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Climatério

Autores:

Maria Augusta Bernardini

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Marco Antonio Nazar Petti

Especialista em Ginecologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP)

Luciana Pistelli

Especialista em Ginecologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP)

Alfonso Araujo Massaguer

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Especialista em Reprodução Humana pelo Instituto Universitário Dexeus – Barcelona

Eduardo Leme Alves da Motta

Professor Adjunto Doutor do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo
Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo

Edmund Chada Baracat

Professor Titular da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 01/07/2013

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES - CLIMATÉRIO, PERIMENOPAUSA E MENOPAUSA

O climatério pode ser definido como uma fase da evolução biológica feminina em que ocorre a transição da mulher do período reprodutivo (ovulatório) para o não-reprodutivo. Essa fase é caracterizada por alterações menstruais, fenômenos vasomotores, alterações físicas, ósseas, cardiovasculares e psicológicas que podem afetar a qualidade de vida, e não apresenta limites definidos de tempo de ocorrência, sendo variável para cada mulher.

A perimenopausa, ou mais atualmente chamada de período de transição menopausal, é definida pelo início dos sintomas climatéricos até 12 meses após o término das menstruações.

A menopausa é definida como término permanente das menstruações e tem por convenção um diagnóstico retrospectivo, caracterizado por amenorreia por mais de 12 meses. Geralmente ocorre entre os 40 e 51 anos de idade, sendo antes disso caracterizada como menopausa prematura, e após 52 anos (ou 55 anos para alguns), tardia.

A transição menopausal dura em média cerca de 4 anos, podendo variar de 0 a 10 anos. Toda sintomatologia e fisiologia dessa fase decorrem da insuficiência hormonal ovariana progressiva, culminando com sua falência.

 

Tabela 1: Características da transição menopausal

Características

Pré-menopausa

Transição menopausal

Pós-menopausa

Perimenopausa (até 1 ano após parada dos ciclos)

Precoce

Tardia

Duração

Variável

Variável

4 anos

Variável

Ciclos menstruais

Regulares

Irregular

Ausente

FSH

Normal

Normal ou elevado

Elevado

Sintomas principais

Ausente

Alterações menstruais; sintomas vasomotores

Sintomas vasomotores; atrofia geniturinária

 

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DO CLIMATÉRIO

Mudanças Hormonais

O mecanismo fisiopatológico do climatério inicia-se com a atresia folicular que evolui durante toda a vida da mulher, chegando ao seu estágio final com a menopausa. Na perimenopausa, a mulher possui em média cerca de 1.000 folículos que gradativamente perdem sua função. Passam a responder inadequadamente ao estímulo hormonal hipofisário e a produzir menor quantidade de inibina em razão do menor número e pior qualidade dos folículos recrutados. A hipófise responde a esse processo aumentando a produção de FSH. Altera-se concomitantemente o pico de LH e, dessa forma, ocorre a anovulação. Aumenta-se, a posteriori, o nível circulante de LH numa tentativa compensatória de luteinizar os folículos não-rotos. Os níveis de progestagênio caem, uma vez que não há ovulação e formação de corpo lúteo. Estrogênio e testosterona, produzidos, respectivamente, pelas células foliculares e tecais, diminuem em uma fase um pouco mais tardia.

Durante o menacme, o estradiol é o principal estrogênio produzido, tanto em quantidade quanto em potência; a estrona está presente em quantidade significativa, porém é menos potente que o estradiol. Após a menopausa, os níveis de estradiol caem em 90%, sendo a estrona então o hormônio dominante. A estrona é produzida a partir da conversão da androstenediona adrenal pela aromatase, presente sobretudo no tecido adiposo periférico. Já a testosterona tem um decréscimo de 30% em sua produção, entretanto continua a ser produzida pelo estroma ovariano, sob influência do LH. A progestagênio, que no menacme tinha sua produção no corpo lúteo ovariano após a ovulação, na menopausa passa a ter níveis muito diminuídos, sendo produzida apenas pela adrenal.

Essa queda hormonal progressiva é responsável pelas manifestações clínicas nos tecidos que possuem receptores para esses hormônios levando a alterações: menstruais, vasomotoras, neurogênicas, psicogênicas, metabólicas (óssea e lipídica), mamárias, urogenitais, urinárias, osteomusculares e tegumentares (pele e anexos).

 

Figura 1: Alterações hormonais na peri e na pós-menopausa, concentração sérica aproximada de estradiol, FSH e LH. Há aumento súbito do FSH, seguido pelo aumento do LH e queda do estradiol.

FSH/LH (IU/L)

 

Alterações Teciduais

Entre os diversos tecidos, alguns sofrem influência importante dos hormônios, desenvolvendo, portanto, mudanças significativas na menopausa, como os seguintes:

 

1.    Endométrio: no ciclo menstrual normal, a progestagênio atua no endométrio tornando-o maduro e secretor. Inicialmente, no climatério, em razão dos ciclos anovulatórios, o estímulo estrogênico pode ser prolongado sem a contraposição da progestagênio (não há formação do corpo lúteo sem ovulação), levando a sangramentos mais profusos. Com a evolução natural e maior falência ovariana, a produção estrogênica também decai, levando à amenorreia ou até sangramentos por atrofia endometrial.

2.    Epitélio geniturinário: o estrogênio matura o epitélio vaginal, torna-o mais enrugado, com maior produção glicogênica e consequente pH ácido vaginal. O hipoestrogenismo resulta em atrofia do epitélio vulvovaginal e urogenital, com consequente alteração do pH vaginal, facilitando ocorrência de vulvovaginites.

3.    Sistema nervoso central e simpático: as ondas de calor ocorrem por disfunção do centro termorregulatório pela falta de estrogênio em nível hipotalâmico. Alterações nos níveis de dopamina, norepinefrina e serotonina também contribuem para a gênese dos sintomas vasomotores, incluindo sintomas como palpitação e ansiedade. Ocorrem em torno de 50% das mulheres na perimenopausa e em até 85% na pós-menopausa, persistindo por 5 anos em 50% das mulheres e por mais de 15 anos em 10% delas. A alteração da libido tem fatores complexos, entre eles fadiga e estresse, atrofia geniturinária, diminuição dos níveis de testosterona, disfunção sexual, depressão, baixa autoestima, entre outros. Outros sintomas comuns são insônia, sono entrecortado, irritabilidade, ansiedade, alteração de humor, labilidade emocional, depressão, dificuldade de concentração e memorização. O estrogênio aumenta a síntese de neurotransmissores, principalmente a serotonina, podendo melhorar o estado emocional e os distúrbios do sono.

4.    Ossos: o estrogênio suprime a reabsorção óssea. Com a menopausa, a reabsorção excede a produção óssea, levando a perda anual de 3 a 5% da massa óssea nos primeiros anos, podendo continuar com taxas de perda de 1 a 2% ao ano.

5.    Sistema cardiovascular: o estrogênio tem impacto favorável no perfil lipídico (aumento do HDL e diminuição do colesterol total e LDL), aumento dos níveis de prostaciclinas e óxido nítrico (vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária), vasodilatação por mecanismos independentes do endotélio (diminui os níveis de ECA e renina), inotropismo positivo no coração, diminuição da resistência insulínica, atividade antioxidante, ação pró-fibrinólise, inibição do crescimento e migração do músculo liso vascular (impede o espessamento da íntima vascular), proteção para lesões endoteliais, inibe a transformação dos macrófagos em células espumosas, reduz os níveis de homocisteína. Com a menopausa, esses efeitos estão diminuídos, aumentando o risco cardiovascular, entretanto sem melhora com a TRH.

6.    Fatores de coagulação: a menopausa leva a aumento dos fatores de coagulação VII, VIII, PAI- 1 e fibrinogênio, entretanto também leva a aumento de alguns fatores anticoagulantes, como antitrombina III e proteína C-ativada. Permanece ainda em estudo qual é o efeito final dessas alterações no perfil de coagulação na paciente menopausada.

7.    Pele: ocorre diminuição da produção de colágeno, com consequente afilamento e secura da pele.

 

ACHADOS CLÍNICOS - SINTOMAS DA MENOPAUSA E CLIMATÉRIO

Os sinais e sintomas da menopausa apresentados pela mulher climatérica são decorrentes da deprivação hormonal, e apresentam intensidade variável para cada paciente, que pode estar relacionada a fatores biológicos, condição da transição hormonal (abrupta ou gradativa) e a fatores socioculturais. As principais manifestações da síndrome climatérica podem ser divididas em:

 

1.    Neurogênicas: ondas de calor (fogachos), sudorese, calafrios, insônia, palpitações, cefaleia, tonturas, parestesias.

2.    Distúrbios menstruais: sangramento uterino disfuncional (menorragia, metrorragia, hipermenorreia, amenorreia).

3.    Psíquicas: depressão, ansiedade, irritabilidade.

4.    Sistêmicas: osteoporose, aterosclerose, alteração no metabolismo lipídico (queda do HDL e elevação do LDL-colesterol).

5.    Urogenitais: vulvovaginite atrófica, prurido vulvar, síndrome uretral (disúria, frequência, urgência e noctúria sem infecção por micro-organismo), incontinência urinária de esforço.

6.    Sexuais: diminuição da libido, secura vaginal, dispareunia, sangramento pós-coital, corrimento vaginal.

7.    Osteomusculares: artralgia, mialgia.

8.    Dermatológicas: atrofia epidérmica.

 

O diagnóstico de climatério é eminentemente clínico, associando-se faixa etária da paciente, alterações menstruais e outros sintomas da deprivação hormonal. Porém, para avaliar a sintomatologia, a necessidade de tratamento e seu acompanhamento, foram criados alguns índices que permitem avaliar, com certa praticidade, a intensidade da síndrome climatérica.

Na avaliação da intensidade da síndrome do climatério, é útil o emprego de índices baseados na sintomatologia. Os índices mais utilizados são o de Hauser e o de Kupperman, os números obtidos servem para caracterizar objetivamente o quadro clínico e sua evolução com o tratamento, quando prescrito. Para a obtenção do índice de Hauser, a paciente deve dar notas de 0 a 10 para cada um dos sintomas listados, sendo 0 = ausência do sintoma e 10 = sintoma muito exacerbado. Ao final, somam-se todas as notas e divide-se por 10. Considera-se o índice elevado quando acima de 7, a diminuição do índice ao longo do tratamento é um marcador de boa resposta terapêutica. O índice de Hauser encontra-se sumarizado na Tabela 2.

 

Tabela 2: Sintomas do climatério e índice de Hauser

Sintoma

Nota (0 a 10)

Fenômenos vasomotores

 

Palpitação cardíaca

 

Insônia

 

Depressão

 

Irritabilidade

 

Queixas urinárias

 

Concentração e memória

 

Diminuição da libido

 

Secura vaginal

 

Queixas locomotoras

 

TOTAL

/10

 

A obtenção do índice de Kupperman é mais complexa e consiste em atribuir graus de intensidade aos sintomas listados, da seguinte forma: ausente (0), leve (1), moderado (2) e grave (3). Cada sintoma tem um coeficiente de importância, sendo 4 para sintomas vasomotores, 2 para insônia, parestesia e nervosismo e 1 para melancolia, vertigem, astenia, artralgia, cefaleia, palpitação e formigamento. Devem-se multiplicar os coeficientes de intensidade e importância de cada sintoma e somá-los posteriormente. Classificam-se os casos como:

 

      leves: índice < 20;

      moderados: índice entre 20 e 34;

      graves: índice > 34.

 

A Tabela 3 sumariza o índice de Kupperman.

 

Tabela 3: Índice menopáusico de Kupperman

Sintoma

Intensidade x coeficiente de importância

Parcial

 

Ausente

Leve

Moderado

Grave

 

Sintomas vasomotores

0

4

8

12

 

Parestesia

0

2

4

6

 

Nervosismo

0

2

4

6

 

Insônia

0

2

4

6

 

Melancolia

0

1

2

3

 

Vertigem

0

1

2

3

 

Astenia

0

1

2

3

 

Artralgia

0

1

2

3

 

Cefaleia

0

1

2

3

 

Palpitação

0

1

2

3

 

Formigamento

0

1

2

3

 

TOTAL

 

 

 

 

 

 

Na maioria das mulheres, a irregularidade menstrual é o principal sintoma relatado. Como é decorrente de flutuação hormonal, em sua grande parte pode ser tratada clinicamente. Entretanto, outros sintomas climatéricos podem ser confundidos com outras doenças ou menosprezados pela paciente, devendo-se perguntar ativamente.

Outras alterações que podem passar despercebidas nesse período, mas que não apresentam importância menor, incluem: diminuição da acuidade visual, perda relativa de olfato e paladar, diminuição da acuidade auditiva, ressecamento cutâneo e anemia.

 

EXAMES COMPLEMENTARES

A avaliação inicial da paciente deve incluir anamnese e exame físico detalhado, não se focando apenas na história ginecológica. Os exames complementares solicitados nesse período têm função preventiva (prevenção secundária), e alguns podem auxiliar o diagnóstico em casos atípicos. A seguir são descritos os exames que devem ser solicitados e suas finalidades.

 

Dosagens hormonais: FSH, LH, progestagênio e estradiol. O primeiro hormônio a apresentar aumento significativo nos seus níveis circulantes é o FSH, pela baixa resposta dos ovários para manter o mesmo nível circulante inicial de estrogênio. A seguir, eleva-se o LH e, por último, o estrogênio começa a cair. Essas dosagens devem ser reservadas para casos de dúvidas diagnósticas.

Beta-HCG: crucial na avaliação de pacientes em amenorreia que têm potencial, apesar de pequeno, de engravidar.

Glicemia de jejum: triagem para diabetes, mais incidente nessa faixa etária.

Hemograma completo: avaliação de anemia, que pode ser clinicamente assintomática.

Perfil lipídico: aqui devem ser pedidas as frações de colesterol e triglicérides, importantes na avaliação do risco de doenças cardiovasculares e decisões terapêuticas.

Colpocitologia oncótica: utilizada no screening do câncer de colo uterino, na menopausa pode ser avaliado também o índice de maturação celular, que se encontra diminuído (aumento de células parabasais) pelo hipoestrogenismo.

Colposcopia e vulvoscopia: importante na avaliação de queixas vulvovaginais e, quando há alteração da colpocitologia oncótica, podem ser utilizados também para guiar biópsias.

Mamografia bilateral: fundamental na prevenção secundária do câncer de mama; entre os 40 e 50 anos de idade, deve ser realizada bianualmente e, após os 50 anos, anualmente. Deve ser realizada obrigatoriamente naquelas mulheres passíveis de TRH.

Ultrassonografia pélvica e transvaginal: realizada para avaliar patologias uterinas e ovarianas, e, principalmente nesse período, avaliar a espessura endometrial na triagem do carcinoma endometrial. Na presença de espessamento endometrial (> 5 mm), a propedêutica deve se estender com o teste da progestagênio, histeroscopia (visualização do endométrio) e coleta de material endometrial por meio de aspiração ou biópsia dirigida.

Pesquisa de sangue oculto nas fezes: rastreamento para o câncer colorretal.

Densitometria óssea: importante na avaliação, em longo prazo, da massa óssea e da influência sofrida pelo hipoestrogenismo, permitindo detecção e tratamento precoces da osteopenia grave e osteoporose, impedindo a ocorrência de complicações mais graves como fraturas patológicas; obrigatória para pacientes com fatores de risco (ingesta inadequada de cálcio, dieta rica em fosfatos, uso prolongado de corticoides ou heparina, hiperparatireoidismo, insuficiência renal crônica, alcoolismo, sedentarismo, entre outros) para osteoporose. Convém solicitá-la no diagnóstico de menopausa e 2 anos após, a fim de estabelecer o padrão de perda óssea da paciente.

TSH, T4 livre: importantes na avaliação do hipotireoidismo, que tem sua incidência aumentada nessa faixa etária e pode apresentar sintomas muito parecidos com os da menopausa.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Em razão do enorme número de sinais e sintomas que a crise climatérica pode apresentar, a lista de diagnósticos diferenciais pode se tornar grande (Tabela 4), porém o médico que se depara com uma paciente previamente hígida, em idade compatível e apresentando sinais de insuficiência estrogênica deve ter como principal diagnóstico a transição para a menopausa. Esse processo é fisiológico e por isso mesmo apresenta maior incidência populacional do que qualquer diagnóstico diferencial. Além disso, a associação de tão diferentes sintomas sugere fortemente o diagnóstico de climatério (ondas de calor, disfunções menstruais, alterações psíquicas, urinárias e sexuais, além de outros).

 

Ondas de calor: podem representar doenças como hipertireoidismo, no entanto elas são constantes e acompanhadas de sudorese; feocromocitoma, acompanhadas de cefaleia pulsátil, palidez cutânea e elevação da PA; disfunção límbica, com graus variados de ansiedade e depressão; e hipertensão.

Alterações menstruais: os principais a serem pesquisados são os de maior incidência, divididos em doenças benignas como miomatose uterina, pólipos intracavitários ou cervicais, gestação, endometriose e MIPA, e as patologias malignas como câncer do trato reprodutivo (cervical, endometrial e anexial), hiperplasia endometrial e mola. Além dessas, na anamnese e no exame físico devem ser excluídas medicações que podem alterar o ciclo menstrual (tranquilizantes, antidepressivos e anticoagulantes), DIU e TRH.

Alterações urogenitais: a presença de corrimento vaginal, ardência vulvar e dispareunia levam a investigação de DST e vulvovaginites; sintomas característicos de cistite e com cultura urinária permanentemente negativa são característicos de cistite não-bacteriana e, por fim, queixas de perdas urinárias devem ter seu diagnóstico final após exame urodinâmico.

A paciente que se apresenta com critérios para depressão, ansiedade e outras síndromes psiquiátricas devem ser avaliadas pelo especialista.

 

Tabela 4: Diagnóstico diferencial da síndrome climatérica

Sintoma

Diagnóstico diferencial

Testes diagnósticos

Alterações menstruais

Transição menopausal

Anamnese e exclusão de outras causas patológicas

Miomatose uterina

USG pélvica/TV

Pólipos endometriais

USG pélvica/TV, histeroscopia

Adenomiose

USG pélvica/TV

Endometriose

Anamnese, USG pélvica/TV, CA-125

Infecção vaginal

Exame físico, Gram e culturas de secreção vaginal

Gestação

Beta-HCG

Carcinomas do trato reprodutivo e lesões precursoras

USG pélvica/TV, CCO, biópsias

Distúrbios de coagulação

Anamnese, testes de coagulação

Hipotireoidismo

TSH, T4 livre

Medicações

Suspender uso

TRH

Suspender uso

Ondas de calor

Hipertireoidismo

TSH, T4 livre

Feocromocitoma

Dosagens de catecolaminas livres, metanefrinas

Disfunção límbica

Exclusão de outras causas

Hipertensão arterial

Medidas seriadas de PA, Holter

Tumor de adrenal

Tomografia computadorizada, ressonância magnética

Tumor intracraniano

Tomografia computadorizada, ressonância magnética

Alterações urogenitais

DST

Exame clínico, sorologias

Vulvovaginites

Exame clínico, Gram e cultura de secreção vaginal

Cistite

Urina I e urocultura

Incontinência urinária de esforço

Teste urodinâmico

Hiperatividade do detrusor

Teste urodinâmico

Sintomas psiquiátricos

Depressão

Avaliação psiquiátrica

Distúrbios de ansiedade

Síndrome do pânico

 

TRATAMENTO HORMONAL (TH) DO CLIMATÉRIO

Visão Global

O tratamento hormonal do climatério e menopausa teve início na década de 1940, com a finalidade de tratar as ondas de calor. Na mesma época, as análises epidemiológicas mostravam baixa incidência de doenças cardiovasculares (DCV) em mulheres antes da menopausa, o que levou à crença de que os estrogênios eram os responsáveis pela proteção cardiovascular das mulheres na menacme. A partir dessa hipótese, foram realizados estudos para verificar a relação entre estrogênios e proteção cardiovascular. Os primeiros estudos utilizavam altas doses de estrogênio e foram interrompidos por aumento significativo de eventos coronarianos e adenocarcinoma de endométrio, no grupo tratado.

Posteriormente, estudos observacionais, com doses menores de estrogênio, evidenciaram um efeito cardioprotetor da TH, e a questão do câncer de endométrio foi solucionada com a associação de progestagênio à TH de mulheres com útero.

Para encerrar a questão, a indústria farmacêutica propôs a realização de um grande estudo duplo-cego placebo-controlado. Teve início, então, em 1993, o maior ensaio clínico controlado e randomizado sobre TH, denominado Women’s Health Iniciative (WHI).

O WHI foi constituído de dois braços, um deles com mulheres na pós-menopausa e útero intacto (G1) e o outro com mulheres na pós-menopausa e histerectomizadas (G2). O estudo foi desenhado com o objetivo primário de avaliar e comparar as incidências e taxas de mortalidade das DCV e câncer de mama invasivo nos grupos tratado e placebo.

Esse estudo foi interrompido em 2001 para o G1 em razão do aumento, pequeno, mas acima da faixa de segurança preestabelecida, no risco relativo de câncer de mama invasivo. Não houve redução, e sim um leve aumento, na incidência das DCV. Entretanto, foi o primeiro estudo a mostrar concretamente a diminuição no risco de fratura de fêmur em usuárias da TH. Esses e os demais eventos avaliados no WHI, para o G1, encontram-se sumarizados na Tabela 5.

 

Tabela 5: Risco relativo dos eventos avaliados no WHI

Tipo de evento

Evento

Estrogênios e progestagênios associados

Estrogênios exclusivo

RR (95% CI)

Diferença absoluta de risco

RR (95% CI)

Diferença absoluta de risco

Adverso/neutro

TVP

2,07 (1,49-2,87)

13

1,47 (1,04-2,08)

6

Embolia pulmonar

2,13 (1,39-3,25)

8

1,34 (0,87-2,08)

11

Doença cardiovascular

1,24 (1,00-1,54)

7

0,91 (0,75-1,12)

5

AVCI

1,44 (1,09-1,90)

8

1,39 (1,10-1,77)

12

Câncer de mama

1,24 (1,01-1,54)

8

0,77 (0,59-1,01)

7

Demência

2,05 (1,21-3,48)

23

1,49 (0,83-2,66)

12

Benéfico/neutro

Câncer colorretal

0,56 (0,38-0,81)

6

1,08 (0,75-1,55)

1

Fraturas

0,76 (0,69-0,85)

44

0,70 (0,63-0,79)

56

Mortalidade

0,98 (0,82-1,18)

1

1,04 (0,88-1,22)

3

 

Na avaliação das causas de morte com o uso de TH em comparação ao placebo, não houve diferença estatística. Porém, o WHI concluiu que os riscos excederam os benefícios, tanto no esquema combinado quanto no de estrogênio isolado, e que a TH não deve ser iniciada ou mantida com o objetivo de prevenção de DC.

A interpretação de seus resultados, no entanto, gera conflitos até hoje; para alguns especialistas, o resultado foi comprometido em razão da população analisada, dos tipos de hormônios utilizados e da via de administração, sem ter havido individualização terapêutica. No grupo analisado, a idade média foi 63,2 anos, 35% eram hipertensas, 50% eram tabagistas prévias ou atuais e tinham IMC compatível com sobrepeso/obesidade.

O consenso que vigora na atualidade sobre a TH é de que ela deve ser iniciada apenas para o alívio da sintomatologia climatérica, com a menor dose que seja eficaz e durante o menor tempo possível, não devendo ser indicada para prevenção primária ou secundária da DC ou outras ações preventivas em longo prazo.

Em contrapartida, pelos riscos da TH serem atribuídos às características das mulheres selecionadas, do seu início em relação ao tempo de menopausa, do tipo e dose hormonal e da via de administração utilizados, muitos especialistas discordam dessa posição e defendem que a TH depende da individualização terapêutica, da manutenção dos objetivos para os quais ela foi iniciada, dos efeitos adversos no seu seguimento e das preferências de cada mulher para iniciar/continuar ou não o tratamento após ter sido suficientemente informada.

Antes de iniciar a TH, deve-se avaliar amplamente a paciente candidata a essa terapêutica, a fim de se diagnosticarem eventos que a contraindiquem. Inicialmente, devemos solicitar mamografia, ultrassonografia transvaginal (avaliação do eco endometrial para excluir hiperplasia endometrial e câncer de endométrio), colpocitologia oncótica, funções hepática e renal, perfil lipídico e glicemia.

 

Indicações de tratamento da menopausa

A indicação atual para a terapia hormonal do climatério consiste em sintomatologia climatérica aguda. Os sintomas climatéricos, que podem ser tratados com a hormonioterapia, estão sumarizados a seguir.

 

Irregularidade menstrual: ocorre em grande parte das mulheres climatéricas e é decorrente de ciclos anovulatórios crônicos. Recomenda-se a prescrição cíclica de progestagênios; o acetato de medroxiprogestagênio deve ser utilizado se o objetivo é apenas regularizar o ciclo, porém, se houver necessidade conjunta de diminuir o fluxo menstrual, deve-se preferir o acetato de norestisterona.

Sintomas vasomotores/neuroendócrinos: a estrogenioterapia é o tratamento de escolha, trazendo alívio em poucos dias. Pequenas doses são suficientes na maioria dos casos.

Sintomas neuropsíquicos: o estrogênio aumenta a síntese de neurotransmissores, principalmente a serotonina, e pode melhorar o estado emocional e os distúrbios do sono. Devem-se utilizar doses maiores desse hormônio e, de preferência, por via transdérmica, que mantém níveis de estradiol mais constantes.

Atrofia urogenital: a estrogenioterapia alivia os sintomas urinários e vulvovaginais, porém isoladamente não é capaz de corrigir os prolapsos genitais; interroga-se o seu efeito preventivo sobre esses prolapsos.

Atrofia da pele e anexos: a estrogenioterapia pode impedir a redução e até restaurar parte do colágeno da pele, aumentar a retenção dérmica de água e a vascularização da pele, melhorando a sua qualidade. Não deve ser introduzida com essa finalidade em pacientes sem outros sintomas que justifiquem a TH.

Diminuição da sexualidade: a estrogenioterapia isolada só é adequada quando a alteração da libido é decorrente apenas das alterações vulvovaginais. O androgênio é o responsável pela libido, pelas fantasias sexuais e pelo autoerotismo. Esses esteroides podem ser usados de maneira combinada e por via sistêmica ou local.

Osteoporose: a estrogenioterapia é a melhor forma de prevenir a osteoporose pós-menopáusica e consiste na forma de tratamento da doença já estabelecida que obtém maior ganho de massa óssea em menor tempo. Seu uso está associado à diminuição no risco de fraturas de fêmur e vértebras. Porém, não é o tratamento de escolha para mulheres sem sintomas neuroendócrinos, visto que há rápida perda óssea após a sua suspensão e, em longo prazo, a terapêutica não-hormonal apresenta resultados semelhantes à TH.

 

A Tabela 6 sintetiza os sintomas mais comuns no climatério e exemplifica formas de tratamento hormonal, com nomes comerciais e forma de administração de alguns medicamentos.

 

Tabela 6: Tratamento hormonal dos sintomas climatéricos

Sintomas

Tratamento

Irregularidade menstrual

Acetato de medroxiprogestagênio (AMP) 5 a 10 mg/dia, 10 dias/mês ou

Acetato de noretisterona (NETA) 0,5 a 1 mg/dia, 10 dias/mês ou

Valerato de estradiol 2 mg + levonorgestrel 0,25 mg 1 vez/dia – cíclico (21 dias/7 dias)

Sintomas vasomotores; sintomas neuropsíquicos; osteoporose; diminuição da sexualidade

Estrogênios conjugados 0,3 a 1,25 mg/dia VO – contínuo ou cíclico (21 dias/7 dias) +

Amp* 2,5 a 5 mg/dia VO – contínuo ou cíclico (10 dias/mês-10 dias/3 meses) ou

Adesivo transdérmico de 17-betaestradiol 25 a 100 mcg liberados/dia + NETA* 140 a 250 mcg liberados/dia – trocar a cada 3 dias – contínuo ou cíclico ou

Estradiol gel – 50 mcg/sachê ou dose – 50 a 150 mcg/dia – contínuo** ou

Tibolona 1,25 a 2,5 mg/dia VO – contínuo

Diminuição da sexualidade

Undecanoato de testosterona 40 mg/dia VO ou

Metiltestosterona 1,25 a 5 mg/dia VO ou

Propionato de testosterona 2% na região do clitóris 3 a 4 vezes/semana

 

Creme vaginal de estrogênios conjugados 0,625 mg por aplicação – 1 vez/dia**

Creme vaginal de estriol 1 mg por aplicação – 1 vez/dia, 2 a 7dias/semana ou

Creme ou cápsula vaginal de promestrieno 10 mg por aplicação – 1 vez/dia, 2 a 7 dias/semana

* associação de progestagênio apenas para mulheres com útero; ** estrogênio isolado apenas para mulheres histerectomizadas.

 

Contraindicações ao uso de terapia hormonal

Absolutas

      Doença tromboembólica aguda.

      Doença hepática severa ativa.

      Câncer de mama ou de endométrio recentes.

      Sangramento vaginal de etiologia desconhecida.

      Porfiria.

 

Relativas

Tromboembolismo venoso prévio: o uso de TH deve ser individualizado, avaliando-se os fatores de risco associados ao evento anterior e os riscos/benefícios da TH para cada paciente. Eventos relacionados a trauma, cirurgia e imobilização têm chance de recorrência pequena (1 a 6%) e a TH pode ser utilizada, preferencialmente por uma via não-oral. Eventos relacionados a hormônios, como gestação e uso de anticoncepcional oral (ACO), aumentam o risco de recorrência, devendo-se, portanto, proceder à pesquisa de trombofilias congênitas ou adquiridas; se esta for negativa, pode-se utilizar a TH. Já em outros eventos, como os relacionados a histórico familiar de eventos tromboembólicos recorrentes em parentes com menos de 40 anos, fatores locais de atividade semelhantes ao evento anterior (dor, edema e deficiência de recanalização) e evento anterior idiopático com menos de 3 meses de evolução, o risco de recorrência é alto e a TH deve ser evitada.

Doença coronariana (DC) estabelecida: visto que dois grandes estudos multicêntricos, o HERS e o WHI, demonstraram aumento do número de eventos coronarianos, principalmente no 1º ano de uso, a TH é considerada uma contraindicação relativa para pacientes com DC estabelecida. Estudos têm mostrado que os estrogênios, de modo dose-dependente, têm efeitos pró-inflamatórios e pró-trombóticos na placa ateromatosa, provocando a sua desestabilização.

HAS: os estrogênios naturais promovem vasodilatação periférica e diminuem a PA, porém os estrogênios sintéticos, como o etinilestradiol e, em alguns casos, os conjugados equinos, podem aumentar a PA por estimular o sistema renina-angiotensina-aldosterona, visto que são administrados por via oral. Os progestagênios, principalmente os derivados da nortestosterona, podem levar ao aumento da PA. A TH é contraindicada em casos de hipertensão severa (maligna) ou HAS sem controle com tratamento medicamentoso. A via não-oral é sempre de escolha para essas pacientes, pois não há a primeira passagem hepática e consequente aumento na síntese de angiotensinogênio.

Diabete melito: o estrogênio melhora a resistência insulínica, diminui a produção hepática de glicose e estimula a produção de insulina das células beta do pâncreas. No entanto, esses efeitos são dose-dependentes, e doses maiores, diferentes das utilizadas na TH, podem ter efeito oposto. O progestagênio, principalmente os derivados da nortestosterona, aumenta a resistência periférica insulínica, e a TH combinada pode ser contraindicada para pacientes diabéticas. Pacientes com vasculopatia diabética têm contraindicação para o uso de estrogênio e/ou progestagênios.

Endometriose: embora a endometriose seja uma doença hormônio-dependente, na maioria dos casos não há piora com as doses utilizadas na TH. Devem-se pesar riscos e benefícios individualmente, utilizando-se com mais liberdade a TH para pacientes com endometriose leve a moderada, porém a TH não é contraindicada mesmo em casos de endometriose severa; deve-se apenas utilizar as menores doses, pelo menor tempo possível, e monitorar sinais de reativação da doença, com dor pélvica e dispareunia.

Doença das vias biliares: o estrogênio oral aumenta a excreção biliar de colesterol, levando ao aumento da sua concentração na bile e à formação de cristais de colesterol insolúveis. Estudos mostram que o risco de colescitectomia aumenta com a dose e a duração do tratamento. Pacientes com doença das vias biliares podem utilizar a TH, preferencialmente pela via não-oral.

LES: o estrogênio inibe a resposta imunológica celular e estimula o pólo humoral, o que teoricamente pioraria o LES, porém as baixas doses utilizadas na TH parecem não afetar a evolução da doença. A TH pode ser iniciada nos casos de LES sem atividade clínica, com exceção para os casos com anticorpo antifosfolípide, nefrite e antecedente de tromboembolismo.

Melanoma: aproximadamente 50% dos melanomas possuem receptores para esteroides, porém a TH não tem influenciado negativamente a sobrevida de pacientes com antecedente de melanoma. A terapêutica deve ser individualizada, conforme a espessura do tumor e o tempo livre de doença. Para tumores com mais de 1,5 mm de espessura, deve-se aguardar pelo menos 2 anos livre da doença para introduzir-se a TH; nos casos de tumor in situ ou com espessura menor que 1,5 mm, a TH pode ser utilizada sem tempo de latência.

Antecedente de câncer de endométrio e mama: não existem dados de estudos clínicos randomizados que dêem segurança para a TH nessas pacientes; entretanto, os dados disponíveis de estudos retrospectivos e caso-controle mostram que a TH diminui a taxa de recorrência e de mortalidade em relação a não-usuárias. A TH pode ser utilizada nessas pacientes apenas em curto prazo e com as menores doses possíveis, apenas para tratamento de sintomas vasomotores e, após falha de todas as terapêuticas alternativas, deve-se informar a paciente sobre risco e benefícios, e o seu consentimento é fundamental. Alguns critérios adotados incluem: paciente com antecedente de câncer endometrial em estádio I (FIGO) e receptor esteroide negativo ou estádio I (FIGO) com receptor esteroide positivo, porém com ausência de invasão miometrial, linfonodos negativos e lavado peritoneal negativo. Devem-se utilizar esquemas combinados contínuos com dose de progestagênio maior que o habitual, e o tempo livre de doença deve ser no mínimo de 2 anos. Para pacientes com antecedente de câncer de mama, a TH pode ser aventada apenas para casos com linfonodos negativos e receptores esteroides negativos, e após 2 a 3 anos livres de doença. Deve-se lembrar que a TH não deve ser a primeira escolha para tratamento dos sintomas climatéricos em parentes de 1º grau de pacientes com câncer de mama antes dos 50 anos. O uso de fitoestrogênios nessa população específica parece ser seguro, mas os dados de literatura ainda são escassos, com poucas pacientes e pouco tempo de seguimento.

 

Vias de Administração, Tipos de Hormônio e Doses

A via de administração, a dose e o tipo de hormônio a ser utilizados dependem da sintomatologia a ser tratada e da individualização para cada paciente, a fim de evitarem-se efeitos adversos.

 

Estrogênios

Os estrogênios podem ser utilizados por via oral, nasal, vaginal, transdérmica (adesivos ou gel), intramuscular e por implantes subcutâneos. A via oral é a mais utilizada, por ser de fácil administração e menor custo relativo, porém é também a via mais associada a efeitos adversos. Esses efeitos se devem à primeira passagem hepática do hormônio e sua consequente metabolização; dentre eles, destacam-se: aumento da síntese de triglicérides, aumento dos níveis plasmáticos de renina e angiotensinogênio, aumento da homocisteinemia e aumento da excreção biliar de colesterol, cursando com possível aumento nos níveis pressóricos, maior suscetibilidade para eventos tromboembólicos, hipertrigliceridemia e exacerbação das doenças biliares. Outro fato decorrente da metabolização hepática é a transformação do estradiol em estrona, um estrogênio menos potente, o que pode levar à necessidade de doses maiores desse hormônio. A via oral é indicada para TH em pacientes com dislipidemia, sem hipertrigliceridemia, visto que produz melhora do perfil lipídico, aumentando o nível de HDL circulante e diminuindo o de LDL. Essa via deve ser evitada para pacientes com HAS, DM, hipertrigliceridemia, antecedente de eventos tromboembólicos e doença biliar. É a via de escolha para doenças hormônio-dependentes, como endometriose e mioma, visto que leva à predominância de níveis séricos de estrona.

As vias não-orais não apresentam os efeitos adversos da primeira passagem hepática e devem ser evitadas apenas nos casos de antecedente de doença hormônio-dependente; excluindo-se essas doenças, essas vias devem sempre ser preferidas em relação à via oral.

A via vaginal é a mais adequada para os casos de atrofia urogenital. Há cremes vaginais disponíveis no mercado que têm pouca ou nenhuma absorção sistêmica, utilizados apenas para melhora de sintomas locais, como a secura vaginal, e que podem ser utilizados por pacientes com contraindicação ao uso de TH. As vias e respectivas doses correspondentes encontram-se sumarizadas na Tabela 7.

As doses de equivalência de acordo com o tipo de estrogênio e sua atividade são: estrogênios equinos conjugados – 0,625 mg; estradiol – 1 mg; estradiol transdérmico – 0,05 mg; etinilestradiol – 5 a 10 mcg.

 

Tabela 7: Doses da terapêutica estrogênica e vias de administração

Via

Hormônio

Dose

Oral

Estrogênios conjugados

0,3 a 0,45 a 0,625 a 1,25 mg/dia

17-beta-estradiol micronizado

1 a 2 mg/dia

Hemissuccinato de estradiol

1,5 mg/dia

Valerato de estradiol

1 a 2 mg/dia

Transdérmica

Estradiol

25 a 50 a 100 mcg/dia

17-beta-estradiol

25 a 50 a 100 mcg/dia

Nasal

Estradiol

150 a 300 mcg/dia

Vaginal

Estrogênios conjugados

0,3 a 0,652 a 1,25 mg/dia

Estriol

1 a 2 mg/dia

Promestrieno

10 mg/dia

Intramuscular

Benzoato de estradiol

5 a 10 mg/mês

Hexaidrobenzoato

5 a 10 mg/mês

Subcutânea

Estradiol

25 mg/6 meses

 

Progestagênios

A utilização desses hormônios só é justificada para o caso de mulheres com útero ou com antecedente de endometriose e câncer de endométrio. Pode ser utilizada de modo contínuo ou cíclico, podendo, nesse caso, ser espaçado por até 3 meses. A adição de progestagênio à TH pode influenciar negativamente o perfil lipídico, lipoproteico e glicídico, além dos mecanismos de resistência vascular. Devem ser utilizados na dose mínima para a proteção endometrial; devem ser o mais fisiológico possível e o intervalo de administração deve ser espaçado em pacientes diabéticas. Os progestagênios podem ser administrados por via oral, transdérmica, intrauterina e vaginal. Os progestagênios mais utilizados e as respectivas doses e vias de administração encontram-se sumarizados na Tabela 8.

 

Tabela 8: Progestagênios, doses e vias de administração

Via

Tipo

Dose

Oral

Acetato de medroxiprogestagênio

1,5 a 2,5 a 5 a 10 mg/dia

Acetato de ciproterona

1 a 2 mg/dia

Noretisterona

0,35 mg/dia

Acetato de noretisterona

0,35 a 0,5 a 0,7 a 1 mg/dia

Diidrogesterona

5 a 10 mg/dia

Trimegestrona

0,5 mg/dia

Progestagênio micronizada

100 a 200 a 300 mg/dia

Transdérmica

Acetato de noretisterona

140 a 170 a 250 mcg/dia

Vaginal

Progestagênio micronizada

100 a 200 a 300 mg/dia

Intrauterina

DIU de levonorgestrel

10 a 15 mcg/dia

Intramuscular

Acetato de medroxiprogestagênio forma depot

50 mg/mês

 

Androgênios

Os androgênios podem ser administrados de maneira concomitante aos estrogênios e apresentam efeito sobre a libido, a massa óssea e a fadiga. Os mais utilizados são: metiltestosterona, undecanoato de testosterona e propionato de testosterona. Seu uso é contraindicado em pacientes com dislipidemia e em diabéticas.

 

Tabela 9: Androgênios, doses e vias de administração

Via

Tipo

Dose

Oral

Undecanoato de testosterona

40 mg/dia

Metiltestosterona

1,25 a 2,5 mg/dia

Intramuscular

Decanoato de nandrolona

25 ou 50 mg/mês

Tópico

Propionato de testosterona

Gel a 1%, aplicar na região do clitóris 3 a 4 vezes/semana

 

Tibolona

A tibolona é um derivado progestagênico que, após sua metabolização, forma 3 metabólitos, com funções estrogênica, progestagênica e androgênica. É eficiente no alívio dos sintomas climatéricos e apresenta efeito positivo na libido e ganho de massa óssea. Só é disponível comercialmente para uso via oral, nas dosagens de 1,25 e 2,5 mg.

 

Fitoestrogênios

Os fitoestrogênios são substâncias derivadas de plantas e que têm atividades biológicas semelhantes às dos estrogênios. Existem três principais classes de fitoestrogênios: isoflavonas, coumestanos e liganos. A potência biológica dos fitoestrogênios é variável e é muito inferior aos estrogênios naturais ou sintéticos. Em testes de bioequivalência, a potência máxima dos fitoestrogênios é aproximadamente 5.000 vezes inferior à do estradiol. Existem estudos mostrando que a terapêutica com fitoestrogênio melhora os sintomas vasomotores em até 25% das pacientes, porcentagem semelhante à obtida com placebo. Novos estudos, randomizados e com grande número de pacientes, devem ser realizados a fim de testar a efetividade dos fitoestrogênios no tratamento de sintomas vasomotores, bem como seu efeito em longo prazo nas mamas e nos ossos.

Alguns fitoestrogênios são comercializados na forma de comprimidos, como: Cimicifuga racemosa (ClifeminÒ, AmenolanÒ) e Trifolium pratense (ClimadilÒ), administrados na dose de 1 cp/dia.

 

Tabela 10: Vias de administração da TH, indicações e contraindicações

Hormônio

Via de administração

Indicação da via

Contraindicação da via

Estrogênio

Oral

Dislipidemia sem aumento de TG, endometriose, mioma

Aumento de TG, HAS, DM leve, doença tromboembólica, doença biliar

Transdérmica, intramuscular, nasal

Aumento de TG, HAS, DM leve, doença tromboembólica, doença biliar

Dislipidemia sem aumento de TG, endometriose, mioma

Vaginal

Atrofia urogenital

Ausente

Progestagênio

Oral, transdérmica, intramuscular

Via indiferente, uso para proteção endometrial

DM descompensado

Vaginal

Menores efeitos de alteração do humor

Intrauterina

Pouco efeito sistêmico

Androgênio

Oral, intramuscular

Via indiferente, osteoporose severa, alteração de libido

DM descompensado, dislipidemia

Tópica

Alteração de libido

Ausente

Tibolona

Oral

Osteopenia discreta, alteração de libido

*

Fitoestrogênios

Oral

Sintomas climatéricos leves

*

* Não se aplica, via única de administração.

 

Esquemas de terapia hormonal

Os esquemas de TH podem variar em composição, tipo e tempo de uso, de acordo com o que segue:

 

      Simples contínuo: estrogênio ou progestagênio de forma contínua. O estrogênio contínuo é indicado em mulheres sintomáticas sem útero; já o progestagênio de forma contínua isolada é indicado nas doenças hormônio-dependentes, como endometriose e mioma.

      Simples cíclico: estrogênio ou progestagênio de forma cíclica. O uso de progestagênio cíclico está indicado nos casos de climatério inicial, com alterações menstruais em razão de ciclos anovulatórios. Já o estrogênio cíclico isolado é menos utilizado, somente em pacientes sem útero.

      Combinado contínuo: uso de estrogênio e progestagênio em associação contínua, com doses fixas durante todo o período. Indicado para pacientes que desejam ficar em amenorreia, pois essa ocorre em até 90% dos casos com tal esquema.

      Combinado cíclico contínuo: uso de estrogênio continuamente e progestagênio por 10 a 12 dias no mês, leva a sangramento menstrual geralmente após término do uso do progestagênio.

      Combinado cíclico sequencial: uso de estrogênio por 21 a 24 dias e progestagênio nos últimos 10 a 12 dias no mês, com período de repouso sem hormônio geralmente por uma semana, leva a sangramento menstrual geralmente após término do uso do progestagênio.

 

A escolha dos esquemas deve ser individualizada de acordo com as características da paciente e desejo de manter ou evitar a menstruação.

 

TRATAMENTO NÃO-HORMONAL DA MENOPAUSA E CLIMATÉRIO

O tratamento não-hormonal do climatério pode ser utilizado para alívio dos sintomas vasomotores, neuroendócrinos e neuropsíquicos, assim como no tratamento e na prevenção da osteoporose. Sintomas crônicos, como atrofia urogenital, atrofia da pele e diminuição da libido, não possuem alternativa terapêutica não-hormonal eficaz.

 

Sintoma

Medicação

Doses

Efeitos colaterais

Contraindicações

Vasomotor

Cinarizina

25 a 75 mg/dia

Sonolência, distúrbios gastrintestinais, cefaleia, boca seca

Doença de Parkinson, ingestão concomitante de álcool

Veraliprida

100 mg/dia

Aumento de peso, sedação, galactorreia, discinesias

Feocromocitoma, hiperprolactinemia

Ciclofenila

1 cp/dia

 

 

Clonidina

150 a 200 mg/dia

Boca seca, hipotensão postural, cansaço, vertigem

BAV tipo II ou III, bradicardias, depressão

Neuropsiquiátrico

Fluoxetina

20 a 60 mg/dia

Sintomas autonômicos (boca seca, sudorese, calafrios), alterações gastrintestinais, anorexia, distúrbios do sono

Uso concomitante de IMAO

Venlafaxina

75 a 150 mg/dia

Tontura, boca seca, alterações do sono, sintomas gastrintestinais, alterações do orgasmo

Uso concomitante de IMAO

Benzodiazepínicos

Variável

Sedação, relaxamento muscular, ataxia, confusão mental, depressão, alterações gastrintestinais

Miastenia grave

Urogenital

Géis lubrificantes à base de água

De acordo com necessidade

Ausentes

Ausentes

Osteoporose

Alendronato de sódio

10 mg/dia ou 70 mg/semana

Gastrintestinais, dor abdminal, dispepsia, dores musculoesqueléticas, cefaleia

Úlcera gástrica ativa, hipocalcemia, deficiênica de vitamina D

Risedronato

35 mg/semana

Náuseas, dispepsia, dores musculoesqueléticas

Hipocalcemia, insuficiência renal

Raloxifeno

60 a 120 mg/dia

Piora das ondas de calor, efeitos gastrintestinais, sangramento e descargas vaginais

Antecedente de TVP, colestase, insuficiência renal ou hepática

 

CONCLUSÕES

      O climatério é uma fase de evolução biológica feminina com transição do período reprodutivo para o não-reprodutivo; caracteriza-se clinicamente por alterações menstruais, fenômenos vasomotores, alterações físicas, ósseas, cardiovasculares e psicológicas, decorrentes do hipoestrogenismo.

      O diagnóstico da síndrome climatérica é eminentemente clínico.

      Os exames complementares de screening são indicados em todos os casos para prevenção secundária de algumas doenças mais incidentes nessa faixa etária. Outros exames complementares e de diagnóstico diferencial devem ser realizados somente nos casos de dúvida diagnóstica.

      O tratamento deve ser individualizado de acordo com os sintomas, características e desejos da paciente. Inicialmente, deve-se tentar a terapêutica não-hormonal, evitando-se os riscos da TH. Nos casos de refratariedade ao tratamento não-hormonal, pode-se usar a TH como segunda linha terapêutica, nas menores doses e tempo possíveis para melhora dos sintomas.

      A TH não deve ser iniciada para prevenção primária ou secundária de doenças.

 

ALGORITMOS

Algoritmo 1: Avaliação dos sinais e sintomas climatéricos.

 

Algoritmo 2: Tratamento dos sintomas climatéricos.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Adaptado, com autorização, do livro Clínica médica: dos sinais e sintomas ao diagnóstico e tratamento. Barueri: Manole, 2007.

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