GN membranoproliferativa e GN crioglobulinêmica

Quadro clínico

Paciente de 41 anos de idade, sexo feminino, com vírus C positivo, sem manifestações hepáticas, transaminases e função hepática sempre normais. Evoluindo com quadro de hematúria macroscópica e livedo reticular, realizou exame de urinálise que demonstrou proteinúria significativa e hematúria com dismorfismo eritrocitário e cilindros hemáticos. A função renal está alterada com creatinina de 2,5 mg/dL e ureia de 61 mg/dL, sendo previamente normal. As transaminases continuam normais. Realizou biópsia hepática há cerca de 2 meses com mínima inflamação hepática.

Comentários

Paciente com antecedente de vírus C positivo, sem manifestações hepáticas que indiquem tratamento, mas evoluindo com quadro de hematúria de origem glomerular, como demonstrado pelo dismorfismo eritrocitário e com quadro nefrítico evidenciado pela presença de cilindros hemáticos e livedo reticular com artralgias que podem corresponder a um quadro de crioglobulinemia. Na circunstância de um paciente com infecção pelo vírus C, a principal hipótese é de glomerulonefrite membranoproliferativa, que foi confirmada pela biópsia hepática.

Glomerulonefrite membranoproliferativa

A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), também denominada de mesangiocapilar ou glomerulonefrite lobular, é um achado incomum na microscopia óptica, com intensa hipercelularidade glomerular com depósitos subendoteliais ou intramembranosos de células mesangiais. Uma grande heterogeneidade de processos patológicos pode apresentar estas alterações, de modo que a GNMP não é considerada uma doença específica. Representa menos de 5% dos casos de síndrome nefrótica em adultos e pode, eventualmente, evoluir com síndrome nefrítica e até glomerulonefrite rapidamente progressiva. Os pacientes apresentam achados tanto de síndrome nefrótica como de nefrítica e, em 50% dos casos, hipocomplementemia pode estar associada.

Anteriormente, a maior causa era idiopática, mas com novos métodos diagnósticos e pesquisa do vírus C, os casos realmente idiopáticos são incomuns. Na forma idiopática, a maior incidência é dos 8 aos 30 anos de idade. Existem 3 tipos específicos de GNMP:

1.     GNMP tipo I: de longe, é a causa mais comum de GNMP; apresenta discretos depósitos de imunoglobulinas e complemento nos espaços mesangial e subendotelial, semelhante ao acometimento glomerular de agentes infecciosos (hepatite C) ou de doenças autoimunes (lúpus). Os pacientes com esta forma devem ser avaliados para doenças específicas que incluem:

         hepatite C com ou sem crioglobulinemia;

         crioglobulinemia mista essencial (não associada ao vírus C);

         lúpus eritematoso sistêmico;

         depósitos de imunoglobina monoclonais;

         hepatite B: que pode ocorrer mesmo com enzimas hepáticas normais ou pouco aumentadas;

         endocardites ou infecções de shunts ventriculares para tratamento da hidrocefalia.

2.     GNMP tipo II: nestes casos, existe um autoanticorpo (fator nefrítico) contra uma enzima da via C3 convertase (C3bBb), implicando aumentada ativação e consumo do complemento. Há deposição de complemento no mesângio e membrana basal glomerular (MBG), mas não há anticorpos. No terceiro tipo (GNMP tipo III), há depósitos imunes em células epiteliais. Por este motivo, alguns autores denominam a GNMP tipo II de doença com depósitos imunes densos.

3.     GNMP tipo III: variante da GNMP tipo I, mas ocorrem depósitos subepiteliais proeminentes e ruptura complexa da membrana basal.

A glomerulopatia por C3 apresenta achados similares aos encontrados na GNMP tipo I. Nestes pacientes, ocorrem densos depósitos de C3 tanto na via clássica como na via alternativa. Estes pacientes usualmente apresentam proteinúria, por vezes nefrótica, hematúria podendo evoluir com hipertensão e azotemia. Ainda não é completamente definido se esta glomerulopatia deve ser considerada parte do espectro da GNMP.

Etiologia

As etiologias variam conforme o local do mundo. Na África e na Ásia normalmente são causadas por doenças infecciosas e parasitárias; nos EUA e na Europa, a hepatite B é a maior causa, com menos casos associados ao vírus C, com uma diminuição sensível nos casos da forma idiopática. A prevalência geral também diminuiu nestes locais.

As causas podem ser:

         autoimunes: tem sido descrita em associação com LES e síndrome de Sjögren, alguns casos também com artrite reumatoide e deficiências de complemento hereditárias;

         infecções: infecções crônicas, principalmente por vírus B e C, são uma importante causa. As endocardites subagudas e infecções de shunts de derivação ventriculoperitoneal também são causas importantes. Outras causas infecciosas incluem abscessos viscerais; a esquistossomose na forma hepatoesplênica pode evoluir com GNMP em 10 a 15% dos casos;

         disproteinemias: causa rara, mas descrita tanto com gamopatia monoclonal de significado incerto como com mieloma;

         microangiopatias trombóticas: podem cursar com GNMP, podendo ocorrer pós-transplante renal quando há rejeição, na fase de recuperação de púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome hemolítico-urêmica e com anticorpos antifosfolípides;

         outras causas: descritos casos com lipodistrofias, leucemia linfocítica crônica e deficiência de alfa-1-antitripsina.

Patologia

1.     Tipo I: existe a presença de depósitos subendoteliais glomerulares com proliferação de células mesangiais, expansão da matriz mesangial e duplicação da membrana basal glomerular.

2.     Tipo II: depósitos densos homogêneos em muitas membranas basais glomerulares, com a chamada “reduplicação da membrana basal glomerular” ocorrendo em 25% dos casos.

3.     Tipo III: variante da primeira presença simultânea de depósitos subendoteliais e subepiteliais.

Patogênese

Ocorre acúmulo de depósitos subendoteliais em membrana basal e imunocomplexos. Este processo é associado com proliferação mesangial capilar e células inflamatórias com predomínio de monócitos; este último evento ocorre invariavelmente após o depósito de imunocomplexos. Na forma idiopática, ocorre diminuição de complemento, sendo por isso também chamada de glomerulonefrite hipocomplementêmica.

Achados clínicos e prognóstico

Os pacientes apresentam manifestações tanto de síndrome nefrótica como de síndrome nefrítica. A apresentação é na forma de síndrome nefrótica em 50% dos casos. Proteinúria nefrótica e hematúria microscópica são as formas de manifestação em 20% dos casos.

A alteração da função renal é lenta e insidiosa na maioria dos casos e 20 a 25% dos pacientes podem ter disfunção renal na apresentação.

Síndrome nefrítica com rápida deterioração da função renal ocorre em 10% dos casos, às vezes com HAS severa. O curso da doença é, portanto, de proteinúria de diferentes graus de severidade com perda da função renal insidiosa na maioria dos pacientes.

Alterações laboratoriais

A GNMP pode se apresentar como uma síndrome nefrótica ou nefrítica, portanto, as alterações esperadas nestas síndromes são esperadas nos pacientes como GNMP. No tipo I, o complemento está consumido de forma intermitente e, no tipo II, o C3 está sempre baixo. Por isso, é importante a pesquisa de complemento. A pesquisa de vírus B e C é obrigatória, assim como de crioglobulinas; outros exames são solicitados conforme as circunstâncias do caso.

Tratamento

O tratamento depende da causa. Em causas infecciosas, o tratamento adequado destas infecções é associado com melhora da função renal. Em pacientes com causa idiopática, o prognóstico não é muito bom, com 50 a 60% dos pacientes progredindo para doença renal terminal ao longo de vários anos.

Nenhuma terapia mostrou-se definitivamente benéfica em estudos até agora realizados. Em pacientes com crioglobulinemia, pode ser administrado também ciclofosfamida e indicado plasmaférese. Alguns estudos para GNMP tipo I verificaram que mais pacientes mantiveram-se com função renal estável quando em uso de prednisona 1 a 2 mg/kg/dia. Outro estudo na GNMP tipo III demonstrou melhora de clearance de creatinina em grupo tratado com corticosteroides em dias alternados, mas a maioria dos pacientes são crianças e a validação destes estudos em adultos é questionável. Em casos de perda rápida de função renal, pulsoterapia com solumedrol 0,5 a 1 g/dia. A ciclofosfamida e a plasmaférese podem ser associadas em casos refratários.

A melhor evidência em adultos para tratamento crônico da GNMP é com antiplaquetários. Um estudo com uso de aspirina 500 mg/dia diminuiu a taxa de perda de clearance de creatinina de 19,6 mL/min para 1,3 mL/min ao ano e menos pacientes evoluíram para doença renal terminal (14% contra 47%). Por fim, algumas séries de casos revelaram benefício com micofenolato e, em dois pacientes, com rituximabe. Estes tratamentos, por ora, devem apenas ser considerados como experimentais. Vale lembrar ainda de manter níveis pressóricos adequados e, nos pacientes com proteinúria, o uso de inibidores da ECA tem benefício bem demonstrado.

Glomerulonefrite crioglobulinêmica

As crioglobulinas são imunoglobulinas G que precipitam no plasma ou soro esfriado. A crioglobulinemia é, portanto, a presença de crioglobulinas séricas, sendo que o termo usualmente se refere a vasculite de pequenos e médios vasos causada pelos imunocomplexos contendo crioglobulinas.

Estas crioglobulinas se compõem de IgG policlonal aderido a outra Ig com atividade de fator reumatoide, em geral outra IgG. Elas podem ser divididas em 3 subtipos:

         Tipo I: apenas um subtipo de imunoglobulina, usualmente IgG ou IgM e raramente IgA; são responsáveis por 5 a 25% dos casos e caracteristicamente associadas a macroglobulinemia de Waldenström ou ao mieloma múltiplo ou doenças linfoproliferativas.

         Tipo II: mistura de uma imunoglobulina monoclonal e uma policlonal (usualmente IgM ou IgA) com atividade de fator reumatoide. Este tipo é definido como crioglobulinemia mista e representa 40 a 60% dos casos. Podem ser causadas por infecções virais, hepatite C e infecção pelo HIV.

         Tipo III: composta de imunoglobulinas policlonais, representa 40 a 50% dos casos e estão particularmente associadas a doenças do tecido conectivo. É policlonal. Outras causas incluem doenças linfoproliferativas, doenças hepatobiiares não infecciosas e doenças glomerulares imunomediadas.

Anteriormente, cerca de 30% das crioglobulinemias eram classificadas como essencial. Hoje quase todos estes pacientes apresentam vírus C positivo.

A crioglobulinemia pode causar uma síndrome clínica caracterizada por púrpura, fraqueza, artralgias e, em alguns casos, envolvimento dos glomérulos, esta síndrome pode estar associada tanto com a crioglobulinemia tipo II ou III.

Patologia

A maioria dos pacientes apresenta GNMP exsudativa, principalmente quando na fase aguda, com os glomérulos marcadamente hipercelulares. Em 1/3 dos pacientes ocorre vasculite de vasos pequenos e médios caracterizados por necrose fibrinoide da parede de arteríolas e também depósitos de IgM, IgG e C3.

Patogênese

O vírus C infecta diretamente células mononucleares periféricas e de medula óssea e ainda estimula os linfócitos B a sintetizarem fatores reumatoides policlonais na crioglobulinemia tipo II. Imunocomplexos são formados com as crioglobulinas causando as manifestações de vasculite. No caso de pacientes com a crioglobulinemia do tipo I, pode ocorrer síndrome de hiperviscosidade.

Achados clínicos e prognóstico

As manifestações clínicas variam significativamente nas diferentes séries, até por causa das diferentes etiologias. As crioglobulinemias ocorrem normalmente na 5ª e 6ª décadas de vida e, no tipo I, as manifestações são principalmente associadas a hiperviscosidade e fenômenos trombóticos, com manifestações incluindo livedo reticular, fenômeno de Raynaud, isquemia digital e alterações neurológicas associadas a hiperviscosidade como tonturas, nistagmo, diplopia, ataxia e outras.

As crioglobulinemias tipo II e III apresentam sintomas semelhantes e as manifestações extrarrenais incluem púrpura, artralgias, úlceras em membros inferiores, vasculite sistêmica, síndrome de Raynaud e neuropatia periférica. As manifestações cutâneas ocorrem em quase 100% dos pacientes, já as manifestações renais geralmente são tardias e a mais frequente síndrome renal é proteinúria isolada com hematúria microscópica. A síndrome nefrítica aguda com hematúria macroscópica, proteinúria severa, hipertensão e azotemia ocorre no início em 25% dos casos e complica com insuficiência renal oligúrica em 5% dos casos.

Exames complementares

Na pesquisa de crioglobulinas, estas, em geral, são extremamente elevadas, exceto em alguns casos do tipo III, lembrando que cerca de 40% dos indivíduos normais podem ter crioglobulinas presentes, mas usualmente em valores menores que 80 mcg/dL. O complemento destes pacientes é usualmente diminuído, e marcadores inflamatórios como a proteína C reativa, por sua vez, são aumentados. Autoanticorpos como AC anti-Ro, AC ant-Sm e AC anti-La podem estar presentes, provavelmente em virtude da associação com doenças do tecido conectivo.

A biópsia cutânea costuma apresentar vasculite leucocitoclástica, mas pode apresentar púrpura inflamatória, tromboses e outros achados. A biópsia renal apresenta glomerulonefrite típica com o padrão de GNMP.

Tratamento

Depende da causa de base. Em casos leves, sem alteração renal, o tratamento é apenas evitar o frio e uso de anti-inflamatórios não hormonais (AINH). Em formas piores, o uso de glicocorticoides como metilprednisolona 0,5 a 1 g/dia EV, associado a plasmaférese ou ciclofosfamida, podem ter benefício. Existem estudos com o uso do rituximabe com benefício. Nos casos da crioglobulinemia do tipo I, o tratamento da doença de base é benéfico.

Recentemente, com a descoberta da associação da maioria dos casos da glomerulonefrite crioglobulinêmica com o vírus C, o uso de interferon peguilado e ribavirina tem sido o tratamento mais utilizado com grande sucesso, sendo, portanto, uma das indicações de tratamento do paciente com infecção pelo vírus da hepatite C. Um estudo demonstrou que acrescentar glicocorticoides e imunossupressores ao tratamento do vírus C não trouxe benefícios e aumentou complicações hepáticas.

Em casos sem etiologia definida, a metilprednisolona 0,5 a 1 g/dia EV por 3 dias e depois prednisona 0,5 mg/kg por algumas semanas é o recomendado, sendo que, depois, deve-se deixar dose de manutenção do glicocorticoide com retirada paulatina. A plasmaférese é reservada para casos de evolução dramática e é realizada trocando-se 1 a 1,5 volume plasmático 3 vezes/semana por 2 a 3 semanas. O prognóstico é variável nos casos com glomerulonefrite, que é o nosso tópico de discussão. Cerca de 1/3 dos pacientes tem remissão parcial ou completa, e 1/3 dos pacientes apresenta progressão indolente para insuficiência renal.

A paciente deste caso tem GNMP associada ao vírus C, com manifestação cutânea que sugere crioglobulinemia, confirmada com a dosagem de crioglobulinas. Manifestações extra-hepáticas do vírus C, como crioglobulinemia e glomerulonefrite, são indicações do tratamento do vírus mesmo sem manifestações hepáticas. As recomendações da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de 2004 são similares às recomendações do National Institutes of Heath (NIH). Estes consensos recomendam que:

         biópsia hepática deve ser realizada em todos os pacientes em que se considera o tratamento independentemente do nível das enzimas hepáticas;

         o tratamento considerado de escolha é o uso do interferon peguilado associado com ribavirina;

         o tratamento deve ser considerado em pacientes com fibrose de grau 3 além da região portal;

         independentemente do nível das transaminases, a decisão de iniciar tratamento deve ser individualizada conforme a severidade da hepatite na biópsia, dos efeitos adversos, entre outros.

O tratamento é fortemente recomendado nos seguintes pacientes:

         maiores de 18 anos de idade;

         ALT/TGP anormalmente elevada;

         fibrose significativa além da região portal;

         manifestações extra-hepáticas (crioglobulinemia);

         doença hepática compensada;

         níveis hematológicos aceitáveis;

         pacientes desejosos de seguir e se manter em tratamento.

Nas seguintes condições, a decisão de tratar deve ser individualizada:

         níveis de transaminases persistentemente normais;

         falha prévia de tratamento consistindo de interferon e ribavirina ou interferon peguilado isolado;

         biópsia com fibrose leve;

         hepatite C aguda;

         HIV positivo;

         menores de 18 anos de idade;

         doença renal crônica;

         cirrose descompensada;

         pacientes transplantados hepáticos.

Prescrição

Tabela 1. Prescrição sugerida para esta paciente

Bibliografia recomendada

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