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Lúpus Eritematoso Sistêmico LES

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/09/2010

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QUADRO CLÍNICO

Mulher de 34 anos de idade, com antecedente de lúpus eritematoso sistêmico (LES), já teve antecedente de nefrite lúpica e pancitopenia revertidas com pulso de metilprednisolona. Atualmente toma prednisona 20 mg/dia há 60 dias, assintomática, com proteinúria de 150 mg em 24 horas e anemia (Hb = 9,2 g/dL), sem queda de função, reticulócitos de 3,5%, DHL elevado com haptoglobina baixa.

 

COMENTÁRIOS

Como a paciente já teve manifestações renais e hematológicas prévias, com indicação, pela história, de pulsoterapia com metilprednisolona, o objeto de discussão é o LES. Portanto, vale relembrar os critérios diagnósticos da doença (Tabela 1).

 

Tabela 1: Critérios revisados para a classificação de lúpus eritematoso sistêmico (1997)*

1. Rash malar

 

2. Lesão discoide

 

3. Fotossensibilidade

 

4. Úlceras orais

 

5. Artrite

Não erosiva de 2 ou mais articulações

6. Serosite

Pleurite

Pericardite

7. Renal

Proteinúria maior que 0,5 g/dia

Cilindros

8. Neurológico

Convulsão

Psicose

9. Hematológico

Anemia hemolítica

Leucopenia menor que 4.000/mm3

Linfopenia menor que 1.500/mm3

Plaquetopenia menor que 100.000 / mm3

10. Alterações imunológicas

Anticorpos Anti-DNA

Anticorpos Anti-Sm

Anticorpos antifosfolípide (anticardiolipina IgG/IgM; anticoagulante lúpico, VDRL falso positivo)

11. Anticorpos antinucleares (FAN)

 

 

O Consenso Brasileiro de Lúpus Eritematoso Sistêmico aprofunda a definição de alguns critérios diagnósticos:

 

1.    Eritema malar: lesão eritematosa fixa em região malar, plana ou em relevo.

2.    Lesão discoide: lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas aderidas e tampões foliculares, que evolui com cicatriz atrófica e discromia.

3.    Fotossensibilidade: exantema cutâneo, como reação não usual à exposição à luz solar, de acordo com a história do paciente ou conforme observado pelo médico.

4.    Úlceras orais/nasais: úlceras orais ou nasofaríngeas, usualmente indolores, observadas pelo médico.

 

Os critérios laboratoriais baseiam-se em alterações imunológicas, que incluem anticorpo anti-DNA nativo ou anti-Sm, ou presença de anticorpo antifosfolípide com base em:

 

      níveis anormais de IgG ou IgM anticardiolipina;

      teste positivo para anticoagulante lúpico ou teste falso-positivo para sífilis por, no mínimo, 6 meses.

 

O outro critério diagnóstico laboratorial é a presença de anticorpos antinucleares como título anormal de anticorpo antinuclear por imunofluorescência indireta ou método equivalente, em qualquer época, e na ausência de drogas conhecidas por estarem associadas à síndrome do lúpus induzido por drogas.

A presença de 4 ou mais destes critérios tem sensibilidade e especificidade de 96%. Embora pouco frequente, podemos ter pacientes com LES sem apresentarem 4 dos 11 critérios de classificação.

A paciente deste caso tem antecedente de apresentar manifestações renais, em particular a nefrite lúpica. No momento, a paciente apresenta proteinúria sem significado clínico e sem alteração de função renal, em uso de corticoide via oral em dose de manutenção. Assim, seria interessante introduzir doses pequenas de inibidores da ECA para diminuir a proteinúria. De qualquer modo, as diferentes formas da nefrite lúpica e seu tratamento podem ser sumarizados na Tabela 2.

 

Tabela 2: Formas da nefrite lúpica e seu tratamento

Classe

Nomenclatura*

Achados clínicos

Laboratório

Tratamento

I

Glomérulo normal

-

-

-

II

(a) Mesângio normal à MO, mas com depósitos à IF/ME

(b) Depósitos mesangiais com hipercelularidade

Pode não ter nenhum sintoma; ocasionalmente, hipertensão.

Proteinúria discreta.

Hematúria discreta.

Creatinina normal

Depende dos outros órgãos acometidos. Pode necessitar de corticoide oral, mas, na maioria dos casos, fica sem tratamento

III

GN proliferativa focal

Pode haver hipertensão, síndrome nefrítica ou mesmo nefrótica

Proteinúria aumentada.

Hematúria presente.

Creatinina normal a aumentada.

Pode evoluir para tipo IV.

Complemento baixo e DNA dupla fita (+)

Se evoluir com aumento de creatinina e sedimento ativo, pode necessitar de pulso de corticoide com ou sem azatioprina. Ciclofosfamida também é opção.

IV

GN proliferativa difusa

Presença de hipertensão, edema, pode haver oligúria, síndrome nefrítica, nefrótica ou GNRP.

Proteinúria aumentada.

Hematúria intensa.

Creatinina aumentada.

Complemento consumido DNA dupla fita (++++)

Necessita de pulso de corticoide com ciclofosfamida.

V

GN membranosa

Síndrome nefrótica

Proteinúria nefrótica.

Pode evoluir com inflamação glomerular e hematúria.

Corticoides

GN: glomerulonefrite.

 

Outra opção recente para o tratamento dos pacientes com nefrite lúpica é o uso do micofenolato mofetil, que, em alguns estudos, demonstrou benefício semelhante ao tratamento com pulsoterapia com ciclofosfamida, mas ainda não é parte do tratamento convencional destes pacientes.

A principal manifestação desta paciente em particular é a presença de anemia, com Hb de 9,2. A anemia em pacientes com LES pode ser multifatorial, sendo a anemia da doença crônica a maior causa de anemia nestes pacientes; porém, a anemia hemolítica autoimune é a anemia secundária ao LES considerada critério diagnóstico da doença. Nesses casos, as provas de hemólise são positivas, com aumento de DHL e bilirrubina e diminuição da haptoglobina, como ocorre com esta paciente. O diagnóstico pode ser confirmado com o teste de Coombs direto, que, neste caso, veio positivo.

O tratamento das anemias hemolíticas autoimunes associadas ao LES é feito inicialmente com prednisona em dose de 1 a 2 mg/kg de peso por 4 a 6 semanas. Pacientes não respondedores necessitam de outras medicações e a escolha geralmente é pela azatioprina, em dose de 50 a 200 mg/dia. A pulsoterapia com metilprednisolona deve ser indicada para casos graves, aos quais se requer uma resposta mais rápida. Imunoglobulina intravenosa é eficaz em pacientes com anemia hemolítica autoimune, podendo ser indicada em casos muito específicos, como os que têm contraindicação ou toxicidade com outras terapias.

As plaquetopenias, por sua vez, quando leves (> 50.000) geralmente não requerem tratamento específico, mas pacientes com plaquetopenias graves apresentam tratamento semelhante aos pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática, que já foi discutido em prescrição prévia (Púrpura trombocitopênica idiopática). A prednisona em dose alta é o tratamento de escolha para plaquetopenia sintomática no LES. Pulsoterapia com metilprednisolona ou imunoglobulina podem ser utilizadas para plaquetopenia graves, com necessidade de resposta mais rápida. Outras opções incluem danazol e, se necessário, esplenectomia.

Já pacientes com neutropenia não apresentam indicação de tratamento, exceto se apresentarem infecções de repetição.

Assim, no caso de nossa paciente, a melhor opção é o uso da azatioprina associada a prednisona, iniciando-se em dose de 50 mg/dia com aumento progressivo até dose de 200 mg/dia.

Os agentes antimaláricos como a cloroquina são usualmente prescritos a todos os pacientes com LES, independentemente da manifestação. Embora seja mais útil em quadros cutâneos e articulares, a medicação é associada com diminuição da atividade inflamatória da doença, redução do tempo da corticoterapia e do número de exacerbações, sendo, portanto, uma opção interessante para esses pacientes.

Outra medicação que pode ser benéfica são os antiagregantes plaquetários como aspirina, que podem diminuir eventos cardiovasculares e trombóticos, embora ainda exista controvérsia sobre seu uso generalizado.

 

PRESCRIÇÃO

Tabela 3: Prescrição sugerida para a paciente

Prescrição

Comentário

Dieta hipossódica

Prescrição padrão em qualquer paciente com nefropatia, mesmo em controle

Prednisona 20 mg/dia

Dose de manutenção para controle da atividade da doença

Azatioprina 50 mg/dia VO

Dose inicial para controle da doença hematológica

Cloroquina 250 mg VO 1 vez/dia

Associada à diminuição das exacerbações da doença

Enalapril 5 mg VO a cada 12 horas

Medicação para controle da proteinúria e diminuição da progressão da doença

AAS 100 mg/dia VO

Idealmente usado na hora do almoço, pode diminuir eventos cardiovasculares

 

MEDICAÇÕES

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais; derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou à hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

 

Mecanismo de Ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio do bloqueio ou da facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica se faz pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo leva mais tempo para iniciar sua atuação, já que requer síntese proteica; o segundo mecanismo se faz em minutos.

 

Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. É uma droga altamente eficaz, mas deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecidos, em razão de seus efeitos colaterais.

 

1.    Profilaxia de osteoporose

Concomitantemente ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou anual durante o uso do corticoide.

 

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta) de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticoides (Tabela 4).

 

Tabela 4: Equivalências sistêmicas dos corticoides

Glicocorticoide

Classificação na Gravidez

Dose Equivalente (mg)

Potência Anti-inflamatória Relativa

Potência Mineralocorticoide Relativa

Ligação Proteica (%)

Meia-vida Plasmática (min)

Meia-vida Biológica (h)

Ação Rápida

Cortisona

D

25

0,8

2

90

30

8 a 12

Hidrocortisona

C

20

1

2

90

80 a 118

8 a 12

Ação Intermediária

Metilprednisolona

-

4

5

0

-

78 a 188

18 a 36

Prednisolona

B

5

4

1

90 a 95

115 a 212

18 a 36

Prednisona

B

5

4

1

70

60

18 a 36

Triancinolona

C

4

5

0

-

200+

18 a 36

Ação Longa

Betametasona

C

0,6 a 0,75

25

0

64

300+

36 a 54

Dexametasona

C

0,75

25 a 30

0

-

110 a 210

36 a 54

Mineralocorticoide

Fludrocortisona

C

-

10

125

42

210+

18 a 36

 

Formas de Administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica),

 

1.    Pulsoterapia de Corticoide

Nas situações de emergência com risco de morte, de gravidade ou falha na terapêutica habitual, os corticoides são utilizados na forma de pulsoterapia, ou seja, são administradas doses elevadas em curto período (geralmente 3 dias). Por essa via, costumam-se utilizar, de imediato, os mecanismos não genômicos de atuação dos corticoides.

A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado, com grande experiência e comprovação nos trials clínicos.

 

Dose

1 g/dia durante 3 dias (10 a 30 mg/kg/dia). Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 mL, no mínimo em 250 mL). O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

 

Apresentação e Nome Comercial

Metilprednisolona frascos-ampolas de 40 mg, 125 mg, 500 mg e 1.000 mg (Solu-Medrol®).

 

Contrandicações Relativas

Hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos; estes, quando não estão sob controle clínico, passam a ser contraindicações relativas ao uso do corticoide.

 

Efeitos Colaterais

HAS, hipotensão, retenção hídrica, extrassístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaleia. Raramente, EAP e até morte súbita.

Profilaxia de estrongiloidíase disseminada: ivermectina (200 mcg/kg/dia, por 2 dias); albendazol (400 mg/dia, por 3 dias) ou tiabendazol (25 mg/kg 2 vezes/dia, por 2 dias).

Outras infecções: Deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeita, realizar radiografia de tórax. Profilaxia com isoniazida (400 mg/dia), durante o uso de corticoterapia em dose elevada, permanece um tema controvertido, devendo-se pesar os riscos do uso dos tuberculostáticos para a profilaxia.

 

Precauções

Antes da realização de pulsoterapia, o estado cardiovascular do paciente deve ser conhecido e estável. Caso haja desequilíbrio hidroeletrolítico, este deve ser corrigido antes da infusão. Se houver possibilidade, a monitoração eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas após. Tem-se descrito bradicardia sinusal, geralmente assintomática, até o 7º dia pós-pulso.

 

Classe na Gravidez

Classe C. Os seres humanos possuem a beta-hidroxilase placentária que inativa a maioria dos corticoides, exceto a betametasona e a dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada em doses moderadas.

 

Azatioprina

Pró-droga que, após metabolização hepática, transforma-se em 6-mercaptopurina.

 

Mecanismo de Ação

Inibe a síntese de purinas, atuando, portanto, sobre o DNA e RNA.

 

Usos

LES, dermato/polimiosite, síndrome de Sjögren, artrite reumatoide. Há evidências de pequenos trials de que a azatioprina seja superior a placebo no tratamento da AR, porém grandes trials demonstraram que esta droga é menos eficaz que metotrexato e similar a DPA e ciclosporina em reduzir sinais e sintomas da AR.

 

Dose

1 a 3 mg/kg/dia, em tomada única diária. Iniciar com 50 mg/dia e aumentar 25 a 50 mg mensalmente até o máximo de 200 mg/dia, observando resposta e efeitos colaterais. A dose deve ser reduzida na insuficiência renal.

 

Apresentação

Comprimidos de 50 mg (Imuran® e Imunen®).

 

Efeitos Colaterais

Hemocitopenias, náuseas, vômitos, anorexia, diarreia, febre e calafrios em > 10% dos pacientes. Hepatotoxicidade, pancreatite e rash ocorrem em menor frequência.

 

Monitoração

Hemograma e perfil hepático.

 

Interação Medicamentosa

Deve-se reduzir a dose de 30 a 25% quando se coadministra alopurinol.

 

Classificação na gravidez

Classe D.

 

Inibidores da ECA

São inibidores específicos da enzima conversora da angiotensina 1 (ECA), enzima responsável pela conversão da angiotensina 1 em angiotensina 2.

 

Modo de Ação

O mecanismo de ação ainda não é completamente elucidado. Seu efeito benéfico na ICC e na HAS aparentemente resulta da supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, embora não exista na literatura uma correlação consistente entre níveis de renina e resposta à droga.

A enzima conversora da angiotensina 1 (ECA) é idêntica à bradicininase; assim, os inibidores da ECA podem aumentar os níveis séricos de bradicininas e prostaglandina E2, que também podem ter papel no tratamento da ICC e HAS.

 

Indicações

      Tratamento da ICC em qualquer estágio: nível de evidência 1.

      Pacientes com IAM e fração de ejeção menor que 40%: nível de evidência 1.

      Como primeira droga ou droga adjuvante no tratamento da HAS: nível de evidência 1.

      Nefropatia diabética em pacientes com DM tipo 1: nível de evidência 1.

      Nefropatia diabética em pacientes com DM tipo 2: nível de evidência 2.

 

Posologia

A dose inicial de captopril para ICC em pacientes com pressão arterial normal ou baixa, já em uso de doses apropriadas de diuréticos, é de 6,25 a 12,5 mg, 3 vezes/dia. Em outros pacientes, pode ser iniciado em dose de 25 mg, 3 vezes/dia.

A dose-alvo é de 50 mg, 3 vezes/dia, sendo atingida em alguns dias com monitoração cuidadosa de pressão arterial, sintomas e função renal. Eventualmente, alguns pacientes podem necessitar de doses maiores.

A dose inicial de enalapril recomendada pela literatura é de 5 mg, 1 vez/dia, sendo a dose-alvo de 20 a 40 mg/dia.

Outros inibidores da ECA (IECA) que podem ser usados para o tratamento da ICC são ramipril, lisinopril e quinapril (Tabela 5).

 

Tabela 5: Inibidores da ECA e uso em ICC

Droga

Dose inicial

Dose máxima

Captopril

6,25 mg, 3 vezes/dia

50 mg, 3 vezes/dia

Enalapril

2,5 mg, 2 vezes/dia

10 a 20 mg, 2 vezes/dia

Fosinopril

5 a 10 mg, 1 vez/dia

40 mg, 1 vez/dia

Lisinopril

2,5 a 5 mg, 1 vez/dia 

20 a 40 mg, 1 vez/dia

Quinapril

10 mg, 2 vezes/dia

40 mg, 2 vezes/dia

Ramipril

1,25 a 2,5 mg, 1 vez/dia

10 mg, 1 vez/dia

 

Efeitos Adversos

Hipotensão é descrita em 2,3% dos casos com a primeira dose de enalapril; durante continuação da terapêutica, são descritas hipotensão em 0,9% e síncope em 0,5% dos pacientes.

Angioedema de face e ocasionalmente de glote são relatados em qualquer tempo da terapêutica. Na maioria das vezes, o envolvimento é restrito a face e lábios, porém o envolvimento de língua, glote e laringe pode causar obstrução de vias aéreas, sendo indicado o uso de epinefrina em solução de 1:1.000 (0,3 a 0,5 mL).

Neutropenia e até agranulocitose são relatadas com o uso do captopril, ocorrendo cerca de 3 meses após o início de seu uso, porém não parece ser causada por outros inibidores da ECA.

Piora da função renal é descrita na literatura, sobretudo em pacientes suscetíveis (alteração renal prévia, hipovolêmicos); é reversível após a descontinuação da medicação. O uso da medicação em pacientes com creatinina maior que 3,5 mg/dL deve ser realizado com extremo cuidado.

Cerca de 1% dos pacientes em estudos clínicos apresentam hipercalemia (K > 5,7 mg/dL), efeito observado em 3,8% dos pacientes com ICC, porém, na maioria dos casos, não é necessária a descontinuação da medicação.

Tosse é descrita com a medicação em 2,2 a 10% dos casos, presumivelmente atribuída à degradação das bradicininas, mas se resolve com a descontinuação da medicação. A tosse associada com algum dos inibidores da ECA pode não ocorrer com outros medicamentos da mesma classe.

Casos de hepatite colestática, evoluindo inclusive com insuficiência hepática fulminante, são relatados na literatura.

Outros efeitos colaterais comuns são: fadiga (1,8%), tonturas (7%), diarreia (2%), rash (1,3%); raramente, porém, estes efeitos colaterais foram causas para descontinuar a terapia.

 

Apresentação Comercial

      Captopril em comprimidos de 12,5, 25 e 50 mg (Capoten®, Venopril®, Captotec® e Captopril®).

      Enalapril em comprimidos de 5, 10 e 20 mg (Atens®, Enalabal®, Renitec®, Eupressin®, Enaprotec®, Glioten®, Gliotenzide®, Vasopril® e Enalapril®).

      Lisinopril em comprimidos de 5, 10, 20 e 30 mg (Privinil®, Zestril®, Listril® e Lisinopril®).

      Fosinopril em comprimidos de 10 e 20 mg (Monopril®).

      Quinapril em comprimidos de 10 e 20 mg (Accupril®).

      Ramipril em comprimidos de 2,5, 5 e 10 mg (Triatec®, Naprix® e Ramipril®).

 

Monitoração

A medicação deve ser usada com cuidado em pacientes com estenose aórtica e miocardiopatia hipertrófica. Em pacientes com alteração renal ou suscetíveis a alterações renais, é importante a monitoração periódica da função renal e dos níveis de potássio.

Com a introdução da medicação, pode ocorrer diminuição do clearance de creatinina de até 30%, reversível com a descontinuação da medicação e que se normaliza durante o uso crônico da medicação.

Alterações de maior importância na função renal, principalmente associadas com hipercalemia, podem indicar presença de estenose de artérias renais, com alguns autores recomendando investigação nestes pacientes.

Em pacientes em uso de captopril apresentando infecções de cavidade oral, é recomendável realizar hemograma para verificar contagem de neutrófilos. Do mesmo modo, todos os pacientes em uso da medicação que apresentem alteração de função renal devem ser monitorados com hemograma completo no início do tratamento e a cada 3 a 6 meses, posteriormente.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Em pacientes em uso de diuréticos, o risco de hipotensão é maior, sobretudo nas primeiras horas do início da terapêutica; a combinação, entretanto, é o esteio do tratamento da ICC.

O efeito anti-hipertensivo dos IECA é potencializado por outros agentes que levam à liberação de renina, como os tiazídicos, o que torna esta combinação atraente para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Deve-se ter cuidado na associação dos IECA com medicações como a espironolactona e outros diuréticos poupadores de potássio, em razão do risco de hipercalemia, embora a combinação de IECA e espironolactona seja de grande benefício no subgrupo de ICC com classe funcional 3 ou 4 ou com FE < 35%. O uso associado com inibidores das prostaglandinas, como a indometacina e possivelmente o AAS, pode diminuir o seu efeito anti-hipertensivo, embora tal efeito pareça ser negligenciável.

A administração conjunta com lítio aumenta o risco de toxicidade deste último.

 

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

Medicamento capaz de reduzir a agregação plaquetária.

 

Modo de Ação

É um inibidor seletivo da síntese do tromboxano A2 por meio da inibição da cicloxigenase.

 

Indicações

Em toda síndrome coronariana aguda, com nível 1 de evidência.

 

Posologia

A dose usada é de 200 mg via oral macerado, para reduzir o tempo de absorção, na admissão; nos dias subsequentes, 200 mg/dia em dose única até a alta. Ambulatorialmente, utilizam-se 100 mg/dia.

 

Efeitos Adversos

O uso do AAS é associado a sintomas dispépticos e, mais raramente, a fenômenos alérgicos. Por esse motivo, é obrigatória a pesquisa de uso prévio ou alergia prévia.

 

Apresentação Comercial

Comprimidos de 100, 325 ou 500 mg (Aspirina®, AAS® e Somalgin®).

 

Monitoração

Não é rotineiramente necessária.

 

Classificação na Gravidez

Classe C. No 3º trimestre, classe D.

 

Interações Medicamentosas

Pode exacerbar crises tireotóxicas por desligar os hormônios tireoidianos das proteínas séricas transportadoras.

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