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delirium

Autores:

José Renato das Graças Amaral

Médico Assistente da Disciplina de Geriatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/02/2010

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QUADRO CLÍNICO

Paciente de 76 anos de idade, sexo masculino, com antecedente de HAS e DM em uso de daonil 10 mg/dia, propranolol 40 mg a cada 12 horas e hidroclorotiazida 50 mg/dia, além de sinvastatina 20 mg/dia para tratar dislipidemia. Tem quadro de cerca de 4 dias de duração, com aparecimento de agitação seguida de períodos de sonolência, tem ficado acordado durante quase toda a noite, mas dorme a maior parte do dia. Neste período, tem se mostrado progressivamente confuso e agitado, familiares negam história de febre e outros sintomas sistêmicos. Há cerca de 1 ano apresenta alteração de memória e alguma dificuldade em realizar tarefas como retirar dinheiro em caixas de banco que não eram problemas anteriormente.

 

Exames Físicos

PA: 130 x 86 mmHg.

FC: 90 bpm.

Aparelho respiratório: MV +, crepitações em base discretas.

Aparelho cardiovascular: 2 BRNF, sem sopros.

Trato gastrintestinal: plano, flácido, RHA +, sem visceromegalias, dor ou massas palpáveis.

Membros inferiores: pulsos +, sem edema ou sinais de TVP.

Glasgow 14 (AO = 4, RM = 6, RV = 4), com desorientação temporoespacial.

Glicemia capilar: 114 mg/dL

 

COMENTÁRIOS

Paciente com quadro confusional de instalação aparentemente abrupta, tem antecedente de alteração de memória e perda de funções cognitivas que poderiam sugerir um quadro demencial associado ou causador destas alterações. Foi realizada mensuração de glicemia capilar que descartou hipoglicemia e hiperglicemia como causas prováveis do quadro confusional. A suspeita diagnóstica inicial, portanto, é de um quadro confusional agudo provavelmente por causa orgânica, o que é frequentemente denominado  delirium.

O termo delirium refere-se a um estado de déficit cognitivo transitório, de início agudo, caracterizado por desorientação, distúrbio de atenção, do julgamento, da percepção, alterações do comportamento e do ciclo sono–vigília. Tem como sinonímia estado confusional agudo, síndrome mental orgânica ou, por vezes, é denominado apenas “confusão mental“, mas o termo delirium (que não deve ser confundido com delírio, um sintoma psicopatológico) deve ser preferencialmente utilizado. São alterações associadas ao delirium:

 

       alteração da cognição que não pode ser atribuída a uma demência preexistente;

       desenvolvimento em um período curto (geralmente de horas a dias);

       flutuação ao longo do dia.

 

Neste paciente, temos a concomitância de um quadro mais arrastado de perda de memória e disfunção cognitiva, que poderia sugerir demência como diagnóstico diferencial, porém a instalação em poucos dias e a flutuação do quadro mental sugerem fortemente a possibilidade de delirium, lembrando que quadros demenciais prévios são um importante fator de risco para desenvolvimento de delirium.

 

EPIDEMIOLOGIA

O delirium é comum em idosos internados. Em termos gerais, o delirium “prevalente” (presente à admissão hospitalar) acomete 10 a 22% dos pacientes, e o delirium “incidente” (que aparece durante a internação hospitalar) ocorre em até 30% dos casos. No pós-operatório, estima-se que afeta de 10 a 52% dos casos e, em UTI, as taxas variam entre 60 e 80%. Estima-se ainda que, em boa parte dos casos, o delirium não seja diagnosticado ou notificado pelos clínicos. A mortalidade hospitalar do delirium varia entre 10 e 65%, e seus custos anuais nos EUA superam os US$ 8 bilhões.

Cerca de 25% dos pacientes têm história prévia de quadro demencial e 40% dos pacientes com síndromes demenciais, quando internados, apresentam delirium, sendo este, portanto, o principal fator de risco para seu aparecimento. Outros fatores incluem:

 

       sexo masculino;

       idade maior que 65 anos;

       doenças concomitantes graves;

       fratura de quadril;

       febre ou hipotermia;

       hipotensão;

       uso de múltiplas medicações;

       uso de antidepressivos e medicações psicoativas;

       má nutrição;

       alterações sensoriais como dificuldade em ouvir e enxergar;

       uso de cateteres endovenosos e sondas.

 

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de delirium é feito pela história e pelo exame psíquico. É importante identificar os fatores predisponentes e realizar uma extensa pesquisa das possíveis etiologias, levando em conta todas as possibilidades. Para ajudar no diagnóstico, a Sociedade Americana de Psiquiatria estabelece os critérios da 4ª edição do Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV), que são:

 

A.  Distúrbio de consciência com redução da capacidade para focalizar, sustentar e dividir atenção.

B.  Modificação cognitiva ou distúrbio de percepção não relacionada à demência preexistente.

C.  O quadro clínico se desenvolve em período curto (horas ou dias) e tende a apresentar curso flutuante ao longo do dia.

D.  Existe evidência por história, exame físico e exames laboratoriais de que o distúrbio decorre diretamente de uma doença clínica, intoxicação ou efeito adverso de drogas, síndrome de abstinência ou múltiplos fatores.

 

Os elementos-chave para o diagnóstico de delirium são início abrupto, desatenção, pensamento desorganizado, alteração do nível de consciência e curso flutuante. Desorientação temporoespacial é comum, mas isoladamente não define delirium. Alterações de sensopercepção (alucinações e ilusões) e de psicomotricidade (agitação ou lentificação) podem acompanhar o quadro.

Um dos fatores mais importantes é que a principal alteração aguda nos pacientes com delirium é o déficit de atenção, e não de memória, como ocorre em quadros demenciais. A utilização de instrumentos como o CAM (Confusion Assesment Method) auxilia a avaliação destes pacientes. Este método implica nas seguintes avaliações:

Características*

1.   Início agudo e flutuação no curso:

       evidência de uma alteração aguda do estado mental do paciente em relação ao seu estado basal; ou

       flutuação significativa do comportamento do paciente durante o dia.

2.   Desatenção:

       dificuldade em focalizar atenção distraindo-se facilmente ou com dificuldade em acompanhar o que estava sendo dito;

       flutuação deste déficit de atenção durante a conversação.

3.   Pensamento desorganizado:

       pensamento desorganizado ou incoerente.

4.   Alteração do nível de consciência:

       alteração do nível de consciência, podendo estar hiperalerta ou sonolento e até difícil de acordar.

 

O diagnóstico de delirium é realizado quando os critérios 1 e 2 estão presentes, somados aos critérios 3 ou 4.

São outros fatores importantes, abordados pelo CAM, que podem aparecer no delirium:

 

       desorientação: pode ser temporal, especial ou ambas;

       -distúrbio da memória: com incapacidade de se lembrar de eventos ocorridos na internação ou instruções;

       alterações de percepção: incluindo alucinações, ilusões ou interpretações;

       agitação psicomotora;

       rRetardo psicomotor: com lentidão e até alteração de movimentação;

       inversão do ciclo sono–vigília.

 

Na abordagem do paciente com quadro suspeito de delirium, é importante abordar as medicações utilizadas, sobretudo em pacientes com uso de múltiplas medicações, pois polifarmácia é um fator indutor de delirium. O ajuste de doses das medicações também é importante.

Neste caso, o paciente faz uso de hidroclorotiazida 50 mg, dose desnecessária, já que não apresenta efeito hipotensor maior que a dose de 25 mg, mas está associada com maior número de eventos adversos como hiponatremia e hipocalemia. O propranolol é uma droga que usualmente não causa delirium, mas pode atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e causar depressão e, muito raramente, ajudar no aparecimento de delirium. Assim, se o paciente for refratário às medidas clínicas, pode-se considerar trocar o propranolol por outro betabloqueador que não ultrapasse a BHE ou por outra classe de medicação.

A Tabela 1 cita medicações que comumente estão associadas a quadros de delirium.

 

Sedativo-hipnóticos

Benzodiazepínicos, barbitúricos

Opioides

Drogas com atividade anticolinérgica; anti-histamínicos (H1 e H2); antiespasmódicos; antidepressivos tricíclicos; alguns agentes antiparkinsonianos (p.ex., biperideno); antiarrítimicos (p.ex., quinidina, digitálicos, lidocaína)

Outras drogas com ação no sistema nervoso autônomo (p.ex., anti-hipertensivos alfa e betabloqueadores)

Miscelânea

Antibióticos (p.ex., ciprofloxacino), esteroides, anticonvulsivantes, anti-inflamatórios

 

Além de drogas, qualquer doença clínica aguda com repercussão sistêmica pode cursar com delirium. O risco de delirium aumenta à proporção da gravidade do quadro, sendo mais alto em pós-operatórios e estados críticos (p.ex., em UTI). Na maioria dos pacientes que se apresentam em unidades de emergência, há causas toxicoinfecciosas ou metabólicas como fatores causais de delirium, o que indica a necessidade de investigação ampla destes pacientes, sobretudo considerando-se que ocorre principalmente em pacientes idosos que costumam apresentar-se com formas atípicas ou oligossintomáticas de doenças, em geral sem febre durante quadros infecciosos, por exemplo. Doenças neurológicas e trauma também podem causar delirium, mas são menos frequentes que as causas metabólicas e infecciosas.

 

Avaliação Complementar

       Exames de rotina: ureia, creatinina, eletrólitos, enzimas hepáticas e cardíacas, hemograma, urina I, radiografia de tórax, eletroencefalograma (ECG).

       Exames facultativos: hemocultura, gasometria arterial, TC de crânio, RM de encéfalo, líquido cefalorraquidiano (LCR), sífilis e Aids (sorologias). Este segundo grupo de exames é considerado em pacientes sem diagnóstico após a avaliação inicial, sendo utilizados conforme indicação clínica.

 

O ECG é pouco utilizado na avaliação destes pacientes, exceto se houver história prévia de epilepsia. Em geral, apresenta lentificação difusa, com exceção dos quadros de abstinência, nos quais pode ser normal ou até apresentar aumento de atividade.

No caso de nosso paciente, os exames complementares revelaram um exame de urianálise sugestivo de infecção. Como o paciente apresentava quadro confusional bastante indicativo de internação hospitalar, decidiu-se por iniciar antibioticoterapia endovenosa, preferindo-se a ceftriaxona, que apresenta com menor frequência quadros de confusão mental associado com seu uso. Não foram encontradas outras alterações relevantes nos exames iniciais.

 

PREVENÇÃO

A aplicação de intervenções ambientais, como iluminação adequada, disponibilizar para o paciente relógio, calendário e objetos que lhe sejam familiares (p.ex., fotografias de parentes), além de orientações acerca da presente situação tem se mostrado útil na prevenção de delirium em pacientes internados. A manutenção da hidratação adequada do paciente também é fundamental nestes casos.

 

TRATAMENTO

Em qualquer paciente com quadro confusional ou alteração de nível de consciência, é essencial realizar glicemia capilar. Verificação e manutenção dos sinais vitais é o segundo passo, com a realização da abordagem com ABCD primário e secundário na emergência.

A medida fundamental para a reversão do delirium é a correta identificação e correção do seu fator desencadeante. O manejo das alterações comportamentais engloba intervenções farmacológicas e não farmacológicas

 

Intervenções Não farmacológicas

       Favorecer a comunicação com o paciente por meio de instruções simples;

       manter o uso de óculos, próteses auditivas e dentaduras;

       orientar de maneira adequada, usando relógios, fotos de familiares e calendários;

       permitir visitas de familiares e amigos;

       manter o ambiente tranquilo.

 

A contenção física deve ser evitada, por ser humilhante e assustadora para os pacientes, além de poder agravar a agitação e a confusão mental, não assegurar a prevenção de quedas, favorecer úlceras de pressão e poder gerar e perpetuar incontinências.

 

Tratamento Farmacológico

Na grande maioria dos casos, a classe de escolha para o tratamento do delirium é a dos neurolépticos, e destes, o haloperidol é o melhor estudado para tal fim. Uma meta-análise recente sugere que agentes psicóticos recentes, como a quetiapina, a risperidona e a olanzapina, apresentam eficácia similar ao haloperidol e menos efeitos extrapiramidais que doses altas de haloperidol (maior que 4,5 mg/dia), mas sem esta diferença quando utilizando doses menores de haloperidol. Considerando o custo aumentado com os novos agentes, o haloperidol ainda é o agente inicial de escolha para o manejo destes pacientes. Se possível, as doses devem ser baixas, com 1 a 10 mg/dia de haloperidol. Em casos mais graves, utilizar via intramuscular e, apenas em casos de exceção, a via intravenosa, pois aumenta substancialmente os efeitos colaterais.

Apesar de apresentarem efeito rápido na agitação do paciente, os benzodiazepínicos apresentam efeitos indesejáveis como sedação excessiva e piora do quadro confusional, e devem ser evitados se possível. A prescrição exagerada destas medicações é um importante problema em pacientes idosos internados.

 

PRESCRIÇÃO

Tabela 2: Prescrição sugerida para o paciente

Prescrição

Comentários

Dieta hipossódica para DM

Dieta padrão para as comorbidades do paciente.

Ceftriaxona 2 g EV 1 vez/dia

Preferida neste caso, por induzir menos delírio que as quinolonas.

SF 0,9% 1.000 mL EV a cada 12 horas

Solução para manter a hidratação, podendo ser modificada e retirada conforme aceitação volêmica por via oral.

Haloperidol 1 mg VO a cada 12 horas ou conforme critério medico

Inicia-se com doses baixas dos neurolépticos.

Hidroclorotiazida 12,5 mg VO cedo (assim que estiver bem hidratado)

A dose do anti-hipertensivo foi ajustada para baixo; uso de menores doses diminui efeitos adversos, sem, no caso, piorar controle anti-hipertensivo.

Atenolol 12,5 mg VO cedo

O atenolol pode ser uma opção ao propranolol por ter menos efeitos em SNC; deve ser usado em doses baixas. De qualquer forma, se retirar o betabloqueador, convém retirar gradativamente em pacientes idosos ou com doença coronariana.

 

OBS.: procurar manter a prescrição destes pacientes o mais enxuta possível, para não adicionar outros fatores que possam precipitar delirium.

 

MEDICAÇÕES

Haloperidol (Haldol®)

Modo de Ação

Primeira das butirofenonas utilizada como neuroléptico, o mecanismo de ação ainda não foi elucidado completamente.

 

Indicações

Uso para manejo de distúrbios psicóticos, controle de tiques na síndrome de Giles de La Tourette e alterações comportamentais associados a quadros de delirium e demência.

 

Posologia e Modo de Uso

A dose inicial é de 0,5 a 5 mg VO 2 a 3 vezes/dia, ou 2 a 5 mg IM a cada 4 ou 8 horas. Existe considerável variação de dose interindividual.

 

Efeitos Adversos

A medicação pode levar a sintomas extrapiramidais, como acatisia e distonia. Discinesia tardia e síndrome neuroléptica maligna podem ocorrer. Alterações cutâneas acneiformes ou maculopapulares podem ocorrer, assim como manifestações gastrintestinais como anorexia, diarreia e constipação. Alterações endócrinas, como hiperprolactinemia, amenorreia e ginecomastia, podem ocorrer.

Contraindicações: alergia, coma ou rebaixamento do nível de consciência, convulsões, parkinsonismo.

 

Apresentações Comerciais

Haloperidol, Haldol em comprimidos de 1 e 5 mg e ampolas de 5 mg e 50 mg.

 

Monitoração

Observação cuidadosa dos efeitos colaterais da medicação, sem necessidade de exames laboratoriais específicos, exceto eletrocardiograma, ocasionalmente.

Precauções: prolongamento do intervalo QT; rigidez e discinesias podem indicar impregnação por neuroléptico; cuidado com hipotensão quando administrado EV ou IM; evolução com hipertermia pode indicar síndrome neuroléptica maligna.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Pode aumentar o nível sérico de antidepressivos tricíclicos, potencializar ação de anti-hipertensivos e anticolinérgicos, além de outros depressores do sistema nervoso central. Interação com lítio raramente pode ocasionar síndrome encefalopática com dano cerebral irreversível.

 

Clorpromazina

Neuroléptico da classe das fenotiazidas.

 

Modo de Ação

Mecanismo preciso desconhecido, mas com efeitos psicotrópicos, sedativos e antieméticos em sistema nervoso central.

 

Indicações

Tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, além das alterações comportamentais associadas com delirium e demência. Ainda usado para tratamento de soluços, como antiemético e em porfiria intermitente aguda.

 

Posologia e Modo de Uso

Dependente de cada paciente. Em idosos, tende-se a usar doses baixas com aumento progressivo, com doses menores que 10 mg 3 vezes/dia. Em pacientes psicóticos, pode-se chegar a 200 mg em 3 doses/dia.

 

Efeitos Adversos

Tonturas, hipotensão postural, discinesias e outras alterações piramidiais. Icterícia e agranulocitose raramente podem ocorrer, em comparação com outras fenotiazidas com efeitos extrapiramidais maiores. Aumento de prolactina, amenorreia e ginecomastia são comuns a esta medicação, assim como à maioria dos neurolépticos.

 

Apresentações Comerciais

Amplictil em comprimidos de 25 e 100 mg. Solução em gotas a 4%, com cada gota correspondendo a 1 mg da medicação. Solução injetável de 25 mg por mL.

 

Monitoração

Observação cuidadosa dos efeitos colaterais com ajuste de dose de acordo.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

.

Interações Medicamentosas

Aumenta efeitos de antidepressivos, anestésicos e barbitúricos. Associado ainda a maior chance de hipotensão postural com diuréticos. O uso concomitante com propranolol pode elevar o nível sérico de ambas as medicações.

 

Periciazina (Neuleptil®)

Fenotiazida com estrutura piperidínica.

 

Modo de Ação

Semelhante ao das outras fenotiazidas, como o amplictil.

 

Indicações

Uso para manejo de distúrbios psicóticos e alterações comportamentais em quadros de delirium e demência.

 

Posologia e Modo de Uso

De 0,5 a 5 mg/dose em até 3 tomadas diárias.

 

Efeitos Adversos

Sedação excessiva e hipotensão postural, boca seca, borramento visual, constipação intestinal, tontura, prolongamento do intervalo QT. Alterações endócrinas, como hiperprolactinemia, amenorreia e ginecomastia, podem ocorrer.

Contraindicada em pacientes com antecedente de alergia ao princípio ativo, coma ou rebaixamento do nível de consciência, convulsões, hipotensão.

 

Apresentações Comerciais

Neuroleptil e neuleptil, em comprimidos de 10 mg ou solução em gotas a 4% e 1% (a solução de 4% com 4 mg/mL).

 

Monitoração

Observação cuidadosa dos efeitos colaterais da medicação e do aparecimento de sonolência.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Pode aumentar nível sérico de antidepressivos tricíclicos, potencializar a ação de anti-hipertensivos e anticolinéregicos, além de outros depressores do sistema nervoso central.

 

Tioridazina (Melerill®)

Modo de Ação

Ação semelhante à de outras fenotiazidas, como clorpromazina, mas com mínimos efeitos extrapiramidais.

 

Indicações

Esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos e alterações comportamentais do delirium e da demência.

 

Posologia e Modo de Uso

De 10 a 50 mg/dose em até 3 tomadas diárias.

 

Efeitos Adversos

Sedação excessiva e hipotensão postural, boca seca, borramento visual, constipação intestinal, tontura, prolongamento do intervalo QT. Alterações endócrinas, como hiperprolactinemia, amenorreia e ginecomastia, podem ocorrer.

Contraindicações: alergia, coma ou rebaixamento do nível de consciência, convulsões, hipotensão.

 

Apresentações Comerciais

Melleril em comprimidos de 10, 25, 50 e 100 mg. O Melleril Retard tem dose de 200 mg.

 

Monitoração

Semelhante aos outros neurolépticos da classe das fenotiazidas.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Pode aumentar nível sérico de antidepressivos tricíclicos, potencializar a ação de anti-hipertensivos e anticolinéregicos, além de outros depressores do sistema nervoso central.

Atualmente, pelo perfil de segurança e boa eficácia, tem sido preferido o uso dos neurolépticos ditos “atípicos“, dos quais selecionamos dois:

 

1.   Risperidona (Risperdal®)

Agente neuroléptico da classe dos benzisoxazois.

 

a)   Modo de ação

Age em receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5HT2, mas, assim como outros neurolépticos, o seu exato mecanismo de ação é desconhecido.

 

b)   Indicações

Tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, além das alterações comportamentais associadas a delirium e demência.

 

c)   Posologia e modo de uso

A dose usual é de 0,5 a 4 mg em 1 ou 2 tomadas/dia.

 

d)   Efeitos adversos

Prolongamento do intervalo QT, hipotensão, sedação.

Contraindicações: alergia, coma ou rebaixamento do nível de consciência.

 

e)   Apresentações comerciais

Respidon, Risperdal e Zargus, em comprimidos de 1, 2 e 3 mg.

 

f)    Monitoração

Observação cuidadosa do aparecimento de efeitos colaterais.

 

g)   Classificação na gravidez

Classe C.

 

h)   Interações medicamentosas

Pode ter seus níveis aumentados com o uso de inibidores de recaptação de serotonina.

 

2.   Olanzapina (Zyprexa®)

Neuroléptico da classe dos tienobenzodiazepínicos

 

a)   Modo de ação

Antagonista monoaminérgico seletivo, com alta especificidade para receptores 5HT2a, 5HT2c e D1-4. Como outros neurolépticos, o preciso mecanismo de ação é desconhecido.

 

b)   Indicações

Tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, além das alterações comportamentais associadas a delirium e demência.

 

c)   Posologia e modo de uso

Dose de 2,5 a 10 mg/dia em 1 ou 2 tomadas.

 

d)   Efeitos adversos

Sedação, hipotensão, aumento de apetite, aumento do intervalo QT. Apresenta perfil semelhante ao de outros neurolépticos, mas comparativamente, tem efeitos colaterais menos frequentes e intensos. É a medicação neuroléptica de escolha para pacientes com hiperprolactinemia. Existe descrição na literatura de hiperglicemia e de casos de cetoacidose e estado hiperosmolar associados à medicação.

Contraindicações: alergia, coma ou rebaixamento do nível de consciência.

 

e)   Apresentações comerciais

Zyprexa em comprimidos de 2,5, 5, 7,5, 10, 15 e 20 mg.

 

f)    Monitoração

Observação cuidadosa dos efeitos colaterais.

 

g)   Classificação na gravidez

Classe C.

 

h)   Interações medicamentosas

Pode potencializar efeitos depressores de outras drogas que agem no sistema nervoso central.

 

Betabloqueadores

Modo de Ação

Os betabloqueadores agem bloqueando os receptores beta-adrenérgicos, o que reduz a frequência cardíaca, a contratilidade miocárdica, a pressão arterial e a demanda de oxigênio pelo miocárdio. Alguns betabloqueadores apresentam um efeito beta-agonista (atividade simpaticomimética intrínseca). Alguns apresentam efeito bloqueador predominantemente beta-1, outros bloqueiam tanto os beta-1 como os beta-2. Entretanto, em doses altas, todos os betabloqueadores são não seletivos. A Tabela 3 mostra as propriedades dos betabloqueadores.

 

Tabela 3: Propriedade dos betabloqueadores

Droga

Seletividade Beta-1

ASI

Lipossolubilidade

Atenolol

+

+

+

Bisoprolol

+

0

0

Carvedilol

0

0

+++

Labetalol

0

0/+

++

Metoprolol

+

0

+++

Nadolol

0

0

0

Pindolol

0

++

+

Propranolol

0

0

+++

Timolol

0

0

++

ASI: atividade simpaticomimética intrínseca; 0: nenhum; +: pouco; ++: moderado; +++: alto.

 

Indicação e Nível de Evidência

Juntamente com os diuréticos tiazídicos, são as drogas anti-hipertensivas mais bem estudadas. São usadas há mais de três décadas e inúmeros ensaios clínicos têm mostrado sua eficácia na redução de risco cardiovascular no tratamento da HAS. Há, entretanto, alguma controvérsia sobre a eficácia dos betabloqueadores como monoterapia. Uma meta-análise, publicada em 1997, mostrou que ambos, diuréticos e betabloqueadores, são eficazes em prevenir eventos cardiovasculares e AVC quando comparados a placebo, embora os betabloqueadores tenham se mostrado consistentemente menos eficazes que os diuréticos tiazídicos. Outra meta-análise com 10 estudos avaliando um total de 16.164 pacientes idosos mostrou que, embora os betabloqueadores tenham reduzido a PA significativamente, foram ineficazes em prevenir doença coronariana e mortalidade cardiovascular (OR: 1,01; 0,98 e 1,05 respectivamente). Recentemente tem sido considerada como quarta opção, apos tiazídicos, inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de cálcio para terapia anti-hipertensiva.

 

Posologia e Apresentação

As várias apresentações e posologias dos diferentes betabloqueadores são descritas na Tabela 4.

 

Tabela 4: Posologia e apresentação dos betabloqueadores

Droga

Nome comercialâ

Apresentação

Posologia**

Propranolol

Inderal

10, 40 e 80 mg

20 a 320 mg (2 a 3 vezes/dia)

Atenolol

Atenol

25, 50 e 100 mg

25 a 200 mg (1 a 2 vezes/dia)

Metoprolol

Seloken, Lopressor, Selozok*

100 mg (25, 50 e 100 mg)

50 a 200 mg (1 a 2 vezes/dia)

Bisoprolol

Concor

1,25/2,5/ 5/10 mg

2,5 a 10 mg (1 vez/dia)

Carvedilol

Coreg, Divelol, Cardilol, Dilatrend

3,125/6,25/12,5/25mg

12,5 a 100 mg (2 vezes/dia)

Pindolol

Visken

5 e 10 mg

5 a 60 mg (2 vezes/dia)

* Selokenâ e Lopressorâ: tartarato de metoprolol (comprimidos de 100 mg); Seloken Durilesâ: comprimidos de 200 mg; Selozokâ: succinato de metoprolol (comprimidos de 25, 50 e 100 mg).

** Dose diária (número de tomadas diárias).

 

Efeitos Adversos

Os efeitos colaterais mais comuns são broncoespasmo em pacientes predispostos, bradicardia ou distúrbios de condução atrioventricular, piora da insuficiência cardíaca congestiva por disfunção sistólica, alterações do sistema nervoso central como depressão, confusão e pesadelos, impotência sexual, fadiga e letargia. Congestão nasal, fenômeno de Raynaud, distúrbios gastrintestinais, leucopenia e trombocitopenia também podem ocorrer. Há uma tendência de aumento dos triglicérides e redução do HDL-colesterol.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

 

Monitoração

Há necessidade de monitorar a pressão arterial, a frequência cardíaca, o eletrocardiograma e os efeitos cardíacos e do sistema nervoso central.

 

Interações Medicamentosas

As principais interações dos betabloqueadores estão listadas na Tabela 5.

 

Tabela 5: Interações medicamentosas dos betabloqueadores

Diminuem o efeito dos betabloqueadores

Aumentam o efeito dos betabloqueadores

Sais de alumínio e cálcio, barbitúricos, colestiramina, AINE e salicilatos, penicilinas, rifampicina

Bloqueadores de cálcio, contraceptivos, haloperidol, cimetidina (e possivelmente ranitidina), hidralazina e diuréticos de alça, fenotiazinas, quinidina, propafenona, flecainida, ciprofloxacino, hormônios tireoidianos

Efeito diminuído pelos betabloqueadores

Efeito aumentado pelos betabloqueadores

Sulfonilureias

Flecainida, haloperidol, fenotiazinas, acetaminofeno, warfarina, benzodiazepínicos, clonidina, hidralazina, prazosina, nifedipina, verapamil, ergot

 

Diuréticos Tiazídicos

Modo de Ação

Os tiazídicos agem no túbulo distal inibindo a reabsorção de sódio e cloreto, o que resulta em queda do volume plasmático, do líquido extracelular e do débito cardíaco. Com o uso crônico, há uma redução da resistência vascular periférica, havendo uma tendência de retorno ao volume plasmático inicial. A queda na resistência vascular explica os efeitos anti-hipertensivos de longo prazo dos tiazídicos. Pode haver uma redução da eficácia dos tiazídicos sob algumas circunstâncias, explicada pelo aumento reflexo da atividade de renina plasmática induzida pela redução inicial do volume plasmático, o que pode ser revertido com a associação de inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Alguns estudos sugerem que seu uso prolongado pode proteger contra a osteoporose, em virtude de seu efeito hipercalcêmico.

 

Indicação

Os tiazídicos são os anti-hipertensivos mais bem estudados e são as drogas com o maior nível de evidência para uso no tratamento da HAS. São utilizados há quase 5 décadas. Podem ser utilizados como monoterapia ou associados a outros anti-hipertensivos, particularmente inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), betabloqueadores e bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs). O VII JNC (Joint National Committee) recomenda que o tratamento da HAS seja iniciado com um tiazídico e, sempre que houver indicação de associação, que uma das drogas seja um diurético tiazídico. Além de toda evidência favorável aos diuréticos existente até então, o estudo ALLHAT, publicado em 2002, veio confirmar a superioridade dos tiazídicos no tratamento da HAS.

 

Posologia

Esquemas de uma tomada diária são os recomendados para os diuréticos tiazídicos, com doses de 12,5 a 25 mg/dia e dose máxima de 50 mg/dia. Doses mais elevadas, muito usadas no passado, aumentam a chance de efeitos adversos sem aumentar a potência anti-hipertensiva. O horário do dia pode ficar a critério do paciente, de acordo com a conveniência, sendo mais comumente prescrito pela manhã. O efeito anti-hipertensivo máximo é visto em até 2 semanas, não sendo, desta forma, necessário que seja prescrito para controle da hipertensão em pacientes internados em enfermaria.

 

Apresentação

Existem inúmeros diuréticos tiazídicos. Os mais usados no Brasil são a hidroclorotiazida e a clortalidona. A hidroclorotiazida tem apresentações de 25 e 50 mg (nome comercial: Cloranaâ). A clortalidona tem apresentações de 12,5, 25 e 50 mg (nome comercial: Higrotonâ).

 

Efeitos Adversos

Os efeitos metabólicos mais comuns dos tiazídicos são vistos mais frequentemente com doses mais altas (50 mg ou mais) e são hipocalemia, hiponatremia, hiperuricemia, intolerância a glicose, pequenos aumentos nos níveis de triglicérides e de LDL-colesterol. Hipotensão ortostática transitória pode ocorrer. Impotência sexual, embora incomum, é um importante efeito colateral. A hipocalemia é dose-dependente e pode ser agravada por ingestão elevada de sal e associação com outros estados perdedores de potássio.

 

Classificação na Gravidez

Classe B.

 

g)Monitoração

Como já mencionado, os tiazídicos são drogas para uso ambulatorial. Como monitoração, recomenda-se dosagem de eletrólitos e função renal no início do tratamento e após algumas semanas de uso. Eventualmente, pode-se dosar como monitoração glicemia, colesterol e triglicérides, particularmente se são utilizadas doses acima de 50 mg/dia. Tais efeitos metabólicos são raros com doses de 12,5 a 25 mg/dia. Perdem eficácia em pacientes com insuficiência renal com creatininas a partir de 1,5 mg/dL. Pacientes com creatinina = 2,5 mg/dL podem necessitar de um diurético mais potente, como os diuréticos de alça. Também perdem eficácia em pacientes com ingestão excessiva de sal e sob uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE).

 

Interações Medicamentosas

Aumentam o nível de lítio no sangue. Potencializam os efeitos hipotensores de outros anti-hipertensivos. Corticoides, ACTH, beta-2-agonistas e anfotericina podem potencializar o efeito hipocalêmico dos tiazídicos.

 

Cefalosporinas

As cefalosporinas são antibióticos betalactâmicos semissintéticos que apresentam como núcleo principal o ácido 7-aminocefalosporânico.

 

Modo de Ação

Inibem a síntese da parede celular bacteriana, com ação bactericida. A excreção da droga é predominantemente renal. Em pacientes com história de hipersensibilidade comprovada à penicilina, cerca de 3 a 7% também apresentarão reações de hipersensibilidade às cefalosporinas.

 

Indicações, Posologia e Modo de Uso, Apresentações Comerciais e Classificação na gravidez

Didaticamente, as cefalosporinas são divididas em 4 gerações, discutidas a seguir.

 

1.   1ª geração

As cefalosporinas de 1ª geração apresentam atividade contra diversas bactérias aeróbias Gram-positivas e Gram-negativas, agentes de infecções comunitárias. Tais drogas não ultrapassam a barreira hematoliquórica, mesmo em meninges inflamadas.

Habitualmente são utilizados nas infecções por Staphylococcus aureus meticilino-sensível (abscessos cutâneos, foliculite, celulite,), determinados estreptococos (erisipela) e alguns bacilos Gram-negativos entéricos (Escherichia coli, Klebsiella spp. e Proteus mirabilis). Dentre as bactérias Gram-positivas, as cefalosporinas (todas as gerações) não apresentam atividade contra Staphylococcus aureus meticilino-resistente, enterococos, cepas de pneumococo totalmente resistente à penicilina e Listeria monocytogenes. Da mesma forma, não há atividade adequada contra os seguintes patógenos Gram-negativos: Pseudomonas spp., outras enterobactérias, Neisseria meningitidis, Brucella spp. e Legionella pneumophila. As cefalosporinas de 1ª geração são utilizadas habitualmente na antibioticoprofilaxia cirúrgica.

A cefalexina é disponível em apresentação oral, com meia-vida em torno de 75 minutos e índice de ligação às proteínas plasmáticas em torno de 10%.

 

       Dose habitual: 2 a 4 g/dia, divididos a cada 6 horas, sendo necessário ajuste para a função renal.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Cefalexina, Cefalexin, Keflex cápsulas de 250 e 500 mg e suspensão 125 mg/5 mL e 250 mg/5 mL.

 

Para cefadroxil:

       Dose habitual: 1 a 2 g/dia, divididos a cada 12 horas.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Cefadroxil, Cefamox, Drofex cápsulas com 500 mg, suspensão 250 mg/5 mL

 

A cefalotina tem apresentação parenteral, com meia-vida em torno de 40 minutos e índice de ligação às proteínas plasmáticas de 70%. O perfil de sensibilidade e as indicações são semelhantes às da cefalexina, reservando-se a cefalotina para infecções graves ou indisponibilidade do trato gastrintestinal para administração da droga oral.

 

         Dose habitual: 4 a 12 g/dia, divididos a cada 6 horas, sendo necessário ajuste para insuficiência renal.

         gravidez: classe B.

         Apresentações comerciais: Cefalotina, Keflin apresentação em frasco-ampola com 1 g.

 

A cefazolina na apresentação parenteral tem meia-vida em torno de 110 minutos e índice de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 80%.

 

       Dose habitual: 3 a 6 g/dia, divididos a cada 8 horas, sendo necessário ajuste para a função renal.

       Gravidez: classe B.

 

2.   2ª geração

As cefalosporinas de 2ª geração foram desenvolvidas para resistir à ação das cefalosporinases (betalactamases). Tais compostos apresentam ação contra bactérias Gram-positivas (semelhante à cefalosporina de 1ª geração), cocos Gram-negativos, hemófilos e enterobactérias.

Alguns representantes possuem ação contra Bacteroides fragilis. A Pseudomonas aeruginosa não é sensível ao uso de cefalosporina de 2ª geração.

A cefoxitina deve ser administrada pela via endovenosa, apresenta índice de ligação às proteínas plasmáticas em torno de 65% e não há concentração adequada no líquido cefalorraquidiano (LCR).

Ocorre perda da atividade contra Gram-positivos, se comparada às cefalosporinas de 1ª geração. Com relação aos Gram-negativos, há ampliação do espectro com a inclusão de determinados genêros como Haemophilus spp. A bactéria anaeróbia Bacteroides fragilis também é sensível à cefoxitina.

Apesar da resistência à inativação por determinadas betalactamases produzidas por patógenos resistentes às cefalosporinas de 1ª geração, a cefoxitina pode induzir a produção de betalactamases por alguns Gram-negativos, como Enterobacter spp., Serratia spp. e Pseudomonas aeruginosa. Tais enzimas indutíveis cromossômicas determinam resistência à cefoxitina e a outros betalactâmicos e não são inibidas por inibidores de betalactamase.

Desta forma, a cefoxitina tornou-se uma droga de grande uso profilático em procedimentos cirúrgicos gastrintestinais.

 

       Dose habitual: 3 a 6 g/dia, divididos a cada 8 horas, sendo necessário ajuste para função renal.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Cefoxitina e Mefoxin com frasco-ampola de 1 e 2 g.

 

A cefuroxima é uma cefalosporina de 2ª geração que tem atividade contra Haemophilus influenzae e E. coli resistentes às cefalosporinas de 1ª geração. Há apresentação oral. Na apresentação endovenosa, é utilizada para profilaxia de cirurgia neurológica e cardíaca.

 

       Dose habitual: 2,25 a 4,5 g/dia, divididos a cada 8 horas EV e IM; e 0,25 a 1 g/dia, divididos a cada 12 horas VO, sendo necessário ajuste para a função renal.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Zinaceff, Zinatt com comprimidos de 125, 250 e 500 mg, suspensão com 125 mg/5 mL e frasco-ampola com 750 mg.

 

Cefaclor tem como a sua principal indicação o tratamento de infecções em que as cefalosporinas de 1ª geração são hidrolisadas, por exemplo H. influenzae. Tem apresentação oral.

 

       Dose habitual: 0,75 a 1,5 g/dia, divididos a cada 12 horas, sem necessidade de ajuste de dose.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Cefaclor, Ceclor comprimidos de 250 mg e 500 mg, suspensão com 125 mg/5 mL e 250 mg/5 mL; Ceclor AF drágeas de 375 e 750 mg.

 

3.   3ª geração

As cefalosporinas de 3ª geração caracterizam-se pela melhor atividade contra bacilos Gram-negativos, aumento da meia-vida da droga permitindo posologias mais cômodas, maior resistência à ação das betalactamases e concentrações liquóricas adequadas para o tratamento de meningites bacterianas.

A cefotaxima possui formulação parenteral, meia-vida de 1,5 hora e índice de ligação às proteínas plasmáticas em torno de 30 a 51%. A concentração liquórica, em presença de meninges inflamadas, corresponde de 7 a 20% da concentração sérica, considerada adequada para o tratamento de meningites e abscessos cerebrais.

A droga apresenta boa atividade contra diversos Gram-positivos e Gram-negativos, exceto Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Serratia spp. Destaca-se a atividade contra enterobactérias, porém a sensibilidade do Staphylococcus aureus é inferior à cefalosporina de 1ª geração. As principais indicações da droga incluem o tratamento de Haemophilus spp produtores de betalactamase, meningites em neonatos (droga de escolha) e em adultos (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae). No tratamento das peritonites bacterianas espontâneas, o uso da cefotaxima apresenta bons resultados.

 

       Dose habitual: 3 a 6 g/dia, divididos a cada 8 horas; dose máxima de 12 g/dia, sendo necessário ajuste da dose para insuficiência renal.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Claforan frasco-ampola com 500 mg e 1 g.

 

A ceftriaxona apresenta formulações intramuscular e endovenosa. A meia-vida sérica é de 7 a 8 horas (permitindo intervalos maiores de administração) e o índice de ligação às proteínas plasmáticas em torno de 95%. A penetração liquórica, em presença de meninges inflamadas, situa-se em torno de 17% da concentração sérica, considerada efetiva para o tratamento.

O espectro de ação inclui patógenos Gram-positivos e Gram-negativos, sem atividade contra anaeróbios, Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp., Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Listeria monocytogenes. O uso da ceftriaxona não está indicado para estafilococos meticilino-resistentes ou pneumococos com elevado nível de resistência à penicilina.

A ceftriaxona apresenta atividade inferior às cefalosporinas de 1ª geração nas infecções por bactérias Gram-positivas. Por outro lado, observa-se melhor atividade contra bacilos Gram-negativos como Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Salmonellas spp., Shigella spp., Enterobacter spp., Morganella spp. e Proteus indol-positivo. Outras bactérias dos gêneros Yersinia, Eikenella, Pasteurella, Haemophilus e Moraxella também apresentam sensibilidade.

As principais indicações clínicas incluem meningoencefalites bacterianas (pneumococo, meningococo, hemófilos e bacilos Gram-negativos) e abscessos cerebrais em todas as faixas etárias e pneumonias comunitárias. Infecções sistêmicas graves por bacilos Gram-negativos também constituem indicação do uso de ceftriaxona.

 

       Dose habitual: 2 a 4 g/dia, divididos a cada 12 horas; a dose de 4 g/dia é reservada para o tratamento de meningites, sendo necessário ajuste para insuficiência hepática.

       Gravidez: classe B.

       Apresentações comerciais: Rocefin e Triaxin com frasco-ampola com 500 mg e 1 g EV; para uso intramuscular, frasco-ampola de 250 mg, 500 mg e 1 g.

 

Efeitos Adversos

As cefalosporinas estão associadas a reações alérgicas cutâneas, assim como as penicilinas. Pseudolitíase biliar é descrita com as cefalosporinas de 3ª geração, efeitos hematológicos como granulocitopenia e trombocitopenia podem ocorrer. Anemia hemolítica com Coombs positivo também é descrita.

 

Monitoração

Sem recomendações específicas para monitoração.

 

Interações Medicamentosas

A maioria das cefalosporinas pode interagir com aminoglicosídeos, diuréticos de alça e vancomicina, potencializando a nefrotoxicidade destas medicações.

 

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