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Antidepressivos e Estabilizadores de Humor

Última revisão: 02/05/2010

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Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2008

 

12.2 Antidepressivos e Estabilizadores de Humor

Os distúrbios afetivos constituem um grupo de condições mentais caracterizadas fundamentalmente por alterações de humor. Compreendem depressão, distimia e doença bipolar. Os distúrbios depressivos englobam depressão maior, distimia (neurose depressiva) e tipos não-especificados de depressão. Diversificadas apresentações da doença depressiva não parecem condicionar diferenças de respostas farmacológicas.

A depressão na infância e na adolescência tem sido alvo de interesse dos pesquisadores42. É escassa a evidência de benefício de tratamento na criança, talvez por esse tipo de depressão apresentar alto grau de remissão espontânea. Embora ainda haja controvérsia, o tratamento farmacológico seria alternativa posterior à abordagem psicoterápica, sendo aquele reservado a casos mais graves e persistentes, em crianças com mais de 10 anos de idade, administrado sob cuidadosa monitorização, por tempo limitado e em combinação com psicoterapia. Revisão Cochrane43 de 13 estudos que compararam antidepressivos tricíclicos a placebo concluiu que o tratamento farmacológico não foi eficaz no controle da depressão em indivíduos na pré-puberdade. Até os dias atuais, ainda há a preocupação com a indução de comportamentos suicidas em adolescentes em uso de antidepressivos44. Ensaio clínico45 que comparou a associação de inibidores seletivos da recaptação de serotonina com terapia cognitivo-comportamental a inibidores seletivos da recaptação de serotonina (INRS) isoladamente mais cuidado clínico usual em adolescentes com depressão moderada a grave demonstrou melhora em 57% e insucesso em 20% ao fim de 28 semanas, não evidenciando que a associação contribuísse para os desfechos em comparação ao grupo controle.

A depressão em gravidez e pós-parto pode requerer tratamento medicamentoso. Revisão Cochrane46 avaliou a prevenção de depressão pós-parto por meio de antidepressivos (nortriptilina e sertralina), dados logo após o parto a mulheres que apresentaram o problema em gestações prévias. Não houve clara evidência de benefício, pelo que a profilaxia da depressão pós-parto não é recomendada. Em revisão Cochrane47 sobre tratamento da depressão pós-parto, os autores concluem pela insuficiência de evidências que orientem recomendações. Na prática, todos os ISRS aumentam o risco de malformações congênitas, principalmente paroxetina. Administrados no fim da gravidez, expõem os recém-nascidos a risco de 20%-30% em relação a desfechos neonatais: agitação, problemas de tônus e sucção, convulsões, hiponatremia, dentre outros48.

Várias têm sido as abordagens para manejo da depressão, incluindo as psicológicas e as farmacológicas. Tratamentos psicológicos breves (16 a 20 sessões) incluem terapia cognitivo-comportamental, aconselhamento, tratamento de resolução de problemas e terapia interpessoal, mostrando-se eficazes em pacientes com depressão de moderada intensidade que desejem deles participar. Em casos mais graves, coadjuvam a farmacoterapia. Ensaio clínico randomizado49 comparou terapia de solução de problemas, farmacoterapia, a combinação das duas e o manejo usual da depressão em serviço de atenção primária. Pacientes de todos os grupos mostraram nítida melhora em 12 semanas. A combinação de tratamentos não produziu resultados superiores ao de cada intervenção isolada.

A farmacoterapia faz-se necessária para casos com sintomas mais intensos, como presença de melancolia ou idéias delirantes. Para pacientes com ideação suicida ou não-responsivos ao manejo inicial, há necessidade de encaminhamento ao especialista para que se faça nova abordagem.

Optando pela farmacoterapia, o profissional dispõe de armamentário variado que inclui antidepressivos específicos e inespecíficos. Dentre os específicos são mais usados os antidepressivos tricíclicos e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Antidepressivos de uso corrente têm eficácia e velocidade de início de resposta clínica similares, mas diferem quanto à incidência de efeitos indesejáveis, menor nos agentes mais novos. A maior parte dos estudos demonstra a superioridade dos antidepressivos em relação ao placebo e a semelhança de eficácia quando comparados entre si.50 Assim, a escolha dos antidepressivos não se baseia apenas em eficácia, mas em outros critérios que envolvem segurança, tolerabilidade, toxicidade em superdosagem, resposta prévia do paciente ou de um familiar a determinado agente, experiência do médico no manejo de um dado representante, ocorrência de situações especiais que exijam antidepressivos isentos ou com menor grau de alguns dos efeitos adversos e custo51. Pelo mais favorável perfil de efeitos adversos, ISRS vêm sendo mais prescritos na prática geral.

Metanálise52 de dez estudos comparou tricíclicos ou ISRS ou ambos a placebo. Cerca de 56% a 60% dos pacientes responderam bem a tratamento ativo versus 42% a 47% a placebo. Baixas doses de tricíclicos foram mais eficazes do que placebo no atendimento primário de pacientes depressivos. Revisão sistemática e metanálise53 de 11 ensaios clínicos mostraram similar eficácia entre tricíclicos e ISRS e maior tolerabilidade dos últimos, o que ocasionou menor abandono de tratamento.

Quando os pacientes não respondem a doses adequadas de antidepressivos de primeira escolha, é preciso, em primeiro lugar, verificar sua adesão a tratamento. Se essa é boa, o diagnóstico deve ser reconsiderado, sendo pesquisadas as co-morbidades. Se o tratamento medicamentoso for ainda conveniente, pode-se substituir o fármaco ou adicionar outro antidepressivo ao anterior. Há pouca evidência sobre a alternativa preferível. No caso das associações, o risco de interações medicamentosas deve ser levado em consideração. Adicionar lítio e pindolol (betabloqueador adrenérgico) não se mostrou eficaz em pacientes com depressão resistente ao uso de antidepressivos tricíclicos54.

A doença bipolar inclui episódios de depressão maior e mania, sendo diagnosticada quando, ao menos uma vez, um episódio de mania ocorreu na vida do paciente. Lítio é até hoje o fármaco de eleição no manejo da mania. Há quatro indicações principais para uso de lítio em doença bipolar: mania aguda, estados mistos, depressão e prevenção de novos episódios. De todos os agentes denominados de estabilizadores do humor, lítio é o que tem eficácia mais abrangente em relação ao manejo dessas condições55. Apresenta como desvantagem retardado início de efeito. Devido a isso, utilizam-se anticonvulsivantes, neurolépticos ou benzodiazepínicos em associação com lítio no início do tratamento. Esses e outros fármacos não superam a eficácia do lítio, sendo também indicados como alternativa em pacientes que têm contra-indicações formais ao uso de lítio.

Amitriptilina é antidepressivo tricíclico. Revisão Cochrane56 comparou tolerabilidade e eficácia de amitriptilina com as de outros antidepressivos tricíclicos, heterocíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Amitriptilina foi tão eficaz quanto os demais antidepressivos. Porém, foi menos tolerada que os ISRS, ocorrendo menos abandono com esses últimos. Amitriptilina induz maior sedação que outros agentes tricíclicos, o que é vantajoso em pacientes que expressam a depressão por distúrbios do sono (insônia terminal). Também é indicada em dor crônica, incluindo neuropatias periféricas, bulimia e estresse pós-traumático. Nesses casos, as doses empregadas costumam ser menores do que as necessárias ao combate dos distúrbios afetivos.

Clomipramina é, dentre os agentes tricíclicos, o que apresenta menor cardiotoxicidade. Mas, em comparação a moclobemida, demonstrou importante queda nos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica57. Clomipramina apresenta eficácia no controle da doença do pânico58 e na remissão do distúrbio obsessivo-compulsivo59 (ver item 12.5 Ansiolíticos e hipno-sedativos).

Nortriptilina, dentre os tricíclicos, causa a menor hipotensão postural. Ensaio clínico duplo-cego e controlado por placebo60 comparou a eficácia de nortriptilina, psicoterapia interpessoal e sua combinação em prevenir ou retardar recorrência de depressão em 187 pacientes com 59 anos ou mais. Os tratamentos ativos foram mais benéficos que o placebo em relação ao desfecho medido. A combinação de intervenções superou psicoterapia isolada e placebo e mostrou tendência a ser mais eficaz que monoterapia com nortriptilina. No manejo da depressão pós-parto, nortriptilina teve o mesmo desempenho de sertralina até 24 semanas de seguimento, tanto na eficácia para a remissão do quadro, quanto para a segurança, embora os perfis de efeitos adversos fossem diferentes para cada fármaco61. Em dor ciática crônica, nortriptilina, isolada ou em associação com morfina, mostrou pouca eficácia62.

Fluoxetina é o protótipo dos ISRS. No tratamento da depressão maior, fluoxetina foi significativamente mais bem tolerada do que tricíclicos, mas a significância clínica desse achado é incerta63. Em casos de superdosagem, o dano foi menor com fluoxetina do que com antidepressivos tricíclicos,64 traduzindo-se por menor número de mortes e hospitalização. Não há diferença de custo-efetividade entre fluoxetina e tricíclicos32. Revisão Cochrane47 de um ensaio clínico verificou que fluoxetina foi tão eficaz quanto aconselhamento cognitivo-comportamental no tratamento de depressão pós-parto.

Carbonato de lítio não é superior aos antidepressivos no controle da depressão. Além disso, necessita mais onerosa titulação, e seus efeitos indesejáveis são mais sérios. Preconiza-se o lítio na prevenção de episódios depressivos recidivantes, tanto da doença bipolar quanto da depressão unipolar. O lítio evita o reaparecimento dos episódios de mania e depressão maior, mas não de depressão menor, dentro da doença bipolar. Em pacientes bipolares que recebem lítio profilático regularmente por vários anos, o impacto dessa intervenção tem sido significativamente limitado pelas taxas de abandono de tratamento. Lítio mostra-se eficaz em cicladores rápidos e nos pacientes que têm sintomas psicóticos, bem como parece exercer efeito anti-suicida. O efeito da profilaxia não diminui com o tempo na maioria dos pacientes. O risco de recorrência aumenta nos meses que se seguem à suspensão do lítio65. O tratamento com lítio não cura a doença. Em revisão Cochrane66 de 9 estudos, lítio, comparativamente a placebo, mostrou maior eficácia em prevenir a recidiva de episódios na doença bipolar. Em distúrbio unipolar, a eficácia é menos robusta. A profilaxia com lítio tem falhado em pacientes que apresentam quatro ou mais episódios de doença bipolar por ano (cicladores rápidos), o que também ocorre com outras medidas terapêuticas. No tratamento da mania, lítio traz benefício definido, superando o placebo após 3-4 semanas de uso3. Em comparação com outros fármacos67, superou clorpromazina e mostrou similares resultados aos de haloperidol, olanzapina, valproato de sódio, carbamazepina e lamotrigina em estudos com 4 semanas de duração. Foi superado por risperidona.

Carbamazepina, um antiepiléptico (ver item 12.1 Anticonvulsivantes), tem sido usada na doença bipolar, durante o período de latência do lítio. Também foi investigada no tratamento de manutenção em pacientes que não toleram o lítio ou são cicladores rápidos. Revisão68 identificou estudos que compararam as respostas a vários agentes em pacientes bipolares cicladores rápidos (n = 905) e os que não apresentavam tal característica (n = 951). Investigaram-se as respostas a carbamazepina, lamotrigina, lítio, topiramato e valproato, isolados ou em associação com outros agentes, por período médio de 47,5 meses. Falha de tratamento e recorrência foram 2,9 vezes maior nos cicladores rápidos. Não houve clara vantagem com nenhum dos tratamentos, nem superioridade de anticonvulsivantes sobre lítio. Como alternativa no tratamento de manutenção, lítio foi comparado a carbamazepina em 94 pacientes com aos menos dois episódios da doença nos três anos prévios à entrada no estudo. No grupo de lítio, 12/44 pacientes desenvolveram um episódio durante os primeiros três meses do estudo, comparativamente a 21/50 que receberam carbamazepina. Lítio superou carbamazepina em pacientes com hipomania ou mania, não tratados com ele no episódio-índice (P <0,01), e também em pacientes com hipomania prévia, mas não mania (P <0,05). Dentre os 44 pacientes tratados com lítio, 16 (36%) completaram dois anos sem nenhum episódio, comparativamente a 16 em 50 (32%) do grupo da carbamazepina69.

Valproato de sódio é anticonvulsivante, usado como adjuvante ou agente alternativo ao lítio em doença bipolar. Revisão Cochrane70 de dez ensaios clínicos randomizados avaliou a eficácia de valproato de sódio em episódios agudos de mania em comparação com placebo, lítio, olanzapina, haloperidol e carbamazepina. Ácido valpróico foi mais eficaz que placebo, não apresentou diferenças em relação a lítio e carbamazepina e foi menos eficaz que olanzapina. No entanto, esta induziu mais sedação e ganho de peso. Em relação a aceitabilidade e abandono, os demais fármacos não apresentaram diferenças significativas. Outra revisão Cochrane71 de um ensaio clínico avaliou eficácia e segurança de prevenção e tratamento de manutenção com valproato de sódio em comparação a placebo e lítio. Não houve conclusões definitivas. Porém, sugeriu-se similar abandono dos tratamentos de valproato e lítio. Apesar do difundido uso de outros fármacos no tratamento de manutenção da doença bipolar, a evidência atual aponta lítio como agente de escolha, devendo a tomada de decisão basear-se na diferente incidência de efeitos adversos específicos. O Clinical Evidence categoriza como benefício definido a intervenção com valproato de sódio em mania67.

 

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