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Hipoglicemia

Autores:

Daniel Soares Freire

Endocrinologista pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP;
Médico Colaborador do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Fernando Moreno Sebastianes

Especialista em Clínica Médica e Endocrinologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/11/2008

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

            Hipoglicemia é uma síndrome clínica com diversas causas em que baixos níveis de glicemia podem levar à neuroglicopenia. Hipoglicemia grave pode ser definida como uma Hipoglicemia que não é detectada pelo paciente ou é detectada tão tardiamente que requer a intervenção de outra pessoa, por exemplo, para administrar glucagon ou levar o paciente ao hospital para receber glicose endovenosa.

            A causa mais freqüente de Hipoglicemia, na prática clínica, é certamente aquela decorrente do uso de hipoglicemiantes orais ou de insulina para o tratamento do diabetes mellitus. É mais freqüente no tratamento do diabetes tipo 1, principalmente naqueles pacientes que realizam insulinoterapia intensiva, e nos diabéticos tipo 2 em insulinoterapia por falência da célula ß.

            Os sintomas de Hipoglicemia podem ser agrupados em dois grandes grupos:

 

         Autonômicos: sintomas provenientes da ação do sistema nervoso autônomo (sudorese, tremores, palpitações, sensação de calor e fome, ansiedade e náuseas).

         Neuroglicopênicos: sintomas desencadeados pela insuficiência do suprimento de glicose para o cérebro (borramento visual, fraqueza, cansaço, cefaléia, sonolência, dificuldade para falar, incapacidade para se concentrar, amnésia, confusão mental, rebaixamento do nível de consciência, convulsões e déficits neurológicos).

 

Tabela 1: Correlação entre níveis de glicemia, início de alterações hormonais e início dos sintomas

Glicemia em sangue arterial*

Sintomas

Novas alterações hormonais

< 80 mg/dL**

Não

Redução da secreção da insulina

< 65 a 70 mg/dL**

Não

Aumentam níveis de glucagon e epinefrina

< 60 a 65 mg/dL**

Não

Aumenta a secreção de GH

< 60 mg/dL**

Não

Aumenta a secreção de cortisol

< 55 a 60 mg/dL**

Início de sintomas autonômicos

Bloqueio da secreção de insulina

50 a 55 mg/dL**

Início de sintomas de neuroglicopenia

 

< 45 a 50 mg/dL

Letargia

 

= 30 mg/dL

Coma

 

= 20 mg/dL

Crises convulsivas

 

* Níveis comparáveis de glicemia venosa seriam cerca de 3 mg/dL menores que a arterial.

** Em voluntários normais.

 

            Alguns pontos importantes merecem destaque. Apesar dos estudos com voluntários saudáveis terem mostrado que os sintomas autonômicos só são relatados abaixo de 60 mg/dL, algumas pessoas (como os pacientes com Hipoglicemia reativa) podem perceber a resposta contra-reguladora por meio de sintomas autonômicos com glicemias entre 60 e 75 mg/dL.

            A velocidade de queda da glicemia não influencia a ocorrência de sintomas ou sinais de Hipoglicemia.

            Os sintomas de Hipoglicemia diferem entre os indivíduos, mas costumam ser consistentes de um episódio para outro em uma mesma pessoa.

            Os sintomas autonômicos geralmente precedem os neuroglicopênicos, mas podem não ser reconhecidos pelo paciente, mesmo quando evidentes para o observador.

            O uso de drogas como betabloqueadores pode prejudicar o surgimento dos sintomas autonômicos simpáticos.

            Os sintomas autonômicos podem ser ausentes pela falta de percepção da Hipoglicemia (hypoglycemia unawareness), que é definida como uma redução nos níveis de glicemia nos quais ocorre liberação de hormônios contra-reguladores (principalmente glucagon e epinefrina) e ativação do sistema nervoso autônomo, em pacientes com episódios prévios de Hipoglicemia. Nos pacientes com diabetes, é mais freqüente naqueles com tipo 1 em insulinoterapia intensiva. Esse fenômeno decorre em parte da hiper-expressão de transportadores de glicose no cérebro induzida por episódios prévios de Hipoglicemia.

            No caso de diabéticos muito mal controlados (níveis de A1C superiores a 10%), fenômeno inverso pode ocorrer: uma redução no limiar para a secreção dos hormônios contra-reguladores, com surgimento de sintomas autonômicos com níveis de glicemia maiores, de 80 a 100 mg/dL. Tal fenômeno possivelmente pode ser explicado pela redução na expressão de transportadores de glicose no tecido cerebral.

            Alguns pacientes que apresentaram Hipoglicemia não conseguem descrever os sintomas que vivenciaram, devido à amnésia induzida pelo quadro. Informações de pessoas próximas são úteis nesses casos. Portanto, não é raro o relato de sintomas neuroglicopênicos isolados durante os episódios de Hipoglicemia.

 

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

            Em pessoas normais, os níveis de glicemia de jejum variam entre 60 e 100 mg/dL. A insulina é o hormônio primário com efeito hipoglicemiante e, por isso, sua secreção é regulada conforme os níveis de glicemia plasmática. Além disso, durante o jejum, a liberação aumentada de epinefrina, glucagon e, em menor grau, de GH e cortisol, são componentes importantes da resposta contra-regulatória que impede hipoglicemias sintomáticas. Os resultados de estudos em voluntários submetidos a Hipoglicemia induzida por insulina mostram que:

 

         glucagon providencia a defesa primária contra a Hipoglicemia. Sem ele, a recuperação completa não ocorre;

         epinefrina tem papel importante apenas quando o glucagon está ausente. Por isso, Hipoglicemia após jejum noturno, de 72 horas ou após a refeição não ocorre caso haja deficiência isolada de glucagon ou epinefrina;

         GH e cortisol contribuem pouco para a contra-regulação da glicose durante Hipoglicemia aguda. Após 12 horas de Hipoglicemia, parecem ter papel mais importante.

 

            As hipoglicemias podem ser classificadas conforme a associação com jejum e conforme as características clínicas dos pacientes. Embora tenha sido mais utilizada no passado, a classificação conforme a associação com o jejum não permite uma clara distinção etiológica; embora causem sintomas em jejum mais freqüentemente, insulinomas podem provocar hipoglicemias pós-prandiais. Além disso, as hipoglicemias factícias causam sintomas erráticos, sem uma clara associação com jejum ou com alimentação.

            Por outro lado, a classificação conforme as características clínicas parece ser mais útil do ponto de vista etiológico e investigativo. Após a realização de anamnese e exame físico minuciosos, o paciente é classificado como aparentemente saudável ou aparentemente doente. Como um corolário dessa classificação, a Hipoglicemia pode ser considerada em um contexto em que é um problema único ou parte de uma síndrome incluindo outros sintomas que não são relacionados à Hipoglicemia.

 

Tabela 2: Causas de Hipoglicemia nos indivíduos aparentemente saudáveis e aparentemente doentes

Aparentemente saudável

Aparentemente doente

         Induzida por drogas

         Insulinoma

         Hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância

         Hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatogênica não-Insulinoma (NIPHS)

         Hipoglicemia hiperinsulinêmica pós-cirurgia bariátrica

         Hipoglicemia factícia

         Hipoglicemia auto-imune

         Hipoglicemia do exercício

         Hipoglicemia reativa

         Induzida por drogas

         Sepse, trauma ou queimaduras

         Insuficiência cardíaca

         Insuficiência renal crônica

         Insuficiência hepática

         Insuficiências endócrinas

         Inanição


Hipoglicemia no Paciente Aparentemente Saudável


Hipoglicemia Induzida por Drogas

            Drogas podem causar hipoglicemias em doses terapêuticas ou tóxicas, por administração intencional ou não-intencional. A administração proposital de hipoglicemiantes ou insulina por paciente com objetivo de causar Hipoglicemia será abordada adiante, na seção de Hipoglicemia factícia.

            A fisiopatologia da Hipoglicemia induzida por drogas varia de acordo com a substância; no caso da insulina e hipoglicemiantes orais, o mecanismo patogênico é obvio. A Hipoglicemia induzida pelo álcool é observada em estados de depleção de glicogênio (jejum prolongado). O álcool inibe a neoglicogênese por reduzir a resposta contra-reguladora, inibir a captação de precursores da neoglicogênese pelo hepatócito e a oxidação de lactato e glutamato pelo fígado e pelo rim. Outras drogas são capazes de causar Hipoglicemia e estão listadas na Tabela 3.

 

Tabela 3: Drogas que podem causar Hipoglicemia

Acetazolamida

Nadolol

Aceto-hexamida

Oxitetraciclina

AAS

Paracetamol

Al2(OH)3

Pentamidina

Cloroquina

Pindolol

Clorpromazina

Propoxifeno

Clorpropamida

Propranolol

Cimetidina

Quinina

Difenidramina

Ranitidina

Disopiramida

Sulfadiazina

Doxepina

Sulfametoxazol

Glimepirida

Sulfametoxazol-trimetoprim

Glipizida

Sulfissoxazol

Haloperidol

Terbutalina

Imipramina

Tolazamida

Lidocaína

Tolbutamida

Lítio

Warfarin

Metoprolol

 

 

Insulinoma

            Apesar de ser uma doença rara na população geral, de incidência estimada de 4 casos por milhão de pessoas/ano, é a principal causa de Hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena na população adulta. Aproximadamente 6% dos insulinomas são malignos, e 8% estão associados com a neoplasia endócrina múltipla tipo I.

            Os pacientes costumam apresentar sintomas hipoglicêmicos graves, com progressão até coma ou convulsões. Ganho moderado de peso é comum, dado o efeito anabólico da insulina. Geralmente os pacientes são diagnosticados após um longo intervalo de tempo desde o início dos sintomas (15 a 36 meses).

            A primeira etapa para o diagnóstico do Insulinoma é documentar Hipoglicemia hiperinsulinêmica, definida como um valor de insulina acima de 6 µU/mL (RIA) ou 3 µU/mL (ICLA ou IRMA) quando a glicemia concomitante é menor ou igual a 40 mg/dL. A demonstração da Hipoglicemia hiperinsulinêmica pode ser feita espontaneamente ou provocada pelo teste de jejum prolongado. Quando seus resultados são indeterminados, um teste adicional pode ser utilizado, o teste da supressão do peptídeo C.

            Não existe um exame de imagem ideal para o diagnóstico topográfico dos insulinomas, e a não-detecção de uma lesão pancreática no pré-operatório não muda a conduta (exploração cirúrgica com palpação pancreática e ultra-sonografia intra-operatória). Contudo, é recomendável realizar exames de imagem pancreática para tentar localizar a lesão e identificar os raros casos de doença irressecável ou metastática. Os principais exames para localização utilizados no pré-operatório são a ultra-sonografia transesofágica e a ressonância nuclear magnética.

            O tratamento dos insulinomas é cirúrgico. Todos pacientes com diagnóstico laboratorial de Hipoglicemia hiperinsulinêmica, mesmo na ausência de um diagnóstico topográfico definitivo, são candidatos a exploração cirúrgica. A palpação pancreática por cirurgião experiente tem alta sensibilidade em detectar o tumor, e pode ser ainda maior se associada à ultra-sonografia intra-operatória (chegando a quase 100%). A enucleação pancreática é o procedimento de escolha. Quando o tumor não é encontrado no intra-operatório, a cirurgia deve ser interrompida e o paciente submetido a um teste localizatório, como o cateterismo pancreático seletivo com infusão de cálcio, que deve guiar a extensão da cirurgia de acordo com o território pancreático acometido.

            O tratamento clínico pode ser tentado naqueles pacientes que aguardam cirurgia ou quando esta não é possível, mas os resultados costumam ser desanimadores. As drogas mais utilizadas no tratamento das hipoglicemias serão descritas adiante.

            Cerca de 6% dos insulinomas são metastáticos. Os tumores malignos costumam ser maiores no diagnóstico (> 6 cm), em comparação com os insulinomas benignos que geralmente são menores que 2 cm. Cirurgia citorredutora paliativa melhora a qualidade de vida e aumenta a sobrevida. Nos casos em que a doença é multifocal ou a cirurgia não é possível, outras modalidades terapêuticas, como ablação por radiofreqüência ou quimioembolização de metástases hepáticas, são opções. A quimioterapia citotóxica com adriamicina e estreptozotocina permite controle da doença metastática em até 70% dos casos por um período de aproximadamente 18 meses.

 

Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente da Infância (HHPI)

            Também conhecida como hiperinsulinismo congênito, é a principal causa de Hipoglicemia na faixa pediátrica, com incidência estimada de 1:50.000 nascidos vivos (podendo chegar a 1:2.500 em comunidades com alta incidência de uniões consangüíneas). O substrato histológico da doença é a hiperplasia adenomatosa das ilhotas, que pode ser focal (25 a 33% dos casos) ou difusa. Já foram identificadas causas genéticas de HHPI; dentre as mais comuns, encontra-se a forma autossômica recessiva devido à mutação no gene do receptor da sulfoniluréia (SUR1), uma subunidade do canal de K+ dependente de ATP que regula a exocitose dos grânulos de insulina. A mutação altera a função do receptor que se torna incapaz de interromper a secreção de insulina quando a glicemia cai. Foi descrita outra mutação no canal de K+ dependente de ATP, na outra subunidade Kir6.2. Ambas as subunidades são codificadas por genes adjacentes no cromossomo 11p15.1. Estão também descritos raros casos de formas de HHPI autossômicas dominantes, para os quais ainda não se identificou nenhuma mutação.

            A idade de surgimento dos sintomas é do nascimento aos 18 meses. Os recém-nascidos podem ser grandes para idade gestacional sem que a mãe tenha apresentado diabetes na gestação. Há uma discreta tendência de maior acometimento do sexo masculino (1,3 meninos para cada menina). As crianças apresentam-se com sintomas hipoglicêmicos variados, desde aumento de apetite até convulsões e coma. Ao contrário de outras causas de hipoglicemias nesta faixa etária (como as doenças de depósito de glicogênio), não há hepatomegalia ou qualquer alteração dismórfica.

            O achado de Hipoglicemia não-cetótica com níveis inapropriadamente elevados de insulina e níveis normais de ácidos graxos livres permite o diagnóstico de Hipoglicemia hiperinsulinêmica. Na unidade neonatal, a necessidade de infusão de glicose acima de 10 mg/kg/min para manter normoglicemia sugere o diagnóstico de HHPI.

            É importante diferenciar as formas difusas e localizadas da HHPI. Em alguns casos, ultra-sonografia, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética podem demonstrar um aumento focal no pâncreas. A tomografia com emissão de pósitrons (PET) após administração do radioisótopo 18F-di-hidroxifenilalanina é capaz de identificar lesões focais. Contudo, a lesão pode ser muito pequena para ser identificável e nenhum exame de imagem mostrou-se útil nos casos de hiperplasia difusa. Nas crianças, costuma-se fazer o cateterismo venoso das veias porta e do sistema venoso pancreático com dosagem de insulina e peptídeos pancreáticos na tentativa de identificar uma área focal de hiperplasia. O cateterismo arterial seletivo com infusão de cálcio, freqüentemente usado em adultos, vem recentemente sendo aplicado em crianças com HHPI, com boa acurácia diagnóstica.

            O tratamento pode ser clínico ou cirúrgico. Há relatos de casos em que as hipoglicemias foram controladas com bloqueadores de canais de cálcio (nifedipina), diazóxido, análogos de somatostatina e glicocorticóides. Contudo, freqüentemente os pacientes têm que ser submetidos a ressecções pancreáticas devido a persistência dos sintomas.

            A ressecção de lesões focais é o tratamento ideal quando a lesão é localizada. Para a doença difusa, não há consenso entre os autores quanto à extensão da ressecção; os que defendem cirurgias menos agressivas, como a pancreatectomia distal ou ampliada (envolvendo 60 a 80% do pâncreas) argumentam que pancreatectomia subtotal cursa com maior risco de diabetes mellitus (até 40% dos casos) e de insuficiência pancreática exócrina.

 

Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Pancreatogênica Não-insulinoma (NIPHS)

            Trata-se de uma síndrome hipoglicêmica hiperinsulinêmica rara, na qual se observa hipertrofia e hiperplasia de ilhotas, com neogênese de células produtoras de insulina a partir do epitélio ductal (nesidioblastose). Corresponde a 0,5 a 7% dos casos de Hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena. Ao contrário dos casos de HHPI, não foi demonstrada nenhuma mutação causadora de doença nos genes do Kir6.2 e SUR1 nos pacientes com NIPHS.

            A mediana da idade dos pacientes com NIPHS é um pouco inferior à daqueles com Insulinoma. Ao contrário dos insulinomas, cujos sintomas hipoglicêmicos manifestam-se principalmente no jejum (embora haja casos de insulinomas com sintomas pós-prandiais, e mais raro, exclusivamente com estes), a NIPHS manifesta-se somente com sintomas após a alimentação. Ao contrário das Hipoglicemia reativas ou alimentares, que cursam com sintomas brandos (predominantemente autonômicos), e hipoglicemias leves a moderadas, a NIPHS é causa de Hipoglicemia grave e recorrente.

            Na investigação bioquímica, o teste do jejum prolongado é negativo nas 72 horas. Testes pós-alimentares demonstram hipoglicemias graves com hiperinsulinemia concomitante. Os exames de imagem são negativos na NIPHS. O cateterismo arterial seletivo com infusão de cálcio é capaz de identificar a(s) área(s) com hiperfunção das células ß, e esta informação serve para guiar a extensão da pancreatectomia distal.

            O tratamento cirúrgico consiste na pancreatectomia distal guiada pelo cateterismo pancreático seletivo com infusão de cálcio. Quando o exame indica hiperfunção de células ß somente no território da artéria esplênica (cauda do pâncreas), realiza-se a pancreatectomia distal à esquerda da veia mesentérica superior. Quando outras áreas são envolvidas (territórios das artérias gastroduodenal e/ou mesentérica superior), realiza-se pancreatectomia distal à direita da veia mesentérica superior.

 

Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Pós-cirurgia Bariátrica

            Recentemente, foram descritos vários casos de Hipoglicemia hiperinsulinêmica que se desenvolveram após o tratamento cirúrgico da obesidade mórbida com bypass gástrico com Y-de-Roux. Estes pacientes compartilhavam diversas características com os casos de NIPHS, incluindo a demonstração de hiperplasia de ilhotas e nesidioblastose no tecido pancreático (embora este achado não tenha sido demonstrado por todos autores). A fisiopatologia ainda é desconhecida, mas postula-se que as alterações no trânsito intestinal provocadas pela cirurgia alterem a liberação de peptídeos intestinais insulinotrópicos (como o glucagon-like peptide 1 [GLP-1]) que possam exercer efeitos estimuladores sobre as ilhotas pancreáticas. Outros fatores podem participar da fisiopatologia como uma redução importante da resistência insulínica pela perda de peso e o bloqueio da ação de contra-reguladores (como o glucagon).

            Assim como nos casos de NIPHS, a Hipoglicemia é grave, com sintomas neuroglicopênicos recorrentes e incapacitantes, e as crises ocorrem exclusivamente no período pós-alimentar. Os sintomas costumam surgir entre 6 meses e 2 anos após a cirurgia. O teste de jejum prolongado é negativo e os testes pós-alimentares demonstram Hipoglicemia com níveis inapropriadamente elevados de insulina. O exame de escolha para o diagnóstico topográfico é o cateterismo arterial seletivo com infusão de cálcio.

O tratamento fundamenta-se na pancreatectomia distal com extensão guiada pelos resultados do cateterismo pancreático seletivo com infusão de cálcio. Modificações da dieta ou medidas que reduzam ou retardem a absorção de nutrientes (dietas com pouco teor de carboidratos livres, uso de inibidores de alfa-glicosidase) podem ser tentados, mas os resultados costumam ser limitados.

 

Hipoglicemia Factícia

            É um transtorno psiquiátrico grave, com prognóstico ruim, no qual o paciente, deliberadamente, manipula seus níveis glicêmicos por meio do uso de insulina ou de seus secretagogos (sulfoniluréias e metiglinidas).

            A literatura médica mostra que a Hipoglicemia factícia é mais comum em mulheres, profissionais da área de saúde (ou parentes destes) ou parentes de diabéticos em uso de insulina ou hipoglicemiantes orais. Costuma haver concomitância com depressão, transtornos de personalidade e automutilação. É comum que os episódios hipoglicêmicos sejam erráticos, com períodos de melhora espontânea (quando o paciente suspende o uso do agente hipoglicemiante) e outros de piora. O paciente costuma ter um histórico de diversas investigações diagnósticas e explorações cirúrgicas.

            A Hipoglicemia factícia induzida por insulina é de fácil reconhecimento. Observam-se glicemias na faixa hipoglicêmica com insulinemia elevada (às vezes muito elevada, entre 100 a 1.000 µU/mL) e peptídeo-C e pró-insulina suprimidos. Por outro lado, a Hipoglicemia induzida por secretagogo de insulina pode ser laboratorialmente idêntica ao Insulinoma ou outra Hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena; seu diagnóstico baseia-se na demonstração do uso inadvertido de medicamento hipoglicemiante ou na demonstração de sulfoniluréia no plasma ou urina. Infelizmente os testes de identificação dos hipoglicemiantes não são amplamente disponíveis e muitas vezes só detectam doses tóxicas dos medicamentos (e não na faixa terapêutica que já pode causar Hipoglicemia).

            O tratamento dos pacientes é difícil, pois quando a suspeita é feita, eles costumam mudar de médico. Abordagem psiquiátrica e psicológica com apoio da família é o melhor tratamento, mas o prognóstico é ruim.

 

Hipoglicemia Reativa

            Este distúrbio hipoglicêmico leve é o principal motivo de encaminhamento para o endocrinologista de um paciente com suspeita de Hipoglicemia. Por muitos anos esta entidade clínica foi considerada inexistente e o termo síndrome idiopática pós-prandial foi cunhado para descrever os sintomas vagos relatados pelos pacientes. Contudo, recentemente constatou-se que, de fato, algumas pessoas podem apresentar reduções da glicemia no período pós-alimentar para valores entre 50 e 60 mg/dL, faixa na qual já existe uma resposta hormonal e adrenérgica contra-reguladora, que pode ser percebida pelo paciente e relatada como sintomas. A fisiopatologia da Hipoglicemia reativa é multifatorial. Em alguns pacientes com intolerância à glicose ou pré-diabetes, pode-se observar uma resposta da insulina à refeição exagerada e atrasada; assim, o paciente apresenta Hipoglicemia tardia precedida por hiperglicemia. Em outros casos, a Hipoglicemia reativa pode decorrer de aumento da sensibilidade insulínica e resposta contra-regulatória inapropriada. Também foi demonstrado aumento da sensibilidade adrenérgica nos pacientes com Hipoglicemia reativa; assim, estes pacientes relatavam sintomas autonômicos adrenérgicos em níveis glicêmicos pouco superiores aos que desencadeavam os mesmos sintomas na população geral.

            Os sintomas hipoglicêmicos são pós-prandiais e geralmente autonômicos, embora alguns pacientes possam apresentar sintomas neuroglicopênicos leves (sonolência, dificuldade de concentração). Neuroglicopenia grave (convulsões, síncope, coma) não é observada. O tipo de refeição pode influenciar a ocorrência de sintomas (refeições ricas em carboidratos simples e acompanhadas de bebidas alcoólicas causam sintomas mais freqüentemente). As mulheres são mais acometidas que os homens, e pode haver associação com transtornos ansiosos, personalidade hipocondríaca e somatização.

            O diagnóstico deve fundamentar-se nas medidas ambulatoriais de glicemia capilar durante os sintomas. A demonstração de glicemias abaixo de 60 mg/dL concomitantes com sintomas atribuíveis à Hipoglicemia e que remitem após elevação dos níveis glicêmicos com alimentação é suficiente para estabelecer o diagnóstico de Hipoglicemia reativa. Os testes pós-alimentares (especialmente o teste do café-da-manhã hiperglicídico) são úteis e oferecem sensibilidade diagnóstica semelhante às medidas ambulatoriais de glicemia capilar. O teste de tolerância oral à glicose não se presta ao diagnóstico de Hipoglicemia reativa (uma vez que 10 a 50% das pessoas normais apresentam Hipoglicemia tardia após a sobrecarga), mas pode ser útil para identificar aqueles pacientes com intolerância à glicose.

            Como se trata de uma alteração funcional da célula ß, nenhum exame é indicado para o diagnóstico topográfico da doença.

            A abordagem terapêutica inicial é dietética. O paciente deve ser orientado a evitar períodos longos em jejum e a reduzir o consumo de carboidratos simples ou adicionar uma proteína à refeição que tenha excesso de carboidrato. Nos casos em que as medidas dietéticas não resolveram totalmente os sintomas, a droga de escolha é a acarbose, um inibidor da alfa-glicosidase que retarda a absorção de carboidratos. Quando há intolerância à glicose, sensibilizadores de insulina como metformina ou tiazolidinedionas podem ser empregadas. 

 

Hipoglicemia do Exercício

            Doença autossômica dominante caracterizada por Hipoglicemia hiperinsulinêmica desencadeada por exercício extenuante. A fisiopatologia deste distúrbio envolve a liberação de insulina pela célula ß mediada pelo piruvato produzido durante o exercício anaeróbio.

            Os pacientes apresentam Hipoglicemia hiperinsulinêmica desencadeada por exercício extenuante. Diversas pessoas da família são acometidas, e algumas podem ter apresentado Hipoglicemia hiperinsulinêmica na infância. Não costuma haver Hipoglicemia de jejum.

            O teste de estresse físico e o teste de infusão de piruvato são os exames mais importantes no diagnóstico da Hipoglicemia do exercício.

            A melhor forma de controle da Hipoglicemia é evitar exercício físico extenuante.

 

Hipoglicemia Auto-imune

            Também conhecida como síndrome de Hirata, é uma causa rara de Hipoglicemia caracterizada pela presença de anticorpos anti-insulina circulantes. A maior parte dos casos foi descrita em populações japonesas e coreanas, embora tenham sido descritos pacientes de outras etnias. Há uma forte associação com os alelos HLA classe II dos tipos DRB1*0406, DQA1*0301 e DQB2*0302, os quais são mais de 10 vezes mais freqüentes em orientais que em caucasianos. Existe um outro tipo ainda mais raro de Hipoglicemia auto-imune, decorrente da presença de anticorpos contra o receptor de insulina.

            Os pacientes costumam apresentar hiperglicemia imediatamente após a refeição seguida de Hipoglicemia 3 a 4 horas após. Atribui-se esta Hipoglicemia tardia ao desligamento da insulina do anticorpo. Observa-se associação da síndrome de Hirata com doenças auto-imunes, como doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e polimiosite, e com exposição a drogas como metimazol, a-mercaptopropionil glicina (MPG), glutationa, captopril, penicilamida, hidralazina, isoniazida e procainamida. O quadro hipoglicêmico da síndrome de Hirata é transitório, com duração de 3 a 6 meses e melhora quando a droga que iniciou a resposta imune é interrompida. A Hipoglicemia causada por anticorpos contra o receptor de insulina é muito rara e acomete preferencialmente mulheres com alguma doença auto-imune (como lúpus eritematoso sistêmico). Além da Hipoglicemia, que pode ser de jejum ou pós-prandial, o paciente pode apresentar acantose nigricante. Pode haver anticorpos estimuladores ou bloqueadores contra o receptor de insulina, de forma que os pacientes podem apresentar Hipoglicemia ou diabetes mellitus insulino-resistente.

            Laboratorialmente, os níveis de insulina plasmática caracteristicamente são muito elevados na síndrome de Hirata (em geral acima de 1.000 µU/mL) e anticorpos contra insulina são dosáveis no plasma destes pacientes. Na Hipoglicemia mediada por anticorpo contra o receptor de insulina, o quadro clínico é semelhante ao de uma Hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena (com elevação dos níveis glicêmicos após infusão de glucagon), mas não se demonstra hiperinsulinemia nem a presença de um fator insulina-símile (como IGF-2).

            A síndrome de Hirata é tratada com a interrupção da droga que desencadeou o quadro ou com medidas comportamentais (como realizar pequenas refeições durante o dia). Corticóides sistêmicos (prednisona 30 a 60 mg/dia) podem ser úteis para reduzir os títulos de anticorpos.

 

Hipoglicemia no Paciente Aparentemente Doente


Sepse, Trauma e Queimaduras

A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) freqüentemente cursa com Hipoglicemia hipoinsulinêmica. No início da instalação do quadro inflamatório, observa-se aumento da produção de glicose e de sua captação pelo tecido muscular e pelos órgãos ricos em macrófagos (fígado, baço e pulmões). Com a progressão do quadro, ocorre redução da produção hepática de glicose que não se acompanha de uma menor captação pela periferia. Conseqüentemente, ocorre Hipoglicemia.

Os fatores envolvidos no aumento do turnover de glicose na sepse e em outros estados inflamatórios agudos não são totalmente conhecidos. As citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e as interleucinas, são capazes de induzir aumento da utilização e da produção de glicose. A supressão da produção de glicose na fase posterior da sepse não parece estar associada a um déficit dos contra-reguladores, e sim a uma resistência a ação destes, possivelmente por uma inibição da neoglicogênese mediada pelas citocinas. Hipoperfusão renal e hepática também podem participar.

 

Insuficiência Cardíaca

Embora seja rara em adultos, a Hipoglicemia da insuficiência cardíaca é observada em crianças, o que pode ser explicado pela escassez de precursores da neoglicogênese (tecido adiposo e músculo).

Um dos mecanismos que explica a Hipoglicemia da insuficiência cardíaca é o aumento do metabolismo anaeróbio em decorrência da hipóxia, levando à redução dos níveis de NAD, essencial em diversas etapas da neoglicogênese. Outros mecanismos incluem a congestão hepática e a inanição.

 

Insuficiência Renal Crônica

Os rins são o principal sítio de degradação de insulina; de fato, as necessidades de insulina dos pacientes diabéticos caem conforme a insuficiência renal se instala. Assim, no paciente que usa insulina ou hipoglicemiante oral, a ocorrência de Hipoglicemia pode ser explicada por este mecanismo, e tratada com a correção da dose do agente hipoglicemiante. Contudo, alguns pacientes com insuficiência renal dialítica podem apresentar hipoglicemias espontâneas. Geralmente são pacientes desnutridos e caquéticos, nos quais já foi demonstrada supressão da neoglicogênese por falta de substrato (alanina e glicerol).

 

Insuficiência Hepática

O fígado é o principal órgão responsável pela neoglicogênese. Destruição de mais de 80% do tecido hepático pode causar Hipoglicemia de jejum. Insuficiência hepática aguda (como nas hepatites fulminantes) costumam causar hipoglicemias com mais freqüência.

 

Neoplasias

            Na maioria das vezes, Hipoglicemia está associada a sarcomas volumosos retroperitoneais ou intra-abdominais e tumores de células mesenquimais. Menos comumente, pode decorrer de outras neoplasias, como carcinomas, tumores primários de fígado, metástases hepáticas e tumores carcinóides.

             Há 3 mecanismos principais pelos quais uma neoplasia pode produzir Hipoglicemia: 1) consumo excessivo de glicose pelo tumor, geralmente em tumores grandes e de grande atividade mitótica; 2) produção tumoral de IGF-II, que tem efeito hipoglicemiante; 3) insuficiência hepática secundária a grandes tumores primários de fígado ou múltiplas metástases.

 

Insuficiências Endócrinas

Deficiências de hormônios com ação contra-reguladora como o cortisol e o GH não costumam causar hipoglicemias em adultos. Contudo, recém-nascidos e crianças com menos de 5 anos de idade podem manifestar estas deficiências endócrinas, isoladas ou em conjunto, como uma síndrome hipoglicêmica hipoinsulinêmica. Geralmente a Hipoglicemia nestas crianças é precedida por um período de restrição calórica, como um jejum mais prolongado. Esta intolerância ao jejum é rapidamente corrigida com a suplementação com glicocorticóide, enquanto a reposição de GH tem um efeito menor.

A deficiência de adrenalina explica as hipoglicemias observadas nos pacientes submetidos a adrenalectomia por feocromocitoma. Contudo, os pacientes submetidos a adrenalectomia bilateral não costumam apresentar hipoglicemias desde que a suplementação com glicocorticóide esteja adequada.

A deficiência de glucagon é um dos mecanismos que explica a Hipoglicemia reativa, abordada anteriormente.

 

Inanição

            Estados de desnutrição grave podem causar Hipoglicemia por bloqueio da neoglicogênese devido a falta de substrato.

EXAMES COMPLEMENTARES

            A extensão da avaliação depende da apresentação clínica. A ocorrência de Hipoglicemia em um paciente hospitalizado com uma doença associada com esta condição requer pouca ou nenhuma investigação de sua causa, mas somente o reconhecimento da associação da doença com o risco de Hipoglicemia. Já um paciente com aparência saudável, sem comorbidades, com sintomas episódicos sugestivos de Hipoglicemia com neuroglicopenia, requer uma investigação maior.

            Há um consenso de que o diagnóstico de um distúrbio hipoglicêmico deve ser firmado laboratorialmente. Métodos de imagem só devem ser utilizados para o diagnóstico quando os dados sugerirem a existência de uma lesão pancreática.

            A abordagem descrita a seguir não se aplica a pacientes diabéticos em uso de insulina ou hipoglicemiantes orais.

 

Testes para Confirmação da Hipoglicemia e Investigação Etiológica

            Algumas considerações sobre a investigação diagnóstica merecem ser feitas.

Embora as síndromes hipoglicêmicas sejam muito raras, os sintomas sugestivos de Hipoglicemia são bastante comuns.

            Além disso, sintomas de Hipoglicemia são inespecíficos; portanto, é essencial confirmar glicemia baixa durante episódio espontâneo de sintomas e a reversão destes com a correção da Hipoglicemia (tríade de Whipple) antes de concluir que o paciente tem um distúrbio hipoglicêmico.

            A necessidade de sintomas para o diagnóstico evita que pacientes com Hipoglicemia artefatual ou por erro de laboratório ou ainda por variação do normal sejam investigados desnecessariamente. Sabe-se que pessoas normais, sobretudo mulheres, podem ter glicemia de jejum eventualmente abaixo de 50 mg/dL.

            Deve-se ressaltar que aparelhos de aferição de glicemia capilar utilizados pelo paciente durante a ocorrência de sintomas espontâneos freqüentemente providenciam informação errônea, devido à falta de experiência do paciente, coleta em situação adversa e medidas imprecisas, inerentes ao método, dos níveis glicêmicos na faixa de Hipoglicemia. Assim, os resultados podem ser úteis para sugerir uma investigação mais profunda, mas devem ser interpretados com cautela.

            Por outro lado, aferições da glicemia nem sempre são possíveis quando os sintomas ocorrem no cotidiano. Nessas circunstâncias, o julgamento do médico de prosseguir na investigação deve basear-se em história e exame físico detalhados. Basicamente, deve-se investigar todo paciente com pelo menos 1 dos 2 critérios abaixo:

 

         história de sintomas de neuroglicopenia;

         níveis confirmados de glicemia abaixo de 50 mg/dL.


Teste do Jejum Prolongado

            Há duas razões para se realizar um teste de jejum prolongado supervisionado. Uma é para confirmar a Hipoglicemia como causa dos sintomas do paciente e que a sua reversão soluciona os sintomas (tríade de Whipple). Caso a tríade de Whipple já tenha sido evidenciada, o objetivo do teste é avaliar o papel da insulina na gênese da Hipoglicemia. Nesse caso, o teste pode ser terminado ao se atingir uma glicemia menor ou igual a 55 mg/dL, pois, nesses níveis, a secreção de insulina e outros polipeptídeos estão suprimidos (Tabela 4).

            Deve ser conduzido no ambiente hospitalar, porém, se o paciente comparece pela manhã ao ambulatório, após jejum noturno, em um percentual significativo daqueles com Insulinoma ocorre Hipoglicemia sintomática no mesmo dia, evitando-se a necessidade de hospitalização.

 

Tabela 4: Protocolo de realização do teste de jejum prolongado proposto por Service et al.

Anote o início do jejum e da última ingestão de calorias. Descontinue todas as medicações não essenciais.

Permita a ingestão de bebidas sem caloria e livres de cafeína.

Assegure-se que o paciente esteja ativo durante o período em que estiver acordado.

Realize aferições dos níveis plasmáticos de glicose a cada 6 horas até que a glicemia esteja abaixo de 60 mg/dL, quando novo intervalo de 1 a 2 horas deve ser utilizado. Embora o sangue seja coletado repetidamente, pode-se dosar, no plasma, a insulina, o peptídeo C e a pró-insulina somente nas amostras nas quais a glicemia esteja = 60 mg/dL. Devido ao tempo necessário para a análise laboratorial da glicemia venosa, a glicemia capilar pode ser utilizada no acompanhamento do teste. Porém, a decisão de encerrar o jejum não deve ser feita com base somente na glicemia capilar.

Termine o jejum quando a glicemia estiver menor ou igual a 45 mg/dL e o paciente apresentar sintomas ou sinais de Hipoglicemia, ou quando o teste completar 72 horas.

No fim do jejum, dose os níveis plasmáticos de glicose, insulina, peptídeo C, pró-insulina, ß-hidroxibutirato e sulfoniluréia na mesma amostra. Injete então 1 mg de glucagon por via intravenosa e dose a glicemia após 10, 20 e 30 minutos. Então, alimente o paciente.

 

            A duração clássica do teste do jejum prolongado é de 72 horas. Recentemente, foi sugerido por Hirshberg et al., em uma análise retrospectiva, que uma duração de 48 horas mantém a mesma sensibilidade para o diagnóstico de Insulinoma. Entretanto, em série de 205 pacientes com Insulinoma, Service et al. relataram que 14% não desenvolveram a tríade de Whipple antes de 48 h de jejum. Logo, para evitar erros de diagnóstico, e considerando que o objetivo do teste não se restringe a diagnosticar essa patologia, o autor recomenda o teste padrão, com duração de 72 horas.

 

Tabela 5: Critérios para encerrar o teste de jejum prolongado

Sinais ou sintomas de Hipoglicemia com glicemia plasmática diminuída (de preferência, menor ou igual a 45 mg/dL).

72 h de jejum completadas.

Glicemia menor ou igual a 55 mg/dL se a tríade de Whipple já tiver sido documentada previamente, já que todas as pessoas normais apresentam supressão da insulina, peptídeo C e pró-insulina plasmáticas nesses níveis de glicemia.

 

            A decisão de encerrar o teste nem sempre é fácil, quando a tríade de Whipple é o objetivo. Alguns pacientes podem apresentar sintomas semelhantes às queixas que motivaram a investigação, com glicemias limítrofes para os níveis de Hipoglicemia. Nesses casos, testes na vigência de sintomas ou sinais sutis devem ser realizados de forma repetitiva. A supressão dos níveis dos polipeptídeos da célula ß (insulina, peptídeo-C e pró-insulina) em pessoas normais é geralmente observada quando a glicemia está inferior a 60 mg/dL e invariavelmente abaixo de 55 mg/dL.

            Uma glicemia baixa é necessária, mas não suficiente, para o diagnóstico e o término do teste, já que 7% das pessoas normais podem terminar o jejum de 72 horas com glicemias abaixo de 50 mg/dL, algumas com 40 mg/dL ou até menos. Com exceção de pacientes nos quais a tríade de Whipple tenha sido documentada previamente, encerrar o teste com base somente nos níveis glicêmicos, em indivíduo assintomático, pode prejudicar a diferenciação entre pessoas normais e aquelas com Hipoglicemia não-mediada por insulina.

            Por outro lado, concluir que um teste de jejum de 72 horas é negativo com base somente na ausência de sinais ou sintomas evidentes de Hipoglicemia também representa um erro. É essencial uma monitoração próxima dos pacientes para sinais sutis de neuroglicopenia, para evitar que o teste seja prolongado desnecessariamente.

            Sabe-se que a insulina é o principal hormônio que inibe a síntese de corpos cetônicos. Assim, níveis baixos de ß-hidroxibutirato (em vigência de glicemias inferiores a 60 mg/dL) apontam para presença de insulina ou IGF-2. Em contrapartida, níveis de ß-hidroxibutirato superiores a 2,7 mmol/L afastam Hipoglicemia mediada por insulina ou IGF-2.

            A infusão de glucagon no fim do teste tem papel semelhante à dosagem dos níveis séricos de ß-hidroxibutirato; uma resposta significativa no aumento da glicemia indica Hipoglicemia mediada por insulina, IGF-2 ou, raramente, por um anticorpo contra o receptor de insulina com ação estimuladora. O racional desse teste é que a insulina é glicogênica e antiglicogenolítica – com a administração de glucagon, ocorre mobilização da reserva de glicogênio formada no estado hiperinsulinêmico para produção de glicose. Pessoas normais consomem virtualmente toda a reserva de glicogênio hepático após 72 horas de jejum; logo, não respondem tão vigorosamente ao glucagon.

            Didaticamente, ao interpretar os resultados do teste de jejum de 72 horas, podemos dividir os distúrbios hipoglicêmicos em hiperinsulinêmicos e não-hiperinsulinêmicos, conforme a Tabela 6.

 

Tabela 6: Interpretação diagnóstica dos resultados do teste do jejum de 72 horas ou de qualquer episódio casual de Hipoglicemia, mesmo que pós-prandial.

Diagnóstico

Sintomas/sinais

Gli

mg/dL

Insulinemia*

µU/mL

Pep-C**

ng/mL

Pró-insulina**

pmol/L

ß-HB

mmol/L

Alteração na Gli

mg/dL

Presença de sulfoniluréia no plasma

Normal

Não

= 40

< 6

< 0,6

< 5

> 2,7

< 25

Não

Distúrbio não-hipoglicêmico

Sim

= 40

< 6

< 0,6

< 5

> 2,7

< 25

Não

Distúrbios hipoglicêmicos hiperinsulinêmicos

Insulinoma, HHPI

Sim

= 45

= 6

= 0,6

= 5

= 2,7

= 25

Não

Insulina exógena

Sim

= 45

= 6

< 0,6

< 5

= 2,7

= 25

Não

Sulfoniluréia

Sim

= 45

= 6

= 0,6

= 5

= 2,7

= 25

Sim

Ac anti-insulina

Sim

= 45

= 6

= 0,6

= 5

= 2,7

= 25

Não

Ac anti-receptor de insulina#

Sim

= 45

<6

<0,6

<5

= 2,7

= 25

Não

Distúrbios hipoglicêmicos não-hiperinsulinêmicos

Por fator de crescimento insulina-símile

Sim

= 45

< 6

< 0,6

< 5

= 2,7

= 25

Não

Não insulino-mediadas

Sim

= 45

< 6

< 0,6

< 5

> 2,7

< 25

Não

ß-HB = ß-hidroxibutirato; Gli = glicemia; Pep-C = peptídeo-C; HHPI = Hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância. * Dosagem por método de radioimunoensaio (RIA). Caso seja utilizada a imunoquimioluminescência (ICLA), valor de referência muda para 3 µU/mL.

**Dosagem por imunoquimioluminescência (ICLA).

Incremento máximo da glicemia após administração IV de 1 mg de glucagon.

Na Hipoglicemia auto-imune causada por anticorpos anti-insulina, estão demonstrados no plasma.

# Na Hipoglicemia auto-imune induzida por anticorpos estimuladores contra o receptor de insulina, estes são demonstrados no plasma.

 

Teste de Supressão do Peptídeo-C

            Este teste pode ser usado para providenciar informações diagnósticas adicionais nos casos em que os dados do teste de jejum de 72 horas não forem conclusivos. O uso desses testes como rastreamento talvez seja possível nos casos em que a probabilidade pré-teste de distúrbio hipoglicêmico não seja alta. A vantagem é a rapidez com que é realizado e a não-necessidade de hospitalização. O maior problema com o teste é que não há dados comparativos com o teste do jejum prolongado e, portanto, sua sensibilidade e especificidade são desconhecidas.

            O racional desse teste baseia-se no fato de a secreção da célula ß (medida pelos níveis de peptídeo-C) ser suprimida durante a Hipoglicemia em um grau menor em pessoas com Insulinoma do que em pessoas normais, já que nas primeiras há um foco de células ß com secreção autônoma.

            O teste não deve ser iniciado caso a glicemia seja menor que 60 mg/dL. Realiza-se infusão de insulina na dose de 0,125 U/kg de peso em 60 min. Dosa-se o peptídeo-C plasmático no tempo 0 e no tempo de 60 minutos, calculando-se o percentual de supressão dos níveis de peptídeo-C. Os valores normais de supressão são aqueles nos quais se encontram 95% da população normal (Figura 1).

 

Figura 1: Níveis normais de supressão do peptídeo-C durante teste de supressão. Adaptado de Service et al.

 

Anticorpos Contra Insulina

            A detecção de anticorpos contra insulina já foi considerada como evidência inequívoca de Hipoglicemia factícia por administração de insulina, sobretudo quando a insulina animal era a única disponível comercialmente. Atualmente, a grande maioria dos pacientes com este tipo de Hipoglicemia factícia não apresenta esses anticorpos, provavelmente pelo fato de a insulina humana ser menos antigênica.

            Os anticorpos contra insulina também já foram considerados como forte evidência diagnóstica de Hipoglicemia auto-imune, mas podem estar presentes em pessoas normais, sem Hipoglicemia, e em alguns casos naquelas com Insulinoma. Portanto, a detecção desses anticorpos durante a investigação de Hipoglicemia deve ser interpretada com cautela.


Testes Pós-alimentares: Teste da Refeição Mista e do Café-da-manhã Hiperglicídico

            Para pessoas que apresentam sintomas logo após a ingestão de alimentos (p. ex., 2 a 4 horas pós-prandial), dosagens repetidas de glicemia até 5 horas após a ingestão da dieta são importantes para afastar ou, o que é muito mais raro, confirmar o diagnóstico de Hipoglicemia pós-prandial. Não há padronização para a realização ou interpretação do teste; habitualmente, oferta-se refeição similar àquela que induziu sintomas no cotidiano. O teste é considerado positivo quando ocorrerem sintomas de neuroglicopenia na vigência de glicemia plasmática reduzida (p. ex., menor que 50 mg/dL).

            Na tentativa de padronizar o teste da refeição mista e aumentar sua sensibilidade nos pacientes com suspeita de Hipoglicemia reativa (que normalmente apresentam mais sintomas após refeição com excesso de carboidratos), Brun et al. propuseram um teste de refeição com um café-da-manhã hiperglicídico. Neste teste, o paciente ingere um café-da-manhã com 494 kcal (80 g de pão, 10 g de manteiga, 20 g de geléia, 80 mL de leite desnatado, 10 g de açúcar e 2,5 g de café solúvel), e é submetido a coletas de sangue a cada 30 minutos durante 3 horas. Glicemias abaixo de 60 mg/dL acompanhadas dos sintomas que o paciente no seu dia-a-dia são suficientes para se estabelecer o diagnóstico de Hipoglicemia reativa.


Teste de Tolerância Oral a Glicose (TTOG)

            O TTOG não deve ser utilizado como teste diagnóstico para Hipoglicemia. Durante o teste, pelo menos 10% das pessoas normais têm glicemias = 50 mg/dL nas fases tardias. Também não costuma ocorrer correlação entre sintomas e níveis de glicemia e as anormalidades glicêmicas são muito pouco reprodutíveis no mesmo paciente.


Teste de Estresse Físico e Teste de Infusão de Piruvato

            São os exames utilizados no diagnóstico da Hipoglicemia induzida por exercício.

            No teste do estresse físico, o paciente deve pedalar em velocidade intensa na bicicleta ergométrica por 10 minutos, de forma a manter a freqüência cardíaca próxima a FC máxima (220-idade). Dosa-se então glicemia, insulina, piruvato e lactato nos tempos -10, 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 e 60 minutos. Elevação da insulinemia acima de 3 vezes o inicial é considerada como resposta positiva.

            O teste de infusão de piruvato é feito com o paciente em jejum overnight. Uma dose de piruvato de sódio de 13,9 mmol/1,7 m2 de superfície corpórea é administrada por via IV em 1 minuto. Dosa-se então glicemia, insulina e piruvato nos tempos 0, 1, 3, 5, 10 e 30 minutos. Os pacientes com Hipoglicemia induzida por exercício apresentam elevação da insulina plasmática acima de 4 vezes o inicial, enquanto as pessoas normais não modificam a secreção de insulina.


Hemoglobina Glicada

            Os seus níveis são significativamente menores em pacientes com insulinomas do que em controles. Porém, há muita sobreposição de valores, dificultando o seu uso como critério diagnóstico. Um valor de 4,1% ou menos, dosado pelo método de cromatografia de afinidade, foi associado invariavelmente a Insulinoma, mas com baixa sensibilidade (25%) para o diagnóstico.

 

Testes para Diagnóstico Topográfico

            Alguns testes permitem a localização pré-operatória do tumor. Contudo, em grande parte dos pacientes, nenhuma lesão é identificada. Como será mostrado nos algoritmos abaixo, se o diagnóstico de Hipoglicemia hiperinsulinêmica estiver comprovado e sugerir Insulinoma, a cirurgia é recomendada mesmo que os testes localizatórios sejam negativos. A palpação pancreática pelo cirurgião e a ultra-sonografia intra-operatória são capazes de identificar quase a totalidade dos tumores. 

 

Ultra-sonografia

            A ultra-sonografia transabdominal é um método de baixo custo e amplamente disponível, mas tem baixa sensibilidade diagnóstica (9 a 67%). A ultra-sonografia endoscópica é o método de imagem com melhor sensibilidade diagnóstica pré-operatória (57 a 93%), e seu uso vem sendo recomendado pelos especialistas.

            A ultra-sonografia intra-operatória permite localização de 86 a 100% dos tumores, e é especialmente útil para identificar tumores na cabeça do pâncreas, onde a palpação é dificultada devido a espessura do pâncreas. Além disso, permite observar a relação do tumor com os ductos pancreáticos, evitando lesão iatrogênica dos mesmos.

 

Outros Exames Localizatórios

            A ressonância nuclear magnética e a tomografia computadorizada oferecem sensibilidade inferior à ultra-sonografia endoscópica, mas permitem avaliar o tamanho da lesão e a existência de metástases.

A cintilografia com octreotide marcado (octreoscan) pode ser útil para localização dos tumores, mas seu custo elevado e a falta de superioridade frente a outros exames limitam sua utilização.


Cateterismo Arterial Seletivo com Infusão de Cálcio

            Utilizado para localizar insulinomas que não foram encontrados durante a cirurgia ou para localização da região do pâncreas com hiperfunção das células ß na suspeita de NIPHS.

            As artérias que irrigam o pâncreas (esplênica, mesentérica superior e gastroduodenal) são cateterizadas, bem como a veia hepática direita. Infunde-se gluconato de cálcio (0,025 mEq de cálcio/kg de peso corpóreo) é injetado em bolus em cada uma das artérias. Amostras de sangue são coletadas na veia hepática direita antes da infusão de cálcio e a cada 30 segundos durante 150 segundos, para dosagem de insulina e glicose. Um aumento de mais de 2 vezes na insulina é sugestivo de hiperfunção das células ß naquele território:

 

         artéria esplênica: cauda do pâncreas;

         artéria mesentérica superior: corpo do pâncreas;

         artéria gastroduodenal: cabeça do pâncreas e processo uncinado;

         a acurácia diagnóstica deste teste para localização de insulinomas é de 91 a 94%.

 

 

TRATAMENTO

            O tratamento das síndromes hipoglicêmicas envolve dois componentes: a reversão dos sintomas de neuroglicopenia pelo re-estabelecimento da euglicemia e a manutenção da normoglicemia, seja pelo tratamento etiológico ou por meio de medicações hiperglicemiantes.

 

Pacientes Diabéticos

            Para o caso de sintomas iniciais de Hipoglicemia, os pacientes deveriam ter disponíveis, em qualquer momento do dia, carboidratos de ação rápida (como balas de glicose, doces, sucos adoçados). De 15 a 30 g de carboidratos (0,3 g/kg em crianças) são usualmente suficientes para elevar a glicemia a níveis seguros sem induzir hiperglicemia. Pode-se, então, ingerir carboidratos complexos para prevenir a recorrência do quadro.

            Hipoglicemia grave, que cursa com perda de consciência ou incapacidade para ingestão de alimentos, precisa ser reconhecida e prontamente corrigida. A melhor alternativa fora do hospital é a injeção subcutânea ou intramuscular de glucagon, 0,5 a 1 mg, que geralmente leva à recuperação do nível de consciência dentro de 10 a 15 minutos.

            Em serviço médico, o tratamento pode ser mais rápido com a administração intravenosa de 25 a 50 g de glicose a 50%. Embora a causa do quadro em um paciente comatoso possa ser uma complicação hiperglicêmica (cetoacidose ou estado hiperosmolar), nos casos em que não for disponível a aferição da glicemia capilar, a infusão de glicose deve ser realizada empiricamente. Isso corrige a Hipoglicemia quando esta é a causa, e não é deletéria no outro caso.

            Embora a recuperação completa, mesmo nas hipoglicemias graves, seja a regra, déficits neurológicos permanentes podem ocorrer, e estima-se que cerca de 2 a 4% das mortes nos pacientes com diabetes tipo 1 sejam decorrentes de Hipoglicemia. Inconsciência persistindo por mais de 30 minutos depois de a Hipoglicemia ter sido corrigida é denominada coma pós-hipoglicêmico, cuja etiologia proposta é o edema cerebral. Tem sido tratado com manutenção da glicemia em níveis normais, podendo-se associar manitol e/ou corticóide.

            Os pacientes devem ser orientados a manter vigilância nas primeiras 24 horas após um episódio de Hipoglicemia grave, já que o reconhecimento da Hipoglicemia e a resposta contra-regulatória a ela ficam prejudicados de forma mais intensa durante esse período.

 

Pacientes Não-diabéticos

            Ao contrário dos diabéticos, em que alcançar a euglicemia após um episódio de Hipoglicemia é o objetivo ideal, a supercorreção da Hipoglicemia em uma pessoa não-diabética não traz efeitos deletérios.

Se possível, nesses casos, uma amostra de sangue deve ser colhida, caso o paciente não tenha diagnóstico da etiologia do distúrbio hipoglicêmico, para avaliação da glicemia, peptídeo-C, insulina, pró-insulina e ß-hidroxibutirato; a correção da Hipoglicemia pode ser feita com administração intravenosa de 1 mg de glucagon, monitorando-se a glicemia e colhendo-se amostras de sangue. Dependendo da resposta, pode ser necessária glicose intravenosa, com infusão em bolus de glicose a 50% ou contínua de glicose a 10 ou 5%. Em pacientes sem alteração do nível de consciência, pode ser apenas ofertada alimentação por via oral.

  

Manutenção da Euglicemia

            Freqüentemente são utilizados medicamentos que elevam a glicemia ou impedem sua queda em pacientes com síndromes hipoglicêmicas antes que o tratamento da causa de base seja possível. As principais drogas estão enumeradas a seguir.

 

Diazóxido

            É um ativador de canais de K+ que age na célula ß reduzindo a secreção de insulina. A dose utilizada varia de 100 a 800 mg/dia (crianças: 5 a 30 mg/kg/dia), e a eficácia no controle das hipoglicemias em pacientes com Insulinoma é de aproximadamente 50%. Contudo, a tolerabilidade da droga não é boa, e quase metade dos pacientes interrompem o tratamento devido a efeitos adversos (edema, ganho de peso, hipertricose e náusea).


Bloqueadores de Canais de Ca

            Nifedipina mostrou-se capaz de controlar os episódios hipoglicêmicos, pelo menos por algum tempo, nos pacientes com Hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância.


Análogos de Somatostatina

            Os insulinomas são tumores neuroendócrinos e podem, portanto, apresentar receptores de somatostatina. Este é o racional do emprego dos análogos de somatostatina no tratamento das hipoglicemias causadas pelos insulinomas. Contudo, alguns pacientes podem exibir agravamento das hipoglicemias por bloqueio da secreção de hormônios contra-reguladores (como GH e glucagon). A dose habitual é de 300 a 900 µg/dia.


Corticóides

            Podem ser úteis para controle (ainda que parcial de qualquer causa de Hipoglicemia endógena. Contudo, seu papel no tratamento etiológico restringe-se aos casos de Hipoglicemia auto-imunes.

 TÓPICOS IMPORTANTES

         Os sintomas de Hipoglicemia podem ser divididos em sintomas autonômicos e neuroglicopênicos. Os sintomas autonômicos usualmente precedem os neuroglicopênicos, mas podem passar despercebidos.

         Pacientes diabéticos podem tanto ter diminuição da percepção da glicemia, como podem desenvolver sintomas autonômicos com glicemias de 80 a 100 mg/dL.

         O glucagon representa a defesa primaria contra a Hipoglicemia.

         Os pacientes com Hipoglicemia podem ser divididos em aparantemente doentes e aparentemente saudáveis.

         O Insulinoma é a causa mais comum de Hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena. Seu diagnóstico é baseado na presença de Hipoglicemia concomitante ao aumento da concentração de insulina e peptídeo C.

         O teste de jejum prolongado é muitas vezes necessário para o diagnóstico do Insulinoma.

         A ultra-sonografia tranesofágica ou endoscópica é provavelmente o melhor exame pré-operatório para localizar o Insulinoma, mas a palpação realizada durante a cirurgia por cirurgião experiente, sobretudo se combinada com ultra-sonografia intra-operatória, apresenta maior acurácia.

         A Hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatógena não-Insulinoma costuma apresentar Hipoglicemia pós-prandial, e não de jejum como o Insulinoma.

         Pacientes com quadros sépticos ou de insuficiência orgânica, como insuficiência hepática, podem apresentar quadros de Hipoglicemia.

         Pacientes com neoplasias podem apresentar Hipoglicemia por produção de IGF-2 pelo tumor, consumo de glicose pelo tumor ou insuficiência hepática secundária.

         Para se atribuir os sintomas do paciente à Hipoglicemia, é necessário verificar que os sintomas ocorrem na vigência de Hipoglicemia e que ocorre melhora destes sintomas com a reversão da Hipoglicemia, ou seja, a presença da tríade de Wipple.

         O teste de jejum prolongado é realizado para induzir a Hipoglicemia, sendo desnecessário se o paciente já apresenta Hipoglicemia; o teste deve ser interrompido em caso de Hipoglicemia com sintomas.

         A duração recomendada do teste é de até 72 horas.

         O teste de supressão do peptídeo-C pode ser necessário em pacientes nos quais o resultado do teste de jejum prolongado não foi conclusivo.

         Testes alimentares podem ser realizados para diagnóstico de hipoglicemias pós-prandiais, mas o teste de tolerância oral à glicose não deve ser realizado para este propósito.

         O cateterismo seletivo com infusão de cálcio ajuda a localizar insulinomas em que não foi possível localizar a lesão durante cirurgia e em pacientes com suspeita de hiperfunção das células ß.

         O tratamento de escolha para Hipoglicemia em pacientes diabéticos é o uso de carboidratos de ação rápida.

         A injeção de glucagon é a melhor opção para hipoglicemias graves fora do ambiente hospitalar.

         Em pacientes não-diabéticos, o tratamento de escolha é o da doença de base.

         O diazóxido age na célula ß diminuindo a secreção de insulina, podendo melhorar sintomas de Hipoglicemia.

 

ALGORITMO

Algoritmo 1: Abordagem de sintomas suspeitos de Hipoglicemia

 

BIBLIOGRAFIA

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