com intolerância.

Um segundo estudo foi realizado por Kartsonis em 48 pacientes refratários ou com intolerância ao tratamento com anfotericina B (43 pacientes ou 90% da amostra). Resposta à caspofungina ocorreu em 44% dos pacientes, apesar de somente 20% deles apresentarem resposta completa. Destes pacientes, 53% com aspergilose pulmonar apresentaram resposta, enquanto a resposta foi de 18% nos pacientes com aspergilose disseminada.

A eficácia da caspofungina como primeira linha de tratamento para pacientes com aspergilose invasiva é bem menos estudada, com apenas um trabalho com 32 pacientes com infecção pulmonar fúngica invasiva provável ou confirmada; destes pacientes, 7 apresentavam aspergilose pulmonar confirmada e 25 apresentavam infecção pulmonar fúngica invasiva provável, dentre as quais havia grande probabilidade de um certo número ter sido causado por aspergilose. A taxa de resposta foi de 56% (18 pacientes), dos quais 12 apresentaram resposta completa. O estudo não especifica quantos dos 7 pacientes em que foi comprovada a aspergilose pulmonar apresentaram resposta. Não podemos indicar a caspofungina como primeira linha de tratamento baseado nesta série de casos, que é pequena e não cita quantos pacientes com aspergilose pulmonar confirmada apresentaram resposta.

 

TOLERABILIDADE E EFEITOS COLATERAIS

As equinocandinas têm baixa toxicidade em comparação com outros antifúngicos. Reações à infusão como febre, calafrios e flushing ocorrem em menos de 1% dos pacientes e podem ser minimizados reduzindo-se a velocidade de administração. Outros efeitos como rash, vômitos e flebite foram relatados. Houve elevação de enzimas hepáticas em 11 a 24% dos pacientes tratados. Como o efeito hepatotóxico da caspofungina não está bem documentado, deve ser feita monitoração de enzimas hepáticas durante o período de administração da droga.

 

CONCLUSÕES

A caspofungina é uma promissora nova medicação para tratamento de candidíases e aspergilose, apresenta um custo elevado e é menos eficaz que o fluconazol para candidíase esofágica e orofaríngea, embora possa ser utilizada em casos resistentes a esta medicação.

A medicação também é uma opção para tratamento de candidemias e candidíases invasivas, porém, devido a seu custo elevado e a sua não superioridade, deve ser reservada para casos refratários ou com contraindicação ao uso de anfotericina B. No caso de pacientes com indicação de uso de soluções de anfotericina lipossomal, a caspofungina provavelmente é uma medicação com melhor relação custo-benefício, devido a menor necessidade de procedimentos para insuficiência renal, conforme indicam duas análises de custo.

A medicação ainda pode ser útil em pacientes com aspergilose pulmonar invasiva, porém a sua eficácia é pequena em casos de aspergilose disseminada e não existe evidência de benefício da medicação como primeira linha terapêutica.

 

MEDICAÇÕES

Azóis

A família dos azóis pode ser classificada em dois grupos: os imidazóis (clotrimazol, miconazol, cetoconazol) e os triazóis (fluconazol, itraconazol, voriconazol).

 

Modo de Ação

Os azóis atuam primariamente inibindo uma enzima chamada lanosterol 14-alfa-demetilase, que é citocromo P-450-dependente e é necessária para a conversão do lanosterol em ergosterol. O ergosterol é um componente essencial da membrana celular dos fungos. As alterações induzidas na membrana levam a aumento de permeabilidade, resultando em lise e morte celular.

 

Imidazóis

Indicações

Os imidazóis têm atividade contra leveduras e dermatófitos. São efetivos contra Candida albicans, embora não sejam ativos contra outras espécies de Candida.

O cetoconazol apresenta também atividade contra Malassezia furfur, Pityrosporum orbiculare e Paracoccidioides brasiliensis. A formulação endovenosa do miconazol tem atividade contra um micro-organismo raro e potencialmente fatal, Pseudallescheria boydii. No entanto, outras medicações menos tóxicas, como o itraconazol e o voriconazol, podem ser igualmente efetivas.

 

Clotrimazol

1.   Posologia

       Candidíase orofaríngea: 10 mg via oral, 5 vezes/dia por 14 dias.

       Candidíase cutânea, ptiríase versicolor, Tinea pedis, Tinea cruris e Tinea corporis: creme, loção ou solução a 1%, aplicar 2 vezes/dia durante 2 semanas, no mínimo.

 

2.   Efeitos adversos

A função hepática deve ser monitorada no início e durante o tratamento, pois existem relatos de hepatotoxicidade. Efeitos gastrintestinais leves também podem ocorrer. O uso da medicação tópica pode causar prurido, queimação ou irritação local.

 

3.   Apresentação comercial

Lotrimin®, Mycelex®, Fungoid®, Canesten®: miconazol a 1%, creme, loção ou solução para uso tópico.

Mycelex®: clotrimazol 10 mg tablete para administração oral.

 

4.   Classificação na gestação

Classe B.

 

Miconazol

1.   Posologia

A formulação tópica para Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, ptiríase versicolor e candidíase cutânea deve ser aplicada 2 vezes/dia, havendo melhora dos sintomas em torno de 2 dias após o início do tratamento que, no entanto, deve ser mantido por um mínimo de 2 semanas.

A dose para tratamento endovenoso varia de 200 a 1.200 mg por infusão, até 3 vezes/dia chegando a uma dose total diária de até 3.600 mg a depender da severidade da infecção e da suscetibilidade do micro-organismo causador. O tempo de tratamento varia de 2 a 20 semanas e pode haver necessidade de retratamento por recidiva ou reinfecção.

 

2.   Efeitos adversos

A formulação intravenosa do miconazol causa febre e calafrios em aproximadamente 10% dos pacientes. O veículo utilizado na solução pode causar hipercolesterolemia.

A formulação tópica costuma ser bem tolerada, gerando menos irritação local que outros imidazóis.

 

3.   Apresentação comercial

       Monistat-Derm®, Gyno-Dactarin®, nitrato de miconazol a 2%.

       Monistat IV®, 10 mg/mL.

 

4.   Classificação na gestação

Classe C.

 

Cetoconazol

1.   Posologia

O cetoconazol creme a 2% está indicado no tratamento de Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, pitiríase versicolor, dermatite seborreica e candidíase cutânea. Deve ser aplicado 1 vez/dia nas áreas afetadas. O tratamento dura 2 semanas, à exceção da Tinea pedis, que deve ser tratada por 6 semanas.

O xampu a 2% pode ser utilizado no tratamento da caspa, devendo ser aplicado 2 vezes/semana por 4 semanas.

O tratamento com cetoconazol via oral está indicado em: candidíase mucocutânea crônica, candidúria, candidíase oral, blastomicose, histoplasmose, cromomicose e paracoccidioidomicose. A documentação da infecção fúngica deve ser feita antes do início do tratamento. A dose inicial é 200 mg 1 vez/dia, e o tratamento deve ter duração de 1 a 2 semanas para candidíase e no mínimo 6 meses para as outras micoses. Pacientes com candidíase mucocutânea podem necessitar de tratamento de manutenção. O cetoconazol não deve ser utilizado para meningites fúngicas, pois tem baixa penetração no SNC.

 

2.   Efeitos adversos

O cetoconazol via oral pode causar náuseas, vômitos e diarreia. Além disso, existem relatos de hepatotoxicidade e testes de função hepática devem ser solicitados no início e a cada 3 meses de tratamento.

Outros efeitos reportados são: prurido, trombocitopenia, ginecomastia e fotofobia. A aplicação tópica pode causar irritação severa. Queda de cabelo, prurido e alterações na oleosidade do couro cabeludo foram relatadas após a aplicação do xampu de cetoconazol.

 

3.   Apresentação comercial

       Nizoral® creme 2%;

       Nizoral® xampu 2%;

       Nizoral® comprimidos 200 mg para administração via oral.

 

4.   Classificação na gestação

Classe C.

 

5.   Interações medicamentosas

O cetoconazol é metabolizado pela enzima CYP3A4 do citocromo P-450. Funciona como inibidor moderado de CYP2A6, CYP2C19 e CYP2D6 e potente inibidor de CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C8/9. Medicações que induzem enzimas hepáticas (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital) podem acelerar o metabolismo do cetoconazol e reduzir sua eficácia. O cetoconazol pode interferir nos níveis séricos de algumas medicações, aumentando seu potencial de toxicidade. Entre elas, estão os inibidores de protease, metilprednisolona, quinidina, digital, warfarina, inibidores de canal de cálcio, tacrolimo e ciclosporina. Existem também relatos de reação tipo dissulfiram no caso de uso concomitante de álcool.

Algumas drogas devem ser evitadas em pacientes tratados com cetoconazol por causarem efeitos adversos potencialmente graves:

 

       cisaprida, terfenadina e astemizol: síndrome do QT-longo e morte súbita;

       midazolam ou triazolam: sedação excessiva; dar preferência a benzodiazepínicos não metabolizados em CYP3A4;

       sinvastatina: rabdomiólise; preferir estatinas na metabolizadas em CYP3A4 como a pravastatina ou fluvastatina.

 

Triazóis

Fluconazol

1.   Indicações

O fluconazol está indicado em candidíase vaginal, esofágica e infecções sistêmicas por Candida. Também está aprovado para uso em meningite criptocócica.

 

2.   Posologia

Está disponível em formulação oral e intravenosa, atingindo até 90% de biodisponibilidade quando administrado por via oral. A absorção não é afetada pela ingestão de alimentos ou pelo pH gástrico. Atinge altas concentrações na urina e no tecido prostático, e o nível liquórico atinge 60 a 80% da concentração sérica. Mais de 80% da dose administrada é excretada inalterada na urina. Como a biodisponibilidade da droga oral é elevada, a dosagem oral é considerada equivalente à endovenosa.

A dose utilizada é:

 

       candidíase vaginal: 150 mg via oral, dose única;

       candidíase orofaríngea: dose de ataque de 200 mg, seguida por dose diária de 100 mg por pelo menos 2 semanas;

       candidíase esofágica: dose de ataque de 200 mg, seguida por dose diária de 100 mg por 3 semanas no mínimo, e 2 semanas após a resolução dos sintomas. A critério clínico, doses de até 400 mg/dia podem ser utilizadas;

       infecção urinária e peritonite por Candida: a dose utilizada é 50 a 200 mg/dia.

       infecções sistêmicas por Candida: a dose e a duração ideal do tratamento não estão bem estabelecidas. No entanto, a dose de 400 mg tem sido utilizada em estudos não comparativos;

       meningite criptocócica: 400 mg no primeiro dia, seguidos por 200 a 400 mg diários por 10 a 12 semanas após a negativação da cultura do líquido cefalorraquidiano (LCR);

       profilaxia em transplante de medula óssea: 400 mg/dia, continuar até 7 dias após a primeira contagem de neutrófilos > 1.000.

 

Pacientes com clearance de creatinina abaixo de 50% devem utilizar uma dose de ataque de 50 a 400 mg de acordo com a indicação e a dose de manutenção deve ser reduzida em 50%.

 

3.   Efeitos adversos

Efeitos gastrintestinais são os mais frequentes, incluindo náusea, dor abdominal, vômitos e diarreia. Alterações de função hepática também podem ocorrer. Existem relatos de alopecia com o uso prolongado de fluconazol em altas doses. No entanto, este efeito é reversível com a suspensão do medicamento.

 

4.   Apresentação comercial

Diflucan®, Mycocist®, Treflucan® comprimidos de 50, 100 e 200 mg. Suspensão oral 10 ou 40 mg/mL, reconstituído.

 

5.   Classificação na gestação

Classe C.

 

6.   Interações medicamentosas

O fluconazol é metabolizado por enzimas hepáticas CYP450. É um inibidor moderado de CYP3A4 e inibe com maior intensidade 2C9/9 e 2C19. Deste modo, aumenta a ação de alguns medicamentos, que podem necessitar de redução de dose durante o uso concomitante ao fluconazol. Alguns exemplos são: hipoglicemiantes orais (tolbutamida, gliburida, glipizida, sulfonilureias), warfarina, fenitoína, ciclosporina, teofilina. A rifampicina aumenta o metabolismo do fluconazol, podendo haver necessidade de aumento da dose. Não deve ser utilizado em conjunto com a terfenadina. Caso seja necessário, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.

 

Itraconazol

1.   Indicações

O itraconazol possui atividade in vitro contra os seguintes micro-organismos: Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Histoplasma capsulatum, Histoplasma duboisii, Cryptococcus neoformans e Blastomyces dermatitidis. Tem atividade variável contra Sporotrix schenkii, fungos do grupo Trycophiton, Candida krusei e outras espécies de Candida.

Está indicado em candidíase, aspergilose, blastomicose, Tinea unguium e histoplasmose.

 

2.   Posologia

O itraconazol pode ser administrado por via oral ou endovenosa. A dose utilizada no tratamento de aspergilose, histoplasmose, blastomicose e como terapia empírica para neutropenia febril é de 200 mg IV em 1 hora a cada 12 horas por 4 dias, seguida por uma dose diária de 200 mg até o final do tratamento. O tempo total da terapia antifúngica (venosa + oral) deve ser de no mínimo 3 meses, utilizando parâmetros laboratoriais e clínicos de resolução. A formulação endovenosa não deve ser utilizada em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min.

A biodisponibilidade do itraconazol via oral é variável, e a absorção é melhor se as cápsulas forem ingeridas junto com as refeições. A dissolução e a absorção das cápsulas também é bastante influenciada pelo pH gástrico; agentes que elevam o pH no estômago, como a acloridria, podem dificultar a absorção do itraconazol. A metabolização da droga ocorre no fígado, não havendo necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência hepática, não existem dados em relação à dose ideal. No entanto, o uso do itraconazol nesta população deve ser cuidadosamente monitorado.

 

3.   Efeitos adversos

O itraconazol está associado a raros casos de hepatotoxicidade fulminante, inclusive em pacientes sem comorbidades ou disfunção hepática prévia. A função hepática deve ser monitorada antes do início do tratamento e durante todo o período de uso da droga. Outros efeitos relatados são náuseas, vômitos, diarreia, rash cutâneo, tonturas e cefaleia. Casos de insuficiência cardíaca também foram descritos, e o fabricante recomenda cautela no uso do itraconazol em pacientes com disfunção cardíaca. O uso de altas doses (> 600 mg/dia) mostrou associação com um efeito semelhante ao da aldosterona, com hipertensão, hipocalemia e edema periférico.

 

4.   Apresentação comercial

       Sporanox® ampolas de 25 mL com 10 mg/mL de itraconazol. Após a preparação, a infusão contém 200 mg.

       Sporanox® cápsulas de 100 mg.

       Sporanox® solução oral, 10 mg/mL.

 

5.   Classificação na gestação

Classe C.

 

6.   Interações medicamentosas

O itraconazol e seu principal metabólito, o hidroxi-itraconazol, são inibidores do CYP3A4, aumentando a concentração sérica de drogas eliminadas por esta via. Alguns exemplos de medicações que têm seu nível sérico aumentado são: antiarrítmicos, anticoagulantes, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos, imunossupressores, hipoglicemiantes orais e inibidores de protease. Medicações que induzem enzimas hepáticas, como rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, podem acelerar o metabolismo do itraconazol, reduzindo sua efetividade. Neste caso, os níveis séricos de antifúngico devem ser monitorados. A administração concomitante com dofetilida e quinidina é contraindicada, pois a elevação dos níveis séricos destes antiarrítmicos, induzida pelo itraconazol, pode levar a eventos cardiovasculares fatais. Além disso, o uso concomitante de itraconazol e de terfenadina, astemizol e cisaprida é contraindicado, assim como no caso do fluconazol.

 

Voriconazol

1.   Indicações

O voriconazol é fungicida para a maior parte das espécies de Aspergillus, incluindo A. terreus, que com frequência é resistente à anfotericina B. Tornou-se a droga de escolha para o tratamento inicial de aspergilose invasiva após estudo randomizado publicado em 2002, que mostrou superioridade de resposta e redução de mortalidade em relação ao deoxicolato de anfotericina B. Também é agente de primeira escolha para infecções por S. apyospermun. É ativo contra todas as espécies de Candida. A concentração inibitória mínima (CIM) para C. glabrata é maior do que para outras espécies de Candida. No entanto, ainda aguarda aprovação do FDA para uso em candidíase invasiva. É eficaz em candidíase esofágica, inclusive em doença refratária ao uso de fluconazol. O voriconazol possui excelente atividade in vitro contra Cryptococcus neoformans, sendo também ativo contra Fusarium, Paecylomices, Bipolaria, Alternaria, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis,Trichosporon asahii e Sacharomyces cerevisiae. No entanto, existem apenas raros relatos de caso de tratamento de meningite criptocócica com voriconazol, e a maioria deles o utiliza como terapia de resgate. Não existe recomendação atual para o uso desta droga em criptococose ou micoses endêmicas.

 

2.   Posologia

Pode ser administrado de forma oral ou endovenosa (EV), com disponibilidade de até 95% quando utilizado em jejum. Deve ser utilizada uma dose de ataque de 6 mg/kg (oral ou IV) a cada 12 horas por 2 doses, seguida por doses de 4 mg/kg a cada 12 horas. A dose de manutenção oral é de 200 mg/dose para pacientes com mais de 40 kg e de 100 mg para pacientes adultos com menos de 40 kg.

O voriconazol possui um amplo volume de distribuição, incluindo o cérebro, LCR e humor aquoso. Não há excreção urinária da droga ativa. A farmacocinética em adultos não é linear, com grandes variações da concentração sérica entre indivíduos. Como a toxicidade hepática pode ser dose-dependente, a monitoração de enzimas hepáticas está indicada. Não há necessidade de ajuste de dose para insuficiência renal. No entanto, a formulação intravenosa não deve ser utilizada em pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min, pelo risco de acúmulo do veículo (ciclodextrina).

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado, a dose inicial deve ser a mesma e a dose de manutenção, reduzida à metade. Não existem estudos que demonstrem a segurança do voriconazol em pacientes com insuficiência hepática severa.

 

3.   Efeitos adversos

O efeito colateral mais comum é uma alteração ocular chamada fotopsia, que ocorre em até 30% dos pacientes. Esta alteração é caracterizada por borramento visual, fotofobia, manchas brilhantes e alteração na discriminação de cores. Os sintomas geralmente ocorrem na primeira semana de terapia e são reversíveis em algumas semanas, mesmo que a droga não seja suspensa. Rash cutâneo é o segundo efeito mais comum, geralmente de característica maculopapular. No entanto, já foram descritas reações severas, como síndrome de Stevens-Johnson e epidermólise tóxica. Todos os azóis causam hepatotoxicidade. No entanto, o voriconazol parece estar associado a um risco maior. A hepatotoxicidade pode manifestar-se mais comumente por elevação das transaminases, mas alguns pacientes manifestaram primariamente elevação de fosfatase alcalina. Outros efeitos menos comuns são cefaleia, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal e alucinações visuais.

 

4.   Apresentação comercial

Vfend® ampolas de 200 mg/20 mL para administração IV e comprimidos de 50 e 200 mg. Pó para solução oral (reconstituído, 100 mL de solução, concentração 40 mg/mL).

 

5.   Monitoração

A função hepática deve ser monitorada antes do início do tratamento, nas primeiras 2 semanas e a cada 2 ou 4 semanas após. Elevações assintomáticas de transaminases são comuns e podem ser monitoradas, mas níveis acima de 5 vezes o valor normal indicam interrupção da droga.

 

6.   Classificação na gestação

Classe D.

 

7.   Interações medicamentosas

Indutores do citocromo P-450 como rifampicina, barbitúricos e carbamazepina reduzem o nível sérico de voriconazol e devem ser evitados. Esta droga interfere no metabolismo de vários fármacos, pela inibição de vias do citocromo P 3A4 e P 2C9, o que pode levar a acúmulo de medicações como sirolimo, alcaloides do ergot, tacrolimo, ciclosporina e warfarina. A fenitoína diminui o nível sérico do voriconazol ao mesmo tempo em que este inibe seu metabolismo. Portanto, o uso concomitante destas duas drogas deve ser cuidadosamente monitorado.

 

Anfotericina B

Modo de Ação

A anfotericina B é um agente antifúngico de amplo espectro, cuja ação baseia-se na afinidade da droga por esteróis, principalmente o ergosterol, levando a alterações na síntese da parede celular do fungo. Pode ser fungistática ou fungicida, dependendo da concentração e da sensibilidade do patógeno envolvido. Está disponível na forma de deoxicolato, em dispersão coloidal (associada a sulfato de colesteril), em complexo com dois fosfolipídios e em vesículas lipossomais. As três últimas formulações são mais recentes e de maior custo, no entanto, apresentam vantagens em relação aos efeitos colaterais, que serão discutidos posteriormente.

 

Indicações

A anfotericina B apresenta atividade contra uma grande variedade de fungos, entre eles: Candida spp, Aspergillus spp, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schenckii, Coccidioides immitis e Blastomyces dermatidis. micro-organismos do grupo Actinomyces e Pseudallescheria boydii são usualmente resistentes.

Deve ser utilizada em infecções fúngicas graves ou potencialmente fatais, não devendo ser utilizada para infecções localizadas. Apresenta atividade contra Leishmania, porém não é a droga de escolha para esta patologia.

O uso das formulações lipídicas tem sido indicado preferencialmente no caso de:

 

       pacientes com insuficiência renal ou que desenvolveram insuficiência renal após o uso da anfotericina B convencional (creatinina > 2,5 ou 3 vezes o valor de base);

       efeitos severos durante a infusão (resistentes à pré-medicação com corticoides ou antieméticos);

       ausência de melhora ou progressão da doença após > 500 mg de dose cumulativa de anfotericina B;

       a anfotericina B lipossomal é aprovada pelo FDA como terapia empírica para pacientes neutropênicos com febre persistente, apesar de terapia antimicrobiana ampla.

 

Posologia

A dose usual da anfotericina B para micoses sistêmicas é de 0,5 a 1 mg/kg/dia em dose única, administrada em infusão lenta (2 a 6 horas). Doses maiores são utilizadas no tratamento de mucormicose e meningite por coccidioides. A dose das formulações associadas a lipídios varia entre 3 e 5 mg/kg de dose diária. A anfotericina B lipossomal tem dose variável de acordo com a indicação:

 

       tratamento empírico: 3 mg/kg/dia;

       infecção sistêmica por Aspergillus, Candida ou Cryptococcus: 3 a 5 mg/kg/dia;

       meningite criptocócica em pacientes HIV-positivos: 6 mg/kg/dia.

 

A dose cumulativa a ser atingida varia de acordo com o micro-organismo a ser tratado.

 

Efeitos Colaterais

Reações à infusão da anfotericina B, como febre, rash, náusea, vômitos e calafrios são comuns, podendo ser minimizadas com o uso concomitante de antieméticos, anti-histamínicos ou corticoides e com a administração lenta da droga (pelo menos em 4 horas). A administração de meperidina (35 a -50 mg) pode diminuir a severidade de tremores e calafrios. Algumas medidas, como a diluição em concentrações inferiores a 0,1 mg/mL, a infusão lenta da droga e o uso de veias de grosso calibre ou acesso central, podem minimizar a ocorrência de tromboflebite induzida pela anfotericina.

A anfotericina B lipossomal possui menor toxicidade relacionada à infusão que as outras formulações.

Os efeitos mais comuns são: anorexia, náuseas, vômitos, dores generalizadas, anemia, cefaleia e piora da função renal. Um declínio reversível do ritmo de filtração glomerular ocorre em até 80% dos pacientes que recebem anfotericina B. Hipocalemia, azotemia, acidose tubular renal, hipostenúria e nefrocalcinose também podem ocorrer. A lesão renal pode ser acentuada na presença de hipovolemia ou uso concomitante de outros agentes nefrotóxicos. Alterações em exames laboratoriais são comuns e incluem hipo ou hipercalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, aumento de enzimas hepáticas e bilirrubinas e elevação dos níveis de ureia e creatinina.

O uso de anfotericina B em emulsão lipídica pode estar associado a uma menor incidência de disfunção renal, com base em estudos experimentais e alguns estudos clínicos. Podem causar desconforto torácico associado à infusão.

Estudos comparativos com anfotericina B lipossomal demonstraram que esta formulação possui eficácia equivalente com menor incidência de febre, calafrios e nefrotoxicidade em relação ao deoxicolato.

Reações anafiláticas e broncoespasmo já foram relatados, no entanto não são efeitos frequentes. Outros efeitos incomuns são: insuficiência cardíaca, edema pulmonar, icterícia, hepatite, insuficiência hepática, gastroenterite hemorrágica, melena, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, alterações de coagulação, perda auditiva, diplopia e neuropatia periférica.

 

Apresentação Comercial

       Anfotericina B: Fungizone®, Amphocin® pó para reconstituição 50 mg.

       Anfotericina B em complexo lipídico: Abelcet® suspensão 100 mg/20 mL.

       Anfotericina B em dispersão coloidal: Amphocil® ou Amphotec® pó para reconstituição 50 e 100 mg.

       Anfotericina B lipossomal: Ambisome® pó para reconstituição 50 mg.

 

Classificação na Gestação

       Anfotericina B: classe B.

       Anfotericina B associada a complexo lipídico: classe C.

       Anfotericina B em dispersão coloidal: classe B.

       Anfotericina B lipossomal: classe B.

 

Interações Medicamentosas

O uso de anfotericina B de modo concomitante ou sequencial ao de outros agentes nefrotóxicos como aminoglicosídeos, antineoplásicos e ciclosporina deve ser evitado. A hipocalemia induzida pela anfotericina B pode acentuar os efeitos tóxicos dos digitálicos. O uso de corticoides ou corticotropina pode agravar a hipocalemia, predispondo a arritmias cardíacas. Estudos em animais demonstraram toxicidade renal e hematológica quando zidovudina e anfotericina B foram utilizadas por período prolongado. Deve ser feita monitoração frequente da função renal, hematológica e eletrólitos no início e durante o tratamento e os distúrbios encontrados devem ser prontamente corrigidos. A fluocitosina exerce efeito sinérgico ao da anfotericina B. No entanto, durante o uso concomitante das duas drogas, o risco de toxicidade é maior, provavelmente por diminuição da excreção renal e aumento da captação celular da fluocitosina. A combinação com imidazóis e triazóis pode induzir resistência à anfotericina B e deve ser usada com cuidado, especialmente em pacientes imunossuprimidos.

 

Flucitosina

Modo de Ação

A 5-fluocitosina é deaminada formando o 5-fluorouracil (5-FU) depois de entrar pela parede celular do fungo. Depois de incorporado ao DNA, o 5-FU é convertido, interferindo com a síntese do DNA e podendo atuar como fungistático ou fungicida, dependendo do micro-organismo envolvido. A ausência da citosina-deaminase envolvida neste processo nas células de mamíferos faz com que a droga tenha uma ação seletiva.

 

Indicações

A fluocitosina apresenta uma alta taxa de resistência secundária, o que limita seu uso como monoterapia. Está indicada no tratamento de infecções graves por cepas suscetíveis de Candida ou Cryptococcus, em combinação com a anfotericina B. Pode ser utilizada isoladamente no tratamento de cromomicose e em candidíase localizada em que as drogas de escolha (os azóis) estejam contraindicadas. No entanto, mesmo nesses casos, o surgimento de resistência pode ocorrer e a evolução clínica deve ser cuidadosamente observada.

 

Posologia

A dose utilizada varia entre 50 e 150 mg/kg/dia via oral (em média 100 mg/kg/dia) em 4 doses com intervalo de 6 horas. Os níveis séricos da droga devem ser monitorados em pacientes que recebem mais de 75 mg/kg/dia por período prolongado, em crianças e pacientes com insuficiência renal. A concentração sérica ideal é 40 a 60 mcg/mL. Se a dosagem de nível sérico não for disponível, o ajuste para insuficiência renal pode ser baseado no clearance de creatinina:

 

       > 50 mL/min: sem alteração;

       20 a 50 mL/min: ½ da dose usual (25 mg/kg a cada 12 horas);

       > 20 mL/min: ¼ da dose (25 mg/kg 1 vez/dia);

       Hemodiálise: ½ da dose usual como suplemento pós-diálise;

       diálise peritoneal contínua: 500 mg a 1 g a cada 24 horas.

 

Não há necessidade de ajuste da dose no caso de insuficiência hepática. Deve ser solicitado hemograma completo no início do tratamento e este deve ser repetido de 2 a 3 vezes/semana, caso os níveis séricos da fluocitosina não possam ser monitorados, pois a toxicidade hematológica é um indício precoce de superdosagem.

 

Efeitos Adversos

Os principais efeitos colaterais são hematológicos, variando desde anemia e trombocitopenia até agranulocitose. Acredita-se que a toxicidade hematológica está relacionada à conversão in vivo da 5-fluocitosina em 5-fluorouracil. Outros efeitos observados são rash, prurido, fotossensibilidade, ataxia, vertigem, alterações auditivas, alteração de enzimas hepáticas, insuficiência hepática, confusão mental, alucinações, convulsões, hipoglicemia, hipocalemia e reações alérgicas.

 

Apresentação Comercial

Ancobon® cápsulas de 250 e 500 mg.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

O Ara-C (arabinosina-citosídeo), um agente citostático, diminui a ação antifúngica da fluocitosina por inibição competitiva. Drogas que diminuem o ritmo de filtração glomerular podem prolongar a meia-vida da fluocitosina.

 

Caspofungina

Modo de Ação

As equinocandinas inibem a síntese do beta-(1,3)-D-glicano na parede celular de alguns fungos levando a lise e morte celular. Elas interferem com a síntese de UDP-glucosil-transferase, responsável por produzir cadeias que formam grande parte da parede celular de espécies como Candida e Aspergillus, possuindo menor atividade contra outras espécies de fungos. A caspofungina é ativa contra Pneumocystis jiroveci (P. carinii), mas não foi desenvolvida para esta indicação.

 

Indicações

A caspofungina é aprovada para o tratamento de aspergilose invasiva refratária a outros antifúngicos ou em pacientes que não toleram o uso de outras drogas, com base em comparação com controles históricos. Não foi testada de modo prospectivo como tratamento primário para aspergilose invasiva. É fungicida para todas as espécies de Candida, com valores mais elevados de CIM para C. parapsilosis e demonstrou eficácia equivalente à de medicações como a anfotericina B ou o fluconazol no tratamento de candidíase esofágica, com efeitos adversos menos frequentes. Não existem estudos clínicos que demonstrem a eficácia da caspofungina no tratamento de micoses endêmicas, histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose e criptococose.

 

Posologia

Não é absorvida por via oral. A dose de ataque da caspofungina é de 70 mg EV em 1 hora, seguida por uma dose diária de 50 mg. A infusão pode ser administrada mais lentamente se houver alguma reação adversa. A droga se distribui em tecidos como fígado, baço, pulmões e rins, porém a penetração em olhos, cérebro e LCR é extremamente baixa. Pacientes com insuficiência hepática leve não necessitam de ajuste de dose. Em insuficiência hepática moderada (escore Child-Pugh 7-9), a dose de ataque de 70 mg deve ser seguida de doses diárias de 35 mg. Não há experiência clínica com o uso de caspofungina em pacientes com insuficiência hepática severa.

 

Efeitos Adversos

As equinocandinas têm baixa toxicidade em comparação com outros antifúngicos. Reações à infusão como febre, calafrios e flushing ocorrem em menos de 1% dos pacientes e podem ser minimizados reduzindo a velocidade de administração. Outros efeitos como rash, vômitos e flebite foram relatados. Houve elevação de enzimas hepáticas em 11 a 24% dos pacientes tratados. Como o efeito hepatotóxico da caspofungina não está bem documentado, deve ser feita monitoração de enzimas hepáticas durante o período de administração da droga.

 

Apresentação Comercial

Cancidas® ampolas de 70 e 50 mg para administração IV (reconstituído, 260 mL de solução, concentração 0,28 mg/mL com a ampola de 70 mg e 0, 2 mg/mL com a ampola de 50 mg). Se for necessária a restrição de volume, a diluição pode ser feita em 100 mL de soro fisiológico ou Ringer lactato, mantendo a velocidade de infusão.

 

Monitoração

A função hepática deve ser monitorada antes do início do tratamento, nas primeiras 2 semanas e a cada 2 ou 4 semanas após.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

A caspofungina é hidrolisada e acetilada no fígado, gerando compostos sem atividade antifúngica. Apesar de não ser inibidora do citocromo P-450, indutores deste citocromo como rifampicina, fenitoína e carbamazepina reduzem os níveis séricos da droga, requerendo uma dose diária de 70 mg. A administração concomitante à de ciclosporina levou ao aumento dos níveis séricos de caspofungina e à elevação de enzimas hepáticas em estudos fase I, sendo, portanto, contraindicada.

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