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Anemias

Autores:

Leila Maria Magalhães Pessoa de Melo

Hematologista pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/07/2010

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QUADRO CLÍNICO

Caso 1

Paciente de 55 anos de idade, sexo masculino, com quadro de fraqueza progressiva, cansaço aos esforços e indisposição. Refere ainda alteração do paladar, sentindo satisfação em “chupar gelo”. Ao exame físico, apresenta-se descorado +++/4, com Hb 5,6 mg/dL com hematócrito normal com VCM de 60 u/L com uma plaquetose discreta 450.000 céls/mm3 e 5.600 leucócitos mm3.

 

Caso 2

Paciente de 43 anos, sexo feminino, com quadro de parestesias em extremidades e cansaço aos esforços, apresenta Hb 5,8 com VCM de 132 u/L.

 

Caso 3

Paciente de 44 anos de idade, sexo feminino, com antecedente de lúpus eritematoso sistêmico (LES), com quadro de cansaço aos esforços de aparecimento relativamente recente, apresenta palidez cutânea importante, exames laboratoriais com Hb 6,8 u/L com VCM aumentado 110 u/L com aumento de reticulócitos e DHL e diminuição de haptoglobina.

 

COMENTÁRIOS

A anemia não é um diagnóstico por si só, mas um sinal objetivo de doença. Qualquer uma das três medidas de concentração (hemoglobina, hematócrito ou contagem dos eritrócitos) pode ser usada para estabelecer a presença da anemia, porém a concentração de hemoglobina é frequentemente preferida. Esta é medida da seguinte forma: o pigmento hemoglobínico liberado com a lise das hemácias reage com cianeto de potássio, formando cianometemoglobina, que é medida por um espectrofotômetro. É a medida mais importante do eritrograma, constituindo um verdadeiro parâmetro para o diagnóstico de uma anemia.

O hematócrito corresponde à relação entre o volume percentual ocupado pelos eritrócitos e o volume de sangue total que equivale a 100%.

O VCM (volume corpuscular médio) corresponde ao volume médio de uma população de eritrócitos e pode ser calculado por contadores automáticos ou pela fórmula:

 

VCM =  hematócrito (%)____ x 10

Contagem eritrócitos (x106 /uL)

 

Valor de referência: 80 a 98 (100) fentolitros (fL).

 

O HCM (hemoglobina corpuscular média) é a quantidade média de hemoglobina em peso numa população de eritrócitos, expressa em picogramas (10-12g). Pode ser calculada utilizando-se a fórmula:

 

HCM =  Hb (g/dL)_________ x10

Contagem eritrócitos (x106 /uL)

 

Valores de referência: 27 a 32 pg.

 

O CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média) é a média da concentração interna (saturação) de hemoglobina em uma população de eritrócitos. Pode ser calculada a partir da fórmula:

 

CHCH =            Hb (g/dL)___ x10

Hematócrito (%)

 

Valores de referência: 32 a 36 g/dL.

 

O RDW (red distribution width) é a determinação quantitativa do grau de anisocitose dos eritrócitos. Pode variar de 11,5 a 14,5%.

O HDW (hemoglobin distribution width) traduz o grau de variação da concentração de hemoglobina de uma população de eritrócitos (anisocoria).

Segundo a OMS, os limites mínimos de hemoglobina permitidos ao nível do mar são de 13,5 g/dL para homens, 12 g/dL para mulheres e 11 g/dL para crianças e gestantes. As anemias são classificadas de acordo com sua base fisiopatológica: se há diminuição da produção (hipoproliferativas) ou aumento da perda ou destruição (hiperproliferativas); ou ainda, de acordo com o tamanho das células: em microcítica, normocítica e macrocítica.

Na homeostase, após uma perda sanguínea por doação de sangue, trauma ou hemólise, a medula óssea é capaz de aumentar a eritropoiese de 6 até 8 vezes o valor normal. Esta resposta se deve à liberação de eritropoietina e o grau de estimulação da medula óssea é inversamente proporcional ao grau da anemia. A velocidade de produção da série vermelha na medula óssea frente a uma anemia é medida pelo índice de produção reticulocítico (IPR), que será abordado mais adiante.

Os reticulócitos são hemácias jovens contendo RNA citoplasmático residual. Duas correções são necessárias para o cálculo do IPR. A primeira é a correção dos reticulócitos para o grau de anemia e pode ser feita pela hemoglobina ou pelo hematócrito. A contagem dos reticulócitos/mm3 tem interpretação semelhante aos obtidos por meio da hemoglobina ou hematócrito.

 

1.   Hemoglobina:

       % não corrigido x Hb/15 (para homens);

       % não corrigido x Hb/13,5 (para mulheres);

 

Exemplo: Hb = 9,2 g/dL (homem)

% não corrigido = 10%

% corrigido = 10% x 9,2 g/dL / 15 g/dL ® 6,1%

 

2.   Hematócrito:

       % não corrigido x Ht/45 (para homens);

       % não corrigido x Ht/40 (para mulheres).

 

Exemplo: Ht = 27% (homem)

% não corrigido = 10%

% corrigido = 10% x 27% / 45% ® 6%

 

A segunda correção é necessária por causa da saída precoce dos reticulócitos da medula óssea para o sangue periférico, em razão dos altos níveis de eritropoietina. Os reticulócitos, em vez de durarem 1 dia no sangue periférico, duram 2 a 3 dias. A Tabela 1 detalha a relação entre o grau de anemia e a duração dos reticulócitos na circulação.

 

Tabela 1: Relação entre o grau de anemia e a duração dos reticulócitos na circulação

Hematócrito

Tempo do reticulócito na circulação

> 40%

1 dia

30 a 40%

1,5 dia

20 a 30%

2 dias

< 20%

2,5 dias

 

O índice de produção reticulocítico (IPR) traduz o real aumento da eritropoiese em resposta à eritropoietina, após a correção da saída precoce dos reticulócitos da medula, e é calculado pela seguinte fórmula:

 

IPR = % reticulócitos corrigido / tempo na circulação em dias

 

Exemplo: HT = 27% (homem)

Reticulócito não corrigido = 10%

% reticulócito corrigido = 6% (calculado anteriormente)

IPR = 6%/ 2 (dias) = 3

 

Neste caso, a produção da série vermelha está aumentada em 3 vezes o valor normal. A mediana normal do IPR na ausência de anemia é de 1, mas, na presença de anemia, este aumento é esperado. Se o valor do IPR for maior do que 3, diz-se que a produção está aumentada, sendo classificada como hiperproliferativa, provavelmente uma anemia hemolítica. Se o IPR for menor que 2, há um defeito na produção, uma anemia hipoproliferativa, provavelmente por falta de algum substrato (ferro, vitamina B12, folato etc.). Se o IPR estiver entre 2 e 3, a situação da cinética é incerta.

 

Tabela 2: Classificação fisiopatológica da anemia

Diminuição da produção – hipoproliferativas

Aumento da perda ou destruição – hiperproliferativas

Síntese de hemoglobina: ferropriva e anemia de doença crônica

Hemorragia aguda (trauma, digestiva, urinária, pulmonar, muscular)

Deficiência de eritropoietina: doenças renais e endócrinas

Hemólise (intrínseco)

Membrana: esferocitose hereditária, eliptocitose

Hemoglobina: anemia falciforme, hemoglobinopatias CC, SC, hemoglobina instável, talassemia

Glicólise: deficiência de piruvato-quinase

Oxidação: deficiência de G6PD

Doença na célula-tronco: anemia aplástica, aplasia pura de série vermelha

Hemólise (extrínseco)

Imune: autoimune por anticorpos quentes ou frios e aloimune (doença hemolítica do recém-nascido, transfusões)

Microangiopática: púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmico, prótese cardíaca

Grande queimado, danos químicos, venenos

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Infiltração da medula óssea: linfoma, leucemia, carcinoma metastático, mielofibrose

Infecção: bacteriana (Clostridium), protozoários (malária, Babesia)

Deficiência da síntese do DNA: deficiência de vitamina B12 e ácido fólico

Pseudoanemia

Hiperesplenismo: aumento da quantidade de glóbulos retidos no compartimento extravascular

Retenção hídrica (3º trimestre de gravidez, soro intravenoso, edema)

Diseritropoiese: mielodisplasias

 

 

Tabela 3: Classificação das anemias quanto ao VCM

Microcítica

Macrocítica

Normocítica

Deficiência de ferro

Megaloblástica: deficiência de vitamina B12 e folato

Diversas causas (anemia de doença crônica, insuficiência renal, anemia aplástica, invasão medular como nas leucemias, linfomas, metástases, fibrose)

Talassemia

Não megaloblástica: mielodisplasia, quimioterapia, doença hepática, doenças endócrinas, mixedema, reticulocitose

 

Anemia de doença crônica

 

 

 

ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO

O caso 1 é sugestivo de anemia por deficiência de ferro em um paciente com anemia hipocrômica e microcítica e alteração do paladar, a chamada “pica”, como um sintoma relativamente específico.

A deficiência de ferro usualmente é o estágio final de um longo período de balanço negativo de ferro. No equilíbrio normal, 1 a 2 mg de ferro são absorvidos e eliminados diariamente. Na gravidez e na lactação, este requerimento é aumentado para 2 a 5 mg, o que necessita muitas vezes de suplementação. Uma dieta deve conter 10 a 20 mg de ferro diários, sendo que 10% desta quantidade é absorvida. O ferro dietético na forma de heme (p.ex., carne) é mais eficazmente absorvido (10 a 20%) do que o ferro não heme (1 a 5%), em grande parte por causa da formação de complexos insolúveis ou quelantes de ferro como fosfatos, tanino e outros constituintes dietéticos.

 

Fisiologia e Fisiopatologia

O ferro férrico +3 ingerido é carreado até o intestino, onde é reduzido a ferroso +2 e absorvido no duodeno. O ferro circula no sangue ligado a transferrina, que faz seu transporte para os tecidos de utilização (medula óssea, epiderme etc.) e depósito (ferritina, hemossiderina). O ferro resultante da degradação dos eritrócitos senis liga-se a transferrina e é captado por macrófagos do sistema reticuloendotelial (ciclo fechado).

Mais 2/3 do ferro corpóreo está incorporado à hemoglobina nos precursores eritroides e hemácias, aproximadamente 10 a 15% estão presentes nas fibras musculares (mioglobina) e em outros tecidos (enzimas e citocromos).

Em razão do metabolismo do ferro ser fechado (ciclo do ferro) e regulado pela absorção, e não pela excreção, há aumento da necessidade diária quando quantidades acima do normal são perdidas ou requeridas. É por este motivo que as maiores causas de anemia ferropriva estão associadas a sangramentos crônicos ou aumento da necessidade de ferro e ainda a pobre ingestão alimentar. A Tabela 4 traz as principais causas de anemia ferropriva.

 

Tabela 4: Fatores etiológicos da deficiência de ferro

Balanço de ferro negativo

Aumento do requerimento

Ingestão inadequada

Infância

Diminuição da absorção (acloridria, gastrectomia, doença celíaca, “pica”)

Gravidez

Aumento da perda (sangramento trato gastrointestinal (TGI), fluxo menstrual aumentado, doação de sangue, hemoglobinúria, hemossiderose pulmonar idiopática – síndrome de Goodpasture e atletas)

Lactação

 

O sangramento no TGI é a principal causa de anemia ferropriva nos homens adultos e a segunda maior causa em mulheres na pré-menopausa, ficando atrás apenas do sangramento menstrual. Em atletas (principalmente no atletismo), a deficiência de ferro em geral é causada por hemólise leve decorrente de exercícios extenuantes, resultando em hemoglobinemia e hemoglobinúria e, sobretudo, de perda pelo TGI provavelmente causada por estresse e isquemia intestinal, chegando a perda de 5 a 7 mL/dia após um treinamento intenso.

 

Quadro Clínico

A apresentação clínica pode incluir tanto manifestações da doença de base como do próprio estado anêmico. O início geralmente é insidioso e a progressão dos sintomas evolui de maneira gradual. Os sintomas inicialmente fazem parte de qualquer quadro anêmico e incluem: fadiga, taquicardia, palpitação, irritabilidade, tontura, cefaleia e taquipneia. Nos casos mais graves, afetam sobretudo estruturas epiteliais e mucosas, especialmente unhas, língua, boca, hipofaringe e estômago. Pode-se observar o desenvolvimento de unhas quebradiças, finas e, finalmente, coiloníquea (unhas em forma de colher), língua lisa com perda das papilas, glossite, estomatite angular, gastrite e disfagia resultante do surgimento de uma membrana cricofaríngea (síndrome de Plummer-Vinson). Há alteração nos mecanismos de imunidade principalmente relacionados a imunidade celular e macrofágica. Pode ocorrer perversão do apetite (pica) em alimentos geralmente pobres em ferro (terra, barro, gelo).

 

Quadro Laboratorial

A deficiência de ferro desenvolve-se em estágios:

 

1.   Depleção estoques de ferro, com redução da ferritina sérica (< 20 mcg/L). Na biópsia da medula óssea, nota-se ausência de estoque de ferro com a coloração específica para ferro – perls.

2.   Redução do ferro sérico (< 60 mcg/dL) e da saturação de transferrina para níveis inferiores a 15% e aumento da capacidade total de ligação ao ferro (> 410 mcg/dL).

3.   A quantidade de protoporfirina eritrocitária livre aumenta (> 100 ng/mL de eritrócitos), dando início à produção de hemácias microcíticas e hipocrômicas. Com a progressão, desenvolve-se anisocitose, aumento do RDW, poiquilocitose e redução do nível de hemoglobina.

 

Dentre os testes ferritina sérica, VCM, saturação de transferrina, RDW e protoporfirina, a ferritina sérica é o teste mais sensível e específico para o diagnóstico de anemia ferropriva.

 

Tratamento

Baseia-se no tratamento das causas de base e na reposição dos estoques de ferro. O ferro pode ser administrado por via intramuscular, venosa ou oral, sendo esta última via a mais segura e barata. Em pacientes adultos do sexo masculino, é obrigatória a exclusão de causas gastrointestinais de sangramento. O paciente do caso 1, por exemplo, apresentava, ao final, um quadro de câncer de cólon ascendente; em mulheres, a maior causa é o sangramento genital, mas deve-se lembrar ainda que, mesmo nestas pacientes, o sangramento do trato gastrointestinal ainda é uma causa significativa.

 

Preparações de Ferro

1.   Modo de ação

Reposição de ferro.

 

2.   Indicações

Tratamento da anemia ferropriva.

 

3.   Posologia, modo de uso e apresentações

a)   Preparações orais

       Sulfato ferroso: a dose do ferro elementar para adultos é de 120 a 200 mg/dia e a dose pediátrica é de 3 a 6 mg de ferro elementar/kg/dia, divididos em 3 tomadas.

       Sulfato ferroso 200 mg: contém 20% de ferro elementar (40 mg), então a dose aproximada para adultos é de uma drágea 3 a 4 vezes/dia. Administrar 30 minutos antes das refeições, preferencialmente com vitamina C, e 2 horas antes ou 4 horas após a administração de antiácidos. A duração do tratamento deve ser de 6 meses após a normalização da hemoglobina, visando à reposição dos estoques de ferro. O principal efeito colateral é a intolerância gastrointestinal.

       Sulfato ferroso xarope (HC-FMUSP): 2,67 mg de ferro/mL. Frasco com 200 mL.

       Noripurum® xarope: 10 mg de ferro/mL. Frasco com 100 mL.

       Noripurum® comprimidos mastigáveis: 1 comprimido contém 330 mg do complexo hidróxido de ferro, que corresponde a 100 mg de ferro elementar.

 

Causas de falha na terapia de reposição oral de ferro:

       Doenças coexistentes: infecções, doenças inflamatórias (p.ex., artrite reumatoide), neoplasias, deficiência de vitamina B12 e folato;

       diagnóstico incorreto: talassemia, intoxicação por chumbo, anemia de doença crônica;

       falta de adesão ao tratamento;

       má absorção intestinal: sprue, uso de produtos que interferem na absorção (chá, antiácidos, tetraciclinas);

       persistência do sangramento ou velocidade de perda maior que a quantidade de ferro absorvida.

 

b)   Preparações parenterais

Está indicada quando o paciente apresenta:

 

       intolerância às preparações orais;

       velocidade de sangramento superior à capacidade de reposição oral para compensar as perdas;

       distúrbios no tubo digestivo, como colite ulcerativa, em que os sintomas podem ser agravados com a terapia oral;

       má absorção intestinal;

       incapacidade de manter o balanço de ferro nos pacientes em hemodiálise;

       doação de sangue em grande volume para programas de autotransfusão.

 

Cálculo para dose total do ferro parenteral:

 

Ferro (mg) = (15 - Hb g/dL) x peso(kg) x 3

 

       Via intramuscular: Noripurum® injetável IM: ampola 2 mL (50 mg/mL). A dose diária máxima para adultos é de 100 mg. Deve ser aplicada obrigatoriamente na região glútea IM profundamente, pela técnica em “Z”. A fim de determinar a sensibilidade do paciente e, consequentemente, minimizar a possibilidade de efeitos colaterais, sobretudo de caráter anafilactoide, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose reduzida de teste (0,5 mL). No caso de resultado positivo, o tratamento por vias parenterais não deve ser continuado.

       Via endovenosa: Noripurum® injetável IV (hidróxido de ferro): ampola de 5 mL (20 mg de ferro/mL). Diluir sempre em solução fisiológica para evitar flebite. Em virtude da possibilidade de reações anafilactoides, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose reduzida de 0,5 mL; se houver reação, o tratamento deve ser descontinuado. Se não houver reações, deve-se seguir o seguinte esquema: 2º dia, 2,5 m: (1/2 ampola); 3º °dia, 5 mL (1 ampola); e 4º dia, 10 mL (2 ampolas). Em seguida, aplicam-se 2 ampolas, 2 vezes/semana, até atingir a dose total calculada e a normalização do nível de hemoglobina.

 

4.   Efeitos adversos

Os efeitos colaterais das preparações orais são principalmente gastrointestinais; alguns pacientes apresentam reações de hipersensibilidade.

As apresentações parenterais podem apresentar quadros de artralgias, mialgias e, ocasionalmente, reações de hipersensibilidade com hipotensão, calafrios, dores torácicas, prurido e erupções cutâneas.

 

5.   Monitoração

Monitoram-se índices hematimétricos para verificar a resposta ao tratamento.

 

6.   Classificação na gravidez

A maior parte das apresentações é classe A ou B. O iron dextran para uso parenteral é classe C.

 

7.   Interações medicamentosas

Sem interações significativas.

 

ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA

É a 2ª maior causa de anemia e ocorre em pacientes com doenças inflamatórias agudas e crônicas, infecções, neoplasias, doenças hepáticas e renais. Nenhum dos 3 casos é relacionado a esta forma de anemia.

 

Fisiopatologia

São vários os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da anemia de doença crônica, sendo o principal deles a alteração na homeostase do ferro decorrente das citocinas inflamatórias, com aumento da captação e da retenção de ferro no sistema reticuloendolelial e subsequente redução da disponibilidade do ferro para os precursores eritroides. Também a interleucina-6 e os lipopolissacarídios estimulam a expressão hepática das proteínas de fase aguda levando à inibição da absorção intestinal de ferro. A meia-vida das hemácias está discretamente reduzida pelo dano na membrana dos eritrócitos pelo TNF-alfa (fator de necrose tumoral), estimulando a eritrofagocitose. O TNF-alfa e interferon-gama inibem a produção renal de eritropoietina. Além disso, o TNF-alfa, o interferon-gama e a IL-1 inibem diretamente a diferenciação e a proliferação dos precursores eritroides.

 

Quadro Clínico

Os sinais e os sintomas são da própria doença de base e do grau da anemia. Se a anemia for intensa, outras causas associadas podem estar contribuindo, por exemplo a deficiência de ferro e folato.

 

Quadro Laboratorial

A anemia é usualmente normocítica, normocrômica e de leve a moderada intensidade (8 a 9,5 g/dL). A contagem de reticulócitos é baixa, o que demonstra a hipoproliferação do componente eritroide. A capacidade total de ligação ao ferro também está diminuída. Tanto na anemia de doença crônica como na anemia ferropriva, a concentração do ferro sérico e a saturação de transferrina estão bastante reduzidas. Na primeira, está reduzida por causa da ausência de ferro nos estoques; na segunda, por causa do aumento de captação de ferro pelo sistema reticuloendotelial. Ao contrário da anemia ferropriva, na anemia de doença crônica, o valor da ferritina está normal ou aumentado.

 

Tratamento

O racional para o tratamento da anemia de doença crônica se baseia em dois princípios: o próprio efeito deletério da anemia levando a aumento de débito cardíaco para manter a oxigenação tecidual e a relação da anemia com o pior prognóstico em diversas doenças. Quando possível, o tratamento da doença de base é a terapêutica de escolha (p.ex., anti-TNF-alfa para tratar artrite reumatoide). Na maioria dos casos, nenhum tratamento é necessário. Quando a anemia é sintomática e a doença de base não controlada, outras terapêuticas podem ser utilizadas.

 

Transfusão

É particularmente útil no contexto de anemias graves e sintomáticas. A transfusão de hemoderivados tem sido associada ao aumento de sobrevida entre pacientes anêmicos com infarto agudo do miocárdio, porém, em pacientes críticos, tem sido associada à falência de múltiplos órgãos e ao aumento da mortalidade.

 

Reposição de Ferro

O uso é bastante controverso e não é recomendado na anemia de doença crônica com ferritina normal ou alta. Entretanto, nos pacientes com anemia de doença crônica e deficiência de ferro concomitante, pode ser utilizado.

 

Eritropoietina (EPO)

Antes de iniciar o tratamento com EPO, a deficiência de ferro deve ser descartada. Na clínica, seu uso está aprovado em pacientes com neoplasias em curso de esquemas de quimioterapia, insuficiência renal crônica (IRC) e HIV positivos em curso de tratamento mielossupressor. A taxa de resposta é de 25% nas mielodisplasias, 80% no mieloma múltiplo e de pelo menos 95% na artrite reumatoide e na doença renal crônica. Vários trabalhos mostram que o nível alvo da hemoglobina deve ficar entre 11 e 12 g/dL ou o hematócrito entre 30 e 36%. Uma revisão sistemática da Cochrane mostrou que o uso de EPO diminuiu o risco para transfusão de hemoderivados e o número de unidades transfundidas em pacientes oncológicos, porém foi inconclusiva em relação à melhora na qualidade de vida, fadiga, complicações trombóticas e hipertensão. As apresentações são ampolas de 2.000 U/mL, 3.000 U/mL, 4.000 U/mL, 10.000 U/mL, 20.000 U/mL e 40.000 U/mL.

 

1.   IRC

       Dose inicial: 50 a 100 U/kg, subcutâneo, 3 vezes/semana; reduzir a dose para 25 U/kg quando o HT > 36%;

       dose de manutenção: dialítico: 75 U/kg 3 vezes/semana; não dialítico: 75 a 150 U/kg.

 

2.   Neoplasias

Se o nível sérico de EPO for superior a 200 mU/mL, seu uso não está recomendado. A dose inicial é de 150 U/kg, SC, 3 vezes/semana.

 

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

O caso 2 é de um paciente com alterações neurológicas com parestesias em extremidades e anemia com macrocitose, o que sugere um quadro de anemia por deficiência de vitamina B12. A anemia perniciosa de Addison é a causa mais comum de deficiência de vitamina B12, há predominância no sexo feminino e a mediana de idade é de 60 anos. Uma pesquisa demonstrou que 1,9% das pessoas acima de 60 anos tem anemia perniciosa não diagnosticada. A vitamina B12 é proveniente dos alimentos de origem animal e a necessidade diária é de 3 a 5 mcg. O fígado contém 2.000 a 5.000 mcg de vitamina B12, estoque suficiente para pelo menos 3 anos. A principal causa de deficiência de ácido fólico é a alimentação inadequada, como ocorre em pacientes anoréticos, no alcoolismo e em pessoas que não consomem frutas ou vegetais crus. A necessidade diária é de 50 a 100 mcg e o estoque de folato é de aproximadamente 5.000 mcg, suficiente para 2 a 3 meses.

 

Fisiopatologia

É causada pela deficiência de vitamina B12 e /ou folato resultando em eritropoiese megaloblástica e ineficaz, que é consequência da diminuição da síntese de DNA. A vitamina B12 e o ácido fólico participam de importantes reações no organismo. A vitamina B12 é cofator indispensável na conversão da homocisteína em metionina, assim com na conversão metilmalonil-CoA a succinil-CoA, ou seja, é responsável pela transformação de um folato inativo para uma forma metabolicamente ativa (tetraidrofolato). Este último participa diretamente na síntese do DNA, doando radicais metila para transformação do deoxiuridilato em timidilato.

A absorção do folato ocorre em praticamente todo o trato gastrointestinal. Já a vitamina B12 liga-se ao fator intrínseco produzido pelas células parietais do estômago e é carreada até o íleo terminal, onde se liga a receptores específicos e é absorvido. No plasma, 3 proteínas transportadoras foram identificadas. A transcobalamina I e III é produzida por macrófagos e monócitos, porém só a transcobalamina II é capaz de liberar a vitamina B12 para os tecidos. A anemia perniciosa é uma doença autoimune em que ocorre a formação de anticorpos contra as células parietais e fator intrínseco, resultando em uma gastrite atrófica, acloridria e hipergastrinemia com hiperplasia das células produtoras de gastrina. Na Tabela 5, são citadas as principais etiologias da anemia megaloblástica.

 

Tabela 5: Principais etiologias da anemia megaloblástica

Deficiência de vitamina B12

Deficiência de ácido fólico

Dieta: vegetarianos extremos (rara)

Dieta inadequada: pobre em frutas e vegetais folhosos, alcoolismo, senilidade

Deficiência de fator intrínseco: anemia perniciosa, gastrectomia

Aumento das necessidades: gravidez, dermatite esfoliativa, anemias hemolíticas crônicas

Insuficiência pancreática

Drogas: fenitoína, sulfassalazina, Bactrin®, carbamazepina, fenobarbital

Doenças intestinais: ressecção ileal ou doenças do íleo, síndrome da alça cega, tênia de peixe – Diphyllobotrium latum

Doenças intestinais: sprue tropical

 

Quadro Clínico

1.   Hematológico: na anemia megaloblástica, a evolução é insidiosa, geralmente severa com HT entre 10 e 15%.

2.   Manifestações gastrintestinais: glossite, língua lisa, diarreia, má absorção intestinal. Na anemia perniciosa, há aumento do risco para carcinoma gástrico e tumores carcinoides, estes últimos devidos provavelmente a hipergastrinemia. A prevalência de carcinoma gástrico em pacientes com anemia perniciosa é de 1 a 3%, e em pacientes com carcinoma gástrico, de 2%.

3.   Complicações neurológicas: a deficiência de vitamina B12 pode causar neuropatia periférica e degeneração das colunas posterior e lateral da medula espinal. Essas lesões progridem de desmielinização para degeneração axonal e eventual morte neuronal. As manifestações mais comuns são parestesias e dormência. As manifestações cerebrais vão desde alterações da personalidade e déficit de memória até psicose franca (“loucura megaloblástica”).

4.   Endócrinas: a anemia perniciosa pode vir acompanhada de outras doenças autoimunes, como deficiência de IgA e insuficiência endócrina poliglandular.

 

Existem outras causas de macrocitose além da anemia megaloblástica, como: alcoolismo, hepatopatias, hipotireoidismo, mielodisplasias, contagem elevada de reticulócitos, mieloma e outras paraproteinemias.

 

Quadro Laboratorial

1.   Sangue periférico: presença de macro-ovalócitos, macrócitos, hipersegmentação de neutrófilos, reticulocitopenia, anemia com VCM elevado (110 a 140 fL), leucopenia, plaquetopenia ou pancitopenia.

2.   Medula óssea: hipercelular, com hiplerplasia do componente eritroide. Apresenta alterações megaloblásticas, como assincronismo nucleocitoplasmático (defeito na maturação), presença de metamielócitos gigantes e o núcleo das células vermelhas possui aspecto em “salame hamburguês”.

3.   Bioquímica: aumento do LDH-colesterol, aumento da bilirrubina indireta, nível sérico da vitamina B12 abaixo de 100 pg/mL ou nível de folato eritrocitário abaixo de 150 ng/mL. O anticorpo anticélula parietal sérico é encontrado em 90% dos pacientes com anemia perniciosa e o autoanticorpo tipo I antifator intrínseco é encontrado em 70%.

4.   Teste de Schilling: esse teste confirma se a deficiência de vitamina B12 se deve à má absorção intestinal decorrente de deficiência do fator intrínseco. Se a excreção urinária de vitamina B12 radiomarcada via oral é baixa e aumenta quando a vitamina B12 é administrada junto com o fator intrínseco, o diagnóstico é confirmado.

 

Tratamento

Deficiência de Vitamina B12

Injeções IM de 100 mcg, inicialmente diárias na 1ª semana, 1 vez/ semana no 1º mês e, depois, mensalmente por tempo indeterminado. Pode-se repor por via oral na dose de 1 mg/dia, pois 1% é absorvida mesmo na ausência de fator intrínseco. Hipocalemia pode ocorrer nos primeiros dias de tratamento.

 

Ácido Fólico

Deve ser administrado via oral na dose de 1 a 5 mg/dia. O uso de ácido fólico em grandes quantidades pode produzir algum grau de resposta na deficiência de vitamina B12, porém permite a progressão das lesões neurológicas.

 

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

O caso 3 é típico de anemia hemolítica em um paciente com Lupus. Neste grupo de doenças, a anemia é decorrente de um aumento na taxa de destruição dos eritrócitos e a medula óssea é incapaz de compensar esse aumento. São classificadas de acordo com a causa – se o defeito é interno do eritrócito (intracorpuscular) ou externo (extracorpuscular) –, ou ainda de acordo com o local da hemólise – se é intra ou extravascularAs Tabelas 6 e 7 mostram essas classificações.

 

Tabela 6: Principais etiologias das anemia hemolíticas por tipo de defeito

Defeito intrínseco

Defeito extrínseco

Defeitos de membrana: esferocitose e eliptocitose hereditárias, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Anemia hemolítica autoimune, drogas, doenças linfoproliferativas

Defeitos na glicólise: deficiência na piruvato-quinase

Microangiopática: púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica, coagulação intravascular disseminada, vasculite, prótese valvar cardíaca, adenocarcinoma metastático

Defeitos na oxidação: deficiência G6PD

Transfusão incompatível

Hemoglobinopatias: anemia falciforme, talassemia major, doença da hemoglobina instável, outras hemoglobinopatias (CC, DD, SC, HbS/talassemia)

Infecção: malária, Clostridium, leishmaniose, febre tifoide

 

Grandes queimados

 

Tabela 7: Principais etiologias da anemia hemolítica dividida por local de hemólise

Hemólise intravascular

Hemólise extravascular

Grandes queimados, veneno de cobra

Defeitos de membrana: esferocitose e eliptocitose hereditárias

Hemoglobinúria paroxística noturna

Defeitos na glicólise: deficiência na piruvato quinase

Microangiopática: púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica, coagulação intravascular disseminada, vasculite, prótese valvar cardíaca, adenocarcinoma metastático

Defeitos na oxidação: deficiência G6PD

Transfusão incompatível

Hemoglobinopatias

Infecções: malária, sepse por Clostridium, bartonelose, Mycoplasma pneumoniae

Anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes ou frios

 

Quadro Clínico

Apesar das diversas etiologias da anemia hemolítica, o quadro clínico é semelhante e depende principalmente da gravidade, da velocidade e do tempo em que o processo se desenvolve. Na anemia hemolítica congênita, estão presentes os sinais e sintomas relacionados a anemia, icterícia, crises (hemolíticas, aplásticas), esplenomegalia (exceto anemia falciforme), colelitíase (cálculos de bilirrubinato de cálcio), alterações ósseas decorrentes de expansão da medula óssea e úlceras em membros inferiores. O início da anemia hemolítica adquirida pode ser súbito, por exemplo, na transfusão incompatível, uso de oxidantes na deficiência de G6PD, púrpura trombocitopênica trombótica e anemia hemolítica autoimune. Costuma ter início insidioso, desenvolvendo-se no curso de semanas a meses, e o quadro clínico é semelhante à anemia hemolítica congênita com palidez cutaneomucosa, icterícia e sintomas cardiovasculares. Na anemia hemolítica autoimune, 10% dos casos cursam com trombocitopenia imune (síndrome de Evans) e é necessário investigar doenças relacionadas como linfomas, leucemia linfocítica crônica e lúpus eritematoso sistêmico.

 

Quadro Laboratorial

1.   Hemograma: queda da hemoglobina quando a velocidade da produção medular não acompanha a taxa de destruição dos eritrócitos, eritroblastos circulantes (hemácias jovens nucleadas) nos casos graves, policromasia, reticulocitose, índice de produção reticulocítico (IPR) superior a 3.

2.   Bioquímica: aumento do LDH e da bilirrubina indireta.

3.   Hemoglobina plasmática: elevada na hemólise intravascular (hemoglobinemia) e normal na extravascular.

4.   Hemoglobina e/ou ferro urinários: elevada na hemólise intravascular (hemoglobinúria e hemossiderinúria) e normal na extravascular.

5.   Haptoglobina: liga-se a hemoglobina livre e está diminuída ou ausente na hemólise intravascular.

6.   Teste de Coombs direto: positivo nas anemias hemolíticas autoimunes.

 

Tratamento

1.   Esferocitose: reposição diária de folato 1 mg/dia e esplenectomia.

2.   Deficiência de G6PD: evitar o estresse oxidativo causado por infecções e drogas (dapsona, ácido ascórbico, AAS, nitratos, cloroquina, cloranfenicol, primaquina, quinidina, quinina, sulfonamidas e nitrofurantoína).

3.   Anemia hemolítica autoimune: prednisona 1 a 2 mg/kg/dia. Se houver falha, pode-se optar por esplenectomia. Outras terapêuticas, como anticorpo monoclonal contra o antígeno CD20 dos linfócitos B (rituximabe) e agentes imunossupressores, podem ser tentadas na falha de resposta à esplenectomia. O paciente do caso 3 apresenta anemia hemolítica e LES, o que leva a pensar em diagnóstico de anemia hemolítica autoimune, o diagnóstico foi confirmado por um teste de Coombs positivo.

 

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

 

1.   Mecanismo de ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio do bloqueio ou da facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica se faz pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo leva mais tempo para início da sua atuação, já que requer síntese proteica, o segundo se faz em minutos.

 

2.   Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. É uma droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecidos, em razão de seus efeitos colaterais.

 

3.   Profilaxia de osteoporose

Concomitante ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou anual durante o uso do corticoide.

 

4.   Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticoides (Tabela 8).

 

Tabela 8: Equivalências sistêmicas dos corticoides

Glicocorticoide

Classificação na gravidez

Dose equivalente (mg)

Potência anti-inflamatória relativa

Potência mineralocorticoide relativa

Ligação proteica (%)

Meia-vida plasmática (min)

Meia-vida biológica (h)

Ação rápida

Cortisona

D

25

0,8

2

90

30

8 a 12

Hidrocortisona

C

20

1

2

90

80 a 118

8 a 12

Ação intermediária

Metilprednisolona

-

4

5

0

-

78 a 188

18 a 36

Prednisolona

B

5

4

1

90 a 95

115 a 212

18 a 36

Prednisona

B

5

4

1

70

60

18 a 36

Triancinolona

C

4

5

0

-

200+

18 a 36

Ação longa

Betametasona

C

0,6 a 0,75

25

0

64

300+

36 a 54

Dexametasona

C

0,75

25 a 30

0

-

110 a 210

36 a 54

Mineralocorticoide

Fludrocortisona

C

-

10

125

42

210+

18 a 36

 

5.   Formas de administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica),

 

Pulsoterapia de Corticoide

Nas situações de emergência com risco de morte, em casos graves ou falha na terapêutica habitual, utilizam-se os corticoides na forma de pulsoterapia, isto é,  são administradas doses elevadas em curto período (geralmente 3 dias). Utilizam-se, por essa via, de imediato os mecanismos não genômicos de atuação dos corticoides.

A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado e com grande experiência e comprovação nos trials clínicos.

 

1.   Dose

1 g/dia durante 3 dias (10 a 30 mg/kg/dia).

Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 mL, no mínimo 250 mL). O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

 

2.   Apresentação e nome comercial

Metilprednisolona frascos-ampola de 40 mg, 125 mg, 500 mg e 1.000 mg (Solu-Medrol®).

 

3.   Contraindicações relativas

Hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos, quando não estão sob controle clínico.

 

4.   Efeitos colaterais

Hipertensão arterial sistêmica, hipotensão, retenção hídrica, extrassístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaleia. Raramente, EAP e até morte súbita.

 

       Profilaxia de estrongiloidíase disseminada: ivermectina (200 mcg/kg/dia por 2 dias); albendazol (400 mg/dia por 3 dias) ou tiabendazol (25 mg/kg 2 vezes/dia, por 2 dias).

       Outras infecções: deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeitam realizar radiografias de tórax. Profilaxia com isoniazida (400 mg/dia), durante o uso de corticoterapia em dose elevada, permanece um tema controvertido; devem-se pesar os riscos do uso dos tuberculostáticos para a profilaxia.

 

5.   Precauções

Antes de realizar a pulsoterapia, o estado cardiovascular do indivíduo deve ser conhecido e estável Caso haja desequilíbrio hidroeletrolítico, este deve ser corrigido antes da infusão. Se houver possibilidade, a monitoração eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas após. Tem-se descrito bradicardia sinusal, geralmente assintomática, até o 7 dia pós-pulso.

 

6.   Classe na gravidez

Classe C. Os seres humanos possuem a beta-hidroxilase placentária que inativa a maioria dos corticoides, exceto a betametasona e a dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada em doses moderadas.

 

Omeprazol

Este foi o primeiro IBP disponível para uso comercialSeu aspecto será discutido como protótipo para os IBP, relatando-se posteriormente as diferenças em relação aos demais IBP.

 

1.   Modo de ação

Ligação covalente com a enzima H+/K+ ATPase (bomba de prótons das células parietais gástricas), bloqueando o passo final na produção do ácido, a qual pode ser reduzida em até 95%. A secreção do HCl só se reinicia após a inserção de novas moléculas da bomba, uma vez que a ligação é irreversível.

 

2.   Indicações

       Tratamento sintomático de úlcera péptica: evidência de estudos randomizados e meta-análises. O tratamento atual da grande maioria dos casos de úlcera péptica baseia-se na erradicação do H. pylori, cujos esquemas de antibióticos incluem um antissecretor.

       Papel coadjuvante na redução da recorrência de úlceras pépticas: evidência baseada em estudos randomizados.

       Cicatrização e prevenção de lesões gastroduodenais em usuários crônicos de AINE: evidência de estudos randomizados e meta-análises.

       Redução de HDA em usuários de AINE: evidência de estudos de coorte.

       Dispepsia funcional (quando a queixa principal é dor epigástrica: evidência baseada em estudos randomizados.

       Tratamento de HDA por úlcera péptica: diminuem a taxa de ressangramento, com ou sem tratamento endoscópico, mas não modificam a mortalidade. Evidência de estudos randomizados e meta-análises.

       Profilaxia primária de HDA para úlcera de estresse: evidência baseada principalmente em opinião de especialistas.

       Síndrome de Zollinger-Ellison e condições hipersecretoras: evidência baseada principalmente em opinião de especialistas.

       Erradicação de H. pylori em associação com antimicrobianos: evidência baseada em estudos randomizados e meta-análises.

 

3.   Posologia

A droga deve ser ingerida 30 minutos antes de uma refeição.

 

       Úlcera duodenal ativa: 20 mg VO por 4 a 8 semanas.

       Úlcera gástrica ativa: 40 mg VO por 4 a 8 semanas.

       DRGE: 20 mg VO por 4 a 8 semanas.

       Condições hipersecretoras: dose individualizada; começar com 60 mg VO.

 

4.   Apresentações comerciais

       Genérico: omeprazol (cápsulas de 10, 20 e 40 mg e ampolas de 40 mg).

       Outros nomes comerciais: Gaspiren® (cápsulas de 20 mg e ampolas de 40 mg). Losec® (ampolas de 40 mg), Losec Mups® (comprimidos de 10, 20 e 40 mg), Peprazol® (cápsulas de 10, 20 e 40 mg). Omep®, Estomepe® e Bioprazol® têm apresentação de cápsulas de 10 e 20 mg.

 

5.   Efeitos adversos

Os mais comuns são: cefaleia, vertigem, diarreia, dor abdominal, náuseas, vômitos e infecções do trato respiratório superior.

 

6.   Classificação na gravidez

Classe C.

 

7.   Monitoração

Não existe necessidade de exames específicos, mas deve-se ter precaução em pacientes com insuficiência hepática (avaliar necessidade de menores doses).

 

8.   Interações medicamentosas

Por inibirem a atividade de algumas enzimas do citocromo P450, podem aumentar o efeito de warfarina, fenitoína e benzodiazepínicos.

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