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Drogas Tuberculostáticas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/06/2010

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QUADRO CLÍNICO

Homem de 46 anos de idade, natural e procedente de São Paulo, branco, casado há 10 anos, sem quaisquer outros antecedentes, evoluindo há 10 semanas com queixa progressiva de tosse com expectoração amarelada associada, sudorese noturna e perda de 5 kg nesse período. Há 2 semanas com cefaleia, febre e sensação de astenia.

 

Exame Físico

      BEG, corado, hidratado, anictérico, acianótico.

      Pressão arterial: 95 x 60 mmHg.

      Frequência cardíaca: 112 bpm.

      Aparelho respiratório: MV +, com raros roncos.

      Aparelho cardiovascular: 2BRNF, sem sopros.

      Trato gastrintestinal: plano, flácido, RHA +, indolor à palpação e sem visceromegalias e massas palpáveis.

      Membros inferiores: pulsos +, sem edema.

      Rigidez de nuca terminal, sem outros sinais meníngeos.

 

Paciente com quadro de tosse há mais de 3 semanas, o que sempre é um fator que leva a pensar no diagnóstico de tuberculose; o paciente apresenta ainda perda de peso e sudorese noturna, outros fatores que lembram este diagnóstico diferencial. Fontes do Ministério da Saúde estimam uma prevalência no país de 58/100.000 casos/habitantes, com cerca de 50 milhões de infectados, com cerca de 6.000 óbitos ocorrendo anualmente no país.

A tuberculose pulmonar apresenta como manifestações mais importantes a tosse, que pode ser produtiva ou não, com febre vespertina, queda do estado geral e perda de peso. Essas manifestações estão associadas sobretudo à tuberculose secundária que ocorre por reativação dos bacilos usualmente anos após o contato inicial. Alguns pacientes podem evoluir com a chamada pneumonia tuberculosa primária, que decorre da evolução do processo iniciado no complexo primário. Localiza-se principalmente na porção superior do lobo inferior ou na porção inferior do lobo médio à direita. O quadro clínico é similar a uma pneumonia clássica, com febre e tosse produtiva. A doença disseminada, por sua vez, é representada pela tuberculose miliar primária, que se apresentae como múltiplos micronódulos disseminados. Eventualmente, pacientes com tuberculose miliar podem evoluir com insuficiência de múltiplos órgãos e de sistema nervoso central e até morte.

O pacientes deste caso realizou baciloscopia positiva para bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR).

 

Exames para Tuberculose

Baciloscopia no Escarro

É o exame mais utilizado para diagnóstico de tuberculose. O método de coloração específico adotado no Brasil e com custo mais barato é o de Ziehl-Neelsen, mas também podem ser utilizados o meio de Kinyoun (uma variante do ZN, com a exclusão da etapa de aquecimento) e a coloração fluorescente com auramina, mas pouco se acrescenta em termos de sensibilidade com essas técnicas. A sensibilidade da baciloscopia é de mais de 80% na primeira amostra, com aumento da sensibilidade em 12% com a segunda amostra e 45% com a terceira amostra.

 

Cultura

Utilizando o meio de Lowenstein-Jensen, é usada principalmente em casos de BAAR negativo e suspeita de resistência ao tratamento habitual.

 

Radiografia

Varia conforme a forma de tuberculose, descritas a seguir.

 

1.    Tuberculose primária

Ocorre principalmente em crianças. A radiografia pode ser normal, embora pequenos nódulos periféricos possam estar presentes e não ser visualizados. Apresentações comuns são consolidação parenquimatosa com opacidade homogênea do pulmão, algumas vezes com broncograma aéreo, simulando uma pneumonia bacteriana. Aumento de linfonodos é uma das manifestações radiológicas mais frequente na tuberculose primária. É tipicamente hilar, paratraqueal direito e, mais raramente, subcarinal. O padrão é miliar ou micronodular, com pequenas opacidades isoladas, diâmetro de 2 a 10 mm, geralmente uniforme em tamanho e com distribuição homogeneamente disseminada. O padrão clássico de 2 a 3 mm torna-se visível somente após 2 a 6 semanas.

 

2.    Tuberculose pós-primária

Forma mais comum entre adultos e adolescentes, com 85% dos casos tendo apresentação pulmonar. Essa localização é a mais frequente mesmo entre portadores de imunodeficiências, como a coinfecção tuberculose/HIV. Nessas situações, a forma pulmonar ocorre em 60 a 70% dos casos.

Os achados mais frequentes são opacidades heterogêneas e cavidades. O padrão reticulonodular representa a disseminação broncogênica da tuberculose a partir de uma cavidade ou de um linfonodo fistulizado.

 

Tomografia de Tórax

Indicada apenas em situações nas quais a radiografia de tórax não contribui para o diagnóstico de doença, seja por alterações parenquimatosas mínimas, ou por não permitir distinguir lesões antigas fibróticas das lesões características de disseminação broncogênica. Em pacientes com tuberculose miliar, os pacientes apresentam micronódulos, em geral menores do que 6 mm, distribuídos difusa e aleatoriamente. Nódulos maiores do que 6 mm e pequenas cavidades podem ocorrer.

 

Prova Tuberculínica

Método auxiliar quando os demais exames não são suficientes para o diagnóstico da tuberculose. A leitura da prova tuberculínica é realizada 72 a 96 horas após a aplicação.

O resultado classifica-se como:

 

    0 a 4 mm – não-reator: indivíduo não infectado pelo M. tuberculosis ou com hipersensibilidade reduzida;

    5 a 9 mm – reator fraco: indivíduo vacinado com BCG ou infectado pelo M. tuberculosis ou por outras micobactérias;

    maior que 10 mm – reator forte: indivíduo infectado pelo M. tuberculosis, que pode estar doente ou não.

 

Lavado Broncoalveolar

Em pacientes com suspeita de tuberculose com escarro negativo, duas ótimas opções são o lavado broncoalveolar e o escarro induzido (usando salina a 3%). O escarro induzido apresenta melhor relação custo-benefício, e pesquisa de PCR em escarro induzido em pacientes com baciloscopia negativa consegue o diagnóstico em vários pacientes.

As principais indicações da broncoscopia com lavado broncoalveolar são:

 

      baciloscopia com escarro induzido negativa;

      suspeita de outra doença pulmonar que não tuberculose;

      doença com acometimento difuso do parênquima pulmonar;

      suspeita de tuberculose endobrônquica;

      pacientes imunodeprimidos principalmente HIV.

 

A tuberculose também pode evoluir com comprometimento de outros órgãos, constituindo a chamada tuberculose extrapulmonar, cuja principal forma de manifestação é a tuberculose pleural.

A tuberculose pleural é secundária à entrada dos bacilos ou antígenos no espaço pleural após ruptura de foco pulmonar subpleural, por contiguidade da lesão pulmonar, por ruptura de gânglio mediastinal ou por via hematogênica/linfática de forma que há baixa positividade da pesquisa de BAAR no líquido pleural.

O aspecto do líquido pleural é geralmente amarelo-citrino ou turvo; o fluido pleural é caracteristicamente um exsudato e, em geral, os níveis de proteína no líquido pleural são superiores a 4,5 g/dL, mais elevados do que geralmente encontrados nos exsudatos por câncer. O líquido costuma demonstrar 1.000 a 6.000 células/mm3, o diagnóstico de tuberculose deve ser suspeitado se houver predomínio de linfócitos no líquido pleural, mas, em pacientes com sintomas há menos de 15 dias, pode haver predomínio de neutrófilos, caracterizando a fase aguda da inflamação. A porcentagem de células mesoteliais é geralmente inferior a 5% e, em pacientes com mais de 5% de células mesoteliais no derrame pleural tuberculoso, deve-se pensar em diagnóstico alternativo. A presença de eosinofilia no líquido pleural maior que 10% usualmente exclui o diagnóstico de tuberculose pleural, a não ser que o paciente tenha tido múltiplas punções ou pneumotórax. A positividade da baciloscopia direta do líquido pleural é muito baixa, sendo menor que 5% na maioria das séries. Quando se utiliza a cultura em meio de Löwestein-Jensen, a positividade varia de 10 a 35% para o líquido pleural e de 39 a 65% em pacientes submetidos à biópsia pleural. A reação de PCR é mais sensível, mas há grande variação na literatura, com estudos mostrando sensibilidade menor que 20% e outros com sensibilidade maior que 90%; em média, a sensibilidade parece ser em torno de 70%, e a especificidade é por volta de 90%. Valores de adenosina deaminase (ADA), por sua vez, apresentam alta sensibilidade e especificidade, e em geral são usados valores de corte acima de 40 u/L. A dosagem de interferon-gama também pode ser utilizada com ponto de corte de 140 pg/mL; a sensibilidade varia de 86 a 97%, enquanto que a especificidade sempre tem valores acima de 90%. Uma meta-análise demonstrou que, em razão do custo, a dosagem da ADA apresenta melhor relação custo-benefício para o diagnóstico de tuberculose pleural.

A biópsia pleural pode fazer diagnóstico definitivo. Nesse caso, utiliza-se a coleta de 2 a 3 fragmentos para a realização do exame anatomopatológico e mais 1 para a realização da cultura. A sensibilidade é de apenas 60%; quando se realiza biópsia guiada por toracoscopia, essa sensibilidade chega à 95%.

A tuberculose pleural pode ainda se manifestar como o denominado empiema tuberculoso, que é uma forma de derrame pleural decorrente da ruptura, para o espaço pleural, de uma lesão pulmonar ricamente habitada por bacilos, representando uma infecção ativa com a contaminação pleural por material caseoso. Os pacientes apresentam líquido purulento, que pode estar associado a infecção bacteriana secundária, principalmente se houver fístula broncopleural. O diagnóstico deve ser realizado por meio da pesquisa e/ou cultura de BAAR, cultura para bactérias e/ou biópsia de pleura. A citologia demonstra grande número de neutrófilos, a glicose é baixa, o nível de desidrogenase lática é elevado e o pH é inferior a 7,2. Diferentemente do que ocorre na tuberculose pleural habitual, o rendimento da pesquisa de BAAR e da cultura para tuberculose no empiema tuberculoso é alto, servindo de parâmetro para monitoramento da efetividade do tratamento enquanto houver líquido. É necessário realizar drenagem pleural em sistema fechado.

Os exames do paciente deste caso na continuação apresentavam radiografia de tórax com consolidação em ápice direito. Na sequência, o paciente realizou:

 

      tomografia computadorizada (TC) de crânio com captação moderada de contraste pelas meninges;

      líquido cefalorraquidiano (LCR) discretamente turvo; número total de células: 70/mm3 (predomínio de linfócitos); proteinorraquia: 132 mg/dL; glicorraquia: 32 mg/dL; Gram: flora ausente.

 

Outros exames realizados foram:

 

      teste rápido HIV negativo;

      Hb 14,7;

      HT: 42%;

      7.800 leucócitos, com 78% de neutrófilos, 11% de linfócitos e 7% de eosinófilos;

      Na: 136 mEq/L;

      K: 5,9 mEq/L;

      ureia: 34 mg/dL;

      creatinina: 1 mg/dL

 

COMENTÁRIOS

Paciente com quadro de cefaleia e rigidez de nuca, caracterizando uma síndrome de irritação meníngea, com uma tomografia de crânio mostrando hipercaptação nas meninges e sugerindo processo inflamatório local. O LCR apresenta pleiocitose linfocítica que sugere o diagnóstico de meningite tuberculosa.

A neurotuberculose é a forma mais grave da tuberculose, representando pequena porcentagem dos casos de tuberculose extrapulmonar. Os pacientes apresentam quadro clínico de meningite ou meningoencefalite, caracterizado pela ocorrência de irritação meníngea e sintomas de hipertensão intracraniana, com febre, rigidez de nuca, sinais de Kernig e Brudzinski presentes, náuseas, vômitos e cefaleia. A meningite tuberculosa costuma ter evolução mais arrastada que a bacteriana, e cursa com envolvimento de pares cranianos, embora a diferenciação entre os casos de meningite bacteriana e tuberculosa, pelos achados clínicos isoladamente, seja difícil.

Outra forma de manifestação da neurotuberculose é o tuberculoma intracraniano. O diagnóstico pode ser realizado por punção liquórica com LCR apresentando características semelhantes à da meningite asséptica, com pleiocitose e predomínio de linfomononucleares, embora possa haver um número maior de neutrófilos na fase inicial da doença, proteína elevada e glicose baixa (< 50% do plasma). A bacterioscopia geralmente é negativa e a cultura, embora mais sensível, permite o isolamento do bacilo em apenas 15% dos casos. O uso de testes indiretos, como a dosagem de ADA com ponto de corte acima de 20 u/L, no LCR apresenta sensibilidade entre 60 e 100%, e especificidades de 84 e 99%. A pesquisa de tuberculose por detecção do ácido tuberculoesteárico, por meio de método cromatográfico, apresenta sensibilidade e especificidade de 95% e 98% respectivamente, mas ainda é estudada apenas em número restrito de casos. A pesquisa por PCR e LCR apresenta bons resultados.

A tomografia de crânio pode apresentar achados como hidrocefalia, edema cerebral, espessamento da meninge basal e indícios de pequenos infartos parenquimatosos. Nesse caso, há um diagnóstico presuntivo de neurotuberculose baseado nas características da apresentação clínica e BAAR positivo no LCR. Este paciente apresentava ainda pesquisa de tinta na China negativa no LCR com ADA aumentado, o que também ajudou o diagnóstico de tuberculose.

Este paciente ainda apresentava eosinofilia, hipercalemia e hiponatremia associados a astenia e hipotensão postural, o que leva a pensar em diagnóstico de tuberculose adrenal, que foi confirmado com dosagem de cortisol baixa e tomografia de adrenais mostrando adrenais aumentadas bilateralmente com calcificação, padrão diferente das glândulas que normalmente são atróficas, como na adrenalite autoimune, outra causa importante de insuficiência adrenal.

O tratamento usual da tuberculose era com o chamado esquema I, utilizando rifampicina e isoniazida por 6 meses e a pirazinamida nos 2 primeiros meses. Modificações recentes foram propostas na III Diretrizes Brasileiras de Tratamento de Tuberculose, que acrescentou o uso do etambutol por 2 meses ao esquema recomendado inicialmente. Portanto, o antigo esquema IR passa a ser o tratamento padrão da tuberculose ao exemplo do já utilizado nos EUA, em que se usa este esquema há vários anos, pela resistência acima de 4% ao esquema tríplice. Outras propostas das diretrizes brasileiras incluem:

 

1.    Em crianças com menos de 10 anos de idade, continua a recomendação da utilização do esquema com 3 drogas.

2.    Na tuberculose multirresistente, é recomendado esquema com 5 medicamentos na fase intensiva incluindo estreptomicina, etambutol, ofloxacina e pirazinamida por 2 meses. O esquema segue por 4 meses sem a estreptomicina e, depois, por mais 12 meses apenas com etambutol, ofloxacina e etionamida. A estreptomicina deve ser utilizada 5 dias/semana nos 2 primeiros meses, seguido de 3 vezes/semana nos 4 meses subsequentes. O regime de tratamento deve ser supervisionado, com duração de 18 meses, e acompanhado em uma unidade de referência terciária. As indicações do esquema para tuberculose multirresistente são as seguintes:

      falência ao esquema básico;

      impossibilidade de uso do esquema básico por intolerância a dois ou mais medicamentos.

 

Em pacientes com neurotuberculose, é recomendado o uso concomitante de corticosteroides, como a prednisona 1 a 2 mg/kg por 4 a 8 semanas, com redução gradual por mais 4 semanas. O tempo de tratamento se estende, como nas recomendações anteriores, para 9 meses, com uso de 7 meses da rifampicina com isoniazida.

 

MEDICAMENTOS

Etambutol

Modo de Ação

Inibe a incorporação do ácido micólico à parede celular da micobactéria.

 

Indicações

Tratamento da tuberculose como primeira linha se resistência é suspeita, ou como segunda linha em associação com estreptomicina, etionamida e pirazinamida. Ainda para tratamento de hanseníase e outras micobacterioses.

 

Posologia e Modo de Uso

Dose de 15 a 25 mg/kg/dia em dose única, máximo de 1.200 mg/dia. Em caso de insuficiência renal e clearance entre 10 e 50 mL, diminuir a dose em 50% e, se menor que 10 mL, diminuir a dose em 75%.

 

Efeitos Adversos

Diminuição de acuidade visual, neurite óptica, hiperuricemia, exantema, prurido, cefaleia, tonturas, artralgias, confusão mental, desorientação e alucinações.

 

Apresentações Comerciais

Comprimidos de 400 mg.

 

Monitoração

Sem recomendação específica.

 

Classificação na Gravidez

Classe B, mas deve ser evitado na lactação.

 

Interações Medicamentosas

O uso com isoniazida e pirazinamida aumenta o ácido úrico.

 

Etionamida

Modo de Ação

Inibe síntese peptídica.

 

Indicação

Tratamento da tuberculose como esquema de segunda linha.

 

Posologia e Modo de Uso

Dose de 15 a 20 mg/kg até dose máxima de 1.000 mg/dia em dose única diária.

 

Efeitos Adversos

Dispepsia, náuseas, vômitos, sialorreia, alterações olfatórias, sonolência e astenia. Convulsões e neuropatia periférica são extremamente raras.

 

Apresentações Comerciais

Comprimidos de 250 mg.

 

Monitoração

Dosagem periódica de transaminases.

 

Classificação na Gravidez

Classe C; efeito desconhecidona amamentação .

 

Interações Medicamentosas

 

Inibe a metabolização da isoniazida.

 

Isoniazida

Modo de Ação

Desconhecido; parece inibir síntese do ácido micólico e levar à ruptura da parede celular.

 

Indicações

Tratamento de primeira linha da tuberculose.

 

Posologia e Modo de Uso

Dose de 5 a 15 mg/kg/dia em dose máxima de 400 mg/dia em dose única diária.

 

Efeitos Adversos

Ocorrem em cerca de 5% dos pacientes. Hepatotoxicidade com icterícia, vasculite, artralgias, trombocitopenia, agranulocitose, eosinofilia e neuropatia periférica.

 

Apresentações Comerciais

Comprimidos de 100 e 200 mg e em combinação com rifampicina, com 200 mg de isoniazida e 300 mg de rifampicina.

 

Monitoração

Monitoração periódica das transaminases.

 

Classificação na Gravidez

Classe C, mas aparentemente segura na lactação.

 

Interações Medicamentosas

Álcool aumenta a hepatotoxicidade e os níveis da fenitoína podem aumentar com seu uso. Antiácidos podem diminuir sua absorção. A metabolização de benzodiazepínicos parece diminuir.

 

Pirazinamida

Modo de Ação

Mecanismo exato desconhecido; tem ação em diminuir pH.

 

Indicações

Tratamento da tuberculose como droga de primeira linha.

 

Posologia e Modo de Uso

Dose de 20 a 35 mg/kg/dia até dose máxima de 2 g/dia, tomada em dose única diária. Em caso de insuficiência renal com clearance menor que 10 mL, a droga deve ser tomada a cada 48 a 72 horas.

 

Efeitos Adversos

Hepatotoxicidade é o efeito colateral mais comum e potencialmente perigoso, com icterícia em 2 a 3% dos casos. O aumento de transaminases é o achado mais precoce. Anemia, tonturas, diarreia, hiperuricemia e artralgias podem ocorrer.

 

Apresentações Comerciais

Comprimidos de 500 mg e suspensão com 150 mg por mL.

 

Monitoração

Dosagem periódica de transaminases e ácido úrico.

 

Classificação na Gravidez

Classe C, provavelmente segura na lactação.

 

Interações Medicamentosas

Combinação com rifampicina aumenta a hepatotoxicidade.

 

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