Hirsutismo e Virilização

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

Hirsutismo é o crescimento excessivo de pêlos terminais (grossos, longos e pigmentados) em regiões dependentes de andrógeno do corpo feminino, como face, tórax, abdome, face interna da coxa, períneo e regiões sacral e glútea.

Virilização decorre da exposição a níveis mais altos de hormônios androgênicos e inclui outras manifestações além do hirsutismo: calvície temporal, engrossamento da voz, diminuição do tecido mamário, aumento de massa muscular, perda de contornos femininos e aumento clitoridiano.

É importante salientar que a definição de hirsutismo deve considerar a raça e a etnia do paciente. A maioria das mulheres asiáticas e americanas tem pouco pêlo, enquanto que as mulheres de ascendência mediterrânea têm uma maior quantidade de pêlos – sem que isso represente diferente concentração de andrógenos entre elas.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

Para a melhor compreensão do hirsutismo e suas causas, uma rápida revisão sobre a origem dos hormônios androgênicos será realizada.

Os dois principais andrógenos naturais são a testosterona e a di-hidro-testosterona (DHT). O aumento dos níveis destes hormônios leva ao quadro clínico de hirsutismo ou virilização, a depender das concentrações atingidas. A DHT é sintetizada a partir da testosterona, por ação da enzima 5-alfa-redutase. Sua potência androgênica é muito superior à da testosterona e ela não pode sofrer aromatização nos tecidos periféricos.

Na mulher, a testosterona é produzida por dois mecanismos:

            1/3 diretamente pelo ovário;

            2/3 indiretamente pela pele e tecido adiposo, a partir da conversão da androstenediona catalisada pela enzima 17-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase (17ß-HSD).

Figura 1: Vias de produção de testosterona na mulher

A testosterona pode sofrer duas vias de metabolização:

1.      amplificação do efeito androgênico (pela conversão a DHT);

2.      conversão a estradiol (pela ação da enzima aromatase).

Figura 2: Vias de metabolização da testosterona

A testosterona circula sob três formas:

            fortemente ligada à SHBG - globulina ligadora de hormônios sexuais (65%);

            fracamente ligada à albumina e a outras proteínas plasmáticas (30%);

            livre (0,5 a 2%), sendo esta a forma biologicamente ativa.

O termo “testosterona biodisponível” é usado para designar, em conjunto, a fração livre e a fracamente ligada à albumina.

Figura 3: Formas de circulação da testosterona no plasma

Diversas situações normais e patológicas interferem nas concentrações de SHBG, o que, indiretamente, influencia a quantidade de hormônio livre.

O hiperandrogenismo per se reduz os níveis de SHBG, gerando um ciclo vicioso, uma vez que ocorre aumento da fração livre da testosterona. Situações como obesidade central com hiperinsulinemia e excesso de hormônio de crescimento (como na acromegalia) também cursam com redução da SHBG; outras situações, como administração de estrógenos, tireotoxicose e doença hepática, acarretam aumento das concentrações da SHBG.

Outro tópico importante a ser revisado para a compreensão do hirsutismo e suas causas é a fisiologia do ciclo menstrual feminino, o qual pode ser dividido em duas fases: fase folicular e fase lútea. Por convenção, determinou-se que o primeiro dia da menstruação é o primeiro dia do ciclo.

1.      Fase folicular: baixas concentrações de estradiol (E2) e de progesterona (P) no início da fase folicular levam a aumento na pulsatilidade do GnRH (produzido pelo hipotálamo), que, por sua vez, estimula a hipófise a secretar FSH. O FSH é necessário para o recrutamento de folículos ovarianos, dos quais um tornar-se-á dominante. As células granulosas do folículo, sob estímulo do FSH, passam a produzir E2. O aumento crescente da concentração de E2 suprime a liberação de FSH e LH. Com a seleção do folículo dominante, a concentração de E2 é máxima, e esta é seguida por um pico de secreção de LH, ocorrendo assim a ovulação.

2.      Fase lútea: com a ocorrência da ovulação, o corpo lúteo remanescente passa a produzir E2 e P, e esta promove uma inibição da secreção do LH. Com a progressiva queda do LH, ocorre uma diminuição dos níveis de E2 e P, até que eles se tornem mínimos, ocorrendo assim a menstruação.

As principais causas de hiperandrogenismo estão listadas na Tabela 1, juntamente com sua prevalência.

Tabela 1: Causas de hiperandrogenismo

Síndrome dos Ovários Policísticos

É a principal causa de hiperandrogenismo em mulheres na idade reprodutiva, chegando a atingir 5 a 10% destas. É caracterizada por uma disfunção ovariana associada à resistência à ação da insulina. Seu diagnóstico baseia-se na presença de dois dos seguintes critérios:

            oligo ou anovulação;

            sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo;

            ovários policísticos detectados à ultra-sonografia;

            exclusão de outras etiologias (hiperprolactinemia, forma não-clássica da hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Cushing, tumores secretores de andrógenos).

A etiologia da síndrome de ovários policísticos ainda não é bem estabelecida, mas há algumas explicações para a mesma. Em resposta a um estímulo maior de LH, as células da teca ovarianas produzem uma maior concentração de androstenediona. Além disso, a insulina age sinergicamente ao LH, levando a um maior aumento da produção androgênica. Muitas correntes sugerem que a SOPC é hereditária, envolvendo uma complexa alteração multigênica. Sabe-se hoje, porém, que além do fator genético, o componente ambiental também representa um papel importante na etiologia desta patologia.

Os sintomas normalmente se manifestam a partir da menarca; contudo, o seu início mais tardio pode ser justificado por modificadores ambientais, como o aumento excessivo de peso. As alterações na secreção de gonadotropinas nas mulheres com SOPC levam a um estado de anovulação crônica. Ocorre um aumento da relação LH/FSH que é bastante característica dessa síndrome, lembrando-se que este não precisa ser documentado para o seu diagnóstico. Ciclos anovulatórios podem provocar amenorréia, oligomenorréia e hemorragia uterina disfuncional, além de diminuição de fertilidade e aumento do número de perdas fetais no 1º trimestre. A exposição crônica endometrial ao estímulo estrogênico, sem a presença da inibição da proliferação e diferenciação exercidas pela progesterona, leva a um aumento na prevalência de hiperplasia e câncer endometrial nas mulheres com esta síndrome.

A hiperandrogenemia causa os sintomas de hirsutismo, acne e alopecia androgênica. O hirsutismo pode ser classificado pela escala de Ferriman $ Gallwey (Figura 4), sendo considerada hirsuta a mulher que apresenta uma pontuação superior a 8.

Figura 4: Escala semi-quantitativa de Ferriman & Gallwey. Atribui-se a cada região examinada uma pontuação de 1 a 4. Pontuações  > 8 são consideradas características de hirsutismo

A importância da SOPC deve-se não somente às alterações no eixo gonadotrópico e de suas conseqüências. Mulheres com SOPC apresentam características metabólicas consistentes com resistência à ação da insulina, com risco aumentado de complicações cardiovasculares:

            obesidade: a obesidade está presente em no mínimo 30% dos casos de SOPC, chegando a 75% em algumas séries. O aumento da gordura visceral, identificado pelo aumento da circunferência abdominal (> 88 cm) ou relação cintura-quadril, está associado com hiperandrogenemia, resistência à insulina, intolerância à glicose e dislipidemia. O Consenso de SOPC de 2003 recomenda a pesquisa de alterações relacionadas à síndrome metabólica em pacientes com a síndrome. O teste de sobrecarga oral com 75 g de glicose é preconizado em mulheres obesas com SOPC que não sejam diabéticas;

            intolerância à glicose (IG) e diabetes melitus (DM) tipo 2: 30 a 40% das mulheres com SOPC têm intolerância à glicose e até 10% apresentam DM tipo 2 na 4^a década de vida. O mecanismo se deve a um defeito na sinalização da insulina no adipócito, tecido muscular e fígado. Como conseqüência, há menor captação da glicose pelo tecido adiposo e muscular e maior produção hepática de glicose pela neoglicogênese, levando à hiperglicemia. Como visto anteriormente, as mulheres obesas com SOPC devem ser rastreadas quanto à presença de IG ou DM tipo 2. A acantose nigricante é um marcador cutâneo de hiperinsulinemia, e deve ser pesquisada no exame clínico;

            hipertensão: hipertensão arterial sistêmica ocorre em muitas mulheres com SOPC durante sua idade reprodutiva, e hipertensão mantida pode desenvolver-se mais tarde na vida dessas mulheres;

            doença coronariana e outras doenças vasculares: o aumento do risco para doenças macrovasculares nas pacientes com SOPC decorre fundamentalmente dos componentes da síndrome metabólica, como as alterações do metabolismo lipídico e de carboidratos, hipertensão arterial sistêmica, disfunção endotelial e hipercoagulabilidade sanguínea. A dislipidemia da SOPC caracteriza-se por hipertrigliceridemia (pela menor ação da lipoproteína-lipase devido à resistência insulínica) e redução dos níveis de HDL-colesterol;

            apnéia obstrutiva do sono (AOS): estudos mostram um aumento da frequência desta em pacientes com SOPC, não se correlacionando com a prevalência de obesidade.

A avaliação laboratorial visa procurar as evidências bioquímicas que suportem o diagnóstico de SOPC, isto é, a hiperandrogenemia e a resistência à ação da insulina, além de afastar outras doenças como hipotireoidismo, hiperprolactinemia, HAC em sua forma não-clássica e tumores ovarianos ou adrenais.

Laboratorialmente, observam-se elevação nos níveis de testosterona total e/ou livre, redução da SHBG e baixos níveis de progesterona na segunda metade do ciclo. Hiperinsulinemia de jejum ou após sobrecarga de glicose e redução da relação glicose/insulina são achados comuns, principalmente em pacientes obesas, e denotam a resistência à ação da insulina. Classicamente, a relação LH/FSH é aumentada, mas seu achado não é imprescindível para o diagnóstico de SOPC. Outros achados incluem elevação de precursores androgênicos como androstenediona e DHEAS, e de estrona (por conversão periférica a partir da androstenediona).

O diagnóstico de SOPC não necessita que existam ovários policísticos à ultra-sonografia (USG), apesar de estes estarem presentes em 80 a 100% das pacientes. A definição ultra-sonográfica de ovários policísticos é a presença de 12 ou mais folículos em cada ovário, medindo de 2 a 9 mm de diâmetro, associados a aumento na área do ovário (> 5,5 cm²) ou no seu volume (> 11 mL). Idealmente, a USG deve ser realizada por via transvaginal, do 3^o ao 5^o dia da fase folicular em mulheres que menstruam, ou do 3^o ao 5^o dia após a indução de menstruação com progestágenos.

O Algoritmo 1 é proposto para o diagnóstico da SOPC.

Algoritmo 1: Algoritmo de investigação de SOPC

Hirsutismo Idiopático

O Hirsutismo idiopático (HI) representa a segunda causa de hirsutismo (aproximadamente 15%) e é feito quando os seguintes critérios são preenchidos:

            presença de hirsutismo: ocorre mais frequentemente em certas etnias (talvez por um aumento da atividade da 5-alfa-redutase cutânea);

            função ovulatória normal: realizar dosagem de progesterona no 7º dia da fase lútea (que representa o 17º dia do ciclo de 24 dias, o 21º do ciclo de 28 dias e o 28º dia do ciclo de 35 dias). Na presença de anovulação, o diagnóstico de SOPC é mais provável;

            níveis normais de testosterona total e livre;

            exclusão de outras alterações: realizar dosagem de TSH, prolactina, 17a-OHP e DHEAS para exclusão de hipotireoidismo, hiperprolactinemia, forma não-clássica da hiperplasia adrenal congênita e tumor adrenal virilizante.

Forma Não-clássica da Hiperplasia Adrenal Congênita

Para uma melhor compreensão desta patologia, observar a Figura 5, que ilustra a esteroidogênese:

Figura 5: Esteroidogênese

A forma não-clássica da HAC é uma das doenças autossômicas recessivas mais prevalentes, incidindo em 1% da população geral e em 6% das mulheres com hiperandrogenismo. Algumas populações, como os judeus ashkenazi, são mais acometidas. Pode ser sintomática (cursando com pubarca precoce na infância ou hirsutismo e anovulação na fase pós-puberal) ou assintomática (sendo descoberta em avaliação de parentes de um caso afetado).

Em mais de 90% dos casos, é causada por uma deficiência parcial da enzima 21-alfa-hidroxilase. Os demais casos são causados por deficiências da 3-beta-HSD e da 11-beta-hidroxilase. Com a deficiência da 21-alfa-hidroxilase, ocorre redução da síntese de cortisol, com consequente elevação do ACTH e estímulo da esteroidogênese adrenal. Como resultante, há um aumento da síntese de andrógenos, além do aumento da 17-alfa-OH-progesterona (17aOHP).

A apresentação da forma não-clássica da HAC é bastante semelhante à SOPC, com irregularidade menstrual, anovulação e hirsutismo. Como a redução da atividade da 21-alfa-hidroxilase é apenas parcial, a síntese de aldosterona não é prejudicada e as pacientes não apresentam síndrome perdedora de sal nem genitália ambígua ao nascimento, só vindo a manifestar o hiperandrogenismo após a puberdade.

O diagnóstico hormonal de HAC é feito com a dosagem da 17aOHP basal e após estímulo com ACTH. Segundo a maioria dos autores, valores basais inferiores a 2 ng/mL excluem o diagnóstico, enquanto valores superiores a 5 ng/mL o confirmam. Os pacientes com 17aOHP entre 2 e 5 ng/mL devem ser submetidos ao teste com estímulo com ACTH (250 mcg IV). Após estímulo, a 17aOHP não deve ultrapassar 10 ng/mL (este valor corresponde à média + 2DP para a população normal). Contudo, estudos recentes que avaliaram os valores basais e estimulados da 17aOHP em pacientes com HAC não-clássica com genótipo conhecido sugerem que os parâmetros para o diagnóstico hormonal devam ser revistos. Bachega et al. identificaram níveis basais de 17aOHP inferiores a 2 ng/mL em 11% da sua casuística com mutações identificadas. Além disso, o menor valor da 17aOHP pós-ACTH foi 17 ng/mL nos pacientes com genótipo conhecido.

Assim, o Algoritmo 2 é proposto para o diagnóstico da forma não-clássica da HAC.

Algoritmo 2: Algoritmo de investigação de HAC por deficiência da 21-alfa-OH

Tumores Adrenais e Ovarianos Secretores de Andrógenos

A suspeita de uma patologia neoplásica deve ser feita principalmente quando os sintomas androgênicos são rapidamente progressivos e quando, além do hirsutismo, a paciente apresenta sinais de virilização (aumento de massa muscular, alopecia androgênica pronunciada e clitoromegalia).

Inicialmente ocorrem sinais defeminilizantes, como perda dos contornos femininos, diminuição do volume mamário, seguidos por sinais francamente androgênicos. A progressão rápida do quadro clínico ocorre tanto nos tumores ovarianos quanto nos adrenais.

O principal sítio de tumores secretores de andrógenos é o ovário – tumor de células de Sertoli-Leydig (pico entre 2^a e 4^a década de vida), tumor de células do hilo (pico na pós-menopausa), tumor de células lipóides e, mais raramente, tumor de células da granulosa.

Os níveis de testosterona podem orientar o diagnóstico, uma vez que causas não-tumorais de hiperandrogenismo dificilmente cursam com valores superiores a 200 ng/dL. Os Tumores adrenais virilizantes raramente secretam exclusivamente testosterona; na marioria dos casos, secretam outros andrógenos (DHEA, DHEAS e androstenediona) que podem ser convertidos, na periferia, à testosterona, além de precursores esteróides (17a-OHP e 11-deoxicortisol), cortisol e, eventualmente, estradiol.

O Algoritmo 3 ilustra a investigação dos tumores virilizantes.

Algoritmo 3: Investigação dos tumores virilizantes

Hipertecose Ovariana

No período pós-menopausa, os ovários são glândulas ativas, secretando andrógenos em resposta ao estímulo gonadotrófico.

A Hipertecose ovariana é um distúrbio ovariano não-neoplásico que acomete mulheres climatéricas e caracteriza-se por aumento da produção de testosterona pelas células da teca luteinizadas, podendo chegar a níveis séricos superiores a 200 ng/dL. Os ovários costumam estar muito aumentados, devido a hiperplasia estromal, apresentando volume médio de 10 mL (enquanto o normal para a menopausa é de 2,5 a 3,7 mL).

Apesar de incidirem em faixas etárias distintas, a SOPC e a Hipertecose ovariana compartilham algumas características: ambas são desarranjos ovarianos funcionais que cursam com hiperandrogenismo, em que a resistência à ação insulínica e o desequilíbrio na regulação da função ovariana pelas gonadotrofinas são componentes fisiopatológicos.

ACHADOS CLÍNICOS E EXAMES COMPLEMENTARES

A Tabela 2 apresenta algumas considerações sobre a investigação clínica, bioquímica e radiológica do hirsutismo.

Tabela 2: Considerações sobre a investigação clínica, laboratorial e radiológica do hirsutismo

* de acordo com a escala de Ferriman & Gallwey:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Há duas condições onde há um aumento de pêlos que não representam hirsutismo:

1.      Crescimento de pêlos androgênio-independentes, conhecidos como lanugo em crianças. São os chamados pêlos velares – finos, macios, curtos e não pigmentados – e ocorrem em qualquer região do corpo. 

2.      Hipertricose: ocorre um crescimento excessivo de pêlos em áreas onde ocorrem normalmente na mulher: antebraços, coxas, pernas, axilas e triângulo púbico inferior. Pode ser causado por drogas (fenitoína, penicilamina, diazóxido, minoxidil e ciclosporina), doenças sistêmicas (hipotireoidismo, anorexia nervosa, desnutrição, porfiria, dermatomiosite) e algumas síndromes paraneoplásicas.

TRATAMENTO

A terapia para o hirsutismo deve inicialmente ser direcionada para a causa de base. Assim, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, acromegalia e outras endocrinopatias que podem cursar com hirsutismo devem ter seu tratamento específico realizado, o qual não será abordado neste capítulo.

Será dado um enfoque maior na terapêutica de SOPC e HI, por serem as principais causas de hirsutismo, com uma passagem rápida pelo tratamento da forma não-clássica da hiperplasia adrenal congênita. Vale lembrar que o tratamento dos Tumores adrenais ou ovarianos produtores de andrógenos é primariamente cirúrgico.

Qualquer que seja a causa do hirsutismo, no início do tratamento é importante esclarecer à paciente que a resposta clínica não costuma ocorrer antes de 6 meses. Isso se deve ao tempo médio de crescimento do pêlo, que é de 3 a 6 meses. Tendo-se em vista que a escala de avaliação utilizada – de Ferriman & Gallwey – é bastante subjetiva, com grande var iabilidade interexaminador ou mesmo intra-examinador, uma opção interessante para o seguimento do tratamento é o registro de sua evolução por meio de fotografias.

Outra questão importante a ser esclarecida à paciente é que, uma vez havendo resposta ao tratamento farmacológico, este deve ser mantido por tempo indeterminado. A descontinuação geralmente resulta em retorno dos sintomas, devendo, porém, sempre ser suspenso durante a gestação.

Dentre as opções terapêuticas, pode-se dividir o tratamento em farmacológico e não-farmacológico.

Tratamento Farmacológico

O objetivo é suprimir a produção androgênica, bloquear os receptores androgênicos ou diminuir a conversão de testosterona em DHT por meio da inibição da 5-alfa-redutase.

Supressão Hormonal

Anticoncepção oral (ACO)

O uso de ACO é uma ótima opção terapêutica para pacientes com acne ou irregularidade menstrual, porém para o hirsutismo, usado isoladamente, não é o tratamento mais eficaz. São considerados tratamento de primeira linha e diminuem o crescimento de pêlos em mulheres hiperandrogênicas em 60 a 100%. Seu mecanismo de ação se deve a:

            inibição da secreção de LH e, assim, da produção ovariana LH-dependente (por meio do componente progestagênico);

            estímulo da produção hepática de SHBG devido ao efeito estrogênico do ACO, levando a uma menor concentração sérica de testosterona livre e de outros andrógenos ligados a SHBG;

            inibição da secreção adrenal de andrógenos – provavelmente via retro-alimentação negativa pelo receptor de glicocorticóide;

            o ACO ideal deve ter estrógenos em maior quantidade, progestogênios de menor atividade androgênica (gestodeno ou desogestrel) ou com atividade anti-androgênica (acetato de ciproterona). Os progestogênios derivados de 19-noresteróides (levonorgestrel) devem ser evitados pelo seu efeito androgênico. Alguns exemplos de ACO que preenchem essas características: Diane 35^® ou Selena^® (35 mcg de etinilestradiol + 2 mg de ciproterona); Microdiol^® (30 mcg de etinilestradiol + 0,15 mg de desogestrel); Gynera^® ou Minullet^® (30 mcg de etinilestradiol e 0,075 mg de gestodeno).

Agonistas do GnRH

A administração do agonista de GnRH, como acetato de leuprolide, age na inibição da produção ovariana de andrógenos por meio da supressão da secreção hipofisária de gonadotropinas. Isso leva a uma diminuição nos níveis circulantes de testosterona e androstenediona, sem ação nos androgênios adrenais.

Devido ao importante efeito antiestrogênico causado por esta medicação e devido ao rápido reaparecimento dos sintomas de hirsutismo após a sua suspensão, é aconselhada a associação com ACO. Além da reposição estrogênica, o uso do ACO após a suspensão do agonista de GnRH diminui a rápida recorrência do hirsutismo.

Tendo em vista o alto custo dos agonistas de GnRH, sua indicação reserva-se a pacientes que apresentaram falha terapêutica com ACO e anti-androgênicos.

Glicocorticóides

O hirsutismo secundário à forma não-clássica da hiperplasia adrenal congênita apresenta uma boa resposta a baixas doses de glicocorticóides – como prednisona 5 mg ou dexametasona 0,25 mg em dias alternados. Porém, mesmo nessas mulheres, a terapia anti-androgênica tradicional deve permanecer como primeira escolha, pois apresenta uma boa resposta, com a vantagem de não apresentar os efeitos colaterais indesejados da terapia prolongada com glicocorticóides, que, nestes casos, deve ficar restrita a pacientes que desejam engravidar.

Cetoconazol

O cetoconazol é um antimicótico com ação de inibição da esteroidogênese ovariana e adrenal, por meio de inibição enzimática. Seu uso no tratamento do hirsutismo é eficaz, porém, devido aos seus efeitos colaterais (náuseas e dispepsia) e ao risco de hepatotoxicidade, não tem sido recomendado.

Anti-androgênicos

Antiandrogênicos representam um tratamento efetivo em mulheres com hirsutismo. Devido ao seu potencial efeito teratogênico (feminilização de fetos masculinos), seu uso em mulheres em idade fértil deve sempre ser realizado em associação com ACO. A associação entre um androgênico com ACO costuma ser mais efetiva no tratamento do hirsutismo do que o uso isolado destes.

Espironolactona

A espironolactona inibe a ligação da testosterona ao seu receptor, inibindo assim a ação da testosterona. Além disso, também diminui a produção ovariana de testosterona e aumenta seu metabolismo hepático, aumentado assim o seu clearance.

Aparentemente, a droga é efetiva em 60 a 70% das mulheres com hirsutismo, chegando a 95% em determinados estudos. Um efeito colateral relativamente freqüente é polimenorréia e sangramentos no meio do ciclo, o que é evitado adicionando-se um ACO ao tratamento. A dose utilizada é de 50 a 200 mg/dia.

Flutamida

A flutamida é um anti-androgênico não-esteroidal, que age diretamente no receptor de andrógenos, resultando em inibição do crescimento do pêlo.

Diversos estudos mostraram eficácia comparável aos outros antiandrógenos no tratamento do hirsutismo, quando administrada em doses inferiores ao utilizado no tratamento do carcinoma de próstata (125 a 250 mg/dia). Contudo, mesmo nestas doses, há relatos de hepatotoxicidade grave, com risco de hepatite fulminante e necessidade de transplante hepático.

A Unidade de Farmacovigilância da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) publicou um alerta em outubro de 2004 posicionando-se contra a prescrição da flutamida para o tratamento do hirsutismo e reservando o seu uso somente para o tratamento de câncer de próstata.

Acetato de ciproterona

O acetato de ciproterona é um progestagênico com ação anti-androgênica moderada e glicocorticóide fraca, efetivo no tratamento do hirsutismo quando usado isoladamente ou em associação com contraceptivos. Pode ser usado em baixas doses, fazendo parte de um anticoncepcional oral (Diane 35^® - 2 mg de ciproterona + 35 mcg de etinilestradiol) ou em doses mais elevadas, em associação a um ACO (25 a 50 mg nos primeiros 10 dias do ciclo). A eficácia é comparável a de outros antiandrógenos, e o seu uso, em doses mais altas, pode cursar com ganho de peso e edema (devido ao efeito glicocorticóide). Hepatotoxicidade é rara, mas a possibilidade da sua ocorrência impõe a necessidade de dosar enzimas hepáticas durante o seguimento.

Finasterida

A finasterida é um potente inibidor da 5-alfa-redutase, a enzima responsável pela conversão periférica de testosterona em seu metabólito ativo, a DHT.  É considerada tão eficaz quanto à espironolactona (na dose de 100 mg/dia). Sua ação no tratamento do hirsutismo, tal como a espironolactona, é potencializada pela associação com ACO.

A dose diária recomendada é de 5 mg/dia, e seus efeitos colaterais são mínimos.

Tratamento Não-farmacológico

Perda de Peso

A diminuição do peso tem efeito importante tanto no tratamento do hirsutismo quanto de suas co-morbidades associadas. Sabe-se que a resistência à insulina, que tem uma importante correlação com a obesidade visceral, promove um estado de hiperinsulinemia. Esse excesso de insulina provoca hiperandrogenemia por meio da potencialização do efeito do LH sobre as células da teca. 

Além disso, a insulina também promove uma diminuição da SHBG circulante, aumentado assim os níveis séricos da testosterona livre.

Uma redução de apenas 5 a 10% do peso pode ser efetiva tanto na regularização menstrual (observada em até 80 a 90% das pacientes) quanto na diminuição do hirsutismo.

Tratamento Cosmético

O tratamento cosmético é muito eficaz, pode ser usado em associação ao tratamento farmacológico e normalmente já foi utilizado quando a paciente procura auxílio médico.

            Métodos não-definitivos: raspagem, depilação, branqueamento ou descoloração dos pêlos.

            Métodos definitivos: eletrólise, laser.

            Outros: hidrocloreto de eflornitina (Vaniqa^®), aprovado recentemente pelo FDA, é um creme que inibe o crescimento de pêlos.

Tratamento de Condições Associadas

Prevenção de hiperplasia endometrial

O estado anovulatório aumenta o risco de câncer de endométrio, sendo que a maioria das mulheres que o apresentam antes dos 40 anos tem diagnóstico de SOPC. Como prevenção, o endométrio deve ser estimulado com progesterona a se diferenciar.

Infertilidade

Pacientes com SOPC podem ter sua ovulação estimulada pela administração de clomifeno. No fracasso deste, pode-se usar gonadotropinas isoladas ou em associação com agonistas de GnRH.

Controle de risco cardiovascular

Metformina é agente sensibilizador de insulina de escolha no tratamento da SOPC. A dose deve ser iniciada com 500 mg no jantar, com aumento da dose até o máximo de 2.550 mg/dia, divididos em 2 a 3 tomadas. Reduzindo a resistência insulínica, consegue-se diminuir a hiperinsulinemia, promover perda de peso e causar redução dos níveis de testosterona total e livre e aumento da SHBG.

As tiazolinedionas já foram avaliadas no tratamento da SOPC, embora a maioria dos estudos com essa classe de drogas tenha sido feita com a troglitazona, que foi retirada do mercado devido aos seus efeitos hepatotóxicos graves. Nesses estudos, foi mostrado um aumento na ovulação de 62% após 4 meses de tratamento na dose de 600 mg/dia. Problemas recentes com as drogas desta classe (morbidade cardiovascular, redução de massa óssea), associados ao maior custo, as coloca como agente sensibilizador de segunda opção.

ALGORITMO FINAL E CONCLUSÕES

Na maior parte dos casos, o hirsutismo, principalmente quando leve e de longa duração, não representa risco para a vida da paciente, embora mereça ser tratado pelos aspectos psicológicos e sócio-afetivos.

Por outro lado, a presença de virilização merece atenção especial, pois pode representar doenças graves e potencialmente letais.

O Algoritmo 4 ilustra a abordagem diagnóstica dos casos de hirsutismo e virilização.

Algoritmo 4: Abordagem diagnóstica dos casos de hirsutismo e virilização

BIBLIOGRAFIA

1.      Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81:19-25.

2.      Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1223-1236.

3.      Escobar-Morreale HF, Luque-Ramirez M, San Millan JL. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2005; 26:251-282.

4.      Corrêa FDA, Bachega TASS. Avaliação dos critérios diagnósticos hormonais da forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase através do estudo molecular do gene CYP21A2. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia 2003; 47:622-631.

5.      Venturoli S, Marescalchi O, Colombo FM, Macrelli S, Ravaioli B, Bagnoli A, et al. A prospective randomized trial comparing low dose flutamide, finasteride, ketoconazole, and cyproterone acetate-estrogen regimens in the treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1304-1310.

6.      Bulun SE, Adashi EY. The physiology and pathology of the female reproductive axis. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsly KS, Larsen PR. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007. p.541-614.

7.      Barnes RB, Neithardt AB, Kalra SK. Hyperandrogenism, hirsutism and polycystic ovary syndrome. In: Endotext.org (ed. R. W. Rebar) (2003).

8.      Marcondes JA. Protocolo de investigação de síndromes hiperandrogênicas da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. 2002.

9.      Barth J. Síndrome do ovário policístico. In: Vilar L. (ed.). Endocrinologia clínica. Rio de Janeiro: Medsi, 2005. p.883-889.

10.    Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, et al. Comparison of spironolactone, flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:89-94.

11.    Rittmaster RS. Clinical review 73: medical treatment of androgen-dependent hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2559-2563.

Outros Artigos do(s) mesmo(s) autor(es):

• 19/01/2009 - Dislipoproteinemias - Daniel Soares Freire
• 29/03/2009 - Síndrome de Cushing - Daniel Soares Freire
• 14/02/2009 - Obesidade e Síndrome Metabólica - Daniel Soares Freire
• 30/11/2008 - Fadiga, fraqueza, hipotensão e alterações cutâneas - Daniel Soares Freire
• 29/09/2008 - Tumores e Nódulos Tireoidianos - Daniel Soares Freire