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Índice

Doenças Plaquetárias Doença de von Willebrand e Hemofilia

Autores:

Erica Okazaki

Médica Hematologista do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e da Fundação Pró-Sangue.

Patrícia Lima Junqueira

Médica Hematologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Paula Ribeiro Villaça

Médica Hematologista da Fundação Pró-Sangue e Professora Colaboradora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Elbio Antônio D’Amico

Médico Hematologista do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e Professor Colaborador da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Última revisão: 02/07/2009

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DOENÇAS PLAQUETÁRIAS

Fisiologia das Plaquetas

As plaquetas são fragmentos celulares derivados de grandes células multinucleadas situadas na medula óssea (megacariócitos). Sua sobrevida no sangue periférico é de 7 a 10 dias. Estima-se que 2.000 a 5.000 novas plaquetas sejam produzidas por cada megacariócito, e quando um estímulo induzido pela redução do número de plaquetas ocorre, em 24 a 48 horas observa-se um aumento na produção. Em condições fisiológicas, o pool plaquetário é distribuído em dois compartimentos: 2/3 no sangue periférico e 1/3 no baço.

As plaquetas são peça fundamental no processo de hemostasia primária (adesão no endotélio lesado, agregação plaquetária e secreção de moléculas envolvidas na hemostasia e reparação tecidual). Também desempenham função na hemostasia secundária.

Após injúria vascular, as plaquetas são os componentes responsáveis pelo controle da lesão por formar um tampão plaquetário.

As plaquetas contêm grânulos em seu interior que armazenam importantes substâncias pró e anticoagulantes. Os grânulos alfa contêm proteínas que atuam na hemostasia, como fator V, fator de von Willebrand (FVW), fibrinogênio e proteínas fibrinolíticas. Os corpúsculos densos, também grânulos secretores intraplaquetários, contêm difosfato de adenosina, serotonina, cálcio e trifosfato de adenosina.

A membrana plaquetária apresenta glicoproteínas de superfície que são responsáveis pela ligação ao colágeno e fator de von Willebrand (GpIa/IIa, GpIb/IX/V), ao fibrinogênio (GpIIb/IIIa) e a outras plaquetas via trombospondina (GpIV).

 

Alterações no Número

Definição de Plaquetopenia

A plaquetopenia é definida como uma redução na contagem plaquetária a valores inferiores a 150x109 plaquetas/L.

 

Pseudoplaquetopenia ou Plaquetopenia Espúria

Na avaliação do paciente com plaquetopenia, deve-se sempre descartar a possibilidade de ser uma pseudoplaquetopenia ou plaquetopenia espúria.

A plaquetopenia espúria é uma condição não patológica em que a contagem plaquetária está falsamente reduzida. É reconhecida pela análise das plaquetas na distensão do sangue periférico.

Na maioria dos casos, ocorre pela ação de autoanticorpos naturais contra o complexo GPIIb/IIIa, exposto in vitro na superfície plaquetária devido ao anticoagulante EDTA (ácido tetra-acético etilenodiamina), levando a uma aglutinação plaquetária secundária à ligação destes autoanticorpos. Estes agregados são interpretados pelo contador automático como leucócitos, levando à falsa impressão de plaquetopenia. Estudos demonstram uma incidência entre 0,09 a 0,21%, o que corresponde a aproximadamente 1 em cada 1.000 exames (hemograma). Uma estratégia para a obtenção da contagem real de plaquetas é a coleta da amostra em frasco com um anticoagulante alternativo, como a heparina ou o citrato de sódio. A manutenção da amostra em temperatura de 37ºC também pode reduzir a formação de agregados de plaquetas em alguns casos. A pseudoplaquetopenia também pode ser secundária à presença de plaquetas gigantes, observadas em algumas trombocitopenias hereditárias, e de macroplaquetas.

 

Etiologia

Existem três mecanismos básicos responsáveis pela plaquetopenia (Figura 1):

 

      diminuição de produção;

      aumento de destruição;

      alteração de distribuição.

 

Figura 1: Causas de plaquetopenia.

 

Abordagem do Paciente com Plaquetopenia Confirmada

1.    Anamnese e exame físico

Dados da anamnese e exame físico são fundamentais na avaliação do paciente com trombocitopenia, pois podem direcionar o raciocínio para o diagnóstico etiológico. Na avaliação clínica, deve-se questionar:

 

      manifestações hemorrágicas;

      localização e gravidade do sangramento;

      sintomas sistêmicos que sugiram causas secundárias (neoplasias, colagenoses, infecções);

      presença de esplenomegalia;

      uso de medicamentos e álcool;

      história familiar de plaquetopenia e sangramentos;

      antecedente de transfusão de hemocomponentes;

      fatores de risco para infecção por HIV e hepatites;

      antecedentes de neoplasias hematológicas e não hematológicas.

 

Muitos pacientes com plaquetopenia podem ser assintomáticos, e a alteração laboratorial pode ser apenas um achado após avaliação de rotina. De modo geral, indivíduos com contagem de plaquetas acima de 50x109/L não apresentam sangramentos espontâneos.

As manifestações hemorrágicas características na plaquetopenia ocorrem em território cutaneomucoso, diferentemente de pacientes com distúrbios da coagulação, que cursam com sangramentos profundos (músculos e articulações). Assim, observam-se púrpuras e petéquias, equimoses superficiais, menorragia e metrorragia, epistaxes e, mais raramente, sangramento do trato gastrintestinal e hemorragia conjuntival.

 

2.    Avaliação laboratorial

Inicia-se com a contagem plaquetária automatizada e confirmação posterior por meio da contagem manual de plaquetas em amostras com EDTA e citrato de sódio. Deve-se excluir pseudoplaquetopenia e avaliar a morfologia plaquetária e dos outros componentes celulares do sangue por análise da distensão de sangue periférico.

O exame da medula óssea é útil na avaliação da plaquetopoiese, pois revela alterações no número e na morfologia dos megacariócitos.

Outros testes laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico da etiologia da plaquetopenia, como a análise do coagulograma na suspeita de coagulação intravascular disseminada (CIVD), sorologias para HIV e hepatites B e C, assim como a análise de autoanticorpos na suspeita de plaquetopenias secundárias a colagenoses. Dosagem de DHL, reticulócitos, haptoglobina, bilirrubina indireta e função renal alterados podem direcionar para o diagnóstico de microangiopatias.

 

Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)

A PTI é uma doença adquirida, mediada por autoanticorpos e caracterizada pela contagem plaquetária diminuída e por manifestações hemorrágicas cutaneomucosas variáveis. Estima-se que a prevalência ajustada de PTI por idade nos Estados Unidos seja de 9,5/100.000 pessoas, e a incidência anual, entre 6 a 10/100.000 pessoas. O diagnóstico de PTI é realizado por exclusão de outras patologias que levam à plaquetopenia.

 

1.    Fisiopatologia

A fisiopatologia da PTI envolve mecanismos autoimunes que levam à destruição plaquetária. Inúmeros antígenos da superfície plaquetária são responsáveis pela formação de autoanticorpos, sendo os principais alvos antigênicos os complexos GPIIb/IIIa e GPIb/IX.

Outro mecanismo descrito como responsável pela destruição plaquetária é a citotoxicidade mediada por linfócitos T, sobretudo nos pacientes que não apresentam anticorpos antiplaquetários detectáveis. Somente 50 a 70% dos casos cursam com autoanticorpos positivos, e remissão pode ocorrer em alguns pacientes mesmo na presença desses anticorpos.

Evidências atuais mostram que, na PTI, a produção de plaquetas é inadequada ou insuficiente, uma vez que anticorpos antiplaquetários se ligam a determinados antígenos que estão presentes tanto em plaquetas, como em seus precursores (megacariócitos). No entanto, o megacariócito não é afetado na mesma proporção que ocorre com as plaquetas, uma vez que anticorpos antiplaquetários reagem apenas com megacariócitos que estão em estágio de trombopoiese.

 

2.    Manifestações clínicas

Em torno de 30 a 40% dos pacientes adultos com PTI podem ser assintomáticos, e o diagnóstico é realizado apenas como um achado em exames de rotina. Em geral, o paciente apresenta manifestações clínicas quando a contagem plaquetária é inferior a 30 x109/L, sendo mais evidentes e graves quando as contagens plaquetárias atingem níveis inferiores a 10 x109/L.

As manifestações clínicas da PTI são aquelas características de alteração da hemostasia primária, ou seja, sangramentos em território cutaneomucoso, sobretudo. Assim, observam-se petéquias, púrpuras, epistaxes, gengivorragias, sangramento em cavidade oral, sangramento conjuntival, em trato gastrintestinal, geniturinário e, menos comum, mas grave, hemorragia em sistema nervoso central.

 

3.    Classificação

A PTI pode ser classificada em aguda, quando dura menos de 6 meses, ou crônica, quando dura mais de 6 meses após o diagnóstico.

A PTI aguda é a apresentação mais comum em crianças, e, em geral, é autolimitada e cursa com bom prognóstico. Já a PTI crônica ocorre mais frequentemente em adultos, e raramente cursa com cura espontânea.

 

4.    Diagnóstico

Não há um teste padrão-ouro que indique o diagnóstico de PTI, o qual se faz pela exclusão de patologias que levam a plaquetopenia isolada (ver Figura 1).

 

5.    Tratamento

Em crianças, o quadro é autolimitado e geralmente desencadeado por doença infecciosa. Em adultos, é raro ocorrer remissão espontânea.

O principal objetivo do tratamento na PTI é manter um nível plaquetário seguro e suficiente para prevenir sangramentos graves. Desse modo, evita-se o tratamento desnecessário em pacientes com plaquetopenia leve a moderada que estejam assintomáticos.

Em uma série de casos com 208 adultos com o diagnóstico de PTI, seguidos por uma mediana de 92 meses, 42% dos pacientes apresentavam contagem plaquetária acima de 50x109/L e não foram tratados, e somente 5 pacientes morreram por plaquetopenia. Em outra série de 245 pacientes com PTI e contagem de plaquetas inferior a 50x109/L, 28% eram assintomáticos e apenas 12% dos pacientes apresentaram sangramentos graves; destes, houve somente 1 óbito.

Não há um nível de contagem plaquetária exato que determine o início do tratamento. A contagem plaquetária pode fornecer uma ideia do risco de sangramento, mas não é um preditor acurado, e o nível de plaquetas associado a hemorragias varia amplamente entre os pacientes. Há indivíduos com plaquetopenia grave, por exemplo, abaixo de 10x109/L, que não apresentam sangramentos, e outros com níveis de plaquetas muito mais elevados, que sangram excessivamente.

A decisão de tratar ou não pacientes assintomáticos é uma questão complexa e deve levar em consideração não apenas o nível de contagem plaquetária, mas outros fatores como:

 

      Idade: em pacientes com contagem plaquetária inferior a 30x109/L, a taxa de hemorragia fatal aumenta com a idade. Abaixo de 40 anos, é 0,4% ao ano, entre os 40 e 60 anos é de 1,2% ao ano e, acima dos 60 anos, é de 13% ao ano.

      Estilo de vida e profissão: pacientes esportistas e trabalhadores braçais certamente estão sob maior risco de sangramentos do que pacientes sedentários ou que não se utilizam da força braçal.

      Presença de comorbidades: hipertensão arterial sistêmica não controlada, diabetes melito, febre, uremia, história prévia de úlcera péptica.

 

O tratamento padrão de primeira linha é feito com glicocorticoides. Inicia-se prednisona 1 mg/kg/dia por via oral, com duração dependente da resposta, isto é, mantém-se a droga até obtenção de níveis plaquetários seguros por no máximo 4 a 6 semanas. Após isso, pode-se iniciar redução gradual até o desmame total. Essa terapêutica leva a resposta parcial ou completa em aproximadamente 70% dos pacientes, entretanto, somente 10 a 15% dos adultos mostram resposta sustentada por longo prazo.

Metilprednisolona endovenosa em doses altas (1 g/dia, por 3 dias) é uma alternativa no tratamento de primeira linha da PTI, principalmente quando o paciente apresenta plaquetopenia grave e manifestações hemorrágicas.

Altas doses de dexametasona (40 mg/dia, por 4 dias consecutivos) mostram resultados promissores como tratamento de primeira linha, com resposta inicial de 85 a 89% e a longo prazo de 50%.

Imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode ser usada no tratamento inicial da PTI, sobretudo naqueles pacientes em que se quer obter uma elevação plaquetária rápida. A resposta ocorre em 80% dos pacientes, mas é transitória, e em 3 a 4 semanas o nível de plaquetas retorna ao nível pré-tratamento. A dose preconizada de IVIG é de 1 g/kg/dia em 2 dias ou 400 mg/kg/dia em 5 dias.

Imunoglobulina anti-D também é outra opção de tratamento inicial da PTI, mas apenas para pacientes Rh positivos e que não foram submetidos à esplenectomia. A resposta é transitória e pode ocorrer em até 70% dos casos.

À falha no tratamento de primeira linha, a esplenectomia pode ser considerada em pacientes com plaquetopenia grave abaixo de 10x109/L, ou com alto risco de sangramento, mesmo quando os níveis plaquetários estejam acima de 30x109/L. A esplenectomia ainda está indicada nos casos de pacientes que requerem tratamento com glicocorticoides para a manutenção de níveis plaquetários seguros. Resposta completa pode ocorrer em 66% dos pacientes, com manutenção por 5 anos em 64%. As complicações podem ser decorrentes do ato cirúrgico e de infecções. Quando realizada por laparotomia, descreve-se taxa de complicações de 12,9%, e por laparoscopia, 9,6%. A mortalidade é de 1% e 0,2%, respectivamente. Recomenda-se vacinação contra germes encapsulados para se evitar infecções por esses agentes.

Sangramentos com risco de morte, como hemorragia em sistema nervoso central ou do trato gastrintestinal grave, apesar de raros, podem ocorrer e são considerados uma emergência. Embora não existam estudos sistemáticos que avaliem a eficácia de diferentes regimes terapêuticos no tratamento de emergência da PTI, há um consenso geral de que as seguintes medidas são apropriadas: IVIG, metilprednisolona 1 g/dia por 3 dias, transfusão de concentrado de plaquetas e, no caso de falha dessas medidas, considerar administração de fator VII ativado recombinante.

Os pacientes com PTI crônica refratária são os que persistem com plaquetopenia após 6 meses da terapia inicial e esplenectomia, e necessitam de tratamento para manter níveis plaquetários seguros e sem sangramentos. O tratamento nesses casos é difícil e não existe consenso da melhor abordagem. As medicações utilizadas nesses pacientes são várias: danazol, colchicina, dapsona, ciclosporina, azatioprina, alcaloides da vinca (vincristina), ciclofosfamida, micofenolato mofetil, erradicação de H. pylori e rituximabe. Mais recentemente, novas drogas têm sido estudadas: os agonistas do receptor de trombopoietina (romilstim e eltrombopag).

 

Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)

A PTT é uma doença rara e caracterizada por:

 

      plaquetopenia;

      anemia hemolítica microangiopática;

      alguns sintomas que podem ou não estar presentes: febre, comprometimento neurológico variável (desde sintomas inespecíficos, como cefaleia, confusão e fadiga, a crises convulsivas) e comprometimento renal.

 

A fisiopatologia da PTT idiopática é explicada por uma inibição, por meio de autoanticorpos, da atividade de uma metaloprotease - ADAMTS 13 (disintegrin and metalloprotease with thrombospondin 1-like domains), responsável pela clivagem dos multímeros do fator de von Willebrand.

Laboratorialmente, a PTT é caracterizada por trombocitopenia, geralmente inferior a 100x109/L, anemia hemolítica microangiopática (com presença de esquizócitos na análise morfológica do sangue periférico) com Coombs negativo, DHL elevado e coagulograma normal. Na PTT, a fragmentação eritrocitária (esquizócitos) é mecânica, decorrente do fluxo sanguíneo através dos trombos plaquetários presentes nas arteríolas e nos capilares.

A mortalidade nos pacientes não tratados pode atingir 90%, daí a importância do diagnóstico e do tratamento precoces. A plasmaférese é o tratamento padrão para a doença e, após sua instituição, demonstrou-se um aumento na sobrevida dos indivíduos acima de 80%. Sua eficácia é decorrente da remoção de autoanticorpos patogênicos e da reposição paralela da protease ADAMTS 13, restaurando a regulação normal da adesão plaquetária dependente do fator de von Willebrand. A transfusão de plaquetas pode piorar o quadro clínico e deve ser evitada, exceto em casos de hemorragias graves.

A PTT pode ser secundária a algumas condições, como infecções, câncer, transplante de medula óssea, transplante de órgãos sólidos, quimioterapia e drogas. O mecanismo fisiopatológico nestes casos não é muito conhecido, e a deficiência da ADAMTS 13 é rara. O tratamento e o prognóstico são dependentes da patologia de base.

 

Plaquetopenias Congênitas

As plaquetopenias congênitas são doenças muito raras e de diagnóstico difícil. São decorrentes de anormalidades na maturação dos megacariócitos. Nestes casos, a massa megacariocitária está aumentada com formação diminuída de plaquetas, configurando a trombopoiese ineficaz.

Podem ser agrupadas de diferentes modos, conforme mostra a Tabela 1.

 

Tabela 1: Plaquetopenias congênitas

Plaquetas pequenas (< 7 fL)

Plaquetas de tamanho normal (7 a 11 fL)

Plaquetas gigantes ou macroplaquetas (> 11 fL)

Síndrome Wiskott-Aldrich (X)

Trombocitopenia amegacariocítica congênita (AR)

Síndromes relacionadas ao gene MYH9 (AD)

Plaquetopenia ligada ao X (X)

Trombocitopenia com ausência de rádio (AR)

Trombocitopenia do Mediterrâneo (AD)

 

Distúrbio de plaqueta familiar associado à neoplasia mieloide (AD)

Síndrome de Bernard-Soulier (AR)

 

 

Síndrome da plaqueta cinzenta (AD)

 

 

Trombocitopenia Paris-Trosseau (AD)

 

 

Mutação GATA1 (X)

 

 

Síndrome DiGeorge/velocardiofacial (AD)

Obs: X = herança ligada ao X; AD = herança autossômica dominante; AR = herança autossômica recessiva.

 

É fundamental o diagnóstico dessas doenças para a terapêutica adequada. Não é raro se observar casos de plaquetopenia congênita tratados erroneamente como púrpura trombocitopênica idiopática, com corticoides e esplenectomia, muitas vezes adicionando grande morbidade.

 

Medicamentos

Vários medicamentos estão implicados na etiologia da plaquetopenia. Os principais estão listados na Tabela 2.

 

Tabela 2: Medicamentos associados à plaquetopenia

Anti-inflamatórios

Ácido acetilsalicílico, naproxeno, ibupropeno, piroxicam, indometacina

Antibióticos

Penicilinas, cefalosporinas, nitrofurantoína

Antagonistas do ADP

Ticlopidina, clopidogrel

Antagonistas do receptor GpIIb-IIIa

Tirofiban, eptifibatide, abciximabe

Heparina

Heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular

Cardiovascular

Hidroclorotiazida, quinidina, bloqueadores dos canais de cálcio, nitroprussiato e nitratos

Expansores de volume

Dextran

Oncológicas

Daunorrubicina, mostarda nitrogenada

Outras

Etanol, contrastes radiográficos, halotano, antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas, anti-histamínicos, acetaminofeno, sais de ouro

 

Clinicamente os pacientes apresentam petéquias, púrpuras e plaquetopenia grave (< 20x109 /L). Em geral, a plaquetopenia se inicia após 1 a 2 semanas da exposição à droga, mas pode ocorrer tardiamente, mesmo após anos de uso. A plaquetopenia reverte, frequentemente, em poucos dias da suspensão da droga, mas há casos de melhora somente após semanas.

O principal tratamento consiste na suspensão da droga. Em alguns casos, isso se torna difícil, principalmente se o paciente faz uso de inúmeras medicações. Assim, as drogas mais suspeitas devem ser suspensas.

Corticoides sistêmicos não apresentam benefícios comprovados, entretanto podem ser utilizados na forma de prednisona 1 mg/kg, nos casos de difícil distinção com PTI. Outra opção é a imunoglobulina intravenosa 1 g/kg por 2 dias. A transfusão de plaquetas, embora a sobrevida plaquetária esteja reduzida a algumas horas após a infusão, pode ser útil no controle do sangramento, principalmente naqueles de alto risco.

 

Alterações na Função Plaquetária

As plaquetopatias ou distúrbios hereditários da função plaquetária são doenças raras. As manifestações hemorrágicas são semelhantes nessas diferentes patologias. De modo geral, os pacientes apresentam sangramentos cutaneomucosos, como púrpuras e petéquias, gengivorragias, equimoses superficiais, menorragia e metrorragia, epistaxes e sangramento do trato gastrintestinal.

As principais representantes desse grupo de doenças são descritas a seguir.

 

Trombastenia de Glanzmann

Trata-se de uma plaquetopatia de caráter autossômico recessivo, caracterizada por tempo de sangramento (TS) alargado, contagem e morfologia plaquetárias normais e ausência de agregação plaquetária no teste de agregação plaquetária com ADP, colágeno e adrenalina, mas normal com ristocetina. A fisiopatologia da doença envolve a deficiência ou disfunção do complexo de membrana plaquetária GpIIb-IIIa, que atua como receptor de fibrinogênio e fator de von Willebrand nas plaquetas ativadas.

 

Síndrome de Bernard Soulier

É um distúrbio autossômico recessivo, caracterizado pela deficiência de GpIb/V/IX. Dessa forma, as plaquetas não conseguem aderir ao fator de von Willebrand presente na matriz subendotelial. Laboratorialmente, a contagem plaquetária pode estar reduzida pela presença de plaquetas gigantes, e agregação plaquetária é normal em resposta a ADP, colágeno e adrenalina. Entretanto, quando se utiliza a ristocetina como agonista, as plaquetas não se agregam.

 

Doença do Estoque Plaquetário (Storage Pool Disease)

Trata-se de um grupo de doenças que resultam da deficiência do conteúdo de um ou mais grânulos intraplaquetários ou de anormalidades no mecanismo de secreção plaquetária. São frequentes causas de sangramentos cutaneomucosos leve a moderados, principalmente em mulheres. São caracterizadas por alargamento do TS e ausência de segunda onda na agregação plaquetária ao estímulo de ADP e epinefrina, e diminuição da agregação quando estimulada pelo colágeno.

Devem ser diferenciadas das anormalidades de secreção plaquetária induzida por drogas como o ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopinida e abciximabe, e devido a doenças sistêmicas como o mieloma múltiplo e a uremia.

 

DOENÇA DE VON WILLEBRAND

Introdução e Epidemiologia

A doença de von Willebrand (DVW) é a coagulopatia hereditária mais frequente no mundo. Resulta de um defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator de von Willebrand (FVW).

Estudos epidemiológicos com crianças saudáveis em idade escolar mostraram prevalência de DVW de aproximadamente 1%. Estudos posteriores sugeriram que a prevalência em pacientes que procuram por atendimento de saúde primário é menor, em torno de 0,1%. Em serviços especializados em coagulopatias, a prevalência é ainda menor, aproximadamente 0,01%.

A DVW foi descrita inicialmente na Suécia em 1926, por Erik Von Willebrand. Ele relatou o caso de uma menina de 5 anos de idade com tendência a sangramentos graves. O tipo de sangramento mais frequente descrito nos 22 afetados da família foi epistaxe, seguido de hemorragia profusa em cavidade oral, equimoses a pequenos traumas e menstruação excessiva nas mulheres. Sangramento intestinal também foi descrito como causa de morte em alguns membros dessa família. A paciente-índice apresentava contagem de plaquetas normal, mas empo de sangramento (TS) de Duke muito prolongado. Outros membros da família clinicamente afetados apresentavam TS excessivamente prolongado, mas aqueles que eram pouco sintomáticos, não. O teste de fragilidade capilar era positivo e tempos de coagulação em sangue total, normais. A herança parecia ser dominante com penetrância incompleta. A paciente-índice e suas irmãs, que também eram gravemente sintomáticas, provavelmente eram homozigotas, dada a união consanguínea relatada. von Willebrand acreditava que a doença descrita era um distúrbio de função das plaquetas, acompanhada de lesão generalizada das paredes dos capilares sanguíneos.

 

Fator de Von Willebrand

O fator de von Willebrand (FVW) é uma proteína multimérica sintetizada nas células endoteliais e nos megacariócitos. É estocado nos corpúsculos de Weibel-Palade e nos grânulos alfa plaquetários, e secretado no plasma e na matriz subendotelial extracelular. No plasma, os multímeros do FVW são submetidos à clivagem por uma metaloprotease denominada ADAMTS-13 (disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motifs), limitando a formação do trombo plaquetário. A deficiência da ADAMTS 13 promove uma doença conhecida como púrpura trombocitopênica trombótica.

O FVW tem como principais funções na hemostasia: mediar adesão plaquetária em sítios de lesão tecidual e formar um complexo com o fator VIII, protegendo-o contra degradação e inativação.

Em algumas situações, como gestação, uso de estrógenos, estresse e exercícios extenuantes (liberação de adrenalina) ou doenças inflamatórias, os níveis de FVW podem estar aumentados. Em outras, como em indivíduos do tipo sanguíneo O, os níveis de FVW podem estar diminuídos ou no limite inferior da normalidade.

O gene responsável pela produção do FVW localiza-se no braço curto do cromossomo 12. É um gene extenso, com 52 éxons e cerca de 178 kb.

A estrutura modular do FVW permite que ele tenha diferentes funções, em geral associadas aos domínios. O FVIII liga-se ao domínio D’ e D3. A glicoproteína Ib da membrana plaquetária (GpIb) liga-se ao domínio A1. Os sítios de ligação ao colágeno encontram-se nos domínios A1 e A3. O sítio de ligação do FVW ao complexo glicoproteico IIbIIIa da membrana plaquetária (GpIIbIIIa) encontra-se no domínio C1, como mostra a Figura 2.

 

Figura 2: Fator de von Willebrand.

 

Diagnóstico Clínico

A principal característica da DVW é a presença de sangramentos excessivamente prolongados em mucosas e pele. Frequentemente, os pacientes cursam com epistaxes, gengivorragias, equimoses e sangramentos após pequenos ferimentos. Mulheres podem se queixar de menorragia e hemorragia pós-parto. Crianças podem apresentar sangramentos após imunização de rotina e gengivorragia após a perda da dentição primária.

Não é muito comum que os pacientes com DVW tenham sangramentos profundos como os pacientes com hemofilia, exceto os que apresentam DVW tipo 3, caracterizada por deficiência total de FVW e níveis baixos de FVIII.

Assim, durante a investigação de pacientes com suspeita de DVW, é importante questionar se o paciente apresentou sangramentos após procedimentos cirúrgicos e odontológicos.

A história familiar também é um dado fundamental na avaliação de DVW, que pode auxiliar no diagnóstico em muitos casos, entretanto nem sempre está presente, devido à penetrância incompleta da DVW.

 

Avaliação Laboratorial

O diagnóstico laboratorial na DVW é complexo e demanda paciência.

Testes de triagem têm seu valor na DVW, mas deve-se reconhecer suas limitações no diagnóstico da coagulopatia. O hemograma completo pode indicar alterações que ocorrem na DVW, por exemplo, anemia hipocrômica e microcítica com reticulocitopenia, sugerindo anemia ferropênica decorrente de perdas sanguíneas crônicas, e plaquetopenia leve, comum na DVW tipo 2B. O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) nem sempre está prolongado na DVW, apenas ocorre quando há baixo nível de FVIII. O tempo de sangramento (TS) é pouco sensível e inespecífico. Pode estar prolongado em muitas condições que não apenas a DVW, como vasculites, plaquetopenias e plaquetopatias. Mesmo em pacientes sabidamente portadores de DVW, é descrito que o TS pode não ser prolongado. Por sua baixa reprodutibilidade e por ser invasivo, o TS não é recomendado como teste de rotina no diagnóstico de DVW. Recentemente, outro exame de triagem em avaliação na DVW tem sido usado, o PFA-100® (Platelet Function Analyzer). Trata-se de um teste global automatizado de hemostasia que analisa a função plaquetária. Sua sensibilidade é alta, porém a especificidade é baixa.

Os principais exames específicos para o diagnóstico de DVW são (Tabela 3):

 

1.    Medida do antígeno do FVW (FVW:Ag):

      mede a quantidade de FVW circulante no plasma, não sua atividade;

      habitualmente realizada pelo método ELISA, utilizando anticorpos contra a proteína para medir sua quantidade total no plasma.

2.    Medida da atividade coagulante do fator VIII (FVIII:C): avalia a função do FVIII

3.    Atividade de cofator de ristocetina (FVW:RCo):

      mede a função do FVW;

      trata-se de um teste de aglutinação plaquetária que utiliza: plasma do paciente em várias diluições, quantidade padrão de plaquetas normais (não são as do paciente) e quantidade padrão de ristocetina (um antibiótico que estimula a agregação plaquetária);

      encontra-se reduzido em todos os tipos de DVW.

4.    Teste de ligação do FVW ao colágeno (FVW:CB):

      outro teste que avalia a função do FVW;

      habitualmente realizado por técnica de ELISA;

      utilizado na Europa e na Austrália, mas não muito nos EUA;

      é útil na identificação do paciente com DVW tipo 2M, pois apenas nesse tipo não está reduzido.

5.    Agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA):

      em contraste com o FVW:RCo que avalia a interação entre o FVW do paciente e plaquetas normais, o RIPA avalia a sensibilidade das plaquetas do paciente a baixas doses de ristocetina;

      é útil na identificação do paciente com DVW tipo 2B, em que o FVW mutante apresenta alta afinidade pela GP plaquetária.

6.    Teste de ligação ao FVIII (FVW:FVIIIB):

      disponível em poucos laboratórios;

      importante no diagnóstico de DVW tipo 2N, em que a ligação é virtualmente ausente.

7.    Análise multimérica:

      avalia a estrutura do FVW circulante no plasma, por meio de eletroforese em gel;

      é importante para a diferenciação entre os vários tipos de DVW;

      em geral, disponível apenas em laboratórios de referência.

 

Tabela 3 : Avaliação laboratorial nos tipos de DVW

Teste

Tipo 1

Subtipo 2A

Subtipo 2B

Subtipo 2M

Subtipo 2N

Tipo 3

FvW: RCo

?

??

??

??

? ou N

???

FvW: Ag

?

?

?

?

? ou N

???

Relação FvW:RCo/FvW:Ag

> 0,7

< 0,7

< 0,7

< 0,7

> 0,7

 

FVIII:C

?

? ou N

? ou N

? ou N

5 a 30 UI/dL

0,05 a 0,1 UI/dL

FvW:CB

?

?

?

? ou N

N

???

RIPA

N

?

?

?

N

???

Análise multimérica

Todos multímeros presentes, mas em quantidades reduzidas

Ausência de MAPM

Ausência de MAPM

Semelhante ao tipo 1

Semelhante ao tipo 1

Ausentes

FvW:RCo = atividade de cofator de ristocetina; FvW:Ag = antígeno do fator de von Willebrand; FVIII:C = atividade coagulante do fator VIII; RIPA = agregação plaquetária induzida por ristocetina; MAPM = multímeros de alto peso molecular; ? = reduzido; ?? = muito reduzido; ??? = extremamente reduzido; N = normal; ? = aumentado.

 

Classificação

São descritos três tipos de DVW:

 

      Tipo 1: deficiência quantitativa parcial de FVW.

      Tipo 2: deficiência qualitativa de FVW; subdividido em outras 4 variantes: 2A, 2B, 2N e 2M.

      Tipo 3: total deficiência de FVW.

 

DVW Tipo 1

Em geral, o padrão de herança é autossômica dominante. É o tipo mais comum de DVW, sendo responsável por até 70% dos casos. A deficiência do FVW é leve a moderada. Os níveis de fator VIII, FVW:Ag e cofator de ristocetina (FVW:RCo) estão diminuídos proporcionalmente. Os multímeros de todos os tamanhos também estão reduzidos de maneira proporcional.

O diagnóstico de DVW tipo 1 é fácil quando há história pessoal e familiar de sangramentos excessivos clássicos, e os níveis de fator VIII, FVW:Ag, FVW:RCo, FVW:CB (ligação do FVW ao colágeno) são proporcionais e bem abaixo do nível normal. Entretanto, nem sempre isso ocorre e, muitas vezes, os pacientes com DVW tipo 1 se apresentam com sintomas de sangramentos leves e/ou resultados dos testes laboratoriais muito próximos da normalidade.

 

DVW Subtipo 2A

O subtipo 2A está associado principalmente a mutações do tipo missense nos domínios A2, e ocasionalmente no domínio A1. A penetrância é alta. Algumas mutações impedem a formação de multímeros de alto peso molecular, outras mutações podem levar à formação de multímeros de alto peso, mas que são vulneráveis a ação de proteólise rápida na circulação, permanecendo apenas os multímeros de baixo peso.

Os multímeros de alto peso molecular ligam-se melhor à GpIb do que os de baixo peso. Com a redução e até mesmo ausência dos multímeros de alto peso, a ligação do FVW à GpIb da membrana plaquetária diminui significativamente. A atividade funcional reduzida é refletida nos baixos níveis de FVW:RCo e de FVW:CB. A agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) está reduzida e os níveis de FVIII:C e FVW:Ag, discretamente diminuídos ou normais.

 

DVW Subtipo 2B

As mutações associadas a esse subtipo são, em geral, do tipo missense e ocorrem no domínio A1 do gene. São mutações de “ganho de função”, promovendo a formação de FVW que apresentam alta afinidade a GpIb. Com isso, os multímeros de alto peso molecular são removidos constantemente da circulação, e pode haver plaquetopenia leve. Os níveis de FVW:RCo e FVW:CB são bastante baixos, e FVIII:C e FVW:Ag, levemente reduzidos, como no subtipo 2A. O que diferencia esses subtipos é a agregação plaquetária com baixas doses de ristocetina, que no 2B é excessiva (hiperagregante).

 

DVW Subtipo 2N

Também denominada variante Normandy. As mutações são recessivas e ocorrem nos domínios D’ a D3, comprometendo a ligação do FVIII ao FVW. Os pacientes com mutações homozigotas ou duplas heterozigoses apresentam níveis de FVIII baixos, FVW:Ag e FVW:RCo limítrofes, podendo ser confundidos com os pacientes com hemofilia A leve ou moderada. Heterozigotos podem apresentar níveis de FVIII normais, mas o teste de ligação do FVW ao FVIII mostra ligação reduzida em intensidade variável.

 

DVW Subtipo 2M

É um subtipo menos comum e está associado a mutações no domínio A1, levando à formação de FVW com ligação reduzida a GpIb. Entretanto, diferentemente do subtipo 2A, mutímeros de todos os tamanhos estão presentes. Os níveis de FVW:RCo são muito baixos e há uma discrepância entre esses e os de FVW:CB, que estão apenas levemente reduzidos.

 

DVW Tipo 3

É o tipo menos frequente de DVW. Ocorre em pacientes com mutação em homozigoze ou dupla heterozigose, ou deleções, resultando na produção de uma quantidade mínima ou indetectável de FVW. Os pacientes com DVW tipo 3 podem apresentar sangramentos graves desde a infância. Não é incomum terem sangramentos articulares e em partes moles, como em pacientes com hemofilia, devido aos níveis plasmáticos reduzidos de FVIII. Uma complicação preocupante no tratamento desses pacientes é o desenvolvimento de aloanticorpos contra o FVW.

 

Diagnóstico Diferencial

Deve ser feito diferencial com:

 

      hemofilia A (vide tópico Hemofilias);

      tipo sanguíneo O: é descrito que indivíduos com tipagem sanguínea O apresentam níveis plasmáticos de FVIII e FVW muito próximos do limite inferior da normalidade;

      doença de von Willebrand adquirida: a redução do FVW ocorre secundariamente a algumas condições crônicas, como gamopatias monoclonais, doenças linfoproliferativas, lúpus eritematoso sistêmico, tireodite autoimune e doenças mieloproliferativas;

      pseudodoença de von Willebrand ou DVW tipo plaquetário: não é um outro tipo de DVW, pois não existe um defeito na molécula de FVW. Trata-se de uma doença plaquetária autossômica dominante, decorrente de mutação na GpIb, que aumenta sua afinidade pelo FVW. Laboratorialmente, é semelhante ao perfil do subtipo 2B. Uma forma de distinção entre essas duas condições é a realização de um teste de mistura com a adição de FVW normal (plasma normal) às plaquetas do paciente, que pode levar à agregação plaquetária na pseudoDVW, mas não no subtipo 2B. O tratamento das hemorragias é feito com transfusão de plaquetas.

 

Tratamento

Medidas Locais

Compressão local prolongada pode ser útil na hemostasia em pequenos ferimentos. O uso de compressa fria em membros pode reduzir formação de hematomas aos traumas. O selante de fibrina pode ser empregado após procedimentos cirúrgicos, sobretudo odontológicos. Nos episódios de epistaxe, o uso de produtos como Gelfoam® e Surgicel® podem auxiliar no controle do sangramento.

 

Antifibrinolíticos

O ácido tranexâmico e o ácido épsilon-aminocaproico inibem a ligação da plasmina à fibrina. Podem ser usados localmente no sítio do sangramento, principalmente em cavidade oral, na forma de bochechos e curativos. Também são empregados sob forma sistêmica em casos de epistaxes, menorragia e exodontias e outros procedimentos cirúrgicos.

 

Estrógenos e Progestágenos

São úteis no tratamento da menorragia, por diminuírem a proliferação endometrial, controlando hemorragias leves.

 

DDAVP

O DDAVP (1-deamino-8-D-arginina vasopressina) é um análogo sintético do hormônio antidiurético vasopressina, inicialmente desenvolvido para tratamento de diabetes insípido. Em pessoas normais, indivíduos com hemofilia A leve ou com DVW, o DDAVP pode promover um aumento transitório dos níveis plasmáticos de FVIII e FVW. O principal mecanismo de ação do DDAVP no aumento de FVW é a sinalização pelo AMP cíclico, que medeia a exocitose do FVW pelos corpúsculos de Weibel-Palade. Já o mecanismo pelo qual ocorre aumento de FVIII pelo DDAVP ainda permanece desconhecido.

O DDAVP pode ser administrado por via intravenosa (IV), subcutânea (SC) e intranasal, com aumento de 3 a 5 vezes do valor basal de FVW e FVIII. A dose recomendada é de 0,3 mcg/kg IV lento ou SC, e doses fixas de 300 mcg em adultos e 150 mcg em crianças de spray intranasal. É recomendável a realização de uma dose-teste assim que tenha sido feito o diagnóstico de DVW, ou antes de se programar um procedimento eletivo, para se conhecer a resposta à droga. Em geral, o nível de resposta em diferentes ocasiões tende a ser semelhante em cada paciente.

As concentrações elevadas de FVIII e FVW após administração do DDAVP duram em torno de 8 a 10 horas. As infusões podem ser realizadas a cada 12 a 24 horas, se necessário. Apesar de alguns pacientes desenvolverem taquifilaxia, é descrito que o DDAVP pode ser repetido em 2 a 4 vezes, mas com o cuidado de se monitorar os níveis plasmáticos de FVIII.

O DDAVP é usado nos pacientes com DVW tipo 1, alguns com subtipos 2A e 2M. Não deve ser usado no subtipo 2B, devido ao risco de trombocitopenia transitória. No tipo 3, os pacientes não apresentam resposta à droga.

Os efeitos colaterais mais comuns são taquicardia leve, cefaleia e rubor facial, devido ao efeito vasodilatador. Podem ser atenuados ou evitados com a infusão lenta. Hiponatremia e sobrecarga de volume são descritos, mas são menos comuns. Portanto, é recomendável restrição hídrica e controle de peso, principalmente em crianças pequenas. Embora não existam relatos de eventos trombóticos em indivíduos com DVW após uso de DDAVP, recomenda-se cautela em idosos com doença aterosclerótica, devido a relatos de casos de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em pacientes hemofílicos e urêmicos.

 

Concentrados de FVW-FVIII

São utilizados quando os pacientes não apresentam resposta ao DDAVP ou quando as concentrações de FVIII alcançadas após o uso de DDAVP são inadequadas para a situação em questão, como em cirurgias de grande porte, traumas e sangramentos com risco de morte.

Os concentrados de fator atualmente utilizados na DVW são derivados do plasma, de pureza intermediária e submetidos a métodos de inativação viral, para evitar risco de transmissão viral. Esses concentrados comerciais permitem a obtenção de níveis plasmáticos elevados de FVIII e FVW após a administração, além de fornecer um incremento mantido de FVIII, devido ao efeito estabilizador do FVW exógeno sobre o FVIII endógeno.

Alguns estudos mostraram que altos níveis de FVIII podem levar a maior risco de trombose no período pós-operatório. Portanto, é recomendável monitorar a atividade coagulante do FVIII (FVIII:C) nas cirurgias a cada 12 horas no dia do procedimento, e a cada 24 horas a partir do primeiro pós-operatório, com o objetivo de manter níveis inferiores a 100%.

As doses do concentrado de FVIII/FVW recomendadas pelo Manual de diagnóstico e tratamento da DVW do Ministério da Saúde Brasileiro são:

 

1.    Cirurgia de grande porte: 40 a 50 UI/kg/dia para atingir um pico de FVIII:C de 100%, com níveis mínimos de > 50% por 5 a 10 dias de acordo com o tipo e gravidade do caso.

2.    Cirurgia de pequeno porte: 30 UI/kg 1 vez/dia ou dias alternados, para manter pico de FVIII:C de 60%, com níveis mínimos de > 30% por 2 a 4 dias.

3.    Exodontia: 20 UI/kg dose única, para atingir pico de FVIII:C de 40%.

4.    Sangramento espontâneo: 25 UI/kg/dia para atingir pico de FVIII:C > 50%, até cessar o sangramento, por 2 a 4 dias.

5.    Parto e puerpério: 40 UI/kg/dia para atingir pico de FVIII:C > 80%, com níveis mínimos de 30%, por 3 a 4 dias.

 

Plasma Fresco Congelado e Crioprecipitado

Não são recomendados no tratamento de pacientes com DVW e hemofilia no Brasil. Existe uma resolução da Anvisa (RDC n. 23, de 24 de janeiro de 2002) que proíbe o uso desses produtos em DVW, exceto em situação de ausência ou inexistência de concentrado de fator.

 

HEMOFILIA

Introdução e Epidemiologia

A hemofilia é um distúrbio hemorrágico hereditário, decorrente de anormalidades quantitativas ou funcionais (moleculares) de proteínas envolvidas no sistema de coagulação. A principal deficiência está relacionada ao fator VIII e é conhecida como hemofilia A, enquanto que a deficiência do fator IX é denominada hemofilia B.

A hemofilia A corresponde a 80 a 85% dos casos. Sua prevalência é de 1 a cada 10.000 a 20.000 indivíduos, enquanto que para a hemofilia B, é de 1 a cada 30.000 a 50.000 indivíduos.

No Brasil, dados recentes do Ministério da Saúde mostram que, do total de pacientes cadastrados com coagulopatias hereditárias em 2007, aproximadamente 63% correspondem à hemofilia A.

Apesar de serem doenças hereditárias, com herança de padrão recessivo ligado ao cromossomo X, 30 a 40% dos pacientes com hemofilia A não apresentam familiares com história hemorrágica, caracterizando-se novas mutações. Na hemofilia B, a maioria dos pacientes cursa com antecedentes familiares.

 

Aspectos Clínicos

Clinicamente, tanto a hemofilia A como a hemofilia B são doenças idênticas. Caracterizam-se pelo aparecimento de sangramentos que ocorrem sobretudo após traumatismos. Muitas vezes, os sangramentos podem ser desencadeados por traumas de mínima intensidade, ou mesmo não se encontra uma causa evidente para a manifestação hemorrágica.

A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico em geral são proporcionais à intensidade da deficiência do fator VIII ou IX. Dessa forma, as hemofilias são classificadas como:

 

      graves: níveis plasmáticos de fator VIII ou IX abaixo de 1%;

      moderadas: entre 1 e 5%;

      leves: entre 5 e 30%.

 

Os principais tipos de sangramentos na hemofilia são as hemartroses e os sangramentos musculares, sobretudo nas formas graves. As articulações mais acometidas são joelhos, cotovelos, tornozelos, ombro, quadril e punho. No episódio agudo de hemartrose, uma sensação de incômodo, descrita como queimação/formigamento no local, pode preceder o quadro de dor intensa, inchaço articular e calor. A mobilidade articular fica comprometida pela dor, e a articulação é mantida em posição de flexão para compensar a dor. Após 8 a 12 horas do tratamento adequado, o quadro de dor geralmente é revertido.

O diagnóstico de hemartrose em crianças muito pequenas pode ser difícil num momento inicial. Deve-se suspeitar aos sinais de irritabilidade, defesa e falta de movimentação articular, para a instituição de tratamento precoce.

Sangramentos musculares leves e superficiais são autolimitados e não acarretam grandes morbidades. Entretanto, quando profundos e principalmente em hemofílicos graves, podem ser preocupantes, pois, se tratados inadequadamente ou com atraso na identificação, podem levar a quadros graves de compressão de estruturas nobres (síndrome compartimental).

Hematoma em músculo ileopsoas é uma das manifestações hemorrágicas musculares mais preocupantes na hemofilia. Essa musculatura se delimita com a pelve e com a fáscia muscular por onde passa o nervo femoral. Assim, qualquer hematoma pode levar a um quadro de dor de intensidade variável no quadrante inferior do abdome, e, ao exame físico, observa-se posição de flexão da coxa. O comprometimento do nervo femoral promove dor na face anterior da coxa e, com o aumento da pressão sobre o nervo, podem ocorrer sintomas neurológicos como parestesia, hiperestesia, diminuição da força muscular do quadríceps e, eventualmente, paralisia dos músculos flexores da coxa.

Hematúria é um sangramento comum, descrito em 2/3 dos hemofílicos, em geral após a adolescência. A queixa inicial varia de leve alteração da coloração urinária à hematúria franca, com eliminação de coágulos. A fisiopatologia da hematúria na hemofilia é pouco conhecida. Em geral, não está associada a alterações geniturinárias, mas é recomendável investigar quando há história de trauma ou se é persistente. Com frequência, o quadro é autolimitado, podendo persistir por dias a semanas, independentemente do tratamento de substituição com concentrado de fator. Aumento da ingestão oral de líquidos é recomendado e o uso de antifibrinolíticos é contraindicado, pois pode levar a quadros de obstrução das vias urinárias.

Hemorragia gastrintestinal não é incomum, porém é menos frequente que a hematúria. Na maioria dos casos em que o sangramento é persistente ou recorrente, existe uma causa local associada, mais comumente gastrite ou úlcera péptica. Pacientes com complicações de hipertensão portal secundárias a hepatites crônicas virais podem cursar com quadros de melena e hematêmese devido à presença de varizes de esôfago.

O sangramento em sistema nervoso central (SNC) é a manifestação hemorrágica mais temida na hemofilia. Há uma correlação entre a probabilidade de sua ocorrência e a gravidade da doença. O sangramento pode ser subdural, epidural, subaracnoideo ou intracerebral, ocorrendo após traumatismos ou espontaneamente. Hipertensão arterial pode ser um fator contribuinte para o risco hemorrágico, na ausência de trauma. Os sintomas aparecem logo após o evento traumático, mas às vezes podem ser percebidos apenas após dias ou semanas, principalmente em casos de hematomas subdurais.

É recomendável que qualquer hemofílico com cefaleia não habitual seja investigado quanto à presença de sangramento em SNC. Na suspeita, deve ser imediatamente tratado com reposição de fator e realização da investigação com tomografia computadorizada de encéfalo. A punção lombar somente pode ser realizada após reposição de fator para atingir nível plasmático superior a 50% (0,5 U/mL).

Epistaxe é comum nos hemofílicos graves. Em hemofílicos leves, está associada à lesão local. Infecções das vias respiratórias altas, com congestão nasal, podem predispor à ocorrência de epistaxe.

Sangramentos em cavidade oral também são descritos, principalmente pós-traumatismos como mordedura de língua e lábios. Orofaringe pode sangrar durante quadros infecciosos.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de hemofilia é realizado por meio de história clínica, exame físico e exames laboratoriais.

O hemograma pode apresentar alterações sugestivas de anemia, decorrente de sangramentos crônicos, ou ser normal. A contagem de plaquetas costuma ser normal, mas pode estar aumentada em alguns casos, secundariamente à ferropenia.

Geralmente, o coagulograma mostra tempo de protrombina (TP) e tempo de trombina (TT) normais, e tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) prolongado. O diagnóstico de certeza se faz com dosagens dos fatores VIII e IX.

Deve-se fazer o diferencial com a doença de von Willebrand, plaquetopatias e com deficiência hereditária de outros fatores de coagulação, como as deficiências de fator XI, X, VII, V e afibrinogenemia. Outra patologia a se considerar como diferencial é a hemofilia adquirida, uma condição em que há inibidor adquirido contra o fator VIII.

 

Complicações em Hemofilia

Desenvolvimento de Inibidores

Cerca de 5 a 15% dos hemofílicos A desenvolvem inibidores, ou seja, aloanticorpos da classe IgG contra o fator VIII. Em pacientes com hemofilia B, a incidência de inibidores contra fator IX é menor, em torno de 3%.

Deve-se suspeitar da presença de aloanticorpos contra fator VIII ou IX quando há falha de resposta ao tratamento adequado do episódio hemorrágico. O diagnóstico é confirmado pela pesquisa qualitativa e quantitativa da presença de inibidor contra o fator deficiente. Essa pesquisa é realizada pelo método Bethesda, e, por definição, 1 U bethesda (UB) corresponde à quantidade de anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do fator VIII ou IX existente em 1 mL de plasma normal.

Quanto à resposta antigênica, os pacientes com inibidores podem ser classificados como:

 

      alta resposta: os títulos de anticorpos são elevados e há aumento importante desses títulos após estimulação antigênica (resposta anamnéstica) (> 5 UB);

      baixa resposta: os títulos de anticorpos são baixos e, após estimulação antigênica, ocorrem pequenas elevações (< 5 UB).

 

Quanto ao título, podem ser:

 

      baixo título: títulos inferiores a 5 UB/mL;

      alto título: títulos superiores a 5 UB/mL.

 

A classificação é importante no manejo do paciente com inibidor, podendo alterar condutas. Títulos baixos podem ser encontrados em pacientes com alta resposta que não foram recentemente expostos ao fator.

Pacientes com baixa resposta e baixo título podem ser tratados com concentrados de fatores VIII ou IX, mas pacientes com alta resposta devem ser tratados com agentes de bypass (concentrado de complexo protrombínico ativado ou fator VII ativado recombinante).

 

Complicações Infecciosas

A terapia de reposição de fator com hemoderivados plasmáticos tratados com diferentes métodos de inativação viral reduziu muito a chance de contaminação infecciosa. Com a introdução de fatores desenvolvidos por técnica recombinante, essa contaminação é nula.

Os principais agentes infecciosos preocupantes são: vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B, vírus da hepatite C.

Outras infecções que podem estar relacionadas ao tratamento e às quais se recomenda vigilância anual no Brasil são sífilis, doença de Chagas, infecção pelo HTLV1/2.

Recomenda-se vacinação contra hepatite A e hepatite B para todos os hemofílicos, além das vacinações rotineiras de acordo com calendário vacinal brasileiro.

 

Complicações Musculoesqueléticas

Como decorrência de inúmeros sangramentos em articulações, apesar de tratamento com reposição de fator, os pacientes hemofílicos podem desenvolver artropatia hemofílica.

As principais articulações acometidas são joelhos, cotovelos e tornozelos. Os pacientes cursam com dores frequentes nessas articulações, resultante de processo inflamatório na sinóvia. Uma vez estabelecidas, a artropatia é irreversível e pode ser progressiva, apesar do uso de concentrado de fator.

Sinoviortese (injeção intra-articular de radioisótopos ou substâncias químicas), sinovectomia artroscópica ou aberta podem reduzir a frequência e a gravidade de hemartroses e de dor, e são selecionadas de acordo com o grau de envolvimento articular.

A fisioterapia tem papel fundamental na terapêutica de complicações musculoesqueléticas em hemofílicos, sobretudo na prevenção de novos episódios hemorrágicos.

 

Tratamento

O tratamento da hemofilia é multidisciplinar e idealmente requer o auxílio de diversos profissionais: hematologista/pediatra, ortopedista, infectologista, enfermeiro, dentista, psicólogo, assistente social e fisioterapeuta. É fundamental o suporte de laboratório especializado para diagnóstico correto e manejo do tratamento.

O tratamento medicamentoso pode ser dividido em:

 

1.    Medidas locais:

      uso de gelo nas regiões acometidas (articulação, subcutâneo e músculos);

      repouso relativo de regiões acometidas.

2.    DDAVP: pode ser utilizado em casos de hemofilia A leve ou moderada, respondedores ao DDAVP, quando o sangramento não é grave.

3.    Terapia de reposição de fator:

      é o principal componente da terapêutica em hemofilia;

      pode ser administrado no tratamento de demanda ou profilático;

      vários são os produtos que podem ser utilizados para a elevação do fator deficiente, com o objetivo de alcançar níveis hemostáticos de fator para a hemorragia em questão;

      plasma fresco congelado e crioprecipitado: como mencionado no item Tratamento em DVW, seu uso é proibido no Brasil, exceto quando não há disponibilidade de concentrados de fatores liofilizados;

      concentrado de fatores liofilizados comerciais: podem ser produzidos a partir do plasma humano, sendo submetidos a processos físicos e químicos que objetivam a inativação viral, ou podem ser obtidos a partir de tecnologia recombinante, sendo mais seguro contra contaminação viral;

      não há um único protocolo para a reposição de fator em hemofilia, no entanto, recomendamos as orientações do Manual de Tratamento das Coagulopatias Hereditárias do Ministério da Saúde Brasileiro, disponível no site http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/06_1132_M.pdf (Tabela 4);

      devido a características moleculares, a infusão de 1 U fator VIII/kg de peso resulta num incremento plasmático de 2 U/dL ou 2%;

      a meia-vida do fator VIII é de aproximadamente 8 a 12 horas;

      cálculo da dose de fator VIII para o tratamento de episódios hemorrágicos em hemofilia A: peso X aumento desejado do FVIII (U/dL)/2;

      a meia-vida do fator IX é de 18 a 24 horas;

      a infusão de 1 U fator IX/kg de peso resulta num incremento plasmático de 1 U/dL ou 1%;

      cálculo da dose de fator IX para o tratamento de episódios hemorrágicos em hemofilia B: peso X aumento desejado do IX (U/dL).

 

Tabela 4: Níveis hemostáticos de fator VIII e fator IX para diferentes hemorragias em pacientes hemofílicos*

Local da hemorragia

Nível de fator (UI/dL)

Dose inicial (UI/kg)

Frequência das doses (horas)

Duração (dias)

 

 

FVIII

FIX

 

 

Hemartrose

30 a 50

15 a 25

30 a 50

24

1 a 5

Hematoma muscular

30 a 50

10 a 50

20 a 100

12 a 24

2 a 7

Epistaxe

30 a 50

10 a 15

20 a 30

24

Até resolução

Hemorragia digestiva

50

40 a 50

80 a 100

12 a 24

7 até resolução

Língua / Retrofaringe

80 a 100

40 a 50

80 a 100

12

7 a 14

Hemorragia SNC

80 a 100

40 a 50

80 a 100

12

7 a 14

Hematúria

30 a 50

10 a 15

20 a 30

24

Até resolução

Pequenas hemorragias

20 a 30

10 a 15

20 a 30

24

Até resolução

* Adaptado do Manual de Tratamento das Coagulopatias Hereditárias – MS.

 

4.    Antifibrinolíticos:

      são usados como terapia adjuvante em sangramentos mucosos, principalmente em procedimentos odontológicos;

      são contraindicados em casos de hematúria;

      ácido tranexâmico: 15 a 20 mg/kg/dose, 3 vezes/dia, por via oral. Pode ainda ser utilizado tópico, sob a forma de curativo;

      ácido épsilon-amino-caproico: 50 mg/kg/dose, 4 vezes/dia.

 

TÓPICOS IMPORTANTES

Doenças Plaquetárias

      As alterações plaquetárias podem ocorrer no número e na função plaquetária.

      Plaquetopenia é definida como contagem de plaquetas inferior a 150x109/L.

      Pseudoplaquetopenia sempre deve ser descartada.

      Há 3 mecanismos fisiopatológicos envolvidos na plaquetopenia: diminuição da produção, aumento da destruição e alteração da distribuição de plaquetas entre o pool esplênico e o pool circulante.

      As plaquetopenias hereditárias/congênitas são raras. As plaquetopenias adquiridas são as mais comuns na prática clínica, sendo a PTI a principal representante desse grupo.

      A PTI é uma doença hemorrágica adquirida caracterizada pela ocorrência de plaquetopenia de forma crônica ou recorrente em adultos.

      O diagnóstico de PTI é feito após exclusão de outras causas de plaquetopenia.

      As manifestações clínicas da PTI são características de alteração da hemostasia primária, com acometimento cutaneomucoso prevalente; petéquias e equimoses espontâneas, epistaxe, gengivorragia, hipermenorragia ou metrorragia são comuns.

      As plaquetopatias ou distúrbios hereditários da função plaquetária são doenças raras. São representantes desse grupo: trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard Soulier e doença do estoque plaquetário.

 

Doença de von Willebrand

      É a coagulopatia hereditária mais frequente no mundo, resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW.

      As principais funções do FVW na hemostasia são: mediar adesão plaquetária em sítios de lesão tecidual e formar um complexo com o fator VIII, protegendo-o contra degradação e inativação.

      Pode ser classificada em:

-      tipo 1: deficiência quantitativa parcial de FVW;

-      tipo 2: deficiência qualitativa de FVW. Pode ser subdividida em: 2A, 2B, 2M, 2N;

-      tipo 3: deficiência quantitativa total de FVW.

      O diagnóstico é complexo e depende de avaliação clínica e laboratorial.

      Na avaliação laboratorial, os testes específicos necessários são FVW:Ag, FVW:RCo, FVW:CB, FVIII:C, RIPA, FVW:FVIIIB.

      A análise multimérica é importante para a identificação dos diferentes tipos de DVW.

      O tratamento envolve medidas locais, antifibrinolíticos, uso de DDAVP e concentrado de fator FVIII-FVW.

 

Hemofilia

      É um distúrbio hemorrágico recessivo ligado ao cromossomo X na maioria dos casos. Em 30 a 40% dos pacientes, não há antecedentes familiares, configurando novas mutações.

      Hemofilia A: deficiência de fator VIII.

      Hemofilia B: deficiência de fator IX.

      Clinicamente, hemofilia A e hemofilia B são doenças idênticas.

      Hemartroses são as manifestações hemorrágicas mais comuns em hemofílicos.

      As principais articulações acometidas são joelhos, cotovelos e tornozelos.

      Sangramentos musculares podem ser graves, e o atraso no reconhecimento e no tratamento pode levar a condições graves, com compressão de estruturas nobres.

      Sangramento em sistema nervoso central é a hemorragia mais temida e pode ocorrer aos mínimos traumas ou mesmo de forma espontânea.

      É recomendável que qualquer hemofílico com cefaleia não habitual seja investigado quanto à presença de sangramento em SNC.

      As principais complicações da hemofilia são desenvolvimento de inibidores, infecções e alterações musculoesqueléticas.

      A artropatia hemofílica é a mais importante causa de morbidade em hemofílicos graves.

      O tratamento da hemofilia é multidisciplinar e requer idealmente o atendimento por: hematologista/pediatra, ortopedista, infectologista, enfermeiro, psicólogo, dentista, assistente social, fisioterapeuta e laboratório.

      A terapia de reposição de fator é o principal componente da terapêutica em hemofilia.

      O nível hemostático do fator que se deve alcançar varia com o tipo e a localização do sangramento ou com o procedimento a ser realizado.

      O DDAVP pode ser usado em hemofilia A leve e moderada, nos pacientes respondedores a esse medicamento.

      Outras medidas, como compressa com gelo, uso de antifibrinolíticos e repouso e fisioterapia, em conjunto com a reposição de fator, são importantes no tratamento.

 

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