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Hiperprolactinemia

Autores:

Erika Bezerra Parente Pizzo

Especialista em Endocrinologia pela Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/01/2010

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QUADRO CLÍNICO

Mulher de 26 anos de idade, parou de usar anticoncepcionais orais há 1 ano e tem intenção de engravidar, mas, desde interrupção da medicação, permanece em amenorreia e há 1 mês com galactorreia. O exame físico não demonstra anormalidades, exceto descaraga mamária bilateral.

Um primeiro passo na abordagem diagnóstica desta paciente é assegurar que ela não esteja grávida. Assim, um beta-HCG é necessário.

 

       beta-HCG sérico negativo, excluindo gravidez.

 

Descaratando gravidez, a principal hipótese diagnóstica é de hiperprolactinemia, que deve ser investigada com a dosagem de prolactina. Também é necessário dosar TSH, pois pacientes com aumento de TRH (que aumenta o TSH) podem ter aumento secundário de prolactina.

 

       Prolactina: 98 ug/L (normal até 20) com TSH normal.

 

COMENTÁRIO

A hiperprolactinemia ocorre por aumento na secreção de prolactina decorrente de causas fisiológicas (gravidez, estresse), medicamentosas, por adenoma hipofisário e diminuição do tônus inibitório dopaminérgico. A causa mais comum de hiperprolactinemia não é tumoral (prolactinoma), mas secundária ao uso de medicações bloqueadoras dopaminérgicas.

Os principais sintomas são atraso menstrual, oligomenorreia que pode chegar à amenorreia, infertilidade, galactorreia e diminuição da libido. Com frequência, tais alterações menstruais aparecem após descontinuação de anticoncepcionais orais, que mascaram sintomas de hipogonadismo.

Outra alteração frequente secundária ao hipogonadismo é a alteração da densidade óssea. Após correção da hiperprolactinemia, pode ocorrer melhora da densidade óssea, mas raramente esta retorna ao normal. A galactorreia em específico ocorre em 80% dos casos. Pode haver queixa de distúrbio no campo ou acuidade visual e, neste caso, suspeita-se de um tumor hipofisário comprimindo o quiasma óptico.

O tratamento da hiperprolactinemia depende da causa. Quando a origem é fisiológica, não há necessidade de tratamento; se é secundária a medicações, deve-se tentar retirar a medicação sempre que possível. Nos casos de prolactinomas, o tratamento é primariamente medicamentoso, sendo a cirurgia reservada para casos específicos. A diferenciação entre prolactinomas e outras causas de hiperprolactinemia pode ser complicada. A seguir, será comentada a investigação diagnóstica destes pacientes.

Raramente hiperprolactinemia de outras causas que não prolactinoma apresentam valores de prolactina maior que 100 ug/L. Ainda assim, alguns casos de valores até 200 ug/L de prolactina são relatados em tumores hipofisários, como craniofaringioma e outros tumores locais por compressão de haste; assim, a diferenciação destes casos é importante. Pacientes com valores limítrofes de prolactina, como 25 a 40 ug/dL, devem repetir a dosagem de prolactina antes do diagnóstico. A abordagem destes pacientes segue o Algoritmo 1 e comentários seguintes.

Os prolactinomas são tumores benignos que representam cerca de 40% dos tumores hipofisários, sendo que 90% dos tumores são microadenomas (menores que 10 mm) e intrasselares; devido ao seu tamanho pequeno, raramente estes tumores levam a cefaleia. Em homens, os tumores tendem a ser maiores e pode ocorrer disfunção de nervos cranianos e hipopituitarismo. Nestes pacientes, os sintomas mais comuns são impotência, infertilidade e diminuição de libido; galactorreia e ginecomastia podem ocorrer, mas são incomuns.

O tratamento clínico é realizado em nível ambulatorial, necessitando de internação em casos de complicação do tumor (p.ex., apoplexia) ou quando indicada cirurgia. Radioterapia é uma alternativa terapêutica, mas os prolactinomas não apresentam boa resposta e os demais tratamentos são muito eficientes.

 

Algoritmo 1: Investigação diagnóstica.

 

* Compressão da haste: outros processos expansivos selares e perisselares podem ser confundidos com macroprolactinomas, pois causam hiperprolactinemia devido à compressão da haste hipofisária, cujos níveis séricos de prolactina não são muito elevados (geralmente < 100 mcg/L). Pode-se administrar dose pequena de bromocriptina (1,25 mg) por 7 dias e dosar prolactina no 8º dia. Se não houver normalização, o diagnóstico de prolactinoma é fortemente sugerido. Se normalizar, a desconexão hipotálamo-hipofisária é a causa mais provável da hiperprolactinemia.

 

Tabela 1: Medicações que causam hiperprolactinemia

Bloqueadores de receptores de dopamina
Clorpromazina, haloperidol e clorpropramida
Inibidores da síntese de dopamina
Alfametildopa
Agonistas colinérgicos
Fisostigmina
Anti-hipertensivos
Reserpina, labetalol e verapamil
Anti-histamínicos
Cimetidina e ranitidina

Estrogênios

 

Anticoncepcionais orais e sua retirada

 

Anticonvulsivantes

Fenitoína

Anestésicos

 

Neurolépticos

Clorpromazina, haloperidol, promazina, prometazina, tioridazina, entre outros

Opiáceos e antagonistas de opiáceos
Heroína, metadona e morfina

Antidepressivos

Antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de serotonina

Obs.: se sintomas ou sinais forem ausentes e hiperprolactinemia presente, pesquisar macroprolactinemia: uma prolactina de maior peso molecular, de baixa atividade biológica e que, portanto, não justifica tratamento.

 

TRATAMENTO

O tratamento não é necessário em todos os casos. São consideradas indicações indiscutíveis de tratamento:

 

       infertilidade;

       hipogonadismo;

       macroadenoma (devido ao tamanho do tumor que pode crescer e levar a alterações de função da hipófise e alterações visuais).

 

A medicação inicial, na maioria dos casos, são os agonistas dopaminérgicos, como a bromocriptina e a cabergolina. A bromocriptina restaura a menstruação em cerca de 82% dos casos e a fertilidade em mais de 90% dos casos. A cabergolina apresenta taxa de sucesso ainda maior, sendo eficaz em 70% dos pacientes não respondedores à bromocriptina. Em pacientes não respondedores ou intolerantes ao tratamento com agonistas dopaminérgicos, pode-se considerar cirurgia transesfenoidal.

 

MEDICAÇÕES

Os agonistas dopaminérgicos são as medicações de primeira escolha para controle da hiperprolactinemia, seja ela de causa tumoral ou não. Os análogos da somatostatina estão sendo estudados como opção alternativa para tratamento de prolactinomas resistentes aos agonistas dopaminérgicos. Como perspectiva terapêutica, existem ainda drogas antagonistas dos receptores da prolactina, porém ainda em fase de estudos.

 

Bromocriptina

Derivado semissintético do ergot, com ação agonista dopaminérgica, agindo em receptores D1 e D2.

 

Modo de Ação

Age ativando receptores pós-sinápticos dopaminérgicos e modulam, de forma negativa, a secreção de prolactina. No corpo estriado, os neurônios dopaminérgicos estão envolvidos no controle da função motora, o que explica o uso da bromocriptina em distúrbios extrapiramidais.

 

Indicação

Tratamento das disfunções associadas à hiperprolactinemia, como amenorreia, galactorreia e infertilidade. O uso da bromocriptina em prolactinomas resultou em estudos em normoprolactinemia em 59 a 100% dos casos e restauração da função menstrual em 80 a 90% das pacientes A normalização da prolactina acontece, geralmente, dentro de 1 a 6 meses de tratamento e a redução tumoral pode ocorrer em 1 a 2 semanas, sendo a maioria nos primeiros 3 meses. Em resultados combinados de 21 séries de pacientes, houve diminuição de tamanho de prolactinomas em 76% dos casos (evidência de série de casos), com melhora visual nos casos com compressão quiasmática em 24 a 72 horas, ocorrendo em até 90% dos casos. Bromocriptina tem sido utilizada em casos selecionados de acromegalia, tireotrofinomas, doença de Cushing, doença de Parkinson (que não serão comentados neste capítulo) e como terapia experimental em algumas doenças reumatológicas.

 

Posologia

Iniciar com dose de 1,25 mg/dia (metade de 1 comprimido de 2,5 mg) à noite, junto com algum alimento. A velocidade de aumento da dose dependerá da urgência neurológica. Se esta não existir, pode-se aumentar a dose progressivamente 1,25 mg/dia, dividindo em 2 a 3 tomadas cada 2 a 3 dias, até dose de 2,5 a 7,5 mg/dia. Doses maiores que 7,5 mg/dia normalmente não são necessárias, exceto em alguns casos de macroadenomas com comprometimento neuro-oftalmológico. Nestes casos, o aumento da dose pode ser da ordem de 2,5 mg/dia, chegando-se rapidamente a uma dose final entre 10 e 15 mg/dia. Critérios para resistência são ainda controversos, porém considera-se como resistência à medicação: falha na redução em 50% dos níveis séricos de prolactina ou não redução tumoral após uso de bromocriptina na dose de 15 mg/dia por um período de 3 meses. Defendemos a ideia de que a resistência dopaminérgica ocorre quando não se conseguem os objetivos clínicos (regularização menstrual, da libido e da ovulação) nem os objetivos neurológicos (normalização visual, de motilidade ocular ou mesmo de hipertensão intracraniana).

 

Apresentação Comercial

Parlodelâ ou Bagren â: comprimidos de 2,5 mg.

Parlodel SROâ: forma de liberação lenta com comprimidos de 2,5 e 5 mg para serem tomados em dose única, podendo ser fracionados se a dose indicada for superior a 10 mg/dia.

 

Efeitos Adversos

Há incidência de 69 a 78% de efeitos adversos, levando à interrupção do tratamento em 5 a 12% dos pacientes. Náuseas (49% dos pacientes) e vômitos (5%) são os mais comuns, mas tendem a ser transitórios, embora possam recorrer com o aumento da dosagem. Cefaleia, fadiga, hipotensão postural, obstrução nasal e tonturas também são relatados. Náuseas, tonturas e efeitos hipotensores discretos são decorrentes da rápida absorção da droga e o aumento paulatino da dose pode diminuir estes efeitos. Piora de quadros depressivos também pode ocorrer, assim como psicose. Pacientes em uso de neurolépticos podem apresentar elevação de prolactina. Caso seu uso seja necessário, preferir olanzapina ou clozapina. Retirada abrupta da medicação pode estar associada a aumento do prolactinoma, mas é dependente do tempo de tratamento. Há descrição de apoplexia tumoral com uso de bromocriptina, o que talvez justifique a possibilidade de redução de dose ou mesmo suspensão do agonista no tratamento em longo prazo.

 

Classificação na Gravidez

Classe B.

 

Monitoração

Acompanhar clinicamente diminuição dos sintomas, como galactorreia, amenorreia, diminuição da libido, cefaleia e distúrbio visual, se presentes. A dosagem sérica de prolactina pode ser feita após 2 ou 4 semanas de tratamento, dependendo da urgência neuro-oftalmológica. Em caso de queda no nível de prolactina, nova dosagem pode ser repetida a cada 3 meses inicialmente, e cada 6 meses no seguimento. O aumento da dose dependerá da normalização dos níveis séricos de prolactina, da melhora clínica (normalização dos ciclos menstruais ovulatórios ou níveis séricos de testosterona em paciente do sexo masculino) e da redução tumoral. Não é necessário normalizar os níveis séricos de prolactina para normalizar o eixo hipotálamo-hipófise–gonadal, como também não há necessidade de redução tumoral em microadenomas com normalização endocrinológica.

Deve-se manter a medicação na menor dose possível para controle do tamanho tumoral e disfunção hormonal. Após período mínimo de 2 anos de controle adequado, pode-se pensar em suspender a droga lentamente. Havendo aumento da prolactina ou crescimento tumoral, a medicação deve ser reintroduzida na dose em que houve controle da doença. O controle tumoral com ressonância magnética pode ser feito após 3 e 6 meses de tratamento e, depois, anualmente, porém sempre deverá ser realizado quando houver queixa de piora visual ou sintomas de apoplexia.

 

Interações Medicamentosas

Há diminuição da eficácia da bromocriptina em pacientes usando antagonistas da atividade dopaminérgica, como fenotiazinas e butirofenonas. Apesar de não haver dados sobre interação com drogas derivadas do ergot, não é recomendado uso concomitante desta medicação com bromocriptina.

 

Cabergolina

É um agonista dos receptores dopaminérgicos, derivado do ergot, específico para receptores D2. Tem meia-vida de 65 horas com permanência do efeito até 7 dias após sua administração.

 

Modo de Ação

Por meio de sua ação agonista específica em receptores dopaminérgicos D2, inibe a secreção de prolactina.

 

Indicação

Mesmas indicações da bromocriptina. Sua eficácia é, no mínimo, comparável à bromocriptina, porém com menor incidência de efeitos colaterais. Eficaz em até 70% dos casos em que a bromocriptina não foi eficiente. Pode ser usada em alguns casos de acromegalia e também como agente antiparkinsoniano.

 

Posologia

Dose inicial de 0,25 a 0,5 mg 1 vez/semana, com aumentos de 0,25 mg 2 vezes/semana até dose média de 0,5 mg 2 a 3 vezes/semana, conforme os objetivos do tratamento, anteriormente comentados. Este aumento deve ser paulatino, devendo-se aguardar no mínimo 4 semanas para reajuste da dose. Não parece haver benefícios com doses acima de 3 mg/semana; entretanto, doses de até 7 mg/semana podem ser tentadas. Em geral, doses de 0,5 mg 2 vezes/semana de cabergolina equivalem a 5 mg/dia de bromocriptina.

 

Apresentação Comercial

Dostinexâ: comprimidos de 0,5 mg.

 

Efeitos Adversos

A incidência de efeitos colaterais é variável: 4,3 a 24,7%. Náusea é o efeito adverso mais relatado, ocorrendo em cerca de 27% e vômitos em 2% dos casos. Constipação intestinal e dores abdominais são relatadas em 10 e 5% dos casos, respectivamente. Cefaleia, tonturas e sintomas depressivos podem ocorrer em 3% dos casos. O uso da cabergolina causa hipotensão postural em 4% dos pacientes, com menor frequência que a bromocriptina.

 

Classificação na Gravidez

ClasseB.

Se a paciente pretende engravidar e necessita de tratamento com agonista dopaminérgico, prefere-se o uso de bromocriptina, cujo uso durante a gravidez não tem mostrado efeitos teratogênicos. A experiência com uso de cabergolina na gravidez ainda é pequena.

 

Monitoração

O controle clínico e hormonal segue as mesmas orientações da bromocriptina, assim como o controle de imagem.

 

Interações Medicamentosas

Não estão disponíveis informações sobre a possível interação entre cabergolina e outros alcaloides do ergot. Não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos que tenham atividade antagonista de dopamina (como fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas, metoclopramida), pois estes podem diminuir o efeito redutor na secreção de prolactina pela cabergolina. Por analogia com outros alcaloides do ergot, não deve ser utilizada em associação com antibióticos macrolídicos (p.ex., eritromicina), pois pode aumentar a biodisponibilidade sistêmica e as reações adversas.

 

Agonistas dopaminérgicos

Meia-vida

Dose

Clearance

Bromocriptina

6 horas

1,25 a 30 mg/dia

Hepático

Cabergolina

65 horas

0,25 a 7 mg/semana

Hepático

 

Existem outros agonistas dopaminérgicos, porém são utilizados com menor frequência e alguns não existem no Brasil.

 

Quinagolida

Agonista dopaminérgico não derivado do ergot, age especificamente em receptores D2.

 

Modo de Ação

Por meio de sua ligação em receptores D2, inibe a secreção de prolactina. A quinagolida pode normalizar níveis séricos de prolactina em 35 a 75% dos pacientes resistentes à bromocriptina. Pode ocorrer redução tumoral de até 80% em 21,7% dos microprolactinomas e em 25% dos macroprolactinomas com uso da quinagolida.

 

Indicação

Semelhantes à cabergolina, com a vantagem de poder ser utilizada em pacientes com distúrbios circulatórios ou com intolerância ao ergot.

 

Posologia

Como tem atividade prolongada, pode ser administrada em dose única de 150 a 300 mcg/dia.

 

Apresentação Comercial

Norprolacâ: 50 mcg.

 

Efeitos Adversos

A frequência de efeitos adversos pode variar de 41,3 a 61,7%, sendo mais comum em doses superiores a 300 mcg/dia. Náuseas, hipotensão postural, distúrbios psiquiátricos e perda de peso já foram observados. A necessidade de interrupção do tratamento por efeitos colaterais varia de 10,2 a 12,2%.

 

Classificação na Gravidez

Classe B.

 

Monitoração

Semelhante à cabergolina.

 

Interações Medicamentosas

Semelhante à cabergolina.

 

Lisurida

Agonista dopaminérgico com efetividade e efeitos colaterais semelhantes à bromocriptina. Sua apresentação comercial é Doperginâ: comprimido de 0,2 mg.

 

Pergolida

Indisponível em nosso meio; portanto, não será comentada.

 

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