Nefropatia por IgA

QUADRO CLÍNICO

Paciente de 26 anos de idade, do sexo masculino, iniciou quadro de febre e dor de garganta há cerca de 7 dias. Há 3 dias apresenta urina avermelhada. Não fez uso de quaisquer medicações neste período.

     Pressão arterial: 110/70 mmHg.

     Frequência cardíaca: 85 bpm.

     Aparelho respiratório: MV+, sem RA.

     Aparelho cardiovascular: 2BRNF, sem sopros audíveis.

     Trato gastrintestinal: flácido, indolor, sem visceromegalias e massas palpáveis.

     Membros inferiores: pulso +, sem edema.

     Exame de urina I: hematúria com hemácias dismórficas, proteinúria de 0,2 g/L.

     Ureia:32 mg/dL.

     Creatinina: 0,7 mg/dL.

     Hemograma sem alterações.

COMENTÁRIOS

Após quadro de faringite, paciente desenvolveu hematúria macroscópica de origem glomerular, evidenciada pela presença de hemácias dismórficas, sem outras alterações significativas, levando à hipótese de nefropatia por IgA.

A nefropatia por IgA, também denominada de doença de Berger, foi descrita histologicamente pela primeira vez em 1968 por Berger e Hinglais. É a mais frequente forma de glomerulonefrite idiopática no mundo, podendo variar de casos leves a graves, com evolução para insuficiência renal crônica (IRC), sendo responsável por cerca de 10% dos pacientes que evoluem para diálise no mundo. Pode ocorrer como doença primária associada ou não com púrpura Henoch-Schönlein e, ocasionalmente, pode ser secundária. Dentre estas causas secundárias, as principais são:

     cirrose hepática, principalmente por álcool (causa secundária comum);

     dermatite hepertiforme;

     psoríase;

     espondilite anquilosante;

     doença celíaca;

     doença inflamatória intestinal e outras formas de enterite;

     síndrome de Reiter;

     carcinoma e micose fungoide (causas raras).

HISTOLOGIA E PATOGÊNESE

O diagnóstico requer pesquisa histoquímica, uma vez que é necessário observar a presença de IGA como a imunoglobulina predominante no mesângio; eventualmente, pode haver IgA também nas alças capilares. Presença de C3 também é frequente, e deve-se acrescentar que IGA também pode estar presente na histologia de lesões de pele destes pacientes.

A microscopia óptica mostra expansão mesangial por proliferação celular. Em alguns pacientes, pode haver lesões segmentares indiretas e até crescentes e necrose focal; alguns pacientes também apresentam fibrose e dano tubular.

A microscopia eletrônica revela o mesângio ampliado proliferativamente, com distribuição focal da lesão.

A patogênese da nefropatia por IgA primária envolve a produção de IgA e C3, mas não se sabe se esta ocorre in situ ou é sistêmica. Já nos casos secundários, parece haver menor clearance hepático de imunocomplexos contendo IgA, o que ocorre sobretudo na cirrose por álcool. Também parece ter papel a exposição a antígenos adquiridos pela alimentação com aumento da produção de IgA, como pode ocorrer na doença celíaca, na doença inflamatória intestinal e na dermatite herpetiforme. Já a patogênese em pacientes com carcinoma do trato gastrintestinal e pulmão permanece incerta.

ACHADOS CLÍNICOS

A doença pode afetar pacientes de todas as idades e representa 20 a 40% de todas as glomerulopatias primárias. A apresentação clínica pode ocorrer em uma de 3 formas:

1.   Hematúria macroscópica: 50% dos pacientes apresentam quadro de hematúria macroscópica que aparece após IVAS, como foi o caso de nosso paciente. O diferencial nestes casos é com a glomerulonefrite difusa aguda secundária à infecção por estreptococos, que tem relação com faringites, porém a lesão na nefropatia por IgA ocorre ao mesmo tempo (em geral, 1 a 2 dias depois) ou cerca de 1 semana depois, enquanto a glomerulonefrite estreptocócica ocorre de 10 a 14 dias depois. Por este motivo, tal manifestação é denominada hematúria sinfaringítica. A maioria dos pacientes evolui com função renal estável, mas podem apresentar disfunção renal por glomerulonefrite crescêntica ou necrose tubular aguda. Clinicamente, na maioria das vezes, o paciente se encontra assintomático, exceto pela hematúria, mas fadiga, mal-estar e mialgia são relatados em alguns casos. HAS e edema periférico são raros e são outro fator diferenciador da glomerulonefrite pós-estreptocócica. A hematúria dura de dias a semanas e pode recorrer mesmo anos depois após faringite, exercício ou doença febril. A forma de apresentação com hematúria macroscópica é mais comum em crianças que em adultos.

2.   uHematúria microscópica assintomática: pode ter graus variáveis de proteinúria. Mesmo pacientes com presença de crescentes apresentam proteinúria entre 500 mg e 3 g; alguns pacientes sem crescentes chegam a ter proteinúria maior que 1 g nas 24 horas.

3.   Com púrpura de Henoch-Schönlein: é uma forma de vasculite sistêmica envolvendo arteríolas, capilares e vênulas. O diferencial com a poliangeíte microscópica se dá pelo depósito de IgA nas paredes dos vasos. Os sítios mais afetados são os membros inferiores e a parte baixa de tronco. As lesões são inicialmente morbiliformes e, depois, purpúricas. A maioria dos casos ocorre em crianças e, eventualmente, adultos jovens. São importantes características destes pacientes:

•    artralgias: punhos, joelhos e tornozelos; artrite é rara;

•    vasculite leucocitoclástica de pequenos vasos com depósitos de IgA;

•    pele: lesões purpúricas palpáveis, especialmente em membros inferiores. Costuma se iniciar com um rash perimaleolar, evoluindo para pernas, coxas e, eventualmente, nádegas;

•    sinais e sintomas abdominais: dor difusa, diarreia, vômitos e, eventualmente, melena ou enterorragias; alguns pacientes podem ter íleo paralítico.

A biópsia de pele demonstra vasculite leucocitoclástica com imunocomplexos de IgA.

Existem outras formas de manifestação de glomerulonefrite por IgA, as quais incluem síndrome nefrótica. Em geral, esses pacientes apresentam disfunção renal severa e podem ainda ter insuficiência renal crônica e alterações típicas de lesões mínimas.

ACHADOS LABORATORIAIS

A IgA sérica está aumentada em 50% dos pacientes. A relação entre IgA e C3 também está frequentemente aumentada, mas este não é um achado único da nefropatia por IgA.

A descoberta recente de imunocomplexos IgA-fibronectina em alguns pacientes levantou o interesse na dosagem destes como teste de rastreamento, mas a sensibilidade e a especificidade são ruins. O diagnóstico definitivo é com a biópsia renal.

FATORES PROGNÓSTICOS E HISTÓRIA NATURAL

Os pacientes podem ter evolução benigna, mas, às vezes, podem surgir complicações como hipertensão, síndrome nefrítica ou nefrótica e perda progressiva de função renal, com evolução para doença renal terminal.

A doença é crônica e a remissão clínica ocorre em 1/3 dos pacientes após biópsia renal, mas raramente desaparecem os complexos IgA do rim. Cerca de 40% dos pacientes evoluem com disfunção renal progressiva, apresentando insuficiência renal dialítica em média 20 anos após o diagnóstico. Os pacientes que realizaram a biópsia renal têm tendência demonstrada de apresentar alteração da função renal concomitante conforme aumenta a proteinúria.

Outros Dados

     10% dos pacientes com insuficiência renal apresentam síndrome nefrótica;

     1/3 dos pacientes têm evolução benigna com hematúria microscópica, creatinina normal e proteinúria menor que 1 g/dia;

     HAS é pelo menos tão comum quanto em pacientes com glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa, sendo mais frequente em pacientes com esclerose vascular na biópsia.

A hematúria macroscópica é o mais importante fator de bom prognóstico. Ocorre sobretudo em crianças, mas ainda é um marcador de bom prognóstico, mesmo quando descontado o fator idade. São fatores que podem indicar pior prognóstico:

     idade avançada ao início dos sintomas;

     ausência de hematúria macroscópica;

     hipertensão arterial;

     proteinúria persistente e maior que 2 g/dia;

     sexo masculino;

     aumento de creatinina sérica;

     biópsia com destruição tubulointersticial, esclerose, fibrose intersticial e proliferação intensa;

     depósitos de IgG;

     depósitos de IgA na periferia e na membrana basal glomerular.

O diagnóstico é feito por biópsia renal, que mostra depósito de IgA à imunofluorescência. É comum haver proliferação mesangial associada. Apesar disso, apenas 30 a 50% dos doentes têm aumento sérico de IgA.

TRATAMENTO

Em casos secundários, o tratamento costuma ser dirigido à condição médica associada. Já em pacientes com doença primária, o tratamento é de valor duvidoso. Algumas medidas gerais diminuem a progressão da doença, como o uso de inibidores da ECA, conforme documentado no estudo REIN; controle pressórico mantendo PA abaixo de 130/80 mmHg também é importante. A maioria dos pacientes, a exemplo daqueles com hematúria isolada e proteinúria mínima, não necessita de tratamento. Por sua vez, pacientes com proteinúria persistente maior que 0,5 g/dia sem alteração da função renal são candidatos ao uso de medidas gerais, mas não à terapia imunossupressora. O uso de óleo de peixe poderia ser benéfico nestes pacientes. Os pacientes com proteinúria nefrótica, apesar das medidas gerais e com piora da função renal, são bons candidatos a terapia imunossupressora.

Em pacientes com doença aguda, principalmente se a biópsia renal mostra lesões focais necrotizantes e crescentes, podem se beneficiar do uso de glicocorticoides, como a metilprednisolona 0,5 a 1 g/dia por 3 dias, e, depois, prednisona via oral associada a ciclofosfamida por 2 a 6 meses.

Em pacientes com função renal declinando rapidamente, a biópsia é fator determinante na terapêutica. Caso o paciente apresente necrose tubular aguda, é candidato apenas à terapia de suporte; caso apresente lesões necrotizantes e crescênticas, deve-se considerar o tratamento imunossupressor conforme comentado.

Em pacientes com doença crônica, conforme já mencionado, recomenda-se o controle pressórico e o uso de inibidores da ECA ou de bloqueadores da angiotensina II, com o objetivo de manter proteinúria menor que 0,5 g/dia. Quando há falha em alcançar tal objetivo, deve-se considerar o uso de corticoides, além das medidas como restrição de sal e água e uso do óleo de peixe. O uso de corticoides pode ser na forma de pulso de metilprednisolona ou prednisona via oral em dose de 0,5 mg/kg. Os pacientes com creatinina basal alta (definida por 1,5 mg/dL) e que não apresentem rim com alterações crônicas em biópsia renal podem se beneficiar de associação de prednisona com ciclofosfamida 1,5 mg/kg/dia.

Alguns estudos associaram corticoides com warfarina e dipiridamol, mas estes não podem ser recomendados como tratamento.

Medidas experimentais de tratamento incluem uso de micofenolato mofetil, ciclosporina e azatioprina. Também foram realizados estudos demonstrando benefício com tonsilectomia, dieta pobre em antígenos evitando, portanto, glúten e ovos, gamaglobulina endovenosa (corrigiria deficiência de IgG parcial) e vitamina D na forma de calcitriol; porém, nenhuma destas medidas pode ser recomendada no momento.

MEDICAÇÕES

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou à hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

Mecanismo de Ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, pelo bloqueio ou facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica ocorre pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo demora mais para iniciar sua atuação, já que requer síntese proteica; o segundo se faz em minutos.

Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário preestabelecidos, por conta de seus efeitos colaterais.

Profilaxia de Osteoporose

Concomitante ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses, ou anualmente durante o uso do corticoide.

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticoides (Tabela 1).

Tabela 1: Equivalências sistêmicas dos corticoides

Formas de Administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica).

Pulsoterapia de Corticoide

Nas situações de emergência com risco de morte, de gravidade ou falha na terapêutica habitual, são utilizados os corticoides na forma de pulsoterapia. Ou seja, são administradas doses elevadas em curto período (geralmente, 3 dias). Utilizam-se, por essa via, de imediato os mecanismos não genômicos de atuação dos corticoides.

A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado e com grande experiência e comprovação nos trials clínicos.

Dose

1 g/dia durante 3 dias (10 a 30 mg/kg/dia). Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 mL, no mínimo em 250 mL). O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

Apresentação e Nome Comercial

Metilprednisolona frascos-ampolas de 40 mg, 125 mg, 500 mg e 1.000 mg (Solu-Medrol®).

Contraindicações Relativas

Hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos, quando não estão sob controle clínico, passam a ser contraindicações relativas ao uso do corticoide.

Efeitos Colaterais

HAS, hipotensão, retenção hídrica, extrassístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaleia. Raramente, EAP e até morte súbita.

Profilaxia de Estrongiloidíase Disseminada

Ivermectina (200 mcg/kg/dia por 2 dias); albendazol (400 mg/dia por 3 dias) ou tiabendazol (25 mg/kg, 2 vezes/dia, por 2 dias).

Outras infecções: deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeita, realizar radiografia de tórax. Profilaxia com isoniazida (400 mg/dia) durante o uso de corticoterapia em dose elevada permanece um tema controvertido, devendo-se pesar os riscos do uso dos tuberculostáticos para a profilaxia.

Precauções

Antes de realizar a pulsoterapia, o estado cardiovascular do indivíduo deve ser conhecido e estável. Caso haja desequilíbrio hidroeletrolítico, este deve ser corrigido antes da infusão. Se for possível, a monitoração eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas seguintes. Tem-se descrito bradicardia sinusal, geralmente assintomática, até o 7º dia pós-pulso.

Classe na Gravidez

Classe C. Os seres humanos possuem a beta-hidroxilase placentária, que inativa a maioria dos corticoides, exceto a betametasona e dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada em doses moderadas.

Ciclofosfamida

Medicação derivada da oncologia, tem grande papel nas manifestações graves das doenças reumatológicas.

Mecanismo de Ação

É um alquilante, ou seja, uma substância que se liga ao DNA inibindo sua divisão.

Usos

LES (em especial na glomerulonefrite lúpica), vasculite sistêmica (em especial granulomatose de Wegener), artrite reumatoide refratária ou vasculite reumatoide, quadro pulmonar intersticial ou cutâneo grave da ES.

Efeitos Colaterais

Alopecia, cefaleia, rash, cistite hemorrágica, hemocitopenias, infecções secundárias, hepatotoxicidade, infertilidade (quanto mais idosa a paciente, maior o risco), náuseas e vômitos na administração IV.

Dose

De 1 a 2 mg/kg/dia via oral e 0,5 a 1 g/m² via endovenosa em pulsos mensais. A droga por via oral é mais potente, porém mais rica em efeitos colaterais do que a intravenosa. Comprovadamente eficaz na granulomatose de Wegener por via oral.

Uma pequena expansão com salina pode ser administrada previamente, antes da infusão da droga IV, para gerar diurese, bem como dexametasona 4 a 10 mg e metoclorpramida 10 mg ou ondansetrona 4 mg para reduzir efeitos colaterais. A metoclorpramida 10 mg ou ondansetrona 4 mg, 3 vezes/dia, pode ser mantida por até 48 a 72 horas após a infusão. A ciclofosfamida deve ser diluída em salina ou solução glicosada (mínimo 250 mL) e administrada em 20 a 30 minutos.

Apresentação

Comprimidos de 50 mg (Genuxal®), frascos de 1 g e 200 mg (Enduxan®).

Profilaxia de Cistite Hemorrágica

Deve-se ingerir grande quantidade de líquidos (pelo menos 2 L/dia) e esvaziar frequentemente a bexiga durante a terapêutica com essa droga, pois o metabólito acroleína concentra-se sobre a mucosa vesical podendo levar à cistite hemorrágica. O mesna, quelante da acroleína, tem indicação apenas em transplante de medula óssea, quando se utilizam doses bastante elevadas do fármaco.

Monitoração

Hemograma após 21 dias da pulsoterapia. Nesta fase, o indivíduo habitualmente já passou pelo nadir de leucócitos (10 a 14 dias) e deve estar se recuperando. Perfil hepático e urina I.

Classificação na Gravidez

Classe D.

Amamentação

Contraindicada.

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